專利名稱：4,4－(二取代)環(huán)己－1－醇單體及相關(guān)的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型4，4-(二取代)環(huán)己-1-醇單體及與之相關(guān)的化合物；含有這些化合物的藥物組合物；它們?cè)谥委熯^(guò)敏性疾病和炎癥以及抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生等方面的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
支氣管性哮喘是一個(gè)多因素的復(fù)雜疾病，特征是氣管可逆性變窄，呼吸系統(tǒng)對(duì)外界刺激的過(guò)分反應(yīng)。
篩選治療氣喘新藥的困難在于，這種疾病的發(fā)展取決于多種介質(zhì)。這樣，通過(guò)消除單個(gè)介質(zhì)的作用來(lái)根本上影響慢性哮喘的三個(gè)因素似乎是不可能的?？纱妗敖橘|(zhì)途徑”的，是調(diào)節(jié)與此病病理生理學(xué)有關(guān)的細(xì)胞的活性。
這種方法之一是提高cAMP水平(環(huán)磷酸腺苷)。cAMP已被認(rèn)為是第二信使，將生物信號(hào)傳遞給廣泛范圍的荷爾蒙、神經(jīng)遞質(zhì)和藥物；[Krebs Endocrinology Proceedings of the 4th International CongressExcerpta Medica，17-29，1973。]。當(dāng)適當(dāng)?shù)募?dòng)劑結(jié)合到專屬性細(xì)胞表面受體時(shí)，腺苷酸環(huán)化酶被活化，加速了Mg+2-ATP向cAMP的轉(zhuǎn)化。
cAMP調(diào)控大多數(shù)(即使不是全部)對(duì)外源性(過(guò)敏)哮喘病理生理有作用的細(xì)胞的活性。這樣cAMP水平的提高將產(chǎn)生下列有益的效果1)氣管平滑肌松弛；2)抑制肥大細(xì)胞介質(zhì)的釋放；3)抑制中性白細(xì)胞的脫粒；4)抑制嗜堿細(xì)胞的脫粒；5)抑制單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的活化。因此，能夠活化腺苷酸環(huán)化酶或能抑制磷酸二酯酶的化合物應(yīng)能有效地抑制氣管平滑肌和各種炎癥細(xì)胞的不適當(dāng)?shù)幕罨?。鈍化cAMP的機(jī)理的主要細(xì)胞機(jī)制是通過(guò)一類或幾類叫做環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的同功酶來(lái)水解3’-磷酸二酯鍵。
研究表明，一種特殊的環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(PDE)同功酶，PDEIV，是造成氣管平滑肌和炎癥細(xì)胞中cAMP破壞的主要因素。[Torphy，“Phosphodiesterase IsozymesPotential Targets for Novel Anti-asthmaticAgents”(“磷酸二酯酶同功酶新型抗氣喘劑的潛在靶”)in New Drugsfor Asthma，Barnes，ed.IBC Technical Services Ltd.，1989]。研究表明，這個(gè)酶的抑制作用，不僅產(chǎn)生氣管的平滑肌松弛，而且也抑制肥大細(xì)胞、嗜堿性細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞的脫粒，同時(shí)還抑制單核細(xì)胞和嗜中性細(xì)胞的活化。并且，當(dāng)靶細(xì)胞的腺苷酸環(huán)化酶活性被適當(dāng)?shù)暮蔂柮苫蜃泽w有效物提高后，PDE IV抑制劑的有益作用，明顯地被加強(qiáng)了，體內(nèi)情況也應(yīng)當(dāng)是這樣。這樣，當(dāng)前列腺素E2和前列環(huán)素(腺苷酸環(huán)化酶的活化劑)含量提高以后，PDE IV對(duì)氣喘肺應(yīng)是有效的抑制劑。這樣一類化合物對(duì)于支氣管哮喘的藥物治療將開(kāi)辟一條獨(dú)特的途徑，而且較之當(dāng)前市售的藥物，有其明顯的優(yōu)越性。
對(duì)于腫瘤壞死因子(TNF)，一種血清糖蛋白，本發(fā)明的化合物也抑制其產(chǎn)生。腫瘤壞死因子的過(guò)度或無(wú)節(jié)制的產(chǎn)生，往往與某些疾病的發(fā)生和惡化有關(guān)。例如，風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，風(fēng)濕性脊椎炎，骨關(guān)節(jié)炎，痛風(fēng)關(guān)節(jié)炎及其它關(guān)節(jié)炎癥；膿毒癥，膿毒性休克，內(nèi)毒素性休克，革蘭氏陰性膿毒癥，中毒性休克綜合癥，成人呼吸窘迫綜合癥，腦型瘧，慢性肺炎，矽肺病，肺炎肉瘤，骨吸收，再灌注損傷，移植后宿主的反應(yīng)，異體移植后的排異作用，由于感染引起的發(fā)燒和肌痛，例如流感，感染或惡性腫瘤病后的惡病質(zhì)，人獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的并發(fā)癥，AIDS，ARC(與AIDS有關(guān)的綜合癥)，瘢痕瘤的生成，瘢痕組織形成，克羅恩氏病，潰瘍性結(jié)腸炎，或Pyresis，此外，對(duì)一系列自身免疫性疾病，如多發(fā)性硬變，自身免疫糖尿病以及系統(tǒng)紅斑狼瘡等都有腫瘤壞死因子的過(guò)度或無(wú)節(jié)制產(chǎn)生。
艾滋病(AIDS)是由于T淋巴細(xì)胞感染了人免疫缺陷病毒(HIV)所致。至少已鑒別出三種類型的HIV，即HIV-1，HIV-2和HIV-3。感染結(jié)果，T-細(xì)胞介導(dǎo)的免疫功能降低，感染者顯示出嚴(yán)重的機(jī)會(huì)感染，和/或產(chǎn)生不正常的新生瘤。T淋巴細(xì)胞活化后，HIV才能進(jìn)入T淋巴細(xì)胞。病毒如HIV-1或HIV-2感染活化了的T細(xì)胞，其蛋白的表達(dá)和/或復(fù)制，只有在T細(xì)胞活化后才能傳遞和持續(xù)。一旦活化的T淋巴細(xì)胞被HIV感染，T淋巴細(xì)胞必定繼續(xù)保持在活化狀態(tài)，使HIV基因進(jìn)行表達(dá)和/或HIV進(jìn)行復(fù)制。
細(xì)胞因子，尤其是TNF，在維持T淋巴細(xì)胞的活化狀態(tài)中起作用，使之與活化T細(xì)胞介導(dǎo)的HIV蛋白的表達(dá)和/或病毒的復(fù)制相關(guān)聯(lián)。因此，采用HIV感染者體內(nèi)抑制細(xì)胞因子的發(fā)生，尤其是TNF，來(lái)干擾細(xì)胞因子活性，有助于使T細(xì)胞活化狀態(tài)不能維持，這樣就減少了HIV對(duì)未干擾細(xì)胞的侵襲，達(dá)到降低或消除了HIV感染所造成的免疫機(jī)能障礙的進(jìn)一步惡化。單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞及與之相關(guān)的一些細(xì)胞，如枯否氏細(xì)胞和神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等也與持續(xù)HIV感染有關(guān)。這些細(xì)胞，如T細(xì)胞等，是病毒復(fù)制的靶，且病毒復(fù)制的水平取決于這些細(xì)胞的活化狀態(tài)。[請(qǐng)參考Rosenberg et al.，The Immunopathogenesis of HIV Infection，Advances in Immunology，Vol.57，1989]。單核因子(monokines)如TNF已表明，在單核細(xì)胞和/或巨噬細(xì)胞里活化HIV的復(fù)制[參閱Polietal.，Proc.Natl.Acad.Sci.，87782-784，1990]，因此，抑制單核因子(monokine)的產(chǎn)生或抑制其活性，將有助于限制HIV感染的擴(kuò)大，這正如上述的T細(xì)胞那樣。
TNF對(duì)于其它病毒的感染也起著各種不同的作用，例如對(duì)于巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒和皰疹病毒等，作用機(jī)理同上面所述。
TNF也與酵母菌和真菌感染有聯(lián)系。尤其是白色念株菌已表明在體外的人單核細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞里誘導(dǎo)TNF的產(chǎn)生。[參閱Riipi et al.，Infection and Immunity，58(9)2750-54，1990；Jafari et al.，Journal of Infectious Diseases164389-95，1991。還請(qǐng)參閱Wasanet al.，Antimicrobial Agents and Chemotherapy，35，(10)2046-48，1991；Luke et al.，Journal Of Infectious Diseases，162211-214，1990]。
對(duì)有需要的哺乳動(dòng)物應(yīng)用本發(fā)明化合物抑制TNF，可進(jìn)一步加強(qiáng)其控制TNF不良作用的能力。本發(fā)明的化合物還可用于治療TNF介導(dǎo)的疾病狀態(tài)，這些疾病狀態(tài)是由于TNF過(guò)度的和/或無(wú)節(jié)制產(chǎn)生而引起或加劇的。
發(fā)明概述首先，本發(fā)明涉及通式(I)的化合物或其可藥用鹽類
其中R1是-(CR4R5)nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6。其中烷基基團(tuán)可以由一個(gè)或幾個(gè)鹵原子取代，或未被取代；m是0到2n是0到4r是0到6R4和R5獨(dú)立地是 氫原子或含1-2個(gè)碳原子的烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳香基、鹵代芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氫代茚基、茚基、C7-11聚環(huán)烷基、四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基，或其中有1或2個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烴基，其環(huán)烷基部分或雜環(huán)部分可未被取代，也可被1-3個(gè)甲基，1個(gè)乙基或羥基取代；條件是a)當(dāng)R6是羥基時(shí)，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，r是2到6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，m是1或2；或d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，r是1到6；e)當(dāng)n是1，m是0時(shí)，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中的R6不是H；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；
X4為H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8；R2是未被取代或被1個(gè)或1個(gè)以上的鹵素取代的-CH3或-CH2CH3，s是0到4；W是2-6個(gè)碳原子的烷基，2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或2-6個(gè)碳原子的炔基；R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；Z是OR14，OR15，SR14，S(O)m′R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(Y’)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(Y’)NR10R14NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14，或NR10C(O)C(O)OR14；Y’為O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基或是未被取代，或是被甲基或乙基取代一次或多次，這里的甲基或乙基或者是未被取代的，或者被1-3個(gè)氟原子取代，或被下述基團(tuán)取代一次或多次；-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O))R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)R10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；q是0、1或2；R12是R13，C3-7環(huán)烷基，未取代或取代芳基或雜芳基，選自(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基或苯基；R8是氫或R9；R9是C1-4烷基，該烷基被1到3個(gè)氟隨意取代；R10是OR8或R11；R11是H、或C1-4烷基，該烷基是未被取代或是被1-3個(gè)F取代；或當(dāng)R10和R11組成NR10R11，它們可與N形成5-7員環(huán)，其由C或C和一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子組成。
R13是未被取代或取代的下列雜環(huán)芳基基團(tuán)噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，其中R13在R12或R13上取代，這些環(huán)通過(guò)一個(gè)C原子相連接，每第二個(gè)R13環(huán)可能是未被取代的，或是被1或兩個(gè)C1-2烷基取代的，此C1-2烷基或是未被取代的，或是甲基上被1到3個(gè)氟原子取代的。
R14是H或R7；或當(dāng)R8和R14組成NR8R14時(shí)，它們可與N共同形成5-7員環(huán)，環(huán)中含碳或碳和一個(gè)或幾個(gè)雜原子O、N或S；R15是C(O)R14，C(O)NR4R14，S(O)qR7或S(O)qNR8R14，其中q為0、1或2；條件是(f)R7不是未被取代或被1-3個(gè)F取代的C1-4烷基。
本發(fā)明還涉及含通式(I)的化合物以及藥用載體或稀釋劑的藥用組合物。
本發(fā)明范圍還包括在哺乳動(dòng)物(包括人類)體內(nèi)介導(dǎo)或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法，該方法包括給需要治療的哺乳動(dòng)物以有效劑量的通式為(I)的化合物，具體如下。
本發(fā)明進(jìn)一步提供了治療過(guò)敏和炎癥的方法，包括給需要治療的哺乳動(dòng)物(包括人類)以有效劑量的通式(I)的化合物。
本發(fā)明也提供了治療哮喘的方法，包括給需要治療的哺乳動(dòng)物(包括人類)以有效劑量的通式為(I)的化合物。
本發(fā)明也涉及在哺乳動(dòng)物體內(nèi)(包括人類)抑制TNF產(chǎn)生的方法，包括給需要治療的哺乳動(dòng)物(包括人類)以抑制TNF有效量的通式(I)的化合物。該方法可能用于預(yù)防治療，阻止某些TNF介導(dǎo)的某些疾病癥狀。
本發(fā)明也涉及治療人類感染人類免疫缺陷病毒(HIV)的方法，包括給需要治療的人服用抑制TNF有效量的通式(I)的化合物。
通式(I)的化合物也用來(lái)治療其它病毒感染的疾病，這些病毒對(duì)于TNF上調(diào)是敏感的，或者在體內(nèi)誘導(dǎo)TNF產(chǎn)生。
此外，通式(I)化合物也用于治療酵母和真菌感染，此處的酵母和真菌對(duì)TNF上調(diào)敏感或在體內(nèi)誘導(dǎo)TNF產(chǎn)生。發(fā)明的詳細(xì)描述本發(fā)明涉及需要治療的哺乳動(dòng)物體內(nèi)介導(dǎo)或抑制PDE IV酶活性(或催化活性)的方法，也涉及抑制需要治療的哺乳動(dòng)物體內(nèi)TNF產(chǎn)生，包括給予上述哺乳動(dòng)物有效劑量的通式(I)的化合物。
磷酸二酯酶IV抑制劑用于治療下列各種過(guò)敏性疾病或炎癥哮喘、慢性支氣管炎、特異性皮炎、蕁麻疹、過(guò)敏性鼻炎、過(guò)敏性結(jié)膜炎、青春結(jié)膜炎、嗜酸性肉芽腫、牛皮癬、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、膿毒性休克、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩氏病、心肌和腦子的再灌注損傷、慢性腎小球性腎炎、內(nèi)毒素性休克和成人呼吸窘迫綜合癥。此外，PDE IV抑制劑可用于治療尿崩癥和中樞神經(jīng)系統(tǒng)紊亂如抑郁癥和多梗死性癡呆。
預(yù)期要治療的病毒是那些使受感染者產(chǎn)生TNF，或者是那些對(duì)于抑制是敏感的，如通過(guò)化通式(I)的化合物制成的TNF抑制劑直接或間接地減少其復(fù)制。這類病毒包括下列病毒(但不限于這些病毒)HIV-1、HIV-2和HIV-3，巨細(xì)胞病毒(CMV)、流感病毒、腺病毒、皰疹病毒組，如帶狀皰疹和單純性皰疹等病毒。
本發(fā)明尤其涉及遭受人類免疫缺陷病毒(HIV)感染之苦的哺乳動(dòng)物治療方法，包括給予需要治療的哺乳動(dòng)物抑制TNF有效劑量的通式(I)的化合物。
本發(fā)明的化合物除了與治療人類疾病有關(guān)外，還可能與獸醫(yī)有聯(lián)系，用以抑制需要治療的獸類體內(nèi)TNF的產(chǎn)生。在動(dòng)物類中，治療由TNF介導(dǎo)的疾病(包括治療或預(yù)防)，包括前面提到的各種疾病，最主要的是病毒感染。例如，這些病毒(但不限于)貓族免疫缺陷病毒(FIV)或其它的逆轉(zhuǎn)錄病毒感染，如馬科感染的貧血病毒，羊關(guān)節(jié)炎病毒，綿羊髓鞘脫落病毒，maedi病毒及其它Lenfiviruses。
本發(fā)明的化合物也用于治療酵母菌或真菌的感染，只要這些酵母菌和真菌對(duì)TNF上調(diào)是敏感的，或者它們誘發(fā)TNF在體內(nèi)產(chǎn)生。較好療效的一種疾病是真菌軟膜蛛網(wǎng)膜炎。此外，通式(I)的化合物也可與其它合適的選擇用于全身酵母菌和真菌感染藥物配合。為治療真菌感染，選用配合的藥物(不限于此)有多粘菌素類，如多鏈絲霉素B；咪唑類化合物，如克霉唑、益康唑、雙氯苯咪唑、酮康唑；三唑類化合物，如Fluconazole、和itranazole，以及兩性霉素類化合物，特別是兩性霉素B和脂質(zhì)體兩性霉素B。
給需要治療的哺乳動(dòng)物以有效劑量的通式(I)的化合物，也可抑制和/或減少抗真菌劑、抗細(xì)菌劑及抗病毒劑的毒副作用。這些化合物抑制或減少兩性霉素的毒性較有效，尤其是對(duì)兩性霉素B。
這里的“C1-3烷基”、“C1-4烷基”、“C1-6烷基”或“烷基”等基團(tuán)，包括1-10個(gè)碳的直鏈或支鏈基團(tuán)，除非鏈長(zhǎng)已被限制，包括(但不限于)甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、仲丁基、異丁基、叔丁基，以及類似物。
“鏈烯基”包括1-6個(gè)C的直鏈或支鏈，除非鏈長(zhǎng)被限制，包括(但不限于)乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-丙炔基或3-甲基-2-丙烯基。
“環(huán)烷基”或“環(huán)烷基烷基”是指3-7個(gè)C原子基團(tuán)，如環(huán)丙基、環(huán)丙基甲基、環(huán)戊基或環(huán)己基。
“芳基”或“芳烷基”，除特別說(shuō)明外，是指含6-10個(gè)C芳香環(huán)或的環(huán)系，如苯基、芐基、苯乙基或萘基。烷基鏈指1-4個(gè)C的直鏈或支鏈?！半s芳基”是含一個(gè)或幾個(gè)雜原子的芳香環(huán)。
“鹵”是指所有的鹵素即氟、氯、溴或碘。
“抑制IL-1的產(chǎn)生”或“抑制TNF產(chǎn)生”的意思是a)在人體內(nèi)，所有細(xì)胞，包括單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞(但不限于此兩種細(xì)胞)釋放IL-1的作用被抑制，使體內(nèi)過(guò)量的IL-1或TNF分別降低到正常水平或低于正常水平；b)在人體內(nèi)，在翻譯或轉(zhuǎn)錄的水平上，過(guò)量的IL-1或TNF分別下調(diào)到正常水平或低于正常水平；或c)通過(guò)抑制IL-1的直接合成或抑制TNF的水平，翻譯后下調(diào)。
“TNF介導(dǎo)的疾病或疾病狀態(tài)”是指TNF起作用的所有的疾病狀態(tài)，或是由于TNF本身產(chǎn)生而致病，或者是TNF引起其它細(xì)胞因子釋放，如IL-1或IL-6(但不限于此)的釋放而致病。例如在某一病態(tài)，IL-1是主要成分，其產(chǎn)生或作用相應(yīng)于TNF被加強(qiáng)或分泌，那么這種病態(tài)即被認(rèn)為是TNF介導(dǎo)的病態(tài)。因?yàn)門NF-β(亦稱為淋巴細(xì)胞毒素)與TNF-α(亦稱為α-腫瘤壞死因子)結(jié)構(gòu)很相似，且與相同的細(xì)胞受體結(jié)合，產(chǎn)生相似的生物效應(yīng)，TNF-α和TNF-β二者也都能被本發(fā)明的化合物抑制，因此，除特別說(shuō)明外，把它們統(tǒng)稱為“TNF”。抑制TNF-α更好。
“細(xì)胞因子”是指任何一個(gè)分泌的多肽，它影響細(xì)胞功能；同時(shí)是一種在免疫、炎癥或造血應(yīng)答中調(diào)節(jié)細(xì)胞間相互作用的分子。細(xì)胞因子包括，但不限于，單核因子和淋巴因子，不管它們是什么細(xì)胞產(chǎn)生的。
用于治療受HIV感染的人類的、由本發(fā)明化合物抑制的細(xì)胞因子必須是下面(a)和/或(b)中所指的細(xì)胞因子，(a)T-細(xì)胞活化作用的引發(fā)和/或維持和/或活化的T-細(xì)胞介導(dǎo)的HIV基因表達(dá)和/或復(fù)制，(b)與任何細(xì)胞因子介導(dǎo)的疾病相關(guān)的問(wèn)題，如惡病質(zhì)或肌肉退化。最好它的細(xì)胞因子是TNF-α。
在需要治療的哺乳動(dòng)物(包括人)體內(nèi)，所有通式(I)的化合物在抑制TNF產(chǎn)生的方法中是有用的，最好是抑制巨噬細(xì)胞內(nèi)的TNF、單核細(xì)胞內(nèi)的TNF，或者是巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞內(nèi)的TNF。所有通式(I)的化合物在抑制或介導(dǎo)PDE IV的酶活性或催化活性的方法中是有用的，在治療其介導(dǎo)的病態(tài)時(shí)是有用的。
本發(fā)明還覆蓋本發(fā)明的化合物的可以制備的藥用鹽。這些鹽作為藥用時(shí)是可以接受的。即這類鹽既可以保留母體化合物的生物活性，在治療疾病時(shí)又不存在毒副作用。
較好的化合物如下在通式(I)的化合物中，R1是被一個(gè)或幾個(gè)鹵素取代的烷基，其中鹵素較好的是F和Cl，而R1最好是被1或幾個(gè)F取代的C1-4烷基。較好的鹵代烷基的鏈長(zhǎng)是含1-2個(gè)C原子，而最好是-CF3、-CH2F、-CHF2、-CF2CHF2、CH2CF3和CH2CHF2。在通式(I)的化合物中，R1取代基優(yōu)選是CH2-環(huán)丙基、CH2C5-6環(huán)烷基、OH取代的或未被取代的C4-6環(huán)烷基、C7-11聚環(huán)烷基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、苯基、四氫呋喃-3-基、未取代或由1或幾個(gè)F取代的芐基或C1-2烷基、-(CH2)1-3C(O)O(CH2)0-2CH3、-(CH2)1-3O(CH2)0-2CH3和-(CH2)2-4OH。
當(dāng)R1含有(CR4R5)時(shí)，R4和R5獨(dú)立是H或烷基。這考慮到單個(gè)的亞甲基單元的支鏈作為(CR4R5)n或(CR4R5)m；每個(gè)重復(fù)的亞甲基單元是彼此獨(dú)立的，例如，當(dāng)n＝2時(shí)，則(CR4R5)n可能是-CH2CH(-CH3)-。重復(fù)的亞甲基單元或支鏈烴的單個(gè)H原子，可以是未被取代的，或者是被彼此獨(dú)立的F所取代，以便獲得如上面提到的較好的R1取代基。
當(dāng)R1是C7-11多環(huán)烷基時(shí)，例如雙環(huán)[2.2.1]-庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、三環(huán)[5.2.1.02，6]癸基，等等。其它的例子請(qǐng)參閱Saccamano等，WO87/06576，1987年11月5日公開(kāi)。它的內(nèi)容，收集于此作為參考。
W優(yōu)選為C3-5的烷基、烯基或炔基，當(dāng)W為烯基或炔基時(shí)，可存在1個(gè)或2個(gè)雙鍵或三鍵。W最優(yōu)選為乙炔基或1，3-丁二炔基。
Z較好的是OR14，OR15，SR14，S(O)m′R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(O)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(O)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14，或NR10C(O)C(O)OR14.
通式(I)中優(yōu)選X基團(tuán)是YR2，Y是氧。通式(I)中較好的X2基團(tuán)是O；通式(I)中較好的X3基團(tuán)是H；適用時(shí)，較好的R2基團(tuán)是未被取代或被1個(gè)或幾個(gè)鹵素取代的C1-2烷基。鹵原子較好的是F和Cl，最好是F。較好的R2基團(tuán)是甲基，或是氟代烷基、特別是氟代C1-2烷基，如-CF3、-CHF2、或-CH2CHF2。而最好的R2基團(tuán)是-CHF2和-CH3。
R7較好的包括未被取代的或被取代的-(CH2)0-2(2-，3-或4-吡啶基)、(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-嗎啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)、被取代的或未取代的嘧啶基以及被取代的或?yàn)楸蝗〈?CH2)0-2苯基。
當(dāng)-NR10R11中的R10和R11與它們所連接的N組成5-7員環(huán)，環(huán)上含碳或碳和至少一個(gè)其他雜原子O、N或S時(shí)，這種環(huán)較好的包括(但不限于)1-咪唑基、2-(R8)-1-咪唑基、1-吡唑基、3-(R8)-1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、5-(R8)-1-三唑基、5-(R8)-2-三唑基、5-(R8)-1-四唑基、5-(R8)-2-四唑基，1-四唑基，2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、4-(R8)-1-哌嗪基或吡咯基環(huán)。
當(dāng)-NR10R14中的R10與R14與它們所連接的N形成5-7員環(huán)，環(huán)上含碳或碳和至少一個(gè)其他雜原子O，N或S時(shí)，這種環(huán)較好的包括(但不限于)1-咪唑基、1-吡唑基、1-三唑基、2-三唑基、1-四唑基、2-四唑基、嗎啉基、哌嗪基、和吡咯基。適當(dāng)時(shí)各環(huán)可以再被取代，即可能的N或C上的原子由R7取代，R7的定義參見(jiàn)通式(I)。C原子上的取代基包括(但不限于)2-(R7)-1-咪唑基，4-(R7)-1-咪唑基、5-(R7)-1-咪唑基、3-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-1-吡唑基、5-(R7)-1-吡唑基、4-(R7)-2-三唑基、5-(R7)-2-三唑基、4-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-三唑基、5-(R7)-1-四唑基和5-(R7)-2-四唑基。N原子上的R7取代包括(但不限于)1-(R7)-2-四唑基、2-(R7)-1-四唑基、4-(R7)-1-哌嗪基。適當(dāng)時(shí)環(huán)可能被R7取代一次或幾次。
含有雜環(huán)的NR10R14的較好的基團(tuán)是5-(R14)-1-四唑基，2-(R14)-1-咪唑基、5-(R14)-2-四唑基、4-(R14)-1-哌嗪基或4-(R15)-1-哌嗪基。
較好的R13環(huán)包括(2-，4-或5-咪唑基)、(3-，4-或5-吡唑基)、(4-或5-三唑基[1，2，3])、(3-或5-三唑基[1，2，4])、(5-四唑基)、(2-，4-或5-噁唑基)、(3-，4-或5-異噁唑基)、(3-或5-噁二唑基[1，2，4])、(2-噁二唑基[1，3，4])、(2-噻二唑基[1，3，4])、(2-，4-或5-噻唑基)、(2-，4-，5-噁唑烷基)、(2-，4-，或5-噻唑烷基)或(2-，4-或5-咪唑烷基)。
當(dāng)R7基團(tuán)是未被取代，或是被下列雜環(huán)取代時(shí)咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基或噻唑基，雜環(huán)本身可以是未被取代的，也可以在環(huán)上的N或C原子上被R8取代，如1-(R8)-2-咪唑基、1-(R8)-4-咪唑基、1-(R8)-5-咪唑基、1-(R8)-3-吡唑基、1-(R8)-4-吡唑基，1-(R8)-5-吡唑基、1-(R8)-4-三唑基或者1-(R8)-5-三唑基。適當(dāng)時(shí)，環(huán)可能被R8取代一次或幾次。
通式(I)的化合物，較好的應(yīng)是R1是-CH2-環(huán)丙基、-CH2-C5-6環(huán)烷基、未被取代的或被OH取代的-C4-6環(huán)烷基、四氫呋喃-3-基、(3-或4-環(huán)戊烯基)、未被取代的或被一個(gè)或幾個(gè)F取代的芐基或-C1-2烷基，和-(CH2)2-4OH；R2是甲基、氟代烷基；W為乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是R7，其中R7是未被取代的或取代的芳基或雜芳環(huán)基；X是YR2；Z是OR14、OR15、NR10R14或NR14C(O)R9。
最好的化合物是其中R1為-CH2-環(huán)丙基、環(huán)戊基、-3-羥基環(huán)戊基、甲基或-CF2H；X是YR2；Y是O；X2是O；X3是H；R2是CF2H或甲基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是取代的或未被取代的嘧啶基環(huán)。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，通式(I)的一些化合物可以以外消旋和光學(xué)活性體兩種形態(tài)存在；一些化合物也可以物理性質(zhì)和生物學(xué)性質(zhì)明顯不同的非對(duì)映異構(gòu)體存在。所有這些化合物均被看作包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
化合物的藥用鹽類是按標(biāo)準(zhǔn)方法制備的。將母體化合物溶于適當(dāng)溶劑中，用過(guò)量的有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸進(jìn)行處理，例如當(dāng)母體化合物是堿性的，加酸制成鹽，或者當(dāng)母體分子包括COOH時(shí)，加過(guò)量的有機(jī)或無(wú)機(jī)堿則制得其藥用鹽類。
本發(fā)明的藥物組合物包含有藥用載體或稀釋劑和一定量的通式(I)的化合物?；衔锏暮浚梢允沁_(dá)到有效生理應(yīng)答的劑量，也可以是較少的含量，這時(shí)使用者就要多用幾個(gè)單位劑量，以達(dá)到治療效果。這些組合物可以是固體，液體或氣體形式。使用時(shí)這三種形態(tài)可以互相轉(zhuǎn)換。例如固態(tài)的藥可制成氣溶膠形式使用，液態(tài)的藥，也可噴霧使用或制成氣溶膠使用。
藥物組合物及藥用載體或稀釋劑的特性主要取決于給藥的途徑，例如非腸胃給藥、局部用藥、口服或吸入法給藥等等。
對(duì)于局部用藥，藥物組合物應(yīng)是乳劑、軟膏劑、搽劑、洗劑和糊劑、氣溶膠和滴劑，以便于治療皮膚、眼睛、耳朵或鼻子。
為適應(yīng)非腸道用藥，藥物組合物應(yīng)制成無(wú)菌的注射液，如安瓿，或者水相或非水相液態(tài)懸浮液。
口服給藥的藥物組合物應(yīng)是片劑、膠囊、粉劑、丸劑、atroche，錠劑、糖漿劑、口服液或乳劑。
當(dāng)藥物組合物制備成溶液或懸浮液時(shí)，適當(dāng)?shù)乃幬镙d體或稀釋劑有含水體系，如水；非水體系有乙醇、甘油、丙二醇、玉米油、棉子油、花生油、芝麻油、液體石蠟，以及它們與水的混合物；對(duì)固體系統(tǒng)，用乳糖、白陶土和甘露醇；對(duì)于氣溶膠體系，用二氯二氟甲烷、三氟氯乙烷、以及壓縮二氧化碳等。除藥用載體或稀釋劑外，組合物中可能還包括其它成分，如穩(wěn)定劑、抗氧化劑、防腐劑、潤(rùn)滑劑、助懸劑、粘度調(diào)節(jié)劑等等，只要這些成分在治療時(shí)不產(chǎn)生不良效應(yīng)即可。
上述藥物組合物是按照通常的制劑工藝，得到需要的最終產(chǎn)品。
在組合物中載體或稀釋劑的量不是固定的，一般比較好的做法，是使這些載體或稀釋劑在活性成分的藥劑懸浮液或溶液中占主要比例。當(dāng)稀釋劑是固體時(shí)，它的含量可少于、等于或大于固體的活性成分。
通常，通式(I)的化合物的給藥量是掌握在足夠抑制病癥，而又不致于產(chǎn)生毒副作用，這種病的因素包括白三烯。局部給藥的處方中，活性成分占0.01-5.0％，視感染區(qū)的預(yù)防或治療的需要而定。當(dāng)采用口服或其它消化道系統(tǒng)給藥或者注射給藥時(shí)，組合物的劑量是選擇在每次用藥時(shí)，有效成分含量在50mg-1,000mg之間。為了方便，每天用藥1-5次，每次劑量相同，使每天用藥量在約50-5,000毫克之間。
按照本發(fā)明用藥、不會(huì)出現(xiàn)不可接受的毒副作用。制備方法合成反應(yīng)式，并附文字說(shuō)明通式(I)的化合物，可以通過(guò)下述工藝來(lái)制備，包括例如，在適當(dāng)?shù)娜軇├?如胺)，在三苯膦存在條件下，采用適當(dāng)?shù)拇呋瘎┤琨u化銅(1價(jià)銅)和鈀化合物(鈀為2價(jià)或0價(jià))，使反應(yīng)式1中的化合物1端基炔，其中Z為按通式(I)的關(guān)系定義的基團(tuán)Z或?yàn)榭赊D(zhuǎn)變?yōu)閆的基，與鹵化物，R3X反應(yīng)，其中R3為按通式(I)的關(guān)系定義或?yàn)榭赊D(zhuǎn)變?yōu)镽3的基反應(yīng)，按照Brandsma et al(Syn.Comm.1990，20，1889)程序進(jìn)行，接著在標(biāo)準(zhǔn)條件下，水解縮酮保護(hù)基團(tuán)，得到反應(yīng)式I的通式2的化合物。反應(yīng)式I的通式I的化合物，可通過(guò)共同待審的美國(guó)專利申請(qǐng)07/862111，07/968761和PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US93/02516，WIPO公開(kāi)號(hào)WO93/19751中介紹的類似的方法來(lái)制備。
反應(yīng)式1
a)Pd(PPh3)4，PPh3，Cul，R3X，哌啶此外，通式(I)的化合物，其中Z和R3代表可按通式(I)的關(guān)系定義的Z和R3或代表可轉(zhuǎn)變?yōu)閆或R3的基，可以從對(duì)應(yīng)的酮，例如從反應(yīng)式2的化合物1，按照PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US93/01990和PCT/US93/02325，WIPO的公開(kāi)號(hào)為WO93/19750中描述的合成方法制備。
反應(yīng)式2
另外的方法，是端炔烴氧化羰基化，例如反應(yīng)式3中的化合物1利用適當(dāng)?shù)慕饘冫}(如銅鹽)與催化用量的鈀鹽，在適當(dāng)?shù)膲A(例如醋酸鈉，作為酸吸收劑)存在下，在適當(dāng)醇里(如甲醇)，按照Tsuji et al(Tet.Letter.，1980，21，849)方法反應(yīng)，得到反應(yīng)式3的通式2的化合物；這類化合物按上述方法對(duì)酮進(jìn)行操作，并采用標(biāo)準(zhǔn)的酯轉(zhuǎn)化或酰胺化條件對(duì)羧酸酯基進(jìn)行操作，便可轉(zhuǎn)變成通式(I)的其它化合物。PCT申請(qǐng)書PCT/US93/02045(WIPO公開(kāi)號(hào)WO93/19748)或PCT申請(qǐng)PCT/US93/02325(WIPO公開(kāi)號(hào)WO93/19750)中描述了這類酮原料的合成。
反應(yīng)式3
a)PdCl2，CuCl2，NaO2CCH3，CO，CH3OH；同反應(yīng)式2類似地，端基炔的氧化羰基化，例如反應(yīng)式4中的化合物1，其中Z為按通式(I)的關(guān)系定義的Z或?yàn)榭赊D(zhuǎn)變?yōu)閆的基，利用適當(dāng)?shù)慕饘冫}，例如銅鹽，與催化量的鈀鹽，在適當(dāng)?shù)膲A例如乙酸鈉(作為酸吸收劑)存在下，在適當(dāng)?shù)拇?，例如在甲醇中，按照Tsuji et al(Tet.Lett.，1980，21，849)方法反應(yīng)，得到反應(yīng)式4中的化合物2，通過(guò)羧基酯部分的標(biāo)準(zhǔn)變換或酰胺化條件，這類化合物又可轉(zhuǎn)變?yōu)橥ㄊ?I)的其它化合物。
反應(yīng)式4
a)PdCl2，CuCl2，NaO2CCH3，CO，CH3OH其中Z不為OH的化合物可以按文獻(xiàn)方法制備，尤其是通過(guò)操作OH來(lái)制備。這類方法見(jiàn)于未決的美國(guó)專利申請(qǐng)07/968753和PCT申請(qǐng)順序號(hào)PCT/US93/02325(WIPO公開(kāi)號(hào)WO93/19750)。
通式(I)的其它化合物的制備，可以采用類似上述的及實(shí)施例中方法。
應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，通式(I)的化合物，可能存在著不同的非對(duì)映異構(gòu)體形式，它們具有明顯不同的物理和生物學(xué)性質(zhì)；這些異構(gòu)體可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的色譜方法來(lái)分離。
下面給出的實(shí)施例是為了進(jìn)一步說(shuō)明描述的發(fā)明。這些離子僅僅為解釋本發(fā)明，決不以任何形式限制本發(fā)明。發(fā)明者的權(quán)利要求載于權(quán)利要求書。實(shí)驗(yàn)部分實(shí)施例1順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕的制備1a).反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕和順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.34g，1.1mmol，按公開(kāi)的PCT申請(qǐng)書PCT/US93/001990(WIPO公開(kāi)號(hào)WO93/19748)或PCT/US93/02325(WIPO公開(kāi)號(hào)WO/93/19750)制備)與1，2-二甲氧基乙烷(5ml)的溶液中加硼氫化鈉(0.08g，2.2mmol)，混合物室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用3∶7乙酸乙酯∶己烷洗脫，得反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(美國(guó)專利PCT申請(qǐng)?zhí)朠CT/US93/02516，WIPO公開(kāi)號(hào)WO93/19751中描述為順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕)為蠟狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.14(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，4.79(m，1H)，3.83(s，3H)，3.68(m，1H)，2.46(s，1H)，1.7-2.1(m，14H)，1.6(m，2H).
按該法還分離到順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕，為無(wú)色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝1.9Hz，1H)，7.10(d，J＝8.4Hz，1H)，6.84(d，J＝8.4Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.13(brs，1H)，3.84(s，3H)，2.38(s，1H)，2.15(m，4H)，1.7-2.0(m，10H)，1.75(m，2H)。1b)。順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.15g，0.48mmol)如4-溴吡啶(0.75g，5mmol)與哌啶(2ml)的溶液中加入四(三苯基膦)鈀(0)(0.022g，4％)、碘化亞銅(I)(0.05g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃加熱0.5小時(shí)。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，萃取液用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用3∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(4-吡啶基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，為淺黃色固體，用乙醚-己烷研磨，mp183-184℃。1H-NMR(400MHz，CDC13)δ8.6(br，2H)，7.35(m，2H)，7.14(d，J＝2Hz，1H)，7.06(dd，J＝8.5，2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.79(m，1H)，3.85(s，3H)，3.7(m，1H)，1.8-2.1(m，14H)，1.6(m，2H)。
實(shí)施例2順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.14g，0.43mmol)和2-溴吡啶(0.40ml，4.3mmol)與哌啶(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.020g，4％)、碘化亞銅(I)(0.005g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃加熱0.5小時(shí)。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用75∶25乙酸乙酯∶己烷洗脫，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，為白色固體(0.14g，84％)，mp49-51℃。元素分析(C25H29NO3·0.5H2O)計(jì)算值C，74.97；H，7.55；N，3.50；實(shí)測(cè)值C，74.90；H，7.52；N，3.33。
實(shí)施例3(+/-)-3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-乙炔基環(huán)己-1-酮的拆分實(shí)施例1b的化合物按下法拆分，得光學(xué)異構(gòu)油狀物HPLCRt＝15.5分(對(duì)映異構(gòu)體1＝E1)，23.2分(對(duì)映異構(gòu)體2＝E2)(DiacelChiralp ak AS；21.2×250mm；己烷∶異丙醇，4∶1；10ml/分；295nm UV檢測(cè))。
實(shí)施例4(+/-)-3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-苯基乙炔基-環(huán)己-1-酮的制備在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例1b的化合物(0.125g，0.4mmol)和碘苯(0.4ml，2.0mmol)與哌啶(6ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅(I)和三苯基膦?；旌衔锘亓?小時(shí)，減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯(100ml)稀釋，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，用乙醚/己烷研磨，得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.09g，58％)，mp90-91℃。
實(shí)施例5(+/-)3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-(3-羰甲氧基苯基)乙炔基環(huán)己-1-酮的制備5a).3-碘苯甲酸甲酯3-碘苯甲酸甲酯按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp40-41℃。5b).(+/-)3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-(3-羰甲氧基苯基)乙炔基環(huán)己-1-酮在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例1b的化合物(0.30g，0.96mmol)和3-碘苯甲酸甲酯(0.30g，1.15mmol)與三乙胺(10ml)的溶液中加少量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅及三苯基膦。混合物回流0.5小時(shí)，減壓濃縮。殘留物在水和乙酸乙酯之間分配。有機(jī)層用無(wú)水硫酸鈉干燥，減壓濃縮。閃式色譜純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(0.35g，80％)。元素分析(C28H30O5·1.0H2O)，計(jì)算值C，72.39；H，6.94；實(shí)測(cè)值C，72.47；H，6.80。
實(shí)施例6(+/-)3-(3-羧基苯基乙炔基)-3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮的制備在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例5(b)的化合物與5∶5∶2 THF/甲醇/水(10ml)的溶液中加氫氧化鈉(0.60g，1.5mmol)?；旌衔镉?0℃加熱2小時(shí)，減壓濃縮。殘留物用乙酸乙酯從3N鹽酸中萃取，用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用98∶2∶0.3氯仿/甲醇/乙酸洗脫，得白色固體，mp.71-73℃。
實(shí)施例73-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基乙炔基〕環(huán)己-1-酮的制備7a).1-碘-3-(5-甲基〔 1，3，4〕噻二唑-2-基)苯1-碘-3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp86-89℃。7b).3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基乙炔基〕環(huán)己-1-酮在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例3的化合物(E1)(0.10g，0.32mmol)和1-碘-3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯(0.10g，0.32mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加微量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅和三苯基膦。混合物回流0.2小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.135g，87％)，mp97-99℃。
按相同的方法由實(shí)施例3的化合物(E2)制得對(duì)映異構(gòu)體，為白色固體，mp97-99℃。
實(shí)施例83-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基乙炔基〕環(huán)己-1-酮的制備8a).1-碘-3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯1-碘-3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp104-105℃。8b).3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基乙炔基〕環(huán)己-1-酮在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例3的化合物(0.125g，0.4mmol)和1-碘-3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯(0.09g，0.32mmol)和三乙胺(3ml)的溶液中加微量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅(I)和三苯基膦?；旌衔镉?0℃加熱0.2小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.11g，61％)，mp117-119℃。
用實(shí)施例3的化合物(E2)為原料，按相似的方法，制得對(duì)映異構(gòu)體，為白色固體，mp117-119℃。
實(shí)施例93-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基乙炔基〕環(huán)己-1-酮的制備9a).1-碘-3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯1-碘-3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp101.5-103℃。9b).3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基乙炔基〕環(huán)己-1-酮在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例3的化合物(0.125g，0.4mmol)和1-碘-3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯(0.09g，0.32mmol)與三乙胺(3ml)的溶液中加微量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅(I)和三苯基膦?；旌衔镉?0℃加熱0.2小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物用閃式色譜純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，己烷/乙酸乙酯研磨，得標(biāo)題化合物，為白色固體，mp122-123℃。
用實(shí)施例3的化合物(E2)為原料，按相同方法，制得對(duì)映異構(gòu)體，為白色固體，mp122-123℃。
實(shí)施例103-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基乙炔基〕環(huán)己-1-酮的制備10a).1-碘-3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯1-碘-3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp86-87℃。10b).3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-〔3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基乙炔基〕環(huán)己-1-酮在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例3的化合物(0.125g，0.4mmol)和1-碘-3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯(0.09g，0.32mmol)與三乙胺(3ml)的溶液中加微量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅(I)和三苯基膦?；旌衔镉?0℃加熱0.2小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，用己烷/乙酸乙酯研磨，得標(biāo)題化合物，為無(wú)色結(jié)晶(0.12g，67％)，mp116-118℃。
用實(shí)施例3的化合物(E2)為原料，按相同的方法，制得對(duì)映異構(gòu)體，為無(wú)色結(jié)晶，mp116-118℃。
實(shí)施例113-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-(3-氰基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例3(E1)化合物(0.125g，0.4mmol)和3-碘芐氰(Transworld，0.09g，0.4mmol)與三乙胺(3ml)的溶液中加微量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅(I)及三苯基膦?；旌衔镉?0℃加熱0.2小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物用閃式色譜純化，用2∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標(biāo)題化合物，為清亮的黃色玻璃體(0.12g，73％)，MS(EI)m/e414[M+H]+。
用實(shí)施例3的化合物(E2)為原料，按相同的方法，制得對(duì)映異構(gòu)體，為清亮的黃色玻璃體。
實(shí)施例123-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-(3-硝基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例3的化合物(E1)(0.2g，0.64mmol)和3-碘硝基苯(Aldrich，0.16g，0.64mmol)與三乙胺(4ml)的溶液中加微量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅(I)及三苯基膦?；旌衔镉?0℃加熱0.2小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標(biāo)題化合物，為黃色固體(0.25g，90％)，mp46-48℃。
用實(shí)施例3的化合物(E2)為原料，按相似的方法制得對(duì)映異構(gòu)體，為黃色固體。mp46-48℃。
實(shí)施例133-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙氧基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備13a).2-羥基乙氧基-1-碘苯2-羥基乙氧基-1-碘苯按文獻(xiàn)方法制備，為無(wú)色油狀物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.77(dd，J＝7.9，1.3Hz，1H)，7.3(t，J＝7H，1H)，6.84(d，J＝7.9Hz，1H)，6.74(t，J＝7.9Hz，1H)，4.13(t，J＝4.3Hz，2H)，3.99(t；J＝4.3Hz，2H)，2.2(brs，1H)。13b).3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-(2-羥基乙氧基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例3化合物(E1)(0.25g，0.8mmol)和2-羥基乙氧基碘苯(0.21g，0.8mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加微量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅(I)及三苯基膦?；旌衔镉?0℃加熱1小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。殘留物在乙酸乙酯和水之間分配。有機(jī)層用飽和食鹽水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.05g，14％)，mp93-94℃。
實(shí)施例143-(3-乙酰氨基苯基乙炔基)-3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮的制備14a).3-乙酰氨基-1-碘苯3-乙酰氨基-1-碘苯按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp117-118℃。14b).3-(3-乙酰氨基苯基乙炔基)-3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例3的化合物(E1)(0.12g，0.64mmol)和3-乙酰氨基-1-碘苯(0.17g，0.64mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加微量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅(I)和三苯基膦?；旌衔镉?0℃加熱0.3小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。殘留物用閃式色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標(biāo)題化合物，為棕褐色固體(0.17g，60％)，mp58-60℃。
實(shí)施例153-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲磺酰氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮的制備15a).1-碘-3-甲磺酰氨基苯1-碘-3-甲磺酰氨基苯按文獻(xiàn)方法制備，為亮粉紅色固體，mp102-103℃。15b).3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-(3-甲磺酰氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例3的化合物(E1)(0.2g，0.64mmol)和1-碘-3-甲磺酰氨基苯(0.19g，0.64mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加微量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅(I)和三苯基膦?；旌衔镉?0℃加熱0.3小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。殘留物用閃式色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標(biāo)題化合物，為棕褐色固體(0.18g，58％)，mp59-62℃。
實(shí)施例163-(3-氨基苯基乙炔基)-3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮的制備16a).1-碘-3-三氟乙酰氨基苯1-碘-3-三氟乙酰氨基苯按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp120-121℃。16b).3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-(3-三氟乙酰氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護(hù)下往實(shí)施例3的化合物(E1)(0.5g，1.6mmol)和1-碘-3-三氟乙酰氨基苯(0.5g，1.6mmol)與三乙胺(10ml)的溶液中加少量四(三苯基膦)鈀(0)、碘化亞銅(I)及三苯基膦?；旌衔镉?0℃加熱0.2小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。殘留物用閃式色譜純化，用3∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，得標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(0.62g，78％)，mp63-65℃。16c).3-(3-氨基苯基乙炔基)-3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-酮在氬氣保護(hù)下往3-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-3-(3-三氟乙酰氨基苯基乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.62g，1.24mmol)與95∶5甲醇/水(10ml)的溶液中加碳酸鉀(0.86g，6.2mmol)。混合物回流6小時(shí)，室溫?cái)嚢?8小時(shí)。收集沉淀的固體，用乙酸乙酯/己烷研磨進(jìn)行純化，得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.39g，77％)，mp100-102℃。
實(shí)施例17順式-〔4-(4-氰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇17a).2-溴-4-氰基噻吩2-溴-5-氰基噻吩按文獻(xiàn)方法制備，為無(wú)色油狀物。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.85(d，J＝2.2Hz，1H)，7.25(d，J＝2.2Hz，1H)ppm.17b).順式-〔4-(4-氰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己1-1醇〕(0.20g，0.64mmol)和2-溴-4-氰基噻吩(0.12g，0.64mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.030g，4％)碘化亞銅(I)(0.008g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物與80-85℃加熱0.5小時(shí)。加鹽酸(5％)，混合物用二氯甲烷萃取3次，用無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，用二氯甲烷-己烷研磨，得順式-〔4-(4-氰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕，為淺黃色固體，mp70-71℃。元素分析(C25H27NO3S)，計(jì)算值C，71.23；H，6.46；N，3.30；實(shí)測(cè)值C，71.24；H，6.72；N，3.14。
實(shí)施例18順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-醇〕18a).2-溴-4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩2-溴-4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp72-73℃。18b).順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.25g，0.8mmol)和2-溴-4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩(0.20g，0.8mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.038g，4％)、碘化亞銅(I)(0.09g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于70-75℃加熱0.5小時(shí)。加5％鹽酸，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，得到分順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-醇〕再用二氯甲烷-己烷研磨，得白色固體(0.20g，53％)，mp142-143℃。元素分析(C27H30N2O4S·0.75H2O)，計(jì)算值C，65.90；H，6.45；N，5.69；實(shí)測(cè)值C，66.06；H，6.42；N，5.50。
實(shí)施例19順式-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕19a).4-碘-2-硫甲基嘧啶4-碘-2-硫甲基嘧啶按文獻(xiàn)方法制備(A.J.Majeed，.Antonsen，T.Benneche，K.Undheim.Tetrahedron 1989，45，993-1006)。19b).順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.30g，0.95mmol)和4-碘-2-硫甲基嘧啶(0.50g，2.5mmol，為4-碘-2-硫甲基嘧啶和4-氯-2-硫甲基嘧啶的混合物)與三乙胺(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.044g，4％)和碘化亞銅(I)(0.010g，6％)，混合物于80-85℃加熱0.5小時(shí)。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用1∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕為黃色油狀物(0.36g，87％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.45(d，J＝5.0Hz，1H)，7.15(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，7.01(d，J＝5.0Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.84(s，3H)，3.72(m，1H)，2.57(s，3H)，2.14(brd，J＝12Hz，2H)，2.05(m，2H)，1.8-2.0(m，10H)，1.6(m，2H)ppm。19c).順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺?；奏?4-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲硫基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕(0.36g，0.82mmol)與氯仿(10ml)的溶液中，于-10℃滴加3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.34g，1.97mmol)與氯仿(3ml)的溶液，歷時(shí)20分鐘。反應(yīng)混合物先于-10℃攪拌3小時(shí)，再于室溫?cái)嚢?小時(shí)。加第二部分3-氯過(guò)氧苯甲酸(0.11g，0.62mmol)與氯仿(1ml)的溶液，再攪拌1.5小時(shí)。反應(yīng)液用5％碳酸鈉溶液淬火，用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2.5∶97.5甲醇∶二氯甲烷洗脫，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，為白色泡泡糖狀物(0.31g，81％)，mp75-77℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.84(d，J＝5.3Hz，1H)，7.54(d，J＝5.3Hz，1H)，7.10(d，J＝2.3Hz，1H)，7.04(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.85(s，3 H)，3.73(m，1H)，3.38(s，3H)，2.20(brd，J＝12Hz，2H)，2.06(m，2H)，1.8-2.0(m，10H)，1.6(m，2H)ppm。19d).順式-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕往順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-甲磺酰基嘧啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕(0.31g，0.66mmol)與甲醇(5ml)的溶液中于-78℃往里冷凝液氨(5ml)。封閉加壓管，反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)。冷卻后蒸去溶劑。用閃式色譜純化，用4∶96甲醇∶二氯甲烷洗脫，用二氯甲烷-乙醚-己烷研磨，得順式-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕，為白色固體(0.19g，74％)，mp173-174℃。元素分析(C24H29N3O3·0.25H2O)，計(jì)算值C，69.96；H，7.22；N，10.20；實(shí)測(cè)值C，69.66；H，7.10；N，10.11。
實(shí)施例20順式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.20g，0.64mmol)和2-氨基-5-溴嘧啶(0.55g，0.32mmol)與哌啶(2ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.030g，4％)、碘化亞銅(I)(0.006g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃加熱0.5小時(shí)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，用無(wú)水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)。連續(xù)2次用閃式色譜純化，第一次用5∶95甲醇∶二氯甲烷洗脫，第二次用3∶97甲醇∶二氯甲烷洗脫，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，為褐棕色固體(0.076g，29％)，mp136-137℃。元素分析(C24H29N3O3·0.75H2O)，計(jì)算值C，68.47；H，7.30；N，9.98；實(shí)測(cè)值C，68.25；H，7.09；N，9.78。
實(shí)施例21順式-〔4-(噻唑-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.15g，0.48mmol)和2-溴噻唑(0.20ml，2.4mmol)與三乙胺(1.5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.022g，4％)、碘化亞銅(I)(0.006g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃加熱1小時(shí)。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。連續(xù)用閃式色譜純化2次，第一次用6∶4乙酸乙酯∶己烷洗脫，第二次用2∶98甲醇∶二氯甲烷洗脫，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，為米色泡泡糖樣物(0.13g，68％)，mp45-48℃。元素分析(C23H27NO3S·0.5H2O)，計(jì)算值C，67.95；H，6.94；N，3.45；實(shí)測(cè)值C，67.91；H，6.76；N，3.39。
實(shí)施例22反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺〕22a).順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己基-1-胺〕往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(1.0g，3.18mmol)、鄰苯二甲酰亞胺(0.70g，4.77mmol)和三苯基膦(1.25g，4.77mmol)與四氫呋喃(32ml)的溶液中滴加偶氮二甲酸二乙酯(0.75ml，4.77mmol)，溶液在氬氣保護(hù)下室溫?cái)嚢?小時(shí)。蒸發(fā)，用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到鄰苯二甲酰亞胺中間體(1.43g)，為蠟狀白色固體，mp45-52℃。該固體溶于2∶1乙醇∶四氫呋喃(30ml)，用水合肼(1.55ml，32mmol)處理，在氬氣保護(hù)下室溫?cái)嚢?天。加水，混合物用10∶90甲醇∶二氯甲烷萃取3次，無(wú)水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用0.5∶5∶95氫氧化銨∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己基-1-胺〕，為無(wú)色油狀物(0.71g，72％)。
1HNMR(400MHz，CDCl3)δ7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，3.82(s，3H)，3.26(brs，1H)，2.36(s，1H)，2.1-2.2(m，4H)，1.8-2.0(m，10H)，1.6，(m，2H)ppm。22b).順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己烷〕順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己基-1-胺〕(0.55g，1.75mmol)和二甲酸二叔丁酯(0.42g，1.93mmol)與二氯甲烷(8ml)的混合物攪拌20小時(shí)后蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己烷〕，為無(wú)色油狀物(0.70g，97％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.13(d，J＝2.2Hz，1H)，7.02(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.84(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.64(m，1H)，3.84(s，3H)，2.36(s，1H)，2.05(m，2H)，1.6-2.0(m，14H)，1.45，(s，9H)ppm.22c).反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基環(huán)己烷〕在氬氣保護(hù)下往順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己烷〕(0.35g，0.85mmol)和2-溴吡啶(0.80ml，8.5mmol)與哌啶(2.5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.039g，4％)、碘化亞銅(I)(0.010g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃避光加熱0.5小時(shí)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用25∶75乙酸乙酯∶己烷洗脫，得反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基環(huán)己烷〕，為亮黃色固體(0.30g，72％)，mp69-70℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(d，J＝4Hz，1H)，7.66(dt，J＝8，4Hz，1H)，7.42(d，J＝8Hz，1H)，7.26(br，1H)，7.17(d，J＝2.2Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.82(m，1H)，4.64(brs，1H)，3.85(s，3H)，2.2(m，2H)，1.8-2.1(m，12H)，1.6(m，2H)，1.45，(s，9H)ppm。22d).反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基環(huán)己烷〕(0.30g，0.61mmol)與二氯甲烷(5ml)的溶液中于0℃下加三氟乙酸(0.60ml，7.89mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，冷至0℃，用碳酸氫鈉淬火，用水稀釋，用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用0.7∶7∶93氫氧化銨∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，得反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺〕，為非常粘稠的油狀物(0.19g，82％)。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.59(d，J＝4Hz，1H)，7.63(dt，J＝7.8，4Hz，1H)，7.41(d，J＝7.8Hz，1H)，7.26(m，1H)，7.22(m，2H)，6.81(d，J＝8.5Hz，1H)，4.84(m，1H)，3.81(s，3H)，3.4(brs，1H)，2.31(m，4H)，1.8-2.0(m，10H)，1.6(m，2H)ppm。元素分析(C25H30N2O2·0.5H2O)，計(jì)算值C，75.16；H，7.82；N，7.01；實(shí)測(cè)值C，75.42；H，7.77；N，6.91。
實(shí)施例23反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-甲酰胺〕0℃和氬氣保護(hù)下往乙酸甲酸酐的制品(0.035ml，0.38mmol)中加反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺〕(0.096g，0.24mmol)與四氫呋喃(1.5ml)的溶液?；旌衔锸覝?cái)嚢?小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉洗，用水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用5∶9甲醇∶二氯甲烷洗脫，得反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-甲酰胺〕(其中含微量乙酰胺)，為白色泡泡糖狀物(0.08g，79％)，mp75-76℃。元素分析(C26H30N2O3·0.375H2O)，計(jì)算值C，73.43；H，7.26；N，6.59；實(shí)測(cè)值C，73.46；H，7.29；N，6.25。
實(shí)施例24反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己基-1-胺〕環(huán)己基氨基磺酸鹽24a).2-溴-5-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩2-溴-5-(5-甲基-〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp48-49℃。
24b).反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己烷〕在氬氣保護(hù)下往順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧苯基)-4-乙炔基環(huán)己烷〕(0.30g，0.73mmol)和2-溴-5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩(0.18g，0.73mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.033g，4％)、碘化亞銅(I)(0.008g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃加熱1小時(shí)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，用二氯甲烷-己烷研磨，得到反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己烷〕，為黃色泡泡糖狀物(0.38g)，1H-NMR顯示大約含40％1，4-雙{〔t-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-r-1-環(huán)己基-1-胺〕-4-基}-1，3-丁二炔。
24c).反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己基-1-胺·環(huán)己基氨基磺酸鹽。
在氬氣保護(hù)下往反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己烷〕(0.38g，含40％二聚體)與二氯甲烷(10ml)的溶液中于0℃用三氟乙酸(0.50ml，6.5mmol)處理，混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)混合物于0℃用碳酸氫鈉淬火，用水稀釋，用10∶90甲醇∶二氯甲烷萃取3次，用無(wú)水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用0.5∶5∶95氫氧化銨∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，得反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己基-1-胺〕，為玻璃狀固體(0.18g，59％)。該固體溶于丙酮(0.5ml)并加到環(huán)己基氨基磺酸(0.066g，0.37mmol)與丙酮(0.5ml)的溶液中。分離生成的鹽，回收游離胺。第二次層析，使用相同的溶劑系統(tǒng)，得到游離胺(0.048g)，該游離胺用環(huán)己基氨基磺酸(0.018g，0.10mmol)與丙酮(1ml)的溶液處理。加乙醚(20ml)后，過(guò)濾收集沉淀，得反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己基-1-胺〕·環(huán)己基氨基磺酸鹽(0.043g，18％)，為白色固體，mp134-135℃。元素分析(C33H44N4O6S2·0.5H2O)，計(jì)算值C，59.52；H，6.81；N，8.41；實(shí)測(cè)值C，59.37；H，6.71；N，8.46。
實(shí)施例25順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺〕25a).順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己烷
4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-酮(0.82g，2.63mmol)、乙酸銨(2.03g，26mmol)氰硼氫化鈉(0.17g，2.63mmol)和-些4分子篩與甲醇(10ml)的溶液在氬氣保護(hù)下室溫?cái)嚢?天。加入數(shù)粒甲基橙結(jié)晶，然后用氯化氫飽和的甲醇調(diào)pH至大約3。反應(yīng)液用10％氫氧化鈉調(diào)堿性，用10∶90甲醇∶氯仿萃取、無(wú)水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)，得粗反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己基-1-胺，為黃色油狀物(0.88g，100％)。該中間體與二氯甲烷(15ml)的溶液用二甲酸二叔丁酯(0.63g，2.89mmol)處理，攪拌5小時(shí)，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用15∶85乙酸乙酯∶己烷洗脫，得反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己烷〕，為白色泡泡糖狀物(0.57g，53％，1H NMR顯示大約為20％順式異構(gòu)體)，mp39-43℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.04(dd，∫＝8.5，2.2Hz，1H)，6.82(d，J＝8.5Hz，1H)，4.80(m，1H)，4.6(m，0.2H)，4.5(m，0.8H)，4.0(m，0.2H)，3.84(s，0.6H)，3.83(s，2.4H)，2.43(s，0.8H)，2.36(s，0.2H)，1.6-2.1(m，16H)，1.46，(s，9H)ppm。25b).順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基環(huán)己烷〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己烷〕(0.45g，1.09mmol)和2-溴吡啶(1.0ml，11mmol)與哌啶(3ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.050g，4％)、碘化亞銅(I)(0.012g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃避光加熱0.5小時(shí)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基環(huán)己烷〕，為黃色泡泡糖狀物(0.41g，78％，1H NMR顯示含大約35％反式異構(gòu)體)，mp40-43℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.4(m，1H)，7.65(m，lH)，7.4(d，1H)，7.1(m，3H)，6.85(m，1H)，4.8(m，1H)，4.6(m，0.65H)，3.85(s，1H)，3.84(s，2H)，3.55(m，0.65H)，1.5-2.2(m，16H)，1.45，(s，9H)ppm.
25c).順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺〕在氬氣保護(hù)下往順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基環(huán)己烷〕(0.41g，0.84mmol)與二氯甲烷(5ml)的溶液中，于0℃加入三氟乙酸(0.65ml，8.4mmol)。反應(yīng)混合物于室溫?cái)嚢?0小時(shí)，冷至0℃，用碳酸氫鈉淬火，用水稀釋，用10∶90甲醇∶二氯甲烷萃取2次，無(wú)水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用0.5∶5∶95氫氧化銨∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，用乙醚研磨，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺〕，為白色固體(0.123g，69％，含大約20％反式異構(gòu)體)，mp78-80℃。元素分析(C25H30N2O2)，計(jì)算值C，66.06；H，6.65；N，6.16；實(shí)測(cè)值C，65.73；H，6.96；N，5.98。
實(shí)施例26順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-甲酰胺在0℃和氬氣保護(hù)下往乙酸甲酸酐的制品(0.057ml，0.64mmol)中加順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺〕(0.16g，0.40mmol)與四氫呋喃(1.5ml)的溶液。混合物于室溫?cái)嚢?小時(shí)，用二氯甲烷稀釋，用碳酸氫鈉水溶液洗，用水洗，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用5∶95甲醇∶二氯甲烷洗脫，得順式〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-甲酰胺〕(其中含微量乙酰胺)，為白色泡泡糖狀物(0.08g，79％)，mp80-81℃。元素分析(C26H30N2O3·0.375H2O)，計(jì)算值C，73.43；H，7.26；N，6.59；實(shí)測(cè)值C，73.46；H，7.29；N，6.25。
實(shí)施例27順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己基-1-胺·環(huán)己基氨基磺酸鹽27a).2-溴-5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩2-溴-5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp48-49℃。27b).順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己烷〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己基-1-胺〕(0.21g，0.52mmol)和2-溴-5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩(0.13g，0.52mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.024g，4％)、碘化亞銅(I)(0.006g，6％)和三苯基膦的小結(jié)晶，混合物于80-85℃加熱1小時(shí)。加氯化銨，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。連續(xù)2次用閃式色譜純化，第-次用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，第二次用2∶8丙酮∶己烷洗脫，得順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己烷〕，為白色泡泡糖狀物(0.20g，69％，1H NMR顯示含大約20％二聚體雜質(zhì))，mp60-68℃。27c).順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己基-1-胺〕·環(huán)己基氨基磺酸鹽在氬氣保護(hù)下順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己烷〕(0.21g，含20％二聚體)與二氯甲烷(5ml)的溶液于0℃用三氟乙酸(0.28ml，3.6mmol)處理，并于室溫?cái)嚢?4小時(shí)。反應(yīng)液于0℃用碳酸氫鈉水溶液淬火，用水稀釋，用10∶90甲醇∶二氯甲烷萃取3次，無(wú)水碳酸鉀干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用0.3∶3∶97氫氧化銨∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己基-1-胺〕，為無(wú)色玻璃體(0.11g，0.24mmol，69％)。該中間體溶于丙酮(0.5ml)并加到環(huán)己基氨基磺酸(0.045g，0.24mmol)與丙酮(1ml)的溶液中。加乙醚后過(guò)濾生成的沉淀，得到順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己基-1-胺〕·環(huán)己基氨基磺酸鹽(0.14g，58％)，為白色固體，mp152-154℃。元素分析(C33H44N4O6S2)，計(jì)算值C，60.34；H，6.75；N，8.53；實(shí)測(cè)值C，60.01；H，6.63；N，8.32。
實(shí)施例28順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕28a).5-(3-碘苯基)-3-甲基〔1，2，4〕噁二唑5-(3-碘苯基)-3-甲基〔1，2，4〕噁二唑按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp102-103℃。28b).順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.11g，0.35mmol)和5-(3-碘苯基)-3-甲基〔1，2，4〕噁二唑(0.15g，0.52mmol)與三乙胺(4ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0.017g，0.015mmol)、碘化亞銅(I)(0.004g，0.021mmol)和三苯基膦小結(jié)晶。反應(yīng)混合物于70℃加熱1.5小時(shí)后，用氯化銨水溶液淬火，濃縮除去溶劑。混合物用二氯甲烷萃取3次，有機(jī)層用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用45∶55乙酸乙酯∶己烷洗脫，用乙醚結(jié)晶，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，為白色固體(0.144g，87％)，mp71.5-73.5℃。元素分析(C29H32N2O4)，計(jì)算值C，73.71；H，6.83；N，5.93；實(shí)測(cè)值 C，73.60；H，6.91；N，5.76。
實(shí)施例29順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕29a).2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噁二唑
2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噁二唑按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp112-113.5℃。29b).順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.125g，0.40mmol)和2-(3-碘苯基)-5-甲基〔1，3，4〕噁二唑(0.171g，0.60mmol)與三乙胺(7ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0.020g，0.017mmol)、碘化亞銅(I)(0.0042g，0.022mmol)和三苯基膦的小結(jié)晶。混合物于75℃加熱1.75小時(shí)后，加氯化銨水溶液淬火，濃縮除去溶劑?；旌衔镉枚燃淄檩腿?次，有機(jī)層用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用40％至50％乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，用乙醚結(jié)晶，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，為白色固體(0.119g，63％)，mp117.5-119℃。元素分析(C29H23N2O4·1/8H2O)，計(jì)算值C，73.36；H，6.85；N，5.90；實(shí)測(cè)值C，73.25；H，6.94；N，5.70。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)。8.12(s，1H)，7.98(d-d，J＝1.4Hz；J＝7.9Hz，1H)，7.60(d-d，J＝1.3Hz，J＝7.8Hz，1H)，7.46(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2，1H)，7.10(d-d，J＝2.1Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(p，J＝4.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.73(m，1H)，2.63(s，3H)，2.2-1.8(m，14H)，1.7-1.5(m，7H with H2O)。
實(shí)施例30順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-酮(0.084g，0.18mmol，按未決申請(qǐng)書P50283，同日提交，制備)與1，2-二甲氧基乙烷(3ml)的溶液中滴加硼氫化鈉(0.015g，0.40mmol)與1，2-二甲氧基乙烷(5ml)的溶液。室溫?cái)嚢?小時(shí)后，反應(yīng)液加氟化銨水溶液淬火。濃縮除去溶劑，殘留物淬入二氯甲烷中，用水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用35％乙酸乙酯/己烷洗脫，用乙醚結(jié)晶，得順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，為白色固體(0.050g，58％)，mp101-103℃。元素分析(C29H32N2O4·1/5H2O)，計(jì)算值C，73.15；H，6.86；N，5.88；實(shí)測(cè)值C，73.11；H，6.85；N，5.85。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.00(d，J＝7.9Hz，1H)，7.58(d，J＝7.8Hz，1H)，7.43(t，J＝7.8Hz，1H)，7.19(d，J＝2.2，1H)，7.10(d-d，J＝2.1Hz，J＝8.5Hz，1H)，6.85(d，J＝8.5Hz，1H)，4.82(p，J＝4.3Hz，1H)，3.85(s，3H)，3.72(m，1H)，2.67(s，3H)，2.2-1.8(m，13H)，1.7-1.5(m，6H with H2O)。
按前述實(shí)施例中的類似方法，替換實(shí)施例中敘述的適當(dāng)?shù)脑虾椭虚g體可以制備本發(fā)明的其它化合物。例子有順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(3-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，和順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-三氟甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕。
實(shí)施例31順式-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔3-(5-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕的制備31a).3-(3-碘苯基)-5-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑3-(3-碘苯基)-5-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp36-37℃。31b).順式-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔3-(5-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇攪拌和氬氣保護(hù)下，反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.22g，0.7mmol)和3-(3-碘苯基)-5-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑(0.24g，0.7mmol)與無(wú)水三乙胺(5ml)的混合物用微量四(三苯基膦)鈀和碘化亞銅(I)處理?；旌衔锘亓?.2小時(shí)，冷至室溫，蒸發(fā)。殘留物吸附到硅膠上，用閃式色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，用己烷/乙酸乙酯研磨，得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.26g，71％)，mp85-86℃。
實(shí)施例32順式-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔3-(5-甲基-〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基乙炔基〕環(huán)己-1-醇的制備32a).1-碘-3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯1-碘-3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯按文獻(xiàn)已知方法制備，為白色固體，mp86-89℃。32b).4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基乙炔基〕環(huán)己-1-醇在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.15g，0.48mmol)和1-碘-3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯(0.15g，0.48mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加微量四(三苯基膦)鈀(0)和碘化亞銅(I)?；旌衔锘亓?.2小時(shí)，冷至室溫，減壓濃縮。用閃式色譜純化，用1∶1己烷/乙酸乙酯洗脫，用己烷/乙酸乙酯研磨，得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.17g，74％)，mp129-130℃。
實(shí)施例33反式-〔4-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕的制備在氬氣保護(hù)下往順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.50g，1.59mmol)和2-乙酰胺基-5-溴嘧啶(0.35g，1.59mmol)與三乙胺(7ml)的懸浮液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.073g，4％)和碘化亞銅(I)(0.019g，6％)，混合物于80-85℃加熱0.75小時(shí)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物先吸附到硅膠上，用硅膠色譜純化，用30∶70至50∶50乙酸乙酯∶二氯甲烷洗脫非極性雜質(zhì)，用60∶40∶1乙酸乙酯∶二氯甲烷∶甲醇洗脫期待的產(chǎn)物。該產(chǎn)物用乙酸乙酯∶己烷結(jié)晶，得反式-〔4-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕，為白色固體(0.47g，66％)，mp163-164℃。元素分析(C26H31N3O4·0.25H2O)，計(jì)算值C，69.47；H，6.95；N，9.35；實(shí)測(cè)值C，69.27；H，6.98；N，8.97。
實(shí)施例34反式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕經(jīng)導(dǎo)管往甲醇鈉(0.137g，2.5mmol)與無(wú)水甲醇(3.8ml)的溶液中加反式-〔4-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕(0.32g，0.71mmol)與無(wú)水甲醇(7.6ml，包括淋洗)的溶液。25℃攪拌3小時(shí)后，反應(yīng)液用冷水淬火，用二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。得到的固體用乙酸乙酯∶己烷重結(jié)晶，于80℃真空干燥，得期待的產(chǎn)物，為白色固體(0.154g，53％)，mp170.5-172.0℃。元素分析(C24H29N3O3·0.125H2O)，計(jì)算值C，70.35；H，7.20；N，10.25；實(shí)測(cè)值C，70.34；H，7.18；N，10.14。
實(shí)施例35順式-〔4-(2-甲基氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕的制備35a).5-溴-2-甲基乙酰胺基嘧啶2-乙酰胺基-5-溴嘧啶(0.22g，1mmol)、碳酸鉀(0.21g，1.5mmol)和碘甲烷(0.10ml，1.6mmol)與四氫呋喃的混合物室溫?cái)嚢?天?；旌衔镞^(guò)濾，蒸發(fā)，用閃式色譜純化，用2∶8乙酸乙酯∶己烷洗脫，得到期待的產(chǎn)物，為白色固體(0.03g，13％)。
1H-NMR(CDCl3，400Mhz)δ8.58(s，2H)，3.39(s，3H)，2.39(s，3H)ppm.35b).順式-〔4-(2-甲基乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕在氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己-1-醇〕(0.20g，0.64mmol)和2-乙酰胺基-5-溴嘧啶與5-溴-2-甲基乙酰胺基嘧啶的(大約6∶4)的混合物(0.14g，各組份約0.32mmol)的三乙胺(5ml)的懸浮液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.03g，4％)和碘化亞銅(I)(0.008g，6％)，混合物于80-85℃加熱0.5小時(shí)。反應(yīng)液冷卻，加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。殘留物用硅膠色譜純化，用1∶1和1∶3乙酸乙酯∶己烷洗脫，得期待的化合物，為無(wú)色油狀物(其中含微量2-乙酰胺基-5-溴嘧啶)。
1H-NMR(CDCl3，400Mhz)δ8.65(s，2H)，7.12(d，J＝2.0Hz，1H)，7.07(dd，J＝8.3，2.0Hz，1H)，6.85，d，J＝8.3Hz，1H)，4.80(m，1H)，3.85(s，3H)，3.83(m，1H)，3.49(s，3H)，2.48(s，3H)，1.8-2.2(m，14H，1.65(m，2H)ppm。
35c).順式-〔4-(2-甲基氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕攪拌和氬氣保護(hù)下往甲醇鈉(0.025g，0.43mmol)與無(wú)水甲醇(2ml)的混合物中加順式-4-(2-甲基乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇(0.07g，0.15mmol)的溶液?；旌衔锘亓?.5小時(shí)，冷至室溫，用水稀釋，用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用3∶1乙酸乙酯∶己烷洗脫，用乙酸乙酯/己烷研磨，得標(biāo)題化合物，為白色固體(0.032g，61％)，mp118-119℃。元素分析(C25H31N3O3·0.75H2O)，計(jì)算值C，69.02；H，7.52；N，9.66；實(shí)測(cè)值C，68.84；H，7.11；N，9.53。
實(shí)施例36反式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己基-1-胺〕環(huán)己基氨基磺酸鹽的制備36a).5-溴-2-丙酰胺基嘧啶5-溴-2-丙酰胺基嘧啶按文獻(xiàn)方法制備，為白色固體，mp161-164℃。36b).反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-丙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基環(huán)己烷〕在氬氣保護(hù)下往順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己烷〕(0.29g，0.69mmol)和5-溴-2-丙酰胺基嘧啶(0.16g，0.69mmol)與三乙胺(5ml)的溶液中加四(三苯基膦)鈀(0)(0.032g，4％)和碘化亞銅(I)(0.008g，6％)，混合物于80-85℃加熱0.5小時(shí)。加水，混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用35∶65乙酸乙酯∶己烷洗脫，得反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-丙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)環(huán)己烷〕，為白色固體(0.21g，54％)，mp87-89℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.57(s，2H)，8.17(m，1H)，7.11(d，J＝2.2Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.2Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，4.81(m，1H)，4.63(m，1H)，3.85(s，3H)，2.75(q，J＝7.4Hz，2H)，1.8-2.1(m，14H)，1.62(m，2H)，1.46，(s，9H)，1.24(t，J＝7.4Hz，3H)ppm。
36c).反式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷〕反式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-丙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)環(huán)己烷〕(0.21g，0.37mmol)和甲醇鈉(0.07g，1.29mmol)與甲醇(5ml)的混合物在氬氣保護(hù)下回流0.5小時(shí)，冷卻。加水，反應(yīng)混合物用二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)，得到純反式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷〕(0.18g，97％)，為白色固體。mp183-185℃。
1H-NMR(400MHz，CDCl3)δ8.34(s，2H)，7.13(d，J＝2.3Hz，1H)，7.03(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，6.86(d，J＝8.5Hz，1H)，5.27(d，J＝2.2Hz，2H)，4.81(m，1H)，4.64(m，1H)，3.85(s，3H)，1.8-2.1(m，14H)，1.61(m，2H)，1.46(s，9H)ppm。36d).反式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己基-1-胺〕·環(huán)己基氨基磺酸鹽在0℃和氬氣保護(hù)下往反式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己烷〕(0.18g，0.35mmol)與二氯甲烷(5ml)的溶液中加三氟乙酸(0.27ml，3.52mmol)。反應(yīng)混合物室溫?cái)嚢?4小時(shí)，冷至0℃，用碳酸氫鈉淬火，用水稀釋，用10/90甲醇/二氯甲烷萃取3次，無(wú)水硫酸鎂干燥，蒸發(fā)。用閃式色譜純化，用0.5∶10∶90氯氧化銨∶甲醇∶二氯甲烷洗脫，得反式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己基-1-胺，為非常粘稠的無(wú)色油狀物(0.13g，0.33mmol，95％)。該中間體溶于丙酮(0.5ml)，用環(huán)己基氨基磺酸(0.059g，0.33mmol)與丙酮(1.0ml)的溶液處理。用乙醚稀釋，過(guò)濾，用二氯甲烷/己烷研磨，得標(biāo)題化合物，為白色固體，mp＞230℃(分解)。
實(shí)施例37順式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己基-1-胺〕·環(huán)己基氨基磺酸鹽順式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己基-1-胺〕·環(huán)己基氨基磺酸鹽按反式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己基-1-胺〕的相同方法制備，只是用順式-〔1-叔丁氧羰基氨基-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-乙炔基環(huán)己烷〕為原料。應(yīng)用實(shí)施例實(shí)施例A通式(I)的化合物在體外對(duì)通過(guò)人類單核細(xì)胞TNF產(chǎn)生的抑制作用通式(I)的化合物在體外對(duì)通過(guò)人類單核細(xì)胞TNF產(chǎn)生的抑制效果的測(cè)定方法，參閱下面文獻(xiàn)Badger et al.，EPO(歐洲專利局)公布的申請(qǐng)?zhí)?411754A2，1991年2月6日；和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日。
實(shí)施例B內(nèi)毒素休克的兩個(gè)模型已用來(lái)測(cè)定通式(I)的化合物在體內(nèi)抑制TNF的活性。測(cè)定方法請(qǐng)參閱Badger et al.，歐洲專利公開(kāi)0411754A2，1991年2月6日；和Hanna，WO90/15534，1990年12月27日。
體內(nèi)試驗(yàn)表明，實(shí)施例1化合物減少了由于注射內(nèi)毒素誘導(dǎo)所產(chǎn)生的TNF在血清中的含量。
實(shí)施例CPDE同功酶的分離利用一組5個(gè)性質(zhì)各不相同的PDE同功酶可測(cè)定通式(I)的化合物的磷酸二酯酶抑制活性和選擇性。用作不同同功酶來(lái)源的組織如下1)PDE Ib來(lái)自豬的主動(dòng)脈；2)PDE Ic來(lái)自豚鼠心臟；3)PEY III，亦來(lái)自豚鼠心臟；4)PDE IV來(lái)自人的單核細(xì)胞；5)PDE V(亦稱“Ia”)，來(lái)自犬的氣管肌。PDEs Ia，Ib，Ic和III，利用標(biāo)準(zhǔn)色譜法進(jìn)行部分純化。[參閱Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol.，37206-214，1990]PDE IV通過(guò)陰離子交換，接著用肝素-葡聚糖凝膠色譜純化到動(dòng)態(tài)均一性。[參閱Torphy et al.，J.Biol.Chem.，2671798-1804，1992]。
用文獻(xiàn)(Torphy and Cieslinski，Mol.Pharmacol；37206-214，1990)里介紹的方法檢驗(yàn)3磷酸二酯酶的活性。前面各個(gè)例子里介紹的通式(I)的化合物的半有效抑制濃度(IC50)為納摩爾(nanomolar)到微摩爾(μM)范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物或其藥用鹽類
其中R1是-(CR4R5nC(O)O(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nC(O)NR4(CR4R5)mR6，-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6，或-(CR4R5)rR6。其中烷基部分可能是未被取代，液可以是被1到幾個(gè)鹵原子取代的；m是0到2n是0到4r是0到6R4和R5獨(dú)立選自氫或C1-2烷基；R6是氫、甲基、羥基、芳香基、鹵代芳基，芳氧基C1-3烷基，鹵代芳氧基C1-3烷基，2，3-二氫茚基、茚基、C7-11聚環(huán)烷基、四氫呋喃基，呋喃基，四氫吡喃基、吡喃基、四氫噻吩基、噻吩基、四氫噻喃基、噻喃基、C3-6環(huán)烷基，或其中有1或2個(gè)不飽和鍵的C4-6環(huán)烴基，其中的環(huán)烷基或雜環(huán)部分可以是未被取代的，也可以是被1-3個(gè)甲基，1個(gè)乙基或一個(gè)羥基取代的；條件是a)當(dāng)R6是羥基時(shí)，m是2；或b)當(dāng)R6是羥基時(shí)，r是2到6；或c)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，m是1或2；或d)當(dāng)R6是2-四氫吡喃基，2-四氫噻喃基，2-四氫呋喃基或2-四氫噻吩基時(shí)，r是1到6；e)當(dāng)n是1，m是0時(shí)，在-(CR4R5)nO(CR4R5)mR6中R6不是H；X是YR2、F、NR4R5或甲酰胺；Y是O或S(O)m’；m’是0、1或2；X2是O或NR8；X3是氫或X；X4為H、R9、OR8、CN、C(O)R8、C(O)OR8、C(O)NR8R8或NR8R8；R2獨(dú)立選自未被取代或被1個(gè)或幾個(gè)鹵原子取代的-CH3或-CH2CH3，s是0到4；W是2-6個(gè)碳原子的烷基，2-6個(gè)碳原子的鏈烯基或2-6個(gè)碳原子的炔基；R3是COOR14，C(O)NR4R14或R7；Z是OR14，OR15，SR14，S(O)m’R7，S(O)2NR10R14，NR10R14，NR14C(O)R9，NR10C(Y’)R14，NR10C(O)OR7，NR10C(Y’)NR10R14，NR10S(O)2NR10R14，NR10C(NCN)NR10R14，NR10S(O)2R7，NR10C(CR4NO2)NR10R14，NR10C(NCN)SR9，NR10C(CR4NO2)SR9，NR10C(NR10)NR10R14，NR10C(O)C(O)NR10R14，或NR10C(O)C(O)OR14；Y’為O或S；R7是-(CR4R5)qR12或C1-6烷基，其中R12或C1-6烷基是未被取代的，或是被甲基或乙基一次或多次取代，這里的甲基或乙基或者是未被取代的或被1-3個(gè)氟取代的，或被下述基取代基取代一次或多次；-F，-Br，-Cl，-NO2，-NR10R11，-C(O)R8，-CO2R8，-O(CH2)2-4OR8，-O(CH2)qR8，-CN，-C(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)NR10R11，-O(CH2)qC(O)R9，-NR10C(O)NR10R11，-NR10C(O)R11，-NR10C(O)OR9，-NR10C(O)R13，-C(NR10)NR10R11，-C(NCN)NR10R11，-C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)SR9，-NR10C(NCN)NR10R11，-NR10S(O)2R9，-S(O)m′R9，-NR10C(O)C(O)NR10R11，-NR10C(O)C(O)R10，或R13；q是0、1或2；R12是R13，C3-7環(huán)烷基，或者是選自下述的、未取代或取代的芳基或雜芳基，(2-，3-或4-吡啶基)、嘧啶基、吡唑基、(1-或2-咪唑基)、吡咯基、哌嗪基、哌啶基、嗎啉基，呋喃基、(2-或3-噻吩基)、喹啉基、萘基和苯基；R8是氫或R9；R9是未被取代或被1到3個(gè)氟取代的C1-4烷基；R10是OR8或R11；R11是氫或未被取代或被1到3個(gè)氟取代的C1-4烷基，或者當(dāng)R10和R11形成NR10R11，它們可與N共同形成5-7員環(huán)，環(huán)中含碳或碳和至少一個(gè)雜原子O、N和S；R13是取代的或未被取代的下列雜環(huán)芳基基團(tuán)噁唑烷基、噁唑基、噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、咪唑基、咪唑烷基、噻唑烷基、異噁唑基、噁二唑基和噻二唑基，R13在R12或R13上取代時(shí)，這些環(huán)通過(guò)C原子連接，每第二個(gè)R13環(huán)可以未被取代或被1到2個(gè)C1-2烷基取代的，此C1-2烷基或是未取代的，或是在甲基上有1到3個(gè)取代氟原子。R14是H或R7；或當(dāng)R8和R14組成NR8R14時(shí)，它們可與N共同形成5-7員環(huán)，環(huán)中含碳或碳和一個(gè)或幾個(gè)另外的雜原子O、N或S；R15是C(O)R14，C(O)NR8R14，S(O)qR7或S(O)qNR8R14，其中q為0、1或2；條件是(f)R7不是未被取代或被1-3個(gè)F取代的C1-4烷基。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1是-CH2-環(huán)丙基，-CH2-C5-6環(huán)烷基、未取代的-C4-6環(huán)烷基或OH取代的-C4-6環(huán)烷基、四氫呋喃-3-基，(3-或4-環(huán)戊烯基)、未取代或被1個(gè)或多個(gè)氟取代的芐基或-C1-2烷基和-(CH2)2-4OH；R2是甲基或氟取代的烷基；W是乙炔基或1，3-丁二炔基；R3是R7其中R7是取代的芳環(huán)或雜芳環(huán)；X是YR2，Z是OR14，OR15，NR10R14或NR14C(O)R9。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中R7為未取代或取代-(CH2)0-2(2-，3-，或4-吡啶基)，(CH2)1-2(2-咪唑基)、(CH2)2(4-嗎啉基)、(CH2)2(4-哌嗪基)、(CH2)1-2(2-噻吩基)、(CH2)1-2(4-噻唑基)、取代或未取代嘧啶基、未取代或取代(CH2)0-2苯基。
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R7為取代或未取代嘧啶-5-基。
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Z為OH，為順式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕，順式-〔4-(2-氨基嘧啶-4-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕，反式-〔4-(2-乙酰胺基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕，反式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇，或順式-〔4-(2-甲基氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇。
6.權(quán)利要求1，2或3的化合物，其中Z為OH，為順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-4-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，順式-〔4-(4-氰基噻吩-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕，順式-〔4-(噻唑-2-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己-1-醇〕，順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔4-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己-1-醇〕順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔5-(3-甲基〔1，2，4〕噁二唑-5-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噁二唑-2-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(2-〔3-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基〕乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，順式-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔3-(5-三氟甲基〔1，2，4〕噁二唑-3-基)苯基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕，或順式-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔3-(5-甲基〔1，3，4〕噻二唑-2-基)苯基乙炔基)環(huán)己-1-醇〕。
7.權(quán)利要求1，2或3的化合物，其中Z為NR10R14或NR14C(O)R9，為反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺〕，反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-甲酰胺〕，反式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己基-1-胺〕·環(huán)己基氨基磺酸鹽，順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-胺〕，順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-(吡啶-2-基乙炔基)環(huán)己基-1-甲酰胺〕，順式-〔4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)-4-〔5-(5-甲基〔1，2，4〕噁二唑-2-基)噻吩-2-基乙炔基〕環(huán)己基-1-胺〕，環(huán)己基氨基磺酸鹽，反式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己基-1-胺〕，環(huán)己基氨基磺酸鹽，或順式-〔4-(2-氨基嘧啶-5-基乙炔基)-4-(3-環(huán)戊基氧-4-甲氧基苯基)環(huán)己基-1-胺〕，環(huán)己基氨基磺酸鹽。
8.一種藥用組合物，包括權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物如藥用賦形劑。
9.治療氣喘的方法，包括給需要治療的哺乳動(dòng)物單獨(dú)服用權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)的通式(I)的化合物，或服用此類化合物與藥用賦形劑的混合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新的4,4－(二取代)環(huán)己－1－醇單體及相關(guān)的化合物,涉及含這些化合物的藥用組合物和它們?cè)谥委熯^(guò)敏性疾病和炎癥以及抑制腫瘤壞死因子(TNF)的產(chǎn)生等方面的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61P9/00GK1175210SQ95197683
公開(kāi)日1998年3月4日 申請(qǐng)日期1995年12月21日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月23日
發(fā)明者S·B·克里斯坦森四世, J·M·卡爾賓斯基, M·D·賴安, P·E·本德 申請(qǐng)人:史密絲克萊恩比徹姆公司