專利名稱：噁唑基-和噻唑基咪唑并-苯并-和噻吩并二氮雜及其作為藥物的應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式為I的咪唑并二氮雜酮及其可藥用酸加成鹽
其中A和由α和β表示的兩個碳原子一起代表基團
Q代表下列基團之一
R1和R2各代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基或芳基-低級烷基或與氮原子一起代表含或不含另一個雜原子或稠合苯環(huán)的5-至8-元雜環(huán)，R3代表氫并且R4代表低級烷基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基并且R5和R6各代表氫，鹵素，三氟甲基，低級烷氧基或硝基。當(dāng)R3不為氫時，由γ表示的碳原子具有S-構(gòu)型。這些化合物是新的并且具有有價值的藥效學(xué)特性。因此，它們適用于治療的目的，尤其適用于抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠的目的。
本發(fā)明的目的是提供上述式I化合物及其可藥用鹽本身和作為治療活性質(zhì)的式I化合物及其可藥用鹽，其生產(chǎn)方法和用于治療目的應(yīng)用或用于制備相應(yīng)藥物以及含式I化合物或其鹽藥物的應(yīng)用，和制備這些藥物。
術(shù)語“低級”表示最多具有7個，優(yōu)選最多具有4個碳原子的基團或化合物。術(shù)語“烷基”表示直鏈或支鏈飽和烴基如甲基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，仲丁基異丁基和叔丁基。術(shù)語“烷氧基”表示通過氧原子連接的烷基，如甲氧基和乙氧基。術(shù)語“環(huán)烷基”表示飽和環(huán)烴基如環(huán)丙基。術(shù)語“鏈烯基”和“鏈炔基”分別表示含C-C雙鍵或三鍵的直鏈或支鏈烴基，如烯丙基，丁-2-烯基，3-甲基丁-2-烯基，炔丙基等。術(shù)語“芳基”表示由鹵素，三氟甲基，低級烷基或低級烷氧基取代或未取代苯基。術(shù)語“鹵素”包括氟，氯，溴和碘。當(dāng)R1和R2與氮原子一起代表雜環(huán)，那么該基團為1-吡咯烷基，哌啶子基，嗎啉代，4-甲基-1-哌嗪基，異二氫氮雜茚-2-基等。
當(dāng)式I中的Q代表式Q1基時，存在特別優(yōu)選的化合物，其中R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，其中R5和R6各代表氫或鹵素或A2基，其中R3代表氫并且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基。
特別優(yōu)選的式I化合物為3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮；(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-a〕〔1，4〕二氮雜-8-酮；(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并(azeto)〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮；7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮；3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮；
7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮；3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮和3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮雜-6-酮。
當(dāng)式I中的Q代表式Q2時，存在特別優(yōu)選的化合物，其中R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，R3代表氫并且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基。
例如，這些包括下列化合物7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮；(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮；(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并[2，1-c]〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮和7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。
當(dāng)式I中的Q代表式Q3時，存在特別優(yōu)選的化合物，其中R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，R3代表氫并且R4代表甲基。
例如，這些包括下列化合物7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。
按照本發(fā)明，通過a)、將通式II化合物
其中A，Q，R3和R4具有上述含義并且Y代表離去基團，與通式III胺反應(yīng)
其中R1和R2具有上述含義，或b)、將通式IV化合物上的保護基斷開
其中A，Q，R3和R4具有上述含義并且R7代表保護基，保護的低級羥烷基，保護的氨基-低級烷基或保護的低級烷基氨基-低級烷基，R8代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，保護的低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基-低級烷基，保護的氨基-低級烷基，保護的低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基，或芳基-低級烷基或者R7和R8一起代表保護基，或c)、將通式Ia化合物適當(dāng)?shù)豊-烷基化
其中A，Q，R3和R4具有上述含義并且R12代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基；或芳基-低級烷基，或d)、將通式Ib化合物還原
其中A，Q，R3，R4和R12具有上述含義并且R22代表低級鏈烯基或低級鏈炔基，如果需要，和e)、將通式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽，可制備上述式I化合物及其可藥用酸加成鹽。
按照經(jīng)過改變的a)方法可獲得式I化合物，其中R1和R2具有上述含義。簡單地，通式II中由Y表示的離去基團為鹵原子，優(yōu)選為碘或氯原子。在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺存在下和在堿，通常為有機堿，例如叔胺如N-乙基二異丙胺等存在下進行式II化合物與式III胺的反應(yīng)，其中，過量的式III胺也可以發(fā)揮有機堿的作用。
下列物質(zhì)是特別適宜的式III胺二丙胺，二烯丙胺，二乙胺，丙胺，二異丙胺，二丁胺，哌啶，二甲胺，吡咯烷等。
按照經(jīng)過改變的b)方法可獲得式I化合物，其中R代表氫，低級羥烷基，氨基-低級烷基或低級烷基氨基-低級烷基并且R2代表氫，低級烷基低級鏈烯基，低級鏈炔基低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基或芳基-低級烷基。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員都熟悉適宜的離去基團及其斷開方法，盡管僅使用那些在不影響式IV化合物中其它結(jié)構(gòu)元素的條件下可斷開的保護基。
例如，可通過三氟乙酸斷開的叔丁氧基羰基(BOC)是適宜的N-保護基。
例如，也可通過三氟乙酸斷開的叔丁基(tBu)是適宜的O-保護基。
按照經(jīng)過改變的c)方法可獲得式I化合物，其中，R1和R2中至少有一個不是氫。本領(lǐng)域任何技術(shù)人員都熟悉適宜的烷基化劑和烷基化方法。特別適宜的烷基化劑是對應(yīng)的鹵化物如丙基溴，丙基碘，丁基碘，烯丙基溴，丁烯基溴，4-溴-1-丁烯，3，3-二甲基烯丙基溴，炔丙基溴，環(huán)丙基甲基溴，芐基溴或α，α’-二溴-鄰-二甲苯(其中通過后面的方法可以將NH2轉(zhuǎn)化為異二氫吲哚-2-基)。在堿，通常為有機堿，如N-乙基二異丙胺，1，8-二氮雜二環(huán)〔5，4，0〕十一碳-7-烯(1，5-5)等存在下進行烷基化反應(yīng)。此外，通常在惰性溶劑如N，N-二甲基甲酰胺中實現(xiàn)烷基化反應(yīng)。
按照經(jīng)過改變的d)方法，可通過將C-C雙鍵或三鍵還原，從對應(yīng)的式I化合物，其中R1和R2中至少有一個代表低級鏈烯基或低級鏈炔基，即從式Ib化合物獲得式I化合物，其中，R1和R2中至少有-個代表低級烷基。通常通過催化氫化，例如在鈀催化劑如Pd/C存在下進行該還原反應(yīng)。此外，在惰性溶劑如乙酸乙酯存在下進行該反應(yīng)。
按照經(jīng)過改變的e)方法，可將式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用酸加成鹽。其中不僅包括與有機酸的鹽，而且包括與無機酸的鹽。這些鹽的實例為鹽酸鹽，氫溴酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，枸櫞酸鹽，乙酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，甲磺酸鹽，對-甲苯磺酸鹽等按照本領(lǐng)域任何技術(shù)人員都已知和熟悉的方法來生產(chǎn)這些鹽。
按照下列流程式1和2可制備式IIa，IIb和IIc的起始物質(zhì)
流程式2
A和R1-R4具有上述含義通常，由已知的化合物，式V化合物來制備起始物質(zhì)(見EP0150040A2和EP0027214A1)。
可使用下列方法通常，在保護氣環(huán)境下，在惰性溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺中，將式V化合物與羰基二咪唑反應(yīng)。反應(yīng)完成后，即CO2釋放結(jié)束，并攪拌幾小時后，通式VI化合物不經(jīng)分離即可轉(zhuǎn)化為通式IIa或IIb化合物。
通過將得到的該溶液與炔丙基胺反應(yīng)，再與吲哚琥珀酰亞胺反應(yīng)，可得到式IIa化合物。在實施例1-17中詳細描述經(jīng)過改變的該方法。
通過下列幾個步驟可得到通式IIb化合物通常，首先用NH3氣處理含式VI化合物的溶液，由此產(chǎn)生通式VIII化合物。然后，在二噁烷和吡啶存在下，與三氟乙酸酐反應(yīng)，得到通式IX化合物，其中，反應(yīng)溫度保持在0℃左右。
然后，將硫化氫氣體引入溶解在吡啶和三乙胺中的化合物IX中。通常將該溶液放置幾小時，然后在氮氣下脫氣體。最后，用1，3-二氯-2-丙酮將得到的通式X化合物轉(zhuǎn)化為式IIb化合物。
在實施例18-27中詳細描述該方法的步驟。
在實施例28-31中，詳細描述按照流程式2來制備式IIc化合物。
通式III胺(經(jīng)過改變的方法a))是商業(yè)化產(chǎn)物或者可按照本領(lǐng)域任何技術(shù)人員都熟悉的方法制備。
通過用常規(guī)的保護基試劑，選擇性地將保護基引入對應(yīng)的通式I化合物中，可得到通式IV化合物。這些方法也是本領(lǐng)域技術(shù)人員熟悉的。
如上所述，式I化合物是新的。它們具有可評估的藥效學(xué)特性并且僅表現(xiàn)很低的毒性。它們的通性是，具有明顯的、與中樞苯并二氮雜受體的親和力并且，由于它們在這些受體的拮抗活性，它們具有明顯的抗焦慮、抗驚厥、肌肉松弛和鎮(zhèn)靜-催眠特性。它們形成具有良好水溶性的酸加成鹽并因此主要適用于制備水溶性注射液。
按照Nature294，763-765(1981)和J.Neurochemistry37，714-722(1981)中所描述的方法，體外證明了通式I化合物與中樞苯并二氮雜受體的親和力。按照這些方法，測定各試驗物質(zhì)對氘化flumazenil與鼠皮層中特異性苯并二氮雜受體結(jié)合的抑制作用。IC50(“50％抑制濃度”)顯示各試驗物質(zhì)對氘化flumazenil與鼠皮層中特異性苯并二氮雜受體的結(jié)合產(chǎn)生50％抑制作用時的濃度。
例如，可在轉(zhuǎn)桿試驗中測定本發(fā)明式I化合物的鎮(zhèn)靜/肌肉松弛特性。體重為19-21g的鼠用于該試驗中。它們在開始試驗前1小時禁食和禁水。至少在試驗開始前30分鐘，將它們帶進實驗室。在轉(zhuǎn)桿試驗中，將動物放在水平放置的、平滑的、直徑為3cm的金屬桿上，該金屬桿以每分鐘2轉(zhuǎn)的速度旋轉(zhuǎn)。開始時，給予動物30秒的時間，使得它們能夠熟悉試驗環(huán)境。然后選擇那些在金屬桿上至少停留1分鐘的動物。以不同劑量靜脈給予這些動物試驗制劑。在各時間點，測定是否動物能在金屬桿上停留最低期限(最低期限10秒鐘；從給藥后5分鐘開始1分鐘)。測定使50％動物能夠停留在金屬桿上時的劑量(ED50)。
下表列出在上述試驗中，由具有代表性的、通式I所定義的化合物得到的結(jié)果。
表
A(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮。B3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a 〕〔1，4 〕苯并二氮雜-6-酮。C7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a 〕〔1，4 〕苯并二氮雜-6-酮。D(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并〔1，2-a 〕咪唑并〔5，1-c 〕噻吩并〔3，2-e 〕〔1，4〕二氮雜-8-酮。E(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮。F3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。G7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮雜-6-酮。H3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮雜-6-酮。I3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮雜-6-酮。J7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮雜-6-酮。K(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮。L7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮雜-6-酮。M7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。
由上表明顯可見，化合物A-M顯示鎮(zhèn)靜活性，它們起效很快并且持續(xù)時間相對短。
式I化合物由于具有對苯并二氮雜受體的拮抗活性，因此可用作鎮(zhèn)靜/催眠藥，抗驚厥藥，肌肉松弛藥和抗焦慮藥。例如，它們適用于作為口服給藥的快速短效催眠藥-尤其以其酸加成鹽的水溶液形式-作為注射用短期催眠藥用于預(yù)先給藥，鎮(zhèn)靜以及麻醉誘導(dǎo)和麻醉維持；因此，優(yōu)選的應(yīng)用是用于麻醉誘導(dǎo)前的預(yù)先給藥，經(jīng)過或未經(jīng)過局麻的診斷或外科手術(shù)前的基礎(chǔ)鎮(zhèn)靜，監(jiān)護病房的長期鎮(zhèn)靜，用作吸入麻醉的誘導(dǎo)劑或作為聯(lián)合麻醉中的誘導(dǎo)睡眠組分(全身靜脈麻醉)等。
例如，式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用作藥用制劑形式的藥物。例如，藥用制劑可以以片劑，包衣劑，糖錠劑，硬和軟膠囊劑，溶液乳濁液和懸浮液的形式口服給予。然而，例如，也可以以栓劑的形式經(jīng)過腸道給予，或者，例如，以注射液的形式經(jīng)過非腸道給予。
可以將式I化合物及其可藥用酸加成鹽與藥學(xué)上惰性的、無機或有機載體一起處理來制備藥用制劑。例如，乳糖，淀粉或其衍生物，滑石粉，硬脂酸或其鹽等可用作片劑，包衣劑，糖錠劑和硬膠囊劑的載體。例如，適宜的軟膠囊載體為蔬菜油，蠟，脂肪，半固體和液體多元醇等；然而，根據(jù)活性組分的性質(zhì)，通常在軟明膠膠囊中不需要載體。例如制備溶液和糖漿劑適宜的載體為水，多元醇，蔗糖，轉(zhuǎn)化糖，葡萄糖等。佐劑如乙醇，多元醇，甘油，蔬菜油等可用于式I化合物水溶性酸加成鹽的注射液中，但這不必作為一個規(guī)律。例如，栓劑適宜的載體為天然或硬化油，蠟，脂肪，半液體或液體多元醇等。
藥用制劑中也可以包含防腐劑，助溶劑，穩(wěn)定劑，濕潤劑，乳化劑，增甜劑，著色劑矯味劑，改變滲透壓的鹽，緩沖劑包衣劑或抗氧劑。它們也可以進一步包含具有治療價值的物質(zhì)。
如上所述，包含式I化合物或其可藥用酸加成鹽和治療惰性賦形劑的藥物，以及制備這些藥物的方法也是本發(fā)明目的，所述制備方法包括將一種或多種式I化合物或其可藥用酸加成鹽，如果需要，和一種或多種其它具有治療價值的物質(zhì)，與一種或多種治療惰性載體一起制備成草藥給藥形式。
如上所述，本發(fā)明式I化合物及其可藥用酸加成鹽可用于治療目的，特別是用于抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠的目的。當(dāng)然，劑量可以在較大的限度內(nèi)變化并且應(yīng)該適用于各特例的個體需要。通常，在靜脈給藥情況下，適宜的每天劑量大約為1mg-1000mg。
最后，如上所述，利用式I化合物及其可藥用酸加成鹽來制備藥物，特別是抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠藥物也是本發(fā)明目的。
下列實施例用于更詳細地說明本發(fā)明，但不以任何方式限定其范圍。所有的溫度都為攝氏度。
實施例1a)、分次滴加3.3g(0.0204mol)羰基二咪唑來處理5.0g(0.0194mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸在50ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。再加入50mlDMF，并且在CO2排放結(jié)束后，將得到的黃色溶液在70℃下攪拌1小時。冷卻至室溫后，滴加1.66ml(0.026mol)炔丙基胺來處理混合物并在室溫下攪拌1小時。除掉黃色溶液中的溶劑并將結(jié)晶懸浮在150ml熱水中，冷卻至室溫并吸濾。得到4.9g(86％)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色結(jié)晶；熔點213-215°。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理2.94g(0.010mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在60ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌46小時后，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將暗棕色固體殘渣溶解在100mlTHF中，用13.7ml(0.10mol)二丙胺處理并在室溫下攪拌3小時。除掉懸浮液中的溶劑，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙棕色產(chǎn)物在堿性Alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑并從熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到1.0g(25％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮雜-6-酮的黃色結(jié)晶；熔點133-135°。c)、用0.76ml(0.00279mol)的3.7N乙醇化鹽酸來處理在50ml乙酸乙酯中的1.0g(0.00254mol)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時后，將白色的懸浮液吸濾。將黃色結(jié)晶溶解在熱的乙氰中并通過加入乙醚重結(jié)晶。得到0.95g(87％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的鹽酸鹽(1∶1)的淡米色結(jié)晶；熔點228-231°(分解)。
實施例2a)、分次滴加5.14g(0.0317mol)羰基二咪唑來處理8.14g(0.0302mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-1-羧酸在60ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結(jié)束后，將得到的溶液在50℃下攪拌15小時。冷卻至室溫后，滴加3.9ml(0.060mol)炔丙基胺來處理該混合物并在室溫下攪拌1小時。用200ml乙酸乙酯來處理橙色的溶液并由此分離結(jié)晶。將懸浮液吸濾并用水洗滌得到的溶液，然后濃縮。將結(jié)晶狀殘渣和結(jié)晶一起在熱的乙氰中重結(jié)晶。得到6.31g(68％)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色結(jié)晶；熔點214-215并且[α]D20＝-98.4°(DMF，c＝1％)。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理3.06g(0.010mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在200ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌47小時后，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將紅棕色固體殘渣溶解在100mlTHF中，用11.9ml(0.0865mol)二丙胺處理并在室溫下攪拌17小時。除掉懸浮液中的溶劑，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用二氯甲烷提取。將有機相濃縮，將棕色產(chǎn)物在堿性Alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑并從熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到1.09g(27％)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4 〕苯并二氮雜-9-酮的黃色結(jié)晶；熔點132-134°并且[α]D20＝-187.8°(MeOH，c＝1％)。c)、在0℃下，用0.80ml(0.00296mol)的3N乙醇化鹽酸來處理在20ml乙酸乙酯中的1.09g(0.00269mol)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮。在0℃下攪拌1小時后，將白色的懸浮液吸濾。將米色結(jié)晶在熱的乙氰重結(jié)晶。得到0.71g(60％)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)的淡黃色結(jié)晶；熔點227-230°并且[α]D20＝-168.8°(MeOH，c＝1％)。
實施例3a)、分次滴加5.1g(0.0313mol)羰基二咪唑來處理8.70g(0.0298mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸在90ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。再加入50mlDMF，并且在CO2排放結(jié)束后，將得到的黃色溶液在50℃下攪拌1小時。冷卻至室溫后，滴加3.8ml(0.060mol)炔丙基胺來處理混合物并在室溫下攪拌17小時。除掉黃色溶液中的溶劑并將結(jié)晶懸浮在150ml熱水中，冷卻至室溫并吸濾。得到9.40g(96％)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色結(jié)晶；熔點241-243°(分解)。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理3.28g(0.010mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在60ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌67小時后，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將黑色固體殘渣溶解在100mlTHF中，用13.7ml(0.1mol)二丙胺處理并在室溫下攪拌3小時。除掉所得到的橙棕色懸浮液中的溶劑，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將淡棕色產(chǎn)物層析兩次第一次在堿性Alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑，然后在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇98∶2作為洗脫劑。得到1.2g(28％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的黃色粘性油。MSm/e(％基礎(chǔ)峰)＝427(C22H26ClN5O2+，1)，398(9.5)，327(100)，49(14)c)、在0℃下，用0.84ml(0.0031mol)的3.7N乙醇化鹽酸來處理在80ml乙酸乙酯中的1.2g(0.0028mol)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌15分鐘后，將白色的懸浮液吸濾。將黃色結(jié)晶溶解在熱的乙氰中并通過加入乙醚重結(jié)晶。得到1.03g(79％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽的白色結(jié)晶；熔點218-210°(分解)。
實施例4a)、分次滴加2.28g(0.0138mol)羰基二咪唑來處理4.0g(0.0132mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-1-羧酸在50ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結(jié)束后，將得到的黃色溶液在50℃下攪拌1/2小時。冷卻至室溫后，滴加1.7ml(0.026mol)炔丙基胺來處理混合物并在室溫下攪拌1/2小時。除掉黃色溶液中的溶劑并將結(jié)晶懸浮在100ml熱水中，冷卻至室溫并吸濾。得到3.85g(86％)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色結(jié)晶；熔點244-247°(分解)并且[α]D20＝+9.2°(DMF，c＝1％)。b)、用3.30g(0.0147mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理3.30g(0.0098mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在60ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌24小時后，將所得到的暗棕色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將黑色粘稠狀殘渣溶解在60mlTHF中，用11.9ml(0.0865mol)二丙胺處理并在室溫下攪拌24小時。將得到的懸浮液過濾并將懸浮液中的溶劑除掉，將殘渣在乙酸乙酯和稀鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將殘渣在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇98∶2作為洗脫劑。得到1.19g(28％)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮的黃色結(jié)晶；熔點148-151°(分解)并且[α]D20＝-101.7°(MeOH，c＝1％)。c)、在0℃下，用0.73ml(0.00270mol)的3.7N乙醇化鹽酸來處理在50ml乙醇中的1.13g(0.00257mol)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮。在0℃下攪拌1/4小時后得到懸浮液，用50ml乙醚處理后吸濾。得到1.0g(82％)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮鹽酸鹽的白色結(jié)晶；熔點237-240°(分解)并且[α]D20＝-163.4°(H2O，c＝1％)。
實施例5a)、用1.01g(0.0045mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理1.07g(0.003mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在10ml乙酸中的溶液。在室溫下攪拌12小時后，將混合物加熱至50℃并再攪拌4小時。真空下，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將棕色狀殘渣溶解在10mlTHF中，在室溫下，用10ml(0.073mol)二丙胺處理并在50℃下攪拌2小時。將懸浮液中的溶劑除掉并將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將淡棕色殘渣在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫劑并用乙醚加熱提取。得到0.65g(48％)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮；[α]D20＝+11.5°(MeOH，c＝1％)。
MSm/e(％基礎(chǔ)峰)＝453(1，C24H28CIN5O2+)，424(10)，353(100)，114(9)。b)、用7.85ml0.1N鹽酸水溶液來處理0.375g(0.00083mol)(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮并攪拌1/2小時。然后將混合物過濾并將濾液冷凍干燥。因此分離得到0.395g(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)。MSm/e(％基礎(chǔ)峰)＝424(C24H28CIN5O2+，10)，353(100)，114(8)。
實施例6a)、用7.56g(0.0336mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理7.95g(0.0224mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在200ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌19小時并在50℃下攪拌4小時后，將所得到的暗棕色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將紅棕色固體狀殘渣溶解在100mlTHF中，用23.9ml(0.194mol)二烯丙基胺處理并在室溫下攪拌48小時。將得到的溶液中的溶劑除掉并將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將暗棕色殘渣在堿性alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑并從熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到2.89g(29％)(S)-8-氯-1-(5-二烯丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮的黃色泡沫物；[α]D20＝+11.3°(MeOH，c＝1％)。b)、在0℃下，用0.53ml(0.00253mol)4.78N乙醇化鹽酸水溶液來處理在20ml乙醇中的1.15g(0.00255mol)(S)-8-氯-1-(5-二烯丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮，在0℃下攪拌10分鐘。然后除掉無色溶液中的溶劑。將殘渣溶解在熱的乙醇中并通過加入乙醚重結(jié)晶。得到0.9g(78％)(S)-8-氯-1-(5-二烯丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并〔2，1-c〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)的米色結(jié)晶；熔點169-171°并且[α]D20＝+7.7°(MeOH，c＝1％)。
實施例7a)、分次滴加155g(0.953mol)羰基二咪唑來處理250g(0.908mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸在2500ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結(jié)束后，將得到的黃色懸浮液在50℃下攪拌1/2小時。冷卻至室溫后，用116ml(1.82mol)炔丙基胺來處理混合物并在室溫下攪拌1小時。除掉深黃色溶液中的溶劑并將結(jié)晶殘渣懸浮在500ml熱乙醇中，冷卻至0℃并吸濾。得到254g(90％)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色結(jié)晶；熔點205-206°。b)、用16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在300ml乙酸中的溶液，同時通入氫氣。在室溫下攪拌106小時后，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將暗棕色固體殘渣溶解在500mlTHF中。
用11.3ml(0.109mol)二乙胺處理125ml該粗品8-氟-3-(5-吲哚-甲基-噁唑-2-基)5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的溶液并在室溫下攪拌20小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙棕色產(chǎn)物在硅膠上層析，用乙酸乙酯/甲醇17∶3作為洗脫劑并從熱的乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到0.75g(16％)3-(5-二乙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的淡米色結(jié)晶；熔點182-184°。從母液中還得到0.39g黃色結(jié)晶。c)、用0.66ml(0.00244mol)3.7N 醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸乙酯中的0.89g(0.00232mol)3-(5-二乙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時后，將白色的懸浮液吸濾。得到0.94g(97％)3-(5-二乙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點247-250°(分解)。
實施例8a)、用10.8g(0.048mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理10g(0.032mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在200ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌90小時后，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將黑色殘渣溶解在200mlTHF中，用23ml(0.278mol)丙胺處理并在室溫下攪拌5小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉并將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮并將橙色結(jié)晶層析兩次；第一次在堿性alox(III級)上層析，用二氯甲烷/甲醇4∶1作為洗脫劑然后在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇9∶1作為洗脫劑。得到1.17g(10％)8-氟-5-甲基-3-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的黃色結(jié)晶；熔點134-136°。b)、用0.84ml(0.003lmol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙醇中的1.14g(0.0031mol)8-氟-5-甲基-3-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時后，將白色的懸浮液吸濾。得到0.93g(74％)8-氟-5-甲基-3-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點178-181°(分解)。
實施例9a)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理3.12g(0.010mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在200ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌39小時后，將所得到的暗棕色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將棕色殘渣溶解在100mlTHF中，用11.9ml(0.0865mol)二丙胺處理并在室溫下攪拌22小時。將得到的棕色溶液中的溶劑除掉并將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙棕色產(chǎn)物在堿性alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑并從熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到1.0g(24％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的黃色結(jié)晶；熔點123-125°。b)、用0.56ml(0.00267mol)4.78N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸乙酯中的1.0g(0.00243mol)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1小時后，將白色的懸浮液吸濾。得到0.96g(88％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點246-248°。
實施例10a)、用15.4ml(0.109mol)二異丙基胺來處理125ml粗品8-氟-3-(5-吲哚甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的THF溶液(由在300ml乙酸中的15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺和16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀酰亞胺來制備，然后除掉溶劑，與甲苯共沸干燥幾次并溶解在500mlTHF中)并在室溫下攪拌42小時。，將所得到懸浮液中的溶劑除掉，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將棕色產(chǎn)物在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇39∶1作為洗脫劑。得到0.83g(16％)3-(5-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的黃色結(jié)晶；熔點176-178°。b)、用0.57ml(0.0021mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸乙酯中的0.82g(0.0020mol)3-(5-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時后，將白色的懸浮液吸濾。得到0.82g(91％)3-(5-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點232-235°(分解)。
實施例11a)、用18.5ml(0.109mol)二丁基胺來處理125ml粗品8-氟-3-(5-吲哚甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的THF溶液(由15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺和16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀酰亞胺來制備，然后除掉溶劑，與甲苯共沸干燥幾次并溶解在500mlTHF中)并在室溫下攪拌42小時。，將所得到懸浮液中的溶劑除掉，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙色產(chǎn)物在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇39∶1作為洗脫劑。得到0.83g(15％)3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的黃色結(jié)晶；熔點100-103°(分解)。b)、用0.53ml(0.00196mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸中的0.82g(0.00187mol)3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時后，將白色的懸浮液吸濾。得到0.84g(94％)3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點251-254°(分解)。
實施例12a)、用10.7ml(0.109mol)哌啶來處理125ml粗品8-氟-3-(5-吲哚甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的THF溶液(由15.6g(0.050mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺和16.9g(0.075mol)N-碘代琥珀酰亞胺來制備，然后除掉溶劑，與甲苯共沸干燥幾次并溶解在500mlTHF中)并在室溫下攪拌3小時。將所得到懸浮液中的溶劑除掉，將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將米色-棕色的產(chǎn)物在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇4∶1作為洗脫劑并從乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到0.85g(17％)8-氟-5-甲基-3-(5-哌啶子基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的黃色結(jié)晶；熔點191-193°。b)、將0.84g(0.00212mol)8-氟-5-甲基-3-(5-哌啶子基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮溶解在30ml熱的乙醇中并在50℃下，用0.60ml(0.00227mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理。在0℃下攪拌1小時后，將白色的懸浮液吸濾。得到0.80g(87％)8-氟-5-甲基-3-(5-哌啶子基甲基-噁唑-2-基)-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的黃色結(jié)晶；熔點276-280°(分解)。
實施例13a)、分次滴加2.04g(0.0126mol)羰基二咪唑來處理3.72(0.012mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸在40ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結(jié)束后，將得到的懸浮液在60℃下攪拌2小時。冷卻至室溫后，溶液變?yōu)辄S色，滴加1.14ml(0.024mol)炔丙基胺來處理并在室溫下攪拌1小時。除掉黃色溶液中的溶劑并將結(jié)晶懸浮在150ml熱水中，冷卻至室溫并吸濾。得到3.49g(84％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺的米色結(jié)晶；熔點235-237°。b)、用3.38g(0.0151mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理3.49g(0.010mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在200ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌53小時后，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將紅棕色殘渣溶解在100mlTHF中，用11.9ml(0.087mol)二丙胺處理并在室溫下攪拌16小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉并將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將黃棕色產(chǎn)物在堿性alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯17∶3作為洗脫劑。得到1.1g(25％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的黃色泡沫物。將樣品從異丙醚中重結(jié)晶；熔點110-112°。c)、用0.50ml(0.00185mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸乙酯中的1.1g(0.00247mol)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1小時后，將白色的懸浮液吸濾。得到0.97g(81％)7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點243-245°。
實施例14a)、分次滴加2.80g(0.0173mol)羰基二咪唑來處理4.35(0.0165mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f 〕〔1，4 〕二氮雜-3-羧酸在90ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結(jié)束后，將得到的黃色溶液在50℃下攪拌1/2小時。冷卻至室溫后，滴加2.1ml(0.033mol)炔丙基胺來處理混合物并在70℃下攪拌1小時。除掉黃色溶液中的溶劑并將結(jié)晶懸浮在150ml熱水中，冷卻至室溫并吸濾。得到4.6g(93％)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f 〕〔1，4〕二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色結(jié)晶；熔點275-277°。b)、用3.36g(0.015mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理3.0g(0.010mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮雜-3-羧酸丙-2-炔基酰胺在180ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌45時后，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將黑棕色固體1殘渣溶解在200mlTHF中，用13.7ml(0.10mol)二丙胺處理并在室溫下攪拌17小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉并將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙棕色產(chǎn)物在堿性alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑并從熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到1.14g(29％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的黃色結(jié)晶；熔點142-144°。c)、用0.84ml(0.00311mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙酸乙酯中的1.13g(0.00283mol)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。在0℃下攪拌1/2小時后，將懸浮液吸濾。將黃色的結(jié)晶溶解在熱的乙氰中并通過加入乙醚重結(jié)晶。得到1.05g(85％)3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的淡米色結(jié)晶；熔點237-241°(分解)。
實施例15a)、在120℃下，將26.9g(0.171mol)2H-噻吩并-〔3，2-d〕〔1，3〕-噁嗪-2，4(1H)-二酮和16.1g(0.171mol)L-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸在200ml二甲基甲酰胺和40ml乙酸中的溶液攪拌3小時。將棕色的溶液蒸發(fā)并江蘇得到的棕色殘渣在乙醇中結(jié)晶。得到15.2g(43％)的(S)-6，7-二氫氮雜環(huán)丁二烯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮雜-5，9(4H，5aH)-二酮的無色結(jié)晶；熔點274°。b)、在-30℃下，向1.92g(0.044mol)NaH(55％，用己烷洗滌)在5ml二甲基甲酰胺的懸浮液中滴加8.32g(0.040mol)(S)-6，7-二氫氮雜環(huán)丁二烯并〔1，2-a〕噻吩并〔3，2-e〕〔1，4〕二氮雜-5，9(4H，5aH)-二酮在45ml二甲基甲酰胺中的溶液并在-30℃下，將混合物攪拌40分鐘。冷卻至-60℃后，以使溶液溫度的升高不超過-45℃的方式滴加8.26ml(0.040mol)磷酸二苯酯氯化物(phosphoric acid diphenylester chloride)在3ml二甲基甲酰胺中的溶液。然后將混合物進一步攪拌1/2小時。
同時，將4.92g(0.044mol)叔丁醇鉀溶解在20ml二甲基甲酰胺中并在-60℃下，用4.7ml(0.0428mol)異氰基乙酸乙酯(95％)來處理。在-70℃下，通過冷卻至-40℃的滴液漏斗將上述得到的反應(yīng)混合物滴加到所得到的溶液中。在-60℃下，將所得到的暗棕色粘稠狀溶液攪拌1小時。在-40℃下，用4.8ml乙酸中和后，將混合物傾入300ml冰水中并用二氯甲烷提取五次。將合并的有機相經(jīng)無水硫酸鈉干燥，過濾并蒸發(fā)。將所得到的淡棕色殘渣在乙醇中重結(jié)晶。得到8.12g(67％)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸乙酯的無色結(jié)晶；熔點188-191°。c)、將13.9ml(0.0556mol)的4N氫氧化鈉溶液滴加到13.5g(0.0445mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸酯在10ml乙醇和16ml水的懸浮液中并將混合物加熱回流1/2小時。然后，將乙醇蒸發(fā)掉。將水相用二氯甲烷洗滌兩次并用4N鹽酸調(diào)至PH＝3。將得到的沉淀過濾并用水，乙醇，最后用乙酸乙酯洗滌得到10.8g(88％)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸的無色結(jié)晶；熔點260°(分解)。d)、分次滴加2.22g(0.0137mol)羰基二咪唑來處理3.60(0.0123mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸在40ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結(jié)束后，將得到的黃色溶液在50℃下攪拌1/2小時。冷卻至室溫后，滴加1.66ml(0.026mol)炔丙基胺來處理并在室溫下攪拌2小時。除掉黃色溶液中的溶劑并將結(jié)晶懸浮在150ml熱水中，冷卻至室溫并吸濾。得到2.7g(67％)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基酰胺的白色結(jié)晶；熔點233-235°并且[α]D20＝-22.9°(DMF，c＝1％)。e)、用3.35g(0.0149mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理3.10g(0.00992mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在60ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌24小時后，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將黑色殘渣溶解在60mlTHF中，用7.1ml(0.0863mol)丙胺處理并在室溫下攪拌6小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉并將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將黑色產(chǎn)物在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇49∶1作為洗脫劑。得到0.29g(8％)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮鹽酸鹽(1∶1)的黃色結(jié)晶；熔點145-147°。f)、用0.18ml(0.00065mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在15ml乙醇中的0.23g(0.00062mol)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮。將黃色的溶液濃縮至5ml并用5ml乙酸乙酯處理。在0℃下攪拌1/2小時后，將懸浮液吸濾。得到0.19g(76％)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點218-220°(分解)并且[α]D20＝-285.3°(H2O，c＝1％)。
實施例16a)、用2.8g(0.0125mol)N-碘代琥珀酰亞胺來處理2.60g(0.00832mol)(S)-8-氧代-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-1-羧酸丙-2-炔基酰胺在60ml乙酸中的溶液，同時通入氬氣。在室溫下攪拌46小時后，將所得到的黑色懸浮液中的溶劑除掉并與甲苯共沸干燥幾次。將黑色固體殘渣溶解在100mlTHF中，用11.4ml(0.0832mol)二丙胺處理并在室溫下攪拌18小時。將得到的懸浮液中的溶劑除掉并將殘渣在乙酸乙酯和1N鹽酸水溶液之間分配并提取。將酸性的水相調(diào)節(jié)成堿性并用乙酸乙酯提取。將有機相濃縮，將橙棕色產(chǎn)物在堿性Alox(III級)上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯4∶1作為洗脫劑并從熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到1.0g(25％)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮的黃色結(jié)晶；熔點133-135°并且[α]D20＝-32.3°(CHCl3，c＝1％)。b)、用0.67ml(0.00246mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在50ml乙醇中的0.92g(0.00224mol)(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮。在0℃下攪拌1/2小時后，將懸浮液吸濾。將黃色的結(jié)晶溶解在熱的乙氰中并通過加入乙醚重結(jié)晶。得到0.88g(88％)(S)-1-(5-丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并[1，2-a]咪唑并[5，1-c]噻吩并[ 3，2-e][1，4]-二氮雜-8-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色色結(jié)晶；熔點233-236°(分解)并且[α]D20＝-29.2°(H2O，c＝1％)。
實施例17a)、將10.2g(0.429mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-3-腈在250ml吡啶和2.5ml三乙胺的溶液中通入1小時硫化氫氣體。將綠色的溶液放置48小時，然后用氮氣脫氣體并隨后除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷和水之間分配并將得到的懸浮液吸濾。得到9.0g(87％)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a] [1，4]苯并二氮雜-3-硫代甲酰胺的黃色結(jié)晶。將樣品在甲醇中重結(jié)晶并得到淡黃色結(jié)晶；熔點295-297°。b)、用4.41g(0.0347mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理8.60g(0.0316mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-3-硫代甲酰胺在200ml二噁烷中的黃色懸浮液。將懸浮液煮沸回流3小時，冷卻并過濾。將溶液再煮沸回流16小時，冷卻并吸濾。將產(chǎn)物在熱的乙氰中重結(jié)晶。得到5.4g(65％)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶。層析(硅膠，環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶1)并重結(jié)晶(乙氰)后，從母液中可得到分析樣品；熔點248-249°。c)、用7.9ml(0.058mol)二丙基胺來處理1.0g(0.0029mol)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮在60ml四氫呋喃中的溶液。在回流下攪拌16小時。將所得到溶液中的溶劑除掉，將殘渣在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑并從熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到0.67g(56％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點111-112°。d)、用0.59ml(0.00218mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在25ml乙醇中的0.90g(0.00219mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。在室溫下攪拌10分鐘后，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.90g(92％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點216-218°。
實施例18a)、將192g(0.715mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-羧酸懸浮在900ml二甲基甲酰胺中，在室溫下，用116g(0.715mol)羰基二咪唑處理并在50℃下攪拌1/2小時。然后在25-30℃下，在1/2小時內(nèi)滴加173ml 25％的氨。攪拌1/2小時后，將反應(yīng)混合物濃縮并將殘渣溶解在500ml乙醇中。加入250ml乙醚后，將溶液冷卻至0℃并將懸浮液吸濾。得到133.6g(69％)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-甲酰胺；熔點228-230°。b)、在0℃下，滴加59ml(0.424mol)三氟乙酸酐來處理78g(0.78mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-甲酰胺在380ml二噁烷和68ml吡啶混合物中的懸浮液。將懸浮液在50℃下攪拌2小時，冷卻并傾入2升的冰水中。劇烈攪拌后，將懸浮液吸濾。得到60g(82％)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-腈；熔點232-234°。c)、將硫化氫氣體通入5.0g(0.020mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-腈在100ml吡啶和1ml三乙胺的溶液中。將黑棕色溶液放置70小時，然后用氮氣脫去氣體并除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷和水之間分配并提取。將淡黃色產(chǎn)物在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑，在乙醚中劇烈攪拌16小時并吸濾。得到3.8g(67％)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-硫代甲酰胺的淡黃色結(jié)晶；熔點227-230°并且[α]D20＝-473.7°(DMF，c＝1％)。d)、用2.38g(0.0188mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理4.86g(0.0171mol)(S)-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-硫代甲酰胺在120ml二噁烷中的黃色懸浮液。將懸浮液回流48小時。將得到的溶液冷卻并除掉溶劑。將產(chǎn)物在硅膠上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1作為洗脫劑并在熱的乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到2.54g(42％)(S)-1-(4-氯-甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-9-酮的白色結(jié)晶；熔點248-249°并且[α]D20＝-186.1°(DMF，c＝1％)。
在乙醚中劇烈攪拌后，從母液中又得到1.8g(30％)純品。e)、用4.6ml(0.034mol)二丙胺來處理1.0g(0.0028mol)(S)-1-(4-氯-甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-9-酮在50ml四氫呋喃中的溶液。在回流下攪拌16小時后，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在硅膠上層析，由乙酸乙酯/四氫呋喃2∶1作為洗脫劑。得到1.04g(95％)(S)-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-9-酮的淡黃色油狀物；[α]D20＝-253.8°(MeOH，c＝1％)。
MSm/e(％基礎(chǔ)峰)＝421(C23H27N5OS+，2)，392(22)，322(100)，321(90)，293(18)，265(16)，223(9.5)，196(13)，100(90)，71(34)f)、用0.48ml(0.0023mol)4.78N乙醇化鹽酸水溶液來處理在30ml乙醇中的0.97g(0.0023mol)(S)-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-9-酮。在室溫下攪拌10分鐘，然后除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.77g(82％)(S)-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點225-228°并且[α]D20＝-306.1°(MeOH，c＝1％)。
實施例19a)、將硫化氫氣體通入9.64g(0.354mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-3-腈在210ml吡啶和2.1ml三乙胺的溶液中。將綠色溶液放置64小時，然后用氮氣脫去氣體并除掉溶劑。將固體殘渣在二氯甲烷和水之間分配并將得到的懸浮液吸濾。得到9.41g(87％)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-3-硫代甲酰胺的黃色結(jié)晶。在甲醇中重結(jié)晶后，從有機相中得到分析樣品。黃色結(jié)晶；熔點300-302°。b)、用4.69g(0.0370mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理10.3g(0.0336mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a] [1，4]苯并二氮雜-3-硫代甲酰胺在220ml二噁烷中的黃色懸浮液。將懸浮液煮沸回流16小時，冷卻并吸濾。得到11.12(87％)7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮的棕色結(jié)晶。將分析樣品在熱的乙腈中重結(jié)晶。白色結(jié)晶；熔點277-279°。c)、用7.2ml(0.0527mol)二丙胺和5ml二甲基甲酰胺來處理1.0g(0.00263mol) 7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮在60ml四氫呋喃中的懸浮液。在回流下攪拌16小時后，將得到的懸浮液過濾并除掉溶劑。將殘渣在硅膠上層析，由乙酸乙酯作為洗脫劑并在熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到0.52(44％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點121-123°。d)、用0.52ml(0.00192mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在25ml乙醇中的0.86g(0.00193mol)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮，在室溫下攪拌10分鐘后除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.83g(89％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點227-229°。
實施例20a)、在0℃下，滴加7.1ml(0.051mol)三氟乙酸酐來處理11.9g(0.0394mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-甲酰胺在85ml二噁烷和6.8ml吡啶混合物中的懸浮液。將懸浮液在50℃下攪拌3小時，冷卻并傾入冰水中。攪拌1 1/2后，將懸浮液吸濾。得到11.2g(100％)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-腈的白色結(jié)晶；熔點130°(分解)。b)、將硫化氫氣體通入11.3g(0.0396mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-腈在230ml吡啶和2.3ml三乙胺的溶液中。將綠色溶液放置48小時，然后用氮氣脫去氣體并除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷和水之間分配并提取。將淡黃色產(chǎn)物在四氫呋喃，再在甲醇中重結(jié)晶。得到4.44g(35％)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-硫代甲酰胺的淡黃色結(jié)晶；熔點250-253°并且[α]D20＝-330.6°(DMF，c＝1％)。c)、用3.46g(0.0273mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理7.91g(0.0248mol)(S)-8-氯-9-氧代-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-1-硫代甲酰胺在160ml二噁烷中的黃色懸浮液。將懸浮液煮沸回流24小時。將得到的溶液冷卻并過濾。除掉溶液中的溶劑。將產(chǎn)物在硅膠上層析，用環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶2作為洗脫劑并在熱的乙腈中重結(jié)晶。得到0.85g(8.7％)(S)-8-氯-1-(4-氯-甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-9-酮的白色結(jié)晶；熔點221-223°并且[α]D20＝-163.0°(MeOH，c＝1％)。d)、用7.7ml(0.0562mol)二丙胺來處理1.1g(0.00281mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][l，4]-苯并二氮雜-9-酮在70ml四氫呋喃中的溶液。在回流下攪拌16小時后，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在硅膠上層析，由乙酸乙酯作為洗脫劑并在乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶。得到0.82g(64％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-9-酮的白色結(jié)晶；熔點200-201°并且[α]D20＝-181.2°(CHCl3，c＝1％)。e)、用0.54ml(0.0020mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在30ml二氯甲烷中的0.91g(0.0020mol)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-9-酮。在室溫下攪拌10分鐘后除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.85g(87％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并[2，1-c]咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點221-223°并且[α]D20＝-245.7°(MeOH，c＝1％)。
實施例21a)、用2.85g(0.0224mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理6.8g(0.0204mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-硫代甲酰胺在100ml二噁烷中的懸浮液并沸回流48小時，冷卻后加入30g硅膠并將混合物再攪拌1小時。將混合物在噴水真空中濃縮并在高真空中干燥。將吸附在硅膠上的粗品裝在用乙酸乙酯平衡，再用乙酸乙酯洗脫的硅膠柱上。得到4.7g(58％)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-9-酮的白色結(jié)晶。MSm/e(％基礎(chǔ)峰)＝404(C18H14Cl2N4OS+，60)，375(100)，71(45)，45(50)b)、在1/2小時內(nèi)，將1.0g(0.0025mol)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-9-酮在20ml四氫呋喃中的溶液滴加到20ml二甲胺飽和的四氫呋喃溶液中。然后在室溫下將混合物攪拌36小時。在噴水真空中除掉所有的揮發(fā)性物質(zhì)并將殘渣在乙酸乙酯中重結(jié)晶。
將無色結(jié)晶淤漿(0.546g；54％)懸浮在15ml乙酸乙酯中并用足以形成澄清溶液量的甲醇來處理。加入1.4ml 0.83M(0.0011mol)甲醇化鹽酸后，緩慢得到0.326g(60％)(S)-8-氯-9-氧代-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]苯并二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點＞280°并且[α]D20＝-93.9°(MeOH，c＝1％)。
MSm/e(％基礎(chǔ)峰)＝413(C20H20ClN5OS+，7)，370(100)，301(10)，45(9)實施例22a)、用5ml(0.037mol)二丙胺來處理1.0g(0.0025mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮在20ml四氫呋喃中的溶液并在50℃下攪拌96小時。在噴水真空中除掉所有的揮發(fā)性物質(zhì)并用乙酸乙酯和水來處理殘渣。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮并將殘渣在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫劑。在乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到0.67g(58％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮的白色結(jié)晶；熔點213-214°并且[α]D20＝-68.5°(MeOH，c＝0.8％)。b)、將0.51g(0.0011mol)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮懸浮在10ml水中并用10.3ml0.1N(0.0010mol)的鹽酸水溶液處理。在室溫下攪拌1小時后，將混合物過濾并將濾液冷凍干燥。得到0.50g(90％)(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)。
MSm/e(％基礎(chǔ)峰)＝469(C24H28ClN5OS+，1)，440(19)，370(74)，100(100)。
實施例23a)、用4ml(0.048mol)吡咯烷來處理1.3g(0.0032mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a ]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮在15ml四氫呋喃中的溶液并在50℃下攪拌96小時。在噴水真空中除掉所有的揮發(fā)性物質(zhì)并用乙酸乙酯和水來處理殘渣。將有機相經(jīng)硫酸鎂干燥，濃縮并將殘渣在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇95∶5作為洗脫劑。在乙酸乙酯中重結(jié)晶后，得到0.62g(44％)(S)-8-氯-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮的白色結(jié)晶；熔點213-214°并且[α]D20＝-71.2°(MeOH，c＝1％)。b)、將0.56g(0.0012mol)(S)-8-氯-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮懸浮在10ml水中并用12ml0.1N(0.0012mol)的鹽酸水溶液處理。在室溫下攪拌1小時后，將混合物過濾并將濾液冷凍干燥。得到0.57g(93％)(S)-8-氯-1-(4-吡咯烷-1-基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)。
MSm/e(％基礎(chǔ)峰)＝439(C22H22ClN5OS+，1)，370(100)，301(9)，70(33)。
實施例24a)、用3ml(0.024mol)二烯丙胺來處理0.81g(0.002mol)(S)-8-氯-1-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮在5ml四氫呋喃中的溶液并在50℃下攪拌8小時。在噴水真空中除掉所有的揮發(fā)性物質(zhì)并將殘渣在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇98∶2作為洗脫劑。在乙醚中重結(jié)晶后，得到0.52g(55％)(S)-8-氯-1-(4-二丙烯基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮的白色結(jié)晶；熔點186-187°并且[α]D20＝-67.5°(MeOH，c＝1％)。b)、將0.50g(0.0011mol)(S)-8-氯-1-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮懸浮在10ml水中并用10.6ml0.1N(0.00106mol)的鹽酸水溶液處理。在室溫下攪拌1小時后，將混合物過濾并將濾液冷凍干燥。得到0.50g(95％)(S)-8-氯-1-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并[1，5-a]吡咯并[2，1-c][1，4]-苯并二氮雜-9-酮鹽酸鹽(1∶1)。
MSm/e(％基礎(chǔ)峰)＝465(C24H24ClN5OS+，11)，370(100)，341(14)，301(14)，96(65)。
實施例25a)、將硫化氫氣體通入4.4g(0.0172mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-腈在100ml吡啶和1ml三乙胺的溶液中。將黑綠色溶液放置64小時，然后用氮氣脫去氣體并除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷/四氫呋喃和水之間分配，提取，濃縮，在乙醚中劇烈攪拌并吸濾。得到4.55g(91％)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-硫代甲酰胺的黃色結(jié)晶。
將分析樣品在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇19∶1作為洗脫劑。在甲醇中重結(jié)晶并得到米色結(jié)晶；熔點280-282°(分解)。b)、用2.16g(0.0171mol)l，3-二氯-2-丙酮來處理4.51g(0.0155mol)8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-硫代甲酰胺在100ml二噁烷中的懸浮液。將懸浮液煮沸回流41小時，冷卻并除掉溶液中的溶劑。將殘渣在硅膠上層析，用二氯甲烷/乙酸乙酯1∶1作為洗脫劑并在熱的乙腈中重結(jié)晶。得到3.23g(57％)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點239-241°。
在乙醚中劇烈攪拌后，從母液中又得到1.65g(29％)純品。c)、用4.5ml(0.033mol)二丙胺來處理1.0g(0.00275mol)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-6-酮在50ml四氫呋喃中的溶液。在50℃下攪拌12小時后，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇19∶1作為洗脫劑并在熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到0.34g(29％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點134-136°。d)、用0.42ml(0.0020mol)4.78N乙醇化鹽酸水溶液來處理在30ml乙醇中的0.85g(0.0020mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-6-酮。在室溫下攪拌10分鐘后除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.58g(63％)3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點206-210°。
實施例26a)、用4.1ml(0.033mol)二烯丙胺來處理1.0g(0.002751mol)3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-6-酮在50ml四氫呋喃中的溶液。在回流下攪拌18小時后，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在硅膠上層析，用二氯甲烷/甲醇19∶1作為洗脫劑并在熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到0.76g(66％)3-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點125-127°。e)、用0.45ml(0.00215mol)4.78乙醇化鹽酸水溶液來處理在40ml乙醇中的0.90g(0.00212mol)3-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-6-酮。在室溫下攪拌15分鐘后除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.78g(80％)3-(4-二烯丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點152-155°。
實施例27a)、分次滴加10.9g(0.0671mol)羰基二咪唑來處理19.8(0.0639mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-羧酸在100ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結(jié)束后，將得到的黃色溶液在50℃下攪拌1/2小時。冷卻至室溫后，滴加20ml 25％的氨水溶液來處理并在室溫下攪拌1/4小時。將棕色溶液傾入600ml冰水中。劇烈攪拌后，將得到的懸浮液吸濾。得到14.4g(73％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-甲酰胺的米色結(jié)晶；熔點292-294°。b)、在0℃下，滴加6.8ml(0.049mol)三氟乙酸酐來處理14.4g(0.0466mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-甲酰胺在60ml二噁烷和8ml吡啶混合物中的懸浮液。將黑色溶液在50℃下攪拌3小時，冷卻并傾入400ml冰水中，用乙酸乙酯處理并提取。將有機溶液在100g硅膠上過濾并用200ml乙酸乙酯沖洗。將產(chǎn)物在熱的乙酸乙酯中重結(jié)晶。得到12g(89％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-腈的淡黃色結(jié)晶；熔點221-223°。c)、將硫化氫氣體通入3.0g(0.0103mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-腈在10ml吡啶和1.0ml三乙胺的溶液中。將綠色溶液放置64小時，然后用氮氣脫去氣體并除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷和水之間分配并將得到的懸浮液吸濾。得到2.45g(73％)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-硫代甲酰胺。
提取液相，在乙醚中劇烈攪拌殘渣并在熱的乙醇中重結(jié)晶固體后得到分析樣品(0.66g，20％)。米色結(jié)晶；熔點204-306°。d)、用1.05g(0.00829mol)1，3-二氯-2-丙酮來處理2.45g(0.00754mol)7-氯-8-氟-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-硫代甲酰胺在130ml二噁烷中的黃色懸浮液。將懸浮液煮沸回流20小時并冷卻。再加入1.05g(0.00829mol)1，3-二氯-2-丙酮并再煮沸回流16小時。將溶液冷卻除掉溶液中的溶劑。將殘渣在硅膠上層析，用環(huán)己烷/乙酸乙酯1∶2作為洗脫劑并在熱的乙腈中重結(jié)晶。得到1.05g(35％)7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點234-235°。e)、用7.6ml(0.056mol)二丙胺來處理1.11g(0.0028mol)7-氯-3-(4-氯甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮在80ml四氫呋喃中的溶液。在回流下攪拌24小時后，將得到的溶液中的溶劑除掉。將殘渣在硅膠上層析，用乙腈作為洗脫劑并在熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到0.50g(39％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點123-125°。f)、用0.51ml(0.00189mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理在20ml乙醇中的0.87g(0.00188mol)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮。在室溫下攪拌10分鐘后除掉溶液中的溶劑。將殘渣在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.89g(95％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽(1∶1)的白色結(jié)晶；熔點216-218°。
實施例28a)、分次滴加7.80g(0.048mol)羰基二咪唑來處理11.3(0.0437mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-羧酸在220ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結(jié)束后，將混合物在55℃下攪拌2小時。冷卻至0-5℃后，用7.48g(0.0532mol)L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽和6.7ml(0.048mol)三乙胺來處理得到的淡黃色溶液并在室溫下攪拌70小時。將淺顏色懸浮液中的溶劑除掉。將殘渣溶解在熱水中并連續(xù)用乙酸乙酯提取。將黃色的油狀物殘渣在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到10.7g(68％)(S)-3-羥基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基羰基氨基) 丙酸甲酯的白色固體。將分析樣品在乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶并得到白色結(jié)晶；熔點180-181°。[α]D20＝+12.9°(CHCl3，c＝1％)。b)、按照Tetr.Letters1992，33，907中所描述的方法，用7.25g(0.0304mol)甲氧基羰基氨磺?；?三乙銨氫氧化物內(nèi)鹽(Burgess試劑)來處理10.0g(0.0279mol)(S)-3-羥基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基羰基氨基)丙酸甲酯在500ml四氫呋喃中的溶液并通入氬氣。將混合物煮沸回流1小時并除掉溶劑。將殘渣溶解在二氯甲烷中并在硅膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作為洗脫劑，得到4.4g(46％)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯的白色固體。將分析樣品在乙醇/乙醚中重結(jié)晶并得到白色結(jié)晶；熔點190-192°。[α]D20＝+45.4°(CHCl3，c＝1％)。c)、按照Tetr.Letters1994，35，2481中所描述的方法，用2.02g(0.0141mol)溴化銅1和3.75ml(0.020mol)過苯甲酸叔丁基酯來處理4.34g(0.0128mol)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯在160ml熱苯中的溶液。將混合物煮沸回流1小時，冷卻并用100ml水處理。將混合物過濾，用苯提取并在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到1.36g(32％)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯的白色固體。將分析樣品在熱的甲醇中重結(jié)晶并得到白色結(jié)晶；熔點264-265°。d)、將1.2g(0.0035mol)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯溶解在700ml熱的四氫呋喃中并冷卻至-78℃。滴加10.5ml(0.0105mol)1M氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液并在-78℃下攪拌20小時。在-50℃下滴加100ml乙酸乙酯并且在0℃下滴加12ml飽和硫酸鈉溶液。將懸浮液經(jīng)硫酸鈉干燥，吸濾并除掉濾液中的溶劑。
將粗品溶解在140ml二氯甲烷中。將溶液與1.3ml(0.018mol)亞硫酰氯一起在室溫下攪拌1小時。用飽和碳酸氫鈉溶液來處理該溶液，提取并在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到0.74g(64％)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕[1，4]苯并二氮雜-6-酮的白色固體。將分析樣品在熱的乙腈中重結(jié)晶并得到白色結(jié)晶；熔點196-198°。e)、將0.30g(0.00091mol)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮溶解在40ml四氫呋喃中，用2.5ml(0.0183mol)二丙胺來處理并煮沸回流20小時。將得到的溶液中的溶劑除掉并將殘渣在硅膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作為洗脫劑。得到0.24g(67％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮的白色固體。將分析樣品在二異丙醚中重結(jié)晶并得到白色結(jié)晶；熔點109-110°。f)、將0.24g(0.00061mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮溶解在在30ml乙醇中并用0.16ml(0.00061mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理。除掉溶液中的溶劑并在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.22g(84％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽的白色結(jié)晶；熔點203-205°。
實施例29a)、分次滴加8.24g(0.0508mol)羰基二咪唑來處理14.1(0.0484mol)7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-羧酸在150ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結(jié)束后，將混合物在65℃下攪拌3小時。冷卻至0-5℃后，用8.28g(0.0532mol)L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽和7.452ml(0.0532mol)三乙胺來處理得到的白色懸浮液并在室溫下攪拌21小時。將白色懸浮液吸濾并除掉濾液中的溶劑。將橙色油狀物殘渣在乙酸乙酯和水之間分配，提取，在硅膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作為洗脫劑并在熱的乙酸乙酯中重結(jié)晶；然后用乙酸乙酯提取母液。共得到14.0g(74％)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基羰基氨基)-3-羥基-丙酸甲酯的白色結(jié)晶；熔點178-180°。[α]D20＝+1.2°(CH2Cl2，c＝1％)。b)、按照Tetr.Letters1992，33，907中所描述的方法，用9.3g(0.0392mol)甲氧基羰基氨磺?；?三乙銨氫氧化物內(nèi)鹽(Burgess試劑)來處理14.0g(0.0356mol)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基羰基氨基)-3-羥基-丙酸甲酯在250ml四氫呋喃中的溶液并通入氬氣。將混合物煮沸回流3 1/2小時并除掉溶劑。將殘渣在二氯甲烷和水之間分配并在硅膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇19∶1作為洗脫劑，得到6.80(51％)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯的白色結(jié)晶；熔點216-218°。c)、按照Tetr.Letters1994，35，2481中所描述的方法，用2.86g(0.0199mol)溴化銅1和5.1ml(0.0272mol)過苯甲酸叔丁基酯來處理6.80g(0.0181mol)(S)-2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4--羧酸甲酯在700ml熱苯中的溶液。將混合物煮沸回流20分鐘，冷卻并用300ml水處理。將混合物過濾，用二氯甲烷提取并在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到3.15g(47％)2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯的白色結(jié)晶；熔點266-268°。d)、將2.9g(0.00778mol)2-(7-氯-5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a][1，4]-苯并二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯溶解在900ml熱的四氫呋喃中并冷卻至-78℃。滴加29ml(0.029mol)1M氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液并在-78℃下攪拌20小時。在-50℃下滴加200ml乙酸乙酯并且在0℃下滴加60ml飽和硫酸鈉溶液。將懸浮液經(jīng)硫酸鈉干燥，吸濾并除掉濾液中的溶劑。
將粗品溶解在120ml二氯甲烷中。將溶液與2.25ml(0.031mol)亞硫酰氯-起在室溫下攪拌1小時。除掉溶液中的溶劑。將殘渣在二氯甲烷和碳酸氫鈉溶液之間分配，提取，在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑并在乙腈中重結(jié)晶；用乙酸乙酯提取母液。共得到1.93g(68％)7-氯-3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕[1，4]苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點249-251°。e)、將0.30g(0.00082mol)7-氯-3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮溶解在40ml四氫呋喃中，用2.3ml(0.0165mol)二丙胺來處理并煮沸回流20小時。將得到的溶液中的溶劑除掉，將殘渣在硅膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作為洗脫劑并在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶。得到0.12g(34％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a] [1，4]苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點105-107°。f)、將0.11g(0.00026mol)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮溶解在在10ml乙醇中并用0.07ml(0.00026mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理。除掉溶液中的溶劑并在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.11g(91％)7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽的白色結(jié)晶；熔點218-220°。
實施例30a)、將0.30g(0.00082mol)7-氯-3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a] [1，4]苯并二氮雜-6-酮溶解在40ml四氫呋喃中，用2.3ml(0.0165mol)二異丙胺來處理并在150OC高壓滅菌器中煮沸20小時。將得到的溶液中的溶劑除掉，將殘渣在硅膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇9∶1作為洗脫劑并在熱的異丙醚中重結(jié)晶。得到0.11g(31％)7-氯-3-(4-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點164-166°。b)、將0.10g(0.00023mol)7-氯-3-(4-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮溶解在在10ml乙醇中并用0.063ml(0.00023mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理。除掉溶液中的溶劑并在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.10g(92％)7-氯-3-(4-二異丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮鹽酸鹽的白色結(jié)晶；熔點228-230°。
實施例31a)、分次滴加8.07g(0.0498mol)羰基二咪唑來處理15.5(0.0493mol)5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-羧酸在200ml二甲基甲酰胺中的懸浮液，同時通入氬氣。在CO2排放結(jié)束后，將混合物在65℃下攪拌1小時。冷卻至0-5℃后，用8.62g(0.0554mol)L-絲氨酸甲酯鹽酸鹽和12.3ml(0.0554mol)三乙胺來處理得到的澄清溶液并在室溫下攪拌16小時。將懸浮液中的溶劑除掉。將殘渣在水和乙酸乙酯之間分配并提取。將黃色油狀物殘渣在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到17.09g(95％)(S)3-羥基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基羰基氨基)-丙酸甲酯的黃色油狀物。將分析樣品在乙酸乙酯中重結(jié)晶并得到白色結(jié)晶；熔點158-160°。[α]D20＝+3.9°(CHCl3，c＝1％)。b)、按照Tetr.Letters1992，33，907中所描述的方法，用9.87g(0.0414mol)甲氧基羰基氨磺酰基-三乙銨氫氧化物內(nèi)鹽(Burgess試劑)來處理13.7g(0.0377mol)(S)3-羥基-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基羰基氨基)-丙酸甲酯在270ml四氫呋喃中的溶液并通入氬氣。將混合物煮沸回流2小時并除掉溶劑。將殘渣在水和二氯甲烷之間分配，提取，在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑并在乙腈中重結(jié)晶。得到2.94(22％)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4-羧酸甲酯的白色結(jié)晶；熔點215-217°。[α]D20＝+41.2°(CHCl3，c＝1％)。從母液中進-步得到3.25g(25％)黃色結(jié)晶。c)、按照Tetr.Letters1994，35，2481中所描述的方法，用2.69g(0.0188mol)溴化銅1和4.97ml(0.0256mol)過苯甲酸叔丁基酯來處理5.92g(0.0171mol)(S)-2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基)-4，5-二氫-噁唑-4--羧酸甲酯在300ml苯中的溶液。將混合物煮沸回流1小時，冷卻并用100ml水處理。將混合物過濾，用苯提取并在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑。得到1.48g(25％)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯的黃色固體。將分析樣品在熱的乙酸乙酯中重結(jié)晶并得到白色結(jié)晶；熔點254-255°。d)、將0.705g(0.00205mol)2-(5-甲基-6-氧代-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]-二氮雜-3-基)-噁唑-4-羧酸甲酯溶解在350ml熱的四氫呋喃中并冷卻至-78℃。滴加6.14ml(0.00614mol)1M氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液并在-78℃下攪拌20小時。在-50℃下滴加100ml乙酸乙酯并且在0℃下滴加6ml飽和硫酸鈉溶液。將懸浮液經(jīng)硫酸鈉干燥，吸濾并除掉濾液中的溶劑。
將粗品溶解在70ml二氯甲烷中。將溶液與0.59ml(0.00818mol)亞硫酰氯一起在室溫下攪拌1小時。將溶液用飽和碳酸氫鈉溶液處理，提取，在硅膠上層析，用乙酸乙酯作為洗脫劑并在熱的乙腈中重結(jié)晶。得到0.217g(32％)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并[2，3-f][1，4]二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點200-206°。e)、將0.167g(0.000498mol)3-(4-氯甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮雜-6-酮溶解在20ml四氫呋喃中，用1.4ml(0.0102mol)二丙胺來處理并煮沸回流20小時。將溶液中的溶劑除掉，將殘渣在硅膠上層析，用乙酸乙酯/乙醇1∶1作為洗脫劑并在異丙醚中重結(jié)晶。得到0.075g(38％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮雜-6-酮的白色結(jié)晶；熔點110-111°。f)、將0.075g(0.00019mol)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮雜-6-酮溶解在在50ml乙醇中并用0.05ml(0.00019mol)3.7N乙醇化鹽酸水溶液來處理。除掉溶液中的溶劑并在乙醇/乙醚中重結(jié)晶。得到0.07g(86％)3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a]噻吩并[2，3-f][1，4]二氮雜-6-酮鹽酸鹽的白色結(jié)晶；熔點210-215°。
實施例A3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并[1，5-a][1，4]苯并二氮雜-6-酮可用作活性組分來生產(chǎn)下列組合物的注射液活性組分 1mg1NHCl 20μl乙酸 0.5mgNaCl 8mg苯甲醇 10mg1NNaOH 加至PH5H2O 加至1ml
權(quán)利要求
1.通式I咪唑并二氮雜酮及其可藥用酸加成鹽
其中A和由α和β表示的兩個碳原子一起代表基團
Q代表下列基團之一
R1和R2各代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基或芳基-低級烷基或與氮原子一起代表含或不含另一個雜原子或稠合苯環(huán)的5-至8-元雜環(huán)，R3代表氫并且R4代表低級烷基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基并且R5和R6各代表氫，鹵素，三氟甲基，低級烷氧基或硝基，當(dāng)R3不為氫時，由γ表示的碳原子具有S-構(gòu)型。
2.權(quán)利要求1化合物，其中Q代表Q1或Q2并且所有其它取代基的含義與權(quán)利要求1相同。
3.權(quán)利要求1或2化合物，其中Q代表Q1基，R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，其中R5和R6各代表氫或鹵素或A2基，其中R3代表氫并且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基。
4.3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮；
5.(S)-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-11，11a-二氫-8H，10H-氮雜環(huán)丁二烯并〔1，2-a〕咪唑并〔5，1-c〕噻吩并〔3，2-a〕〔1，4〕二氮雜-8-酮；
6.(S)-8-氯-1-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮；
7.7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮；3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮；7-氯-3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮；3-(5-二丁基氨基甲基-噁唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮和3-(5-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕噻吩并〔2，3-f〕〔1，4〕二氮雜-6-酮。
8.權(quán)利要求1或2化合物，其中Q代表Q2基，R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，R3代表氫并且R4代表甲基或者R3和R4一起代表二-或三亞甲基。
9.7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮；
10.(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-12，12a-二氫-9H，11H-氮雜環(huán)丁二烯并〔2，1-c〕咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮；
11.(S)-8-氯-1-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-11，12，13，13a-四氫-9H-咪唑并〔1，5-a〕吡咯并[2，1-c]〔1，4〕苯并二氮雜-9-酮和7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噻唑-2-基)-8-氟-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。
12.權(quán)利要求1化合物，其中Q代表式Q3，R1和R2各代表低級烷基，A代表式A1基，R3代表氫并且R4代表甲基。
13.7-氯-3-(4-二丙基氨基甲基-噁唑-2-基)-5-甲基-5，6-二氫-4H-咪唑并〔1，5-a〕〔1，4〕苯并二氮雜-6-酮。
14.一種藥物，特別是抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠藥，含權(quán)利要求1-13中任一個的化合物和治療惰性載體。
15.制備權(quán)利要求1-13中任一個的化合物的方法，它包括a)將通式II化合物
其中A，Q，R3和R4具有上述含義并且Y代表離去基團，與通式III胺反應(yīng)
其中R1和R2具有上述含義，或b)、將通式IV化合物上的保護基斷開
其中A，Q，R3和R4具有上述含義并且R7代表保護基，保護的低級羥烷基，保護的氨基-低級烷基或保護的低級烷基氨基-低級烷基并且R8代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，保護的低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基-低級烷基，保護的氨基-低級烷基，保護的低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基，或芳基-低級烷基或者R7和R8一起代表保護基，或c)、將通式Ia化合物適當(dāng)?shù)豊-烷基化
其中A，Q，R3和R4具有上述含義并且R12代表氫，低級烷基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，低級羥烷基，低級烷氧基-低級烷基，(C3-C6)-環(huán)烷基，(C3-C6)環(huán)烷基-低級烷基，氨基-低級烷基，低級烷基氨基-低級烷基，二-低級烷基氨基-低級烷基，或芳基-低級烷基，或d)、將通式Ib化合物還原
其中A，Q，R3，R4和R12具有上述含義并且R22代表低級鏈烯基或低級鏈炔基，如果需要，和e)、將通式I化合物轉(zhuǎn)化為可藥用的酸加成鹽。
16.按照權(quán)利要求15中的方法或與此相當(dāng)?shù)姆椒▉砩a(chǎn)的權(quán)利要求1-13中任一個的化合物。
17.用作具有治療作用的活性物質(zhì)，特別是用作抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠活性物質(zhì)的權(quán)利要求1-13中任一個的化合物。
18.權(quán)利要求1-13中任一個的化合物用于抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠目的或生產(chǎn)相應(yīng)藥物的用途。
19.以上所描述的本發(fā)明。
20.用具有治療作用的活性物質(zhì)，特別是用抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠活性物質(zhì)來治療病人的方法，它包括用有效量的權(quán)利要求1-13中任一個的化合物和治療惰性載體來治療。
全文摘要
本發(fā)明涉及基本上是取代的通式I咪唑并二氮雜。這些化合物可用作抗焦慮和/或抗驚厥和/或肌肉松弛和/或鎮(zhèn)靜-催眠活性物質(zhì)。
文檔編號A61K31/551GK1167487SQ95196171
公開日1997年12月10日 申請日期1995年11月8日 優(yōu)先權(quán)日1994年11月11日
發(fā)明者B·布特爾曼, T·戈德爾 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司