專利名稱：：維生素和鈣的單元蓋侖氏片劑型治療組合物及其制備方法和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎的維生素和鈣的治療組合物及其制備方法和用途。已知有許多用于治療各種疾病的維生素和鈣的組合物。有關(guān)將鈣和維生素D同步給藥的治療效果已廣為人知，例如，描述在MarieC.Chapuy等的“Effectofcalciumandcholecalciferoltreamentforthreeyearsonhipfracturesinelderlywomen”，BritishMedicalJournal，308，pp.1081-1082(April23，1994)、MarieC.Chapuy等的“VitaminD3andcalciumtopreventhipfracturesinelderlywomen”，NewEnglandJournalofMedicine，327，pp.1637-1642(December3，1992)和“SupplementationwithVitaminD3andcalciumpreventshipfracturesinelderlywomen”，NutritionReviews，Vol.51，6，pp.183-185中。這些文章還揭示了以約1000-1200mg元素鈣和800IU維生素D3的每日最佳劑量用于預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥時(shí)，作為鈣制劑和維生素D制劑的功能組合物治療效果的可變性。一般將鈣和維生素D同時(shí)投藥于患者，但使用不同的形式，例如，分別為鈣鹽片劑和維生素D滴劑。維生素D和鈣鹽在藥理學(xué)上均是可接受的，它們的特性從蓋侖氏制劑學(xué)的角度看是很特異的(詳細(xì)參見(jiàn)EP-A-0413828，該文涉及用于提高活性成分的穩(wěn)定性的維生素D3的穩(wěn)定制劑)，并導(dǎo)致它們被用不同的形式包裝。然而，這使其難以保證鈣和維生素D的絕對(duì)劑量和相對(duì)劑量得到遵守以使治療正確進(jìn)行，尤其是若它長(zhǎng)時(shí)間地進(jìn)行。已有將鈣和維生素D以同一形式聯(lián)合的方案被提出，例如在WO-A-9406435(具體地說(shuō)，一種使用維生素D和鈣的組合物的婦科治療方法)、WO-A-9219251(具體地說(shuō)，一種用于治療骨質(zhì)疏松癥的可飲型維生素D和鈣的組合物)、EP-A-0197514(一種用于增加骨質(zhì)的包含甲狀旁腺激素或其生理活性片段與羥基化維生素D或無(wú)毒性鈣鹽的藥學(xué)組合物)和DE-A-4212122(一種以蛋白質(zhì)、鈣鹽和維生素D為基礎(chǔ)的低熱量成分)中提出的方案。然而，在這些已知?jiǎng)┬椭?，鈣和維生素D的比例一般與在上述文獻(xiàn)中具體指出的希望的最佳比例相去甚遠(yuǎn)。這些已知?jiǎng)┬瓦€往往相當(dāng)于維生素和鈣的補(bǔ)劑(食品添加劑或不需藥方出售的“OTC”特制品)，而非以正確劑量用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松癥等疾病的治療目的的實(shí)際的藥學(xué)特制品，。目前，需要能處置尤其是預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松癥的鈣和維生素D的在一個(gè)劑型中包括最佳相對(duì)劑量的維生素和鈣的復(fù)方。然而，由于藥學(xué)上可接受的鈣鹽的性質(zhì)，將鈣以元素形式與某些特定劑量的維生素D結(jié)合在一起較為困難。在希望通過(guò)直接壓片制造法得到片劑時(shí)，尤其如此。而且，對(duì)活性成分的限制，尤其是對(duì)元素形式的鈣和維生素D的形式的限制阻礙其直接實(shí)施。本發(fā)明通過(guò)提出一種單元蓋侖氏片劑型的維生素和鈣的治療組合物來(lái)解決上述問(wèn)題，該組合物包括作為相關(guān)活性成分的至少一種維生素D和元素形式的鈣，其特征在于，它還包括至少以增效劑量與至少一種稀釋劑、至少一種粘合劑和至少一種潤(rùn)滑劑一起加入的至少一種干濕粘合劑，所述稀釋劑和粘合劑中的至少一種是甜味劑。本發(fā)明還提供一種單元蓋侖氏片劑型的維生素和鈣的治療組合物的制備方法，所述組合物包括作為相關(guān)活性成分的元素形式的鈣和至少一種維生素D，該方法的特征在于，它由下述步驟組成a)將元素形式的鈣與干濕粘合劑制成顆粒；b)將維生素D和甜味粘合劑在獨(dú)立的步驟中預(yù)混合；c)在另一獨(dú)立步驟中，將甜味稀釋劑、另外的甜味粘合劑混合，并用步驟a)和步驟b)的產(chǎn)物調(diào)味，同時(shí)，還添加潤(rùn)滑劑；d)也可以將混合物用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片。本發(fā)明還涉及新穎的用于治療骨質(zhì)疏松癥的維生素和鈣的治療組合物的用途。本發(fā)明還涉及下述特征■以mg元素鈣/IU維生素D表示的元素形式的鈣與維生素D的比例在1-1.5之間，最好在1.2-1.3之間；■元素形式的鈣來(lái)自鈣鹽，而鈣鹽選自碳酸鈣、氧脯氨酸鈣、乳酸鈣、枸櫞酸鈣、葡糖酸鈣、氯化鈣、葡庚糖酸鈣、甘油磷酸鈣和磷酸鈣；■維生素D選自維生素D2即麥角鈣化醇、維生素D3即膽骨化醇或它們的混合物；■藥片屬于包括下述藥片的組咬碎型藥片(tabletsforbiting)、可裂解藥片、可咀嚼藥片、可分散藥片和用于可以飲用的懸浮液的藥片。■所述稀釋劑和增加甜味的粘合劑中的至少一種是適合改善組合物的口味特征的調(diào)味劑，具體地說(shuō)，以選自甘露醇、山梨糖醇、木糖醇和麥芽糖醇的多元醇為宜；■干濕粘合劑選自纖維素、麥芽糖糊精和聚乙烯吡咯烷酮；■潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、stericacid、氫化蓖麻油、氫化棉籽油和山酸甘油酯；■組合物還包括調(diào)味劑和/或酸化劑和/或選自糖精鈉、環(huán)拉酸鈉(sodiumcyclamate)和阿司帕坦的附加的甜味劑；且■維生素和鈣的組合物具有下述一般配方鈣(碳酸鹽)1250mg(相當(dāng)于元素鈣500mg)膽骨化醇4mg*木糖醇661mg山梨糖醇500mg聚乙烯吡咯烷酮45mg調(diào)味劑(檸檬、橘等)20mg硬脂酸鎂20mg(*100,000IU/g的維生素D3)該配方相當(dāng)于成品片重2500mg本發(fā)明的各種特征和優(yōu)點(diǎn)可通過(guò)下述實(shí)施例而變得清楚。在本實(shí)施例中，本發(fā)明的組合物是具有下述配方的咬碎型藥片(成品藥片重2500mg)鈣(碳酸鹽)1250mg(相當(dāng)于元素鈣500mg)膽骨化醇4mg*木糖醇661mg山梨糖醇500mg聚乙烯吡咯烷酮45mg調(diào)味劑(檸檬、橘等)20mg硬脂酸鎂20mg(*100,000IU/g的維生素D3)碳酸鈣是SCORA生產(chǎn)的SCORALITE1B型；它是平均直徑約12微米的極細(xì)顆粒的白色粉末，密度高(d≌1.3g/cm3)，難以流動(dòng)，對(duì)壓片較不適合。維生素D是膽骨化醇(ROCHE生產(chǎn)的100CWS型)；它是平均直徑約200微米的粒狀粉末，顏色帶黃，每克100,000IU。DL-α-生育酚的存在(約0.2％w/w的維生素E)給治療組合物帶來(lái)了高度的穩(wěn)定性，可防止其氧化。在本發(fā)明中使用的甜味劑和稀釋劑最好是FINNSUGAR生產(chǎn)的XYLITAB300型的木糖醇。這種木糖醇是具有甜味的多元醇(其甜度與蔗糖相等，可在口中產(chǎn)生宜人的清新感覺(jué)，它不是致癌物，產(chǎn)生的熱量很小(與蔗糖的4kcal/g相比，僅為2.4kcal/g)。宜人的感覺(jué)使得治療能更好地為患者所接受。使用的木糖醇具有優(yōu)于標(biāo)準(zhǔn)木糖醇的壓縮性。藥片是平均直徑為250微米的白色晶粒狀粉末的形式。具體地說(shuō)，在本發(fā)明中使用的甜味劑和粘合劑是山梨糖醇(ROQUETTE生產(chǎn)的NEOSORBP60W型)。該多元醇是平均直徑為200微米的白色粒狀粉末，具有優(yōu)異的粘合性和壓縮性。山梨糖醇具有甜味(甜度為蔗糖的70％)，它不是致癌物，產(chǎn)生的熱量很小(2.4kacl/g)。本發(fā)明的粘合劑最好是聚乙烯吡咯烷酮(BASF生產(chǎn)的KOLLIDONK30型)；它是帶白色的粒狀粉末，它的濕粒具有很大的粘合性。常數(shù)K的值是可溶性聚乙烯吡咯烷酮的特性并取決于它們的相對(duì)溶解性。調(diào)味劑具體地是指檸檬型調(diào)味劑(SBI)；它是通過(guò)將香精油噴霧在麥芽糖糊精上而制成的帶黃色的細(xì)粉末。在實(shí)施本發(fā)明和比較不同的調(diào)味劑的過(guò)程中進(jìn)行的許多試驗(yàn)顯示，檸檬型調(diào)味劑完全適合于掩飾碳酸鈣的白堊樣口味，并令人愉快地聯(lián)想起由木糖醇產(chǎn)生的的清新感覺(jué)。潤(rùn)滑劑一般是硬脂酸鎂的帶白色的細(xì)粉末，其作用在于，在將本發(fā)明的維生素和鈣的組合物制成藥片時(shí)，避免發(fā)生制片的壓片機(jī)的壓?？ㄗ〉默F(xiàn)象。每一劑量中元素鈣的量最好為500mg，相當(dāng)于1250mg碳酸鈣。每一劑量中膽骨化醇的量是4mg，相當(dāng)于400IU維生素D3(100,000IU/克)。在實(shí)踐中，每片藥片中的膽骨化醇的量取決于使用的原料的含量。這些劑量尤其在絕對(duì)值(鈣和維生素D3各自的每日劑量)和相對(duì)值(鈣與維生素之比為約1.25mg元素鈣比每IU維生素D)方面，與在上述公報(bào)中給出的最佳劑量一致。在本實(shí)施例的配方上的許多試驗(yàn)已使各種賦形劑的量最優(yōu)化。為得到可能的口味最宜人的咬碎型藥片，以增效劑量與至少一種甜味稀釋劑、至少一種甜味粘合劑和至少一種潤(rùn)滑劑一起加入的干粘合劑和濕介質(zhì)必須是可觀的。就片劑而言，這意味著其重量一般為2500mg。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，使用的木糖醇的量約為661mg，是假定木糖醇的壓縮性是平均水平時(shí)，相當(dāng)于為得到既掩蓋碳酸鈣的口味的最佳效果而同時(shí)不會(huì)降低混合物的可壓縮性而需加入的量。山梨糖醇的使用量約為500mg，因?yàn)檫@是為得到斷裂強(qiáng)度的良好重現(xiàn)性而所需加入的量，斷裂強(qiáng)度是咬碎型藥片的關(guān)鍵參數(shù)。對(duì)木糖醇不利的較高的量會(huì)降低藥片的口味質(zhì)量。在碳酸鈣的濕法成粒過(guò)程中，聚乙烯吡咯烷酮的使用量約為45mg，一部分(20mg)與碳酸鈣干法混合，而其余部分(25mg)則溶解在冷的去礦物質(zhì)的水中，制成10％溶液后使用。聚乙烯吡咯烷酮的含量小于40mg會(huì)導(dǎo)致碳酸鈣顆粒極容易破碎。量更大一些不會(huì)產(chǎn)生任何實(shí)際意義。檸檬型調(diào)味劑的量約為20mg，這是為賦予藥片令人滿意的香味所要求的量。對(duì)該量作小的變動(dòng)(±3mg)不會(huì)對(duì)最終的口味產(chǎn)生實(shí)際影響。硬脂酸鎂的量約為20mg。這是為在壓片過(guò)程中得到令人滿意的潤(rùn)滑效果所需的量。若量更小(例如約15mg)，可能會(huì)產(chǎn)生壓?？ㄗ〉默F(xiàn)象，而若量更大(例如25mg)，則容易降低藥片的硬度并具有口味發(fā)生變化的風(fēng)險(xiǎn)。組成本發(fā)明的維生素和鈣的組合物的要素的物理特性如下所述。碳酸鈣的流動(dòng)性為零，表觀密度在殘余水分含量為0.1％時(shí)約為1.28-1.35g/cm3。維生素D3即膽骨化醇為粉狀濃縮物形式，其流動(dòng)性為100g粉末6秒，表觀密度為0.73g/cm3，殘余水分含量為6.4％，含量為每克100,000IU。木糖醇的流動(dòng)性為零，表觀密度約為0.68-0.69g/cm3，殘余水分含量為0.2-0.3％。山梨糖醇的流動(dòng)性在每100g粉末4-5秒之間，表觀密度為0.71-0.73g/cm3，殘余水分含量為0.5-0.8％。在實(shí)施本發(fā)明的維生素和鈣的組合物的制備方法時(shí)，優(yōu)選的步驟如下所述。首先，進(jìn)行碳酸鈣的濕法成粒。在該實(shí)施過(guò)程中，用裝有篩目大小合適的篩子的振動(dòng)篩將碳酸鈣和聚乙烯吡咯烷酮過(guò)篩；然后將所得粉末裝入混合器中，用合適的速率將它們一起混合短時(shí)間。逐漸加入聚乙烯吡咯烷酮溶液。進(jìn)行成粒直至得到濕料，從而可進(jìn)行下述預(yù)校準(zhǔn)步驟。預(yù)校準(zhǔn)是用附有篩目大小合適的篩子的制粒機(jī)進(jìn)行的。將所得產(chǎn)物在流化空床(fluidizedairbed)中干燥，然后讓其冷卻。測(cè)定在干燥過(guò)程中的失重，并用篩目大小合適的篩子進(jìn)行校準(zhǔn)。并行地，預(yù)混合維生素D3，過(guò)篩后，用混合器將其與山梨糖醇以合適的旋轉(zhuǎn)速度混合適當(dāng)長(zhǎng)的時(shí)間。然后，摻和其他成分，用裝有篩目大小合適的篩子的振動(dòng)篩將木糖醇、山梨糖醇和調(diào)味劑過(guò)篩。用混合器以合適的速率將這3種成分與維生素D3和山梨糖醇的預(yù)混合物混合。接著，加入成粒的碳酸鈣并以合適的速率繼續(xù)混合所要求的時(shí)間。用裝有篩目大小合適的篩子的振動(dòng)篩將硬脂酸鎂過(guò)篩，然后將整個(gè)混合物在混合器中混合。接著用壓片機(jī)將上述混合物壓片，同時(shí)，定時(shí)監(jiān)測(cè)重量均勻性和斷裂強(qiáng)度?；旌纤璧臅r(shí)間、旋轉(zhuǎn)速度和篩的篩目大小均按常規(guī)的，為本領(lǐng)域的技術(shù)人員所公知。由此，通過(guò)本發(fā)明，可得到每一劑量含500mg元素鈣和4mg維生素D3的維生素和鈣的組合物，具體地說(shuō)，該組合物是一種具有適合患者的宜人的口味和硬度的咬碎型片劑。更具體地說(shuō)，作為非限制性實(shí)施例，使用的劑量一般在下述范圍內(nèi)元素形式的鈣約在500-1500mg之間；維生素D或維生素D的混合物約在3.5-12mg之間。(尤其是片劑的形式的)這種維生素和鈣的組合物既不含糖，也不含鈉。然而，其他蓋侖氏片劑形式也是可以的。因此，可提供一種具有下述配方、片重1.60g的可裂解藥片(供吞咽)碳酸鈣1.250g維生素D30.004g微晶纖維素0.236g聚乙烯吡咯烷酮0.040g硬脂酸鎂0.020g一般而言，制備咀嚼型藥片時(shí)，需使用碳酸鈣。也可使用其他鹽如三磷酸鈣，但它們不易被人體吸收，這意味著需要因此調(diào)整使用量(對(duì)被吸收的元素鈣的給定量而言，需要使用約1.2g的三磷酸鈣以相當(dāng)于1g的碳酸鈣)。權(quán)利要求1.一種維生素和鈣的單元蓋侖氏片劑型治療組合物，包括作為相關(guān)的活性成分的至少一種維生素D和元素形式的鈣，其特征在于，還包括以增效劑量與至少一種稀釋劑、至少一種粘合劑和至少一種潤(rùn)滑劑一起加入的干濕粘合劑，所述稀釋劑和粘合劑中的至少一種是甜味劑。2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，以mg元素Ca/IU維生素D的形式表示的元素形式的鈣與維生素D的比例在1至1.5之間。3.如權(quán)利要求2所述的組合物，其特征在于，以mg元素Ca/IU維生素D的形式表示的元素形式的鈣與維生素D的比例在1.2至1.3之間。4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，元素形式的鈣來(lái)自選自碳酸鈣、氧脯氨酸鈣、乳酸鈣、枸櫞酸鈣、葡糖酸鈣、氯化鈣、葡庚糖酸鈣、甘油磷酸鈣和磷酸鈣的鈣鹽。5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，維生素D選自維生素D2即麥角鈣化醇、維生素D3即膽骨化醇或它們的混合物。6.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，藥片屬于包括下述藥片的一個(gè)組咬碎型藥片、可裂解藥片、可咀嚼藥片、可分散藥片和用于可以飲用的懸浮液的藥片。7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，所述稀釋劑和增加甜味的粘合劑中的至少一種是適合改善組合物的口味特征的調(diào)味劑。8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其特征在于，所述甜味稀釋劑和甜味粘合劑中的至少一種是多元醇。9.如權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，所述多元醇選自甘露醇、山梨糖醇、木糖醇和麥芽糖醇。10.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，干濕粘合劑選自纖維素、麥芽糖糊精和聚乙烯吡咯烷酮。11.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、stericacid、氫化蓖麻油、氫化棉籽油和山酸甘油酯。12.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，還含有調(diào)味劑。13.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，還含有酸化劑。14.如權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，還含有另外選自糖精鈉、環(huán)拉酸鈉和阿司帕坦的甜味劑。15.如權(quán)利要求3所述的組合物，其特征在于，具有下述一般配方鈣(碳酸鹽)1250mg(相當(dāng)于元素鈣500mg)膽骨化醇4mg*木糖醇661mg山梨糖醇500mg聚乙烯吡咯烷酮45mg調(diào)味劑(檸檬、橘等)20mg硬脂酸鎂20mg(*100,000IU/g的維生素D3)該配方相當(dāng)于成品片重2500mg16.一種維生素和鈣的單元蓋侖氏片劑型治療組合物的制備方法，該組合物包括作為相關(guān)的活性成分的元素形式的鈣和至少一種維生素D，所述方法的特征在于，由下述步驟組成a)將元素形式的鈣與干濕粘合劑制成顆粒；b)將維生素D和甜味粘合劑在獨(dú)立的步驟中預(yù)混合；c)在另一獨(dú)立步驟中，將甜味稀釋劑、另外的甜味粘合劑混合，并用步驟a)和步驟b)的產(chǎn)物調(diào)味，同時(shí)，還添加潤(rùn)滑劑；和d)也可以將混合物用旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)壓片。17.權(quán)利要求中1-15任一項(xiàng)所述的維生素和鈣的治療組合物在治療骨質(zhì)疏松癥中的應(yīng)用。全文摘要一種治療組合物，包括作為相關(guān)的活性成分的元素形式的鈣和至少一種維生素D。還含有以增效劑量與至少一種稀釋劑、至少一種粘合劑和至少一種潤(rùn)滑劑一起加入的干濕粘合劑，所述的稀釋劑和粘合劑中的至少一種是甜味劑。以用mg元素Ca/IU維生素D的形式表示的元素形式的鈣與維生素D的比例在1至1.5之間為宜，最好在1.2至1.3之間。文檔編號(hào)A61K9/00GK1160997SQ9519523公開(kāi)日1997年10月1日申請(qǐng)日期1995年8月4日優(yōu)先權(quán)日1995年8月4日發(fā)明者卡特琳·梅尼昂特,埃里克·斯滕格申請(qǐng)人:伊諾托拉實(shí)驗(yàn)室