專利名稱：用脫碳乙氧基氯雷他定治療過(guò)敏性鼻<br>炎及其它疾病的方法和組合物的制作方法
1.發(fā)明背景本發(fā)明的方法包括施用有效治療量的氯雷他定(loratadine)代謝衍生物?；瘜W(xué)上地，這種衍生物是8-氯-6，11-二氫-11-(4-亞哌啶基)-5H-苯并[5，6]芳庚并[1，2-b]吡啶，被稱為脫碳乙氧基氯雷他定(descarboethoxyloratadine，DCL)。Quercia等在Hosp.Formul.28137-53(1993)和美國(guó)專利4,659,716號(hào)中對(duì)此化合物進(jìn)行過(guò)具體描述。
氯雷他定是組胺H-1受體蛋白的拮抗劑。組胺的H-1受體和H-2受體是兩種已被充分鑒定的形式。H-1受體介導(dǎo)對(duì)傳統(tǒng)抗組胺藥物的拮抗反應(yīng)。H-1受體存在于例如人和其它哺乳動(dòng)物的回腸、皮膚和支氣管平滑肌中。
氯雷他定優(yōu)先與外周的H-1受體而非中樞的H-1受體結(jié)合。Quercia等，Hosp.Formul.28137-53(1993)。在豚鼠中，氯雷他定與特非那定(terfenadine)相比，是對(duì)5-羥色胺誘導(dǎo)支氣管痙攣的較有力的抑制劑。同上137-38。它在動(dòng)物模型中的抗過(guò)敏作用可與特非那定和阿司咪唑(astemizole)相比。同上，138。然而，用標(biāo)準(zhǔn)的動(dòng)物模型試驗(yàn)，在毫克對(duì)毫克的基礎(chǔ)上，氯雷他定對(duì)過(guò)敏性支氣管痙攣的抑制作用比特非那定強(qiáng)四倍。同上。而且，通過(guò)評(píng)價(jià)藥物抑制風(fēng)團(tuán)形成的能力證明了氯雷他定在人類中的抗組胺作用。同上。臨床效力試驗(yàn)表明氯雷他定是有效的H-1拮抗劑。Clissold等，藥物3742-57(1989)。
通過(guò)H-2受體介導(dǎo)的反應(yīng)，組胺在哺乳動(dòng)物中刺激胃酸分泌，在離體哺乳動(dòng)物心房中促進(jìn)變時(shí)性效應(yīng)。氯雷他定對(duì)組胺誘導(dǎo)的胃酸分泌無(wú)效，并且也不改變組胺對(duì)心房的變時(shí)性效應(yīng)。所以，氯雷他定對(duì)H-2受體沒(méi)有明顯作用。
除被徹底代謝外，氯雷他定能被很好地吸收。Hilbert等，臨床藥理學(xué)雜志27694-98(1987)。其主要的代謝產(chǎn)物已確定為DCL，據(jù)報(bào)導(dǎo)有藥理學(xué)活性。Clissold，藥物3742-57(1989)。在美國(guó)專利4,659,716號(hào)中也報(bào)導(dǎo)其具有抗組胺活性。該專利推薦的口服劑量范圍為5-100mg/天，優(yōu)選10-20mg/天。
氯雷他定治療季節(jié)性過(guò)敏性鼻炎的效力可與特非那定相比。Quercia等，Hosp.Formul.28137，141(1993)。氯雷他定開(kāi)始起效比阿司咪唑要快得多。同上。
Clissold等在藥物3742，50-54(1989)中論述，研究表明氯雷他定在季節(jié)性和全年性鼻炎、感冒(用假麻黃堿)和慢性蕁麻疹中有效。也有建議說(shuō)氯雷他定會(huì)對(duì)過(guò)敏性氣喘的治療有效。Temple等，前列腺素35549-554(1988)。
氯雷他定也許對(duì)暈動(dòng)病和眩暈的治療有效。已發(fā)現(xiàn)一此抗組胺藥對(duì)暈動(dòng)病的預(yù)防和治療有效。Wood，藥物17471-79(1979)。已證明一些抗組胺藥對(duì)前庭疾病如美尼爾氏病和其它類型的眩暈有效。Cohen等，神經(jīng)學(xué)叢刊27129-35(1972)。
此外，氯雷他定能用于治療糖尿病型視網(wǎng)膜病和其它與糖尿病有關(guān)的微血管(small vessel)疾病。用鏈佐星(streptozocin)誘導(dǎo)的糖尿病大鼠進(jìn)行的試驗(yàn)中，用抗組胺藥物治療可阻止視網(wǎng)膜組胺受體的激活，而該受體與糖尿病的發(fā)展相關(guān)。美國(guó)專利5,019,591號(hào)中闡明了用抗組胺藥治療視網(wǎng)膜病和與糖尿病有關(guān)的微血管疾病。
也有人提出氯雷他定與非甾類抗炎劑或非麻醉性止痛藥合用，會(huì)有利于咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀以及與它們相關(guān)的不舒適、疼痛、頭痛、發(fā)燒和周身不適的治療。治療上述癥狀的方法中所應(yīng)用的組合物可選地包括一種或多種其它的活性組分，包括減充血?jiǎng)?如假麻黃堿)、咳嗽抑制劑/鎮(zhèn)咳劑(如右旋甲氧甲基嗎啡喃)或祛痰劑(如愈甘醚)。
許多抗組胺藥物有不良副作用。這些不良副作用包括鎮(zhèn)靜作用，胃腸不適，口干，便秘或腹瀉等，但并不僅限于此。與其它抗組胺藥相比，發(fā)現(xiàn)氯雷他定所引起的鎮(zhèn)靜作用相對(duì)較弱。而引起的疲勞、頭痛和惡心等與應(yīng)用特非那定時(shí)所觀察到的相似。Quercia等，Hosp.Formul.28137，142(1993)。
此外，已知非鎮(zhèn)靜類的組胺藥(包括氯雷他定、阿司咪唑和特非那定)可對(duì)電生理帶來(lái)嚴(yán)重不良副作用。這些不良副作用與QT間隔延長(zhǎng)相關(guān)，包括但并不限于室顫和心律失常，如室性心動(dòng)過(guò)速或torsades depointes。Knowles，加拿大醫(yī)用藥理學(xué)雜志，4533，37(1992)；Craft，英國(guó)醫(yī)學(xué)雜志，292660(1986)；Simons等，柳葉刀，2624(1988)；Unknown，藥物的副作用年刊12142和14135。
Quercia等在Hosp.Formul.28137，142(1993)中指出，具報(bào)導(dǎo)在接受特非那定同時(shí)使用凱托康唑(ketoconazole)或紅霉素的“健康”患者中出現(xiàn)嚴(yán)重的心血管方面的不良副作用，包括torsades de pointes和其它心室的心律失常。Quercia等又指出，也有與阿司咪唑和紅霉素或與紅霉素加凱托康唑同時(shí)應(yīng)用引起心律失常的報(bào)導(dǎo)。因此他警告氯雷他定不要與凱托康唑、伊曲康唑(itraconazole)、大環(huán)內(nèi)酯類如紅霉素同時(shí)應(yīng)用。
此外，已知?jiǎng)P托康唑和/或紅霉素干擾細(xì)胞色素P450，由此可抑制非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥如特非那定和阿司咪唑的代謝。因?yàn)楦蓴_氯雷他定的代謝，所以與氯雷他定或其它已知的抑制細(xì)胞色素P450的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物如凱托康唑，伊曲康唑和紅霉素(但并不僅限于這些)之間很可能存在不良的相互作用。
Brandes等在癌癥研究(52)3796-3800(1992)中指出藥物在體內(nèi)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)的趨勢(shì)與抑制Con A刺激淋巴細(xì)胞進(jìn)行有絲分裂相關(guān)，Brandes等，國(guó)家癌癥研究所雜志86(10)77l-775(1994)，通過(guò)體外方法對(duì)氯雷他定進(jìn)行的評(píng)定預(yù)測(cè)它在體內(nèi)能促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。他發(fā)現(xiàn)氯雷他定和阿司咪唑與黑色素瘤和纖維肉瘤的生長(zhǎng)均有關(guān)系。該研究中氯雷他定的劑量是10mg/天。
上面的參考文獻(xiàn)中沒(méi)有講授本發(fā)明的方法，包括給人施用DCL，而又避免了與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥相關(guān)的不良副作用，也沒(méi)有使這些方法成為可能；參考文獻(xiàn)單獨(dú)或聯(lián)合起來(lái)也沒(méi)建議這些方法。所以，特別希望找到一種治療方法，它具有已知非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物的優(yōu)點(diǎn)而不具有前面提到的缺點(diǎn)。
2.發(fā)明概述現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DCL是一種有效的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物，它能用于治療人類的過(guò)敏性鼻炎，同時(shí)又避免了通常與應(yīng)用氯雷他定、阿司咪唑、特非那定等其它屬于非鎮(zhèn)靜性抗組胺類藥物相關(guān)的不良副作用。這些不良副作用包括心律失常、心臟傳導(dǎo)障礙、疲勞、頭痛、胃腸不適、食欲刺激、體重增加、口干和便秘或腹瀉，但并不僅限于這些。
并且DCL可用于治療過(guò)敏性鼻炎而避免了與氯雷他定和其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的腫瘤促進(jìn)作用。因此，本發(fā)明也涉及到治療人類過(guò)敏性鼻炎的新方法，而患者的患癌傾向和癌癥發(fā)生率比通常的要高。
而且，現(xiàn)在也已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DCL可用于治療人類的過(guò)敏性氣喘，同時(shí)又避免了與應(yīng)用其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用。如上所述，這些副作用的例子是食欲刺激、體重增加、促進(jìn)腫瘤、心律失常和心臟傳導(dǎo)障礙。因此，本發(fā)明也涉及到治療人類過(guò)敏性氣喘的一種新方法，而患者的患癌傾向和癌癥發(fā)生率比通常要高。
此外，DCL可用于治療人類與糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病變和微血管疾病，同時(shí)避免了與應(yīng)用其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用，也避免了與應(yīng)用氯雷他定或其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的腫瘤促進(jìn)作用。因此本發(fā)明也涉及到一種治療與糖尿病相關(guān)的人類視網(wǎng)膜病變和微血管疾病的新方法，患者的患癌傾向和癌癥發(fā)生率比通常要高。
也已發(fā)現(xiàn)DCL與非甾醇類抗炎癥藥物或其它非麻醉性止痛藥物聯(lián)合應(yīng)用，可用于治療人的咳嗽、感冒，類感冒癥狀和/或流感癥狀和與此相關(guān)的不適、疼痛、頭痛、發(fā)燒和周身不適等，而又避免了與應(yīng)用其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用。這些藥物組合物包括DCL，非麻醉性止痛藥或非甾類抗炎藥如阿斯匹林，醋氨酚或布洛芬；其應(yīng)用時(shí)可選擇一或多種其它的活性組分，包括減充血?jiǎng)?如假麻黃堿)，咳嗽抑制劑/鎮(zhèn)咳劑(如右旋甲氧甲基嗎啡喃)或祛痰劑(如愈甘醚)。
本發(fā)明還包括應(yīng)用上述組合物治療上述疾病，而避免了與應(yīng)用氯雷他定和其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的腫瘤促進(jìn)作用。因此，本發(fā)明也涉及到這些組合物對(duì)患癌傾向和癌癥發(fā)生率較通常要高的患者出現(xiàn)這些疾病時(shí)的治療。
本發(fā)明也涉及到一種方法，在治療過(guò)敏性鼻炎，過(guò)敏性氣喘，糖尿病型視網(wǎng)膜病變和其它糖尿病引起的微血管病變時(shí)，這種方法避免了DCL和抑制細(xì)胞色素P450藥物間的相互作用，這種藥物包括凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物，但并不僅限于這些。
本發(fā)明也涉及一種方法，在治療人咳嗽，感冒、類感冒和/或流感癥狀和與此相關(guān)的不適頭痛、疼痛、發(fā)燒和周身不適時(shí)，該方法避免DCL和抑制細(xì)胞色素P450藥物間相互作用，這些藥物包括但并不僅限于凱托康唑、伊曲康唑、紅霉素和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物，在治療時(shí)包括給人施用一種組合物，該組合物包括DCL和非甾類抗炎癥藥物或非麻醉性止痛藥。前面提到的組合物可選地包含一種或多種其它的活性組分，包括減充血?jiǎng)?，咳嗽抑制?鎮(zhèn)咳藥或祛痰藥。
也已發(fā)現(xiàn)DCL可用于治療與它作為抗組胺藥的活性有關(guān)的其它過(guò)敏性疾病，這些疾病包括人的蕁麻疹和癥狀性皮膚劃痕征，但并不僅限于此，應(yīng)用中避免了與應(yīng)用其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥相關(guān)的不良副作用，并且/或避免了與應(yīng)用氯雷他定或其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的腫瘤促進(jìn)作用。因此本發(fā)明也涉及到治療人過(guò)敏性疾病的一種新方法，這種疾病包括但不僅限于蕁麻疹和癥狀性皮膚劃痕征，患者患癌傾向和癌癥發(fā)生率較通常要高。本發(fā)明也涉及到一種方法，在治療過(guò)敏性疾病(包括但不僅限于蕁麻疹和癥狀性皮膚劃痕征)時(shí)，該方法避免了氯雷他定或其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥和抑制細(xì)胞色素P450藥物(包括但并不僅限于凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物)間的相互作用，治療時(shí)給患者施用了DCL。
3.發(fā)明詳述本發(fā)明包括一種治療人類過(guò)敏性鼻炎而又避免同時(shí)出現(xiàn)與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用的方法，其中包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發(fā)明還包括一種治療人類過(guò)敏性氣喘而又避免同時(shí)出現(xiàn)與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)不良副作用的方法，其中包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發(fā)明還包括一種治療人類與糖尿病相關(guān)視網(wǎng)膜病變或其它微血管病變的方法，該方法避免了同時(shí)出現(xiàn)與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發(fā)明還包括一種治療人類咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀及與此相關(guān)的不舒服、頭痛、疼痛、發(fā)燒和周身不適的方法，該方法避免了同時(shí)出現(xiàn)與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用，其包括給患者施用一種組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的，至少一種非甾醇類抗炎藥物或非麻醉性止痛藥物，如乙酰水楊酸、醋氨酚、布洛芬、酮丙酚和甲氧基甲基萘乙酸或其藥用鹽。
此外，本發(fā)明還包括一種治療人類咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀及與此相關(guān)的不舒服、頭痛、疼痛、發(fā)燒和周身不適的方法，該方法避免了同時(shí)出現(xiàn)與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用，其包括給患者施用一組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的減充血?jiǎng)┤缂俾辄S堿或其藥用鹽。
發(fā)現(xiàn)DCL對(duì)腫瘤的促進(jìn)作用比氯雷他定低5-7倍。因此本發(fā)明還包括一種治療人類過(guò)敏性鼻炎的方法，該方法避免了同時(shí)發(fā)生與施用氯雷他定和其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的腫瘤促進(jìn)作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
另一方面本發(fā)明包括一種治療人類過(guò)敏性氣喘的方法，該方法避免了同時(shí)發(fā)生與施用氯雷他定和其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的腫瘤促進(jìn)作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發(fā)明還包括一種治療人類與糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病變和其它微血管病變的方法，該方法避免了同時(shí)發(fā)生與施用氯雷他定和其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的腫瘤促進(jìn)作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
因?yàn)镈CL促進(jìn)腫瘤的活性比氯雷他定低得多，所以本發(fā)明的另一方面是提供了一種治療人類過(guò)敏性鼻炎的方法，其中患者的患癌傾向和癌癥發(fā)生率比通常要高，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發(fā)明還包括一種治療人類過(guò)敏性氣喘的方法，其中患者的患癌傾向和癌癥發(fā)生率比通常要高，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
本發(fā)明還包括一種治療人類與糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病變和其它微血管病變的方法，其中患者的患癌傾向和癌癥發(fā)生率比通常要高，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
此外，本發(fā)明還包括一種治療人類咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀和與此相關(guān)的不舒服、頭痛、疼痛、發(fā)燒和周身不適的方法，其中患者的患癌傾向和癌癥發(fā)生率高于正常水平。該方法給患者施用一組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的非甾醇類抗炎癥藥物或非麻醉性的止痛藥，如乙酰水楊酸、醋氨酚、布洛芬、酮丙酚和甲氧基甲基萘乙酸或其藥用鹽。
此外，本發(fā)明還包括一種治療人類咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀及不舒服、頭痛、疼痛、發(fā)燒和與此相關(guān)的周身不適的方法，其中患者的患癌傾向和癌癥發(fā)生率高于正常水平，該方法包括給患者施用一種組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的減充血?jiǎng)?，如假麻黃堿或其藥用鹽。
也已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)DCL與抑制細(xì)胞色素P450的藥物一起施用時(shí)，該藥物包括凱托康唑、伊曲康唑、紅霉素和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物，但并不僅限于這些，DCL和該藥物間的相互作用低于氯雷他定或其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥與該藥物一起施用時(shí)的相互作用。
因此，本發(fā)明還包括一種方法，在治療人類過(guò)敏性鼻炎時(shí)給人類施用DCL或其藥用鹽，該方法避免了DCL和抑制細(xì)胞色素P450藥物間的相互作用，該藥物包括但不僅限于凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物。
此外，本發(fā)明還包括一種方法，在治療人類過(guò)敏性氣喘時(shí)，給其中的患者施用DCL或其藥用鹽，這種方法避免了DCL和抑制細(xì)胞色素P450藥物間的相互作用，該藥物包括凱托康唑、伊曲康唑、紅霉素和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物，但并不僅限于此。
本發(fā)明還包括一種方法，在治療人類與糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病變或其它微血管病變的時(shí)候，給患者施用DCL或其藥用鹽，該種方法避免了DCL和抑制細(xì)胞色素P450藥物間的相互作用，這種藥物包括凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素與其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物，但并不僅限于此。
本發(fā)明還包括一種方法。在治療人類咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀和與此相關(guān)的不舒服、頭痛、疼痛、發(fā)燒和周身不適等癥狀時(shí)，包括給患者施用一組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的非甾類抗炎藥物或非麻醉性的止痛藥物，如乙酰水楊酸、醋氨酚、布洛芬、酮丙酚和甲氧基甲基萘酚或其藥用鹽，這種方法避免了DCL和抑制細(xì)胞色素P450藥物間的相互作用，這些藥物包括凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物，但并不僅限于此。
本發(fā)明另一方面提供一種方法，在治療人類的咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀以及與此相關(guān)的不舒服，頭痛、疼痛、發(fā)燒和周身不適時(shí)，包括給患者施用一組合物，該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的減充血?jiǎng)┤缂俾辄S堿或其藥用鹽，這種方法避免了DCL和抑制細(xì)胞色素P450藥物間的相互作用，該種藥物包括凱托康唑，伊曲康唑，紅霉素和其它本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的藥物，但并不僅限于此。
另一方面，本發(fā)明包括一種治療人類蕁麻疹的方法，該方法避免了同時(shí)發(fā)生與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
此外，本發(fā)明還包括一種治療人類癥候性皮膚劃痕征的方法，該方法避免了同時(shí)發(fā)生與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用，其包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)DCL對(duì)組胺受體的效力至少比氯雷他定高二十倍。因此對(duì)本文所描述的施用狀態(tài)和本發(fā)明方法中的劑量范圍為0.1到小于10mg/天。這明顯低于其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物的推薦劑量，包括氯雷他定，其推薦的口服劑量為5-100mg/天。不過(guò)因?yàn)镈CL的副作用顯著降低，所以它的施用劑量可高于為氯雷他定所建議的，由此其治療范圍寬于氯雷他定。
氯雷他定和其它的非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物有抗組胺活性，能為不同情況和與過(guò)敏性鼻炎及其它過(guò)敏性疾病，糖尿病及其它狀態(tài)相關(guān)的疾病提供治療、減輕癥狀，然而這些藥物出現(xiàn)所希望的效果時(shí)也引起了不良副作用。施用DCL時(shí)可出現(xiàn)明確的劑量效應(yīng)關(guān)系，減少不良副作用，因而提高了治療指數(shù)。因此，與施用氯雷他定本身或其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相比，更希望施用DCL。
“不良作用”一詞包括心律失常、心臟傳導(dǎo)障礙、食欲刺激、體重增加、鎮(zhèn)靜、胃腸不適、頭痛、口干、便秘和腹瀉，但并不僅限于此?！靶穆墒С！卑ㄊ倚孕膭?dòng)過(guò)速，torsades de pointes和室顫，但并不僅限于此。
“有效治療量”指DCL的量能對(duì)如下疾病的治療或處理帶來(lái)治療性的好處，這些疾病為過(guò)敏性鼻炎和其它過(guò)敏性疾病如蕁麻疹，癥狀性皮膚劃痕征，過(guò)敏性氣喘，與糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病變或其它微血管病變，及與過(guò)敏性鼻炎相關(guān)的癥狀，如咳嗽、感冒、類感冒和/或流感癥狀包括噴嚏，流鼻涕，流眼淚和皮膚刺激等，但并不僅限于此。
“過(guò)敏性氣喘”是以氣管和支氣管對(duì)各種刺激的反應(yīng)性增加，從而出現(xiàn)喘息，咳嗽，呼吸困難等癥狀為特征的疾病。
“糖尿病視網(wǎng)膜病”或“與糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病變”是由眼內(nèi)毛細(xì)血管的滲透性增加而引起的疾病，可引起眼內(nèi)出血和水腫也可致盲?！芭c糖尿病相關(guān)的微血管病變”包括但不僅限于糖尿病視網(wǎng)膜病和外周血管疾病。
在疾病的急性或慢性處理中，DCL的預(yù)防或治療量的大小要依需處理病情嚴(yán)重程度的不同和用藥途徑的不同而改變。劑量，或用藥次數(shù)也要依年齡、體重、患者的個(gè)體反應(yīng)性而改變。通常用于本文所描述的病情時(shí)全天的劑量范圍為0.1mg到小于10mg，單獨(dú)或分成幾次口服，局部，經(jīng)皮或通過(guò)呼吸局部施用。例如，優(yōu)選地口服用全天劑量范圍應(yīng)從0.1mg到5mg左右。更優(yōu)選的口服劑量是0.2mg-1mg左右。
另外還建議小孩，年齡超過(guò)65歲的患者及那些腎或肝功能損傷的患者開(kāi)始用低劑量，以后可在個(gè)體反應(yīng)或血液水平的基礎(chǔ)上進(jìn)行滴定。對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)講很明了的一些病例中有必要應(yīng)用這些劑量范圍以外的劑量。而且，需指出臨床或主治醫(yī)師要結(jié)合患者的個(gè)體反應(yīng)知道如何、何時(shí)中斷，調(diào)整或終止治療。
“有效治療量的DCL或其藥用鹽”一詞包括了上述的劑量。此外，“該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)至少一種有效治療量的，非甾類抗炎藥物或非麻醉性的止痛藥或其藥用鹽”和“該組合物包括(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽(ii)有效治療量的減充血?jiǎng)┤缂俾辄S堿或其藥用鹽”中也包括上述的劑量和劑量施用次數(shù)表。
依照本發(fā)明的方法可應(yīng)用任何合適的施用組以提供給患者有效劑量的DCL。例如可采用口服、直腸、胃腸外，經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)和類似的施用形式。劑量形式包括片劑、錠劑、膠體溶液、懸浮液、溶液、膠囊、膏藥等等。
本發(fā)明的方法中所應(yīng)用的藥物組合物包括DCL，氯雷他定的代謝衍生物作為活性成分，或其藥用鹽，也可包含藥學(xué)上的載體和其它選擇性的治療成分。
“藥用鹽”指由藥學(xué)上可接受的無(wú)毒性的酸或堿制備而來(lái)的鹽，其中的酸或堿包括無(wú)機(jī)酸或堿或有機(jī)酸或堿。無(wú)機(jī)酸的例子為鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、硫酸和磷酸。合適的有機(jī)酸可選自，例如脂肪族，芳香族，羧基和磺基類的有機(jī)酸，例如甲酸、醋酸、丙酸、琥珀酸、羥基乙酸，葡萄糖醛酸、順丁烯二酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、鄰氨基苯甲酸、水楊酸、苯乳酸、苯乙醇酸、雙羥萘酸(pamoic)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、磺胺酸、海藻酸和半乳糖醛酸。無(wú)機(jī)堿的例子包括從鋁，鈣，鋰，鎂，鉀，鈉和鋅而來(lái)的金屬鹽。合適的有機(jī)堿可選自，例如N，N-二芐基1，2-2二胺，氯普魯卡因、膽堿、二乙醇胺、1，2-乙二胺、甲基葡胺(N-甲基還原葡糖胺)、賴氨酸和普魯卡因。
本發(fā)明的方法中所應(yīng)用的組合物包括組合物，如懸液，溶液，酏劑；噴霧劑；或包括載體如用于口服固體制劑(如粉末，膠囊和片劑)中的淀粉、糖、微晶纖維素、稀釋劑、成粉劑、潤(rùn)滑劑、粘合劑、崩解劑等，口服固體制劑優(yōu)于口服流體制劑。最優(yōu)選的口服固體制劑為片劑。
因?yàn)槠瑒┖湍z囊易于服用，所以它們代表了最有利的口服劑量單元形式，其中應(yīng)用了固體的藥用載體。如果需要的話，可通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的水性或非水性技術(shù)給片劑加衣。
除了上面列出的普通劑型外，本發(fā)明的方法中應(yīng)用的化合物也可通過(guò)控制釋放手段和/或美國(guó)專利3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123和4,008,719中所描述的輸送裝置而施用，在此引入這些專利的內(nèi)容作為參考。
本發(fā)明的方法中所應(yīng)用的藥物組合物適于口服施用的可以分散單元的形式存在，如膠囊，扁囊劑或片劑，或氣霧劑，每個(gè)均含有前面確定量的活性成分，可以粉末或顆?；蛉芤夯驊矣谒芤?，非水性液，水包油乳液或油包水乳液中懸液的形式存在?？捎萌魏我环N藥劑學(xué)的方法制備這些組合物，但所有的方法均包括把活性成分與載體相結(jié)合這一步，這就構(gòu)成了一或多種必要成分。通常，把活性成分與流體載體或細(xì)碎的固體載體或與二者一起進(jìn)行均勻，緊密摻和來(lái)制備組合物，如果必要的話，接著把產(chǎn)物整成所希望的形狀。
例如，可選擇性地與一或多種輔助成分一起通過(guò)壓縮或制模而制備片劑。壓縮的片劑可在合適機(jī)器內(nèi)通過(guò)壓縮活性成分而制備，活性成分以自流的形式存在，如粉末或顆粒，選擇性地與粘合劑，潤(rùn)滑劑，惰性稀釋劑，表面活性劑或分散劑混合。壓模片劑在可適合的機(jī)器內(nèi)通過(guò)對(duì)惰性流體稀釋劑弄濕粉末化合物形成的混合物進(jìn)行壓模而制成。希望每片含有大約0.1mg到低于10mg的活性成分，每一扁膠囊或膠囊所含活性成分即DCL的量為0.1mg到低于10mg左右。
本發(fā)明可通過(guò)參考下面的實(shí)施例而得到進(jìn)一步明確，下列的實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的方法中所應(yīng)用的化合物及組合物的制備及其應(yīng)用進(jìn)行了詳細(xì)描述。本領(lǐng)域的技術(shù)人員均會(huì)明了，在本發(fā)明范圍內(nèi)對(duì)材料和方法所做的許多調(diào)整也可實(shí)施。
4.實(shí)施例4.1實(shí)施例1氯雷他定及其代謝產(chǎn)物的制備可用美國(guó)專利4,282,233中所指出的方法合成氯雷他定。用本領(lǐng)域的傳統(tǒng)反應(yīng)步驟可同樣制備其代謝產(chǎn)物，如美國(guó)專利4,659,716中所述，這些內(nèi)容在此引入作為參考。一種制備DCL的普通方法是對(duì)存在于NaOH和乙醇中的氯雷他定進(jìn)行回流，如下所示。
商品藥劑Claritin片劑(600×10mg)的萃取用水和氯仿稀釋氯雷他定片劑。攪拌混合物，然后通過(guò)硅藻土過(guò)濾，用氯仿沖洗直到濾液中不再含有氯雷他定。分離的水層用氯仿萃取2次。合并有機(jī)層用水鹽水沖洗，硫酸鈉干燥。蒸發(fā)掉溶劑得到純凈的白色固定氯雷他定。氯雷他定的皂化氯雷他定(4.0g)加入到280mL純乙醇配制的NaOH(5.9g)溶液中，攪拌混合物，回流四天。冷卻混合物，濃縮以移去乙醇。用水稀釋剩余物，二氯甲烷萃取水層5次。合并有機(jī)層，用水鹽水沖洗，硫酸鈉干燥，蒸發(fā)掉溶劑得到2.82g(87％)純凈的淺黃褐色固體氯雷他定衍化物(或代謝物)。
4.2實(shí)施例2抗組胺活性用豚鼠的離體回腸條對(duì)組胺的收縮性比較了氯雷他定和DCL的抗組胺活性。作為預(yù)測(cè)外周組胺H-1受體效率的方法，這種方法已廣泛被該領(lǐng)域的技術(shù)人員所接受。方法實(shí)驗(yàn)在取自雄性豚鼠(Hartley品系，419-560g；Elm Hill飼養(yǎng)實(shí)驗(yàn)室，Chelmsford，MA)的回腸片斷中進(jìn)行。組織懸在含40mL泰格溶液的組織腔中，在充有95％氧氣和5％CO2，35℃的條件下培養(yǎng)。泰格溶液包括(mM)137NaCl，2.7KCl，2.2CaCl2，0.025MgCl2，0.4NaHPO4，11.9NaHCO3和5.5葡萄糖。對(duì)組胺反應(yīng)所產(chǎn)生的收縮通過(guò)等張換能器(357型，Harvard儀器公司，South Natick，MA)用墨描多波動(dòng)描記器(7型，Grass儀器公司，Quincy，MA)記錄。1克的張力在所有時(shí)間所有組織中維持。
每一實(shí)驗(yàn)中，從一個(gè)動(dòng)物要移取3或4片回腸，懸浮去各自的組織腔中，應(yīng)用任何藥物之前用溶液平衡1小時(shí)。在最初4個(gè)試驗(yàn)中，組織暴露在濃度為1×10-7，1×10-6，1×10-5mol/L的組胺中，組胺在1×10-6mol/L時(shí)，可在對(duì)數(shù)濃度效應(yīng)曲線的線性部分誘導(dǎo)最強(qiáng)收縮，在以后所有的實(shí)驗(yàn)中均選擇組胺的這一濃度。
為了檢測(cè)氯雷他定和DCL的抗組胺活性，15分的間隔內(nèi)，組織簡(jiǎn)短地(約15秒)暴露給1×10-6mol/L的組胺。連續(xù)2次暴露給組胺，可誘導(dǎo)接近和同大小的收縮，之后把其終濃度改變了3或10倍的氯雷他定和DCL，加入到除一個(gè)以外的所有組織腔中，未處理的組織作為處理組織的對(duì)照。經(jīng)藥物處理的組織每暴露給組胺一次后，組織腔中的液體就用不含組胺卻含有同一濃度的相同藥物的液體所取代。這種組胺刺激在暴露給藥物5、20、35、50、65、80、95、110和125分鐘時(shí)進(jìn)行，或在對(duì)照組的對(duì)照時(shí)間進(jìn)行。
隨后對(duì)從每組實(shí)驗(yàn)所獲得結(jié)果進(jìn)行的分析包括(i)用最后一次用藥前收縮百分率的形式表達(dá)所有的收縮，以使從每一組織獲得的結(jié)果規(guī)范化，從而區(qū)分其內(nèi)在的收縮性(ii)以未處理組織相對(duì)應(yīng)值的百分率形式來(lái)表達(dá)接觸藥物過(guò)程中所記錄的收縮，以此來(lái)規(guī)范數(shù)據(jù)，進(jìn)行時(shí)間和收縮性變化的相關(guān)性分析，最后包括(iii)計(jì)算與藥物相關(guān)的每一收縮的減少百分率。
所獲得的藥物濃度和相對(duì)應(yīng)的組胺反應(yīng)減少百分率這一套數(shù)據(jù)，用于估計(jì)每一種實(shí)驗(yàn)中對(duì)組胺反應(yīng)減少為50％時(shí)的藥物濃度，即IC50。方法是這樣的用最小乘方原則給數(shù)據(jù)配合直線，然后用線路方程來(lái)計(jì)算IC50。計(jì)算每種藥物在實(shí)驗(yàn)中的均值±標(biāo)準(zhǔn)誤，用Kruskal Wallis 1-way排列變化的方法來(lái)檢測(cè)藥物間的差別。
結(jié)果的小結(jié)列在下面2個(gè)表中。離體豚鼠回腸與不同濃度的各種藥物接觸125分鐘時(shí)，其對(duì)組胺誘導(dǎo)收縮的減少百分率列在下面表1.組胺誘導(dǎo)豚鼠回腸收縮的減少(百分率)實(shí)驗(yàn)號(hào)藥物 No. 藥物濃度(mol/l)3×10-101×10-93×10-91×10-83×10-81×10-7氯雷他定 1- 19.05 - 13.33 - 88.572--- 28.3254 4298.663--- 39.6444 6893.384--- 55.8645.8386.46DCL1 11.93 73.122 38.91 38.8156.713 40.00 62.6976.214 35.43 44.1376.43
表2.組胺誘導(dǎo)豚鼠回腸收縮的減少(IC50)藥物 實(shí)驗(yàn)IC50(M)氯雷他定1 1.90×10-82 2.21×10-83 2.10×10-84 1.22×10-8均值 1.86×10-8標(biāo)準(zhǔn)差 0.22DCL 1 6.36×10-102 19.2×10-103 5.26×10-104 8.66×10-10均值9.75×10-10標(biāo)準(zhǔn)差 3.20注在IC50值(P＝0.0209)時(shí)，有統(tǒng)計(jì)上顯著的藥物相關(guān)差異。
結(jié)果顯示DCL對(duì)組胺受體的效力比氯雷他定高將近20倍。
4.3實(shí)施例3受體結(jié)合試驗(yàn)進(jìn)行了氯雷他定和DCL對(duì)組胺H-1受體結(jié)合親和力的受體結(jié)合試驗(yàn)。
本結(jié)合性試驗(yàn)中應(yīng)用了Dini等的方法，在此引入作為參考(藥劑和作用，33181-184，1991)。豚鼠的小腦膜與0.5nM 3H-新安替根(pyrilamine)一起在25℃時(shí)培養(yǎng)10分鐘，隨后應(yīng)用Brandel細(xì)胞收集器測(cè)定在真空下通過(guò)GF/B玻璃纖維濾紙(Whatman)過(guò)濾，用冰冷的緩沖液沖洗幾次。通過(guò)應(yīng)用液體閃爍液(Formula 989，DuPont NEN)，結(jié)合的放射活性用液閃儀測(cè)定(LS 6000，Beckman)。
測(cè)定了所試驗(yàn)的化合物及新安替根對(duì)H-1組胺受體的IC50值。
表3.新安替根結(jié)合H-1受體的抑制H-1受體化合物 IC50(nM) (nH)氯雷他定 721 (1.55)DCL 51.1 (1.12)新安替根 1.4 (0.98)如上所示，DCL對(duì)組胺H-1受體的親和力比氯雷他定高14倍。這些結(jié)果與發(fā)現(xiàn)的一致性證明DCL抑制豚鼠回腸組胺誘導(dǎo)性收縮的效力高于氯雷他定。
這些研究結(jié)果證實(shí)DCL對(duì)組胺受體的效力高于氯雷他定。
4.4實(shí)驗(yàn)例4腫瘤促進(jìn)活性用淋巴細(xì)胞有絲分裂的抑制來(lái)檢測(cè)氯雷他定和DCL作為腫瘤促進(jìn)劑的可能性。有絲分裂研究從5周齡BALB/L小鼠(Charles River，ST.Constant，PQ)獲得的新鮮脾細(xì)胞(5×105)懸在含2％胎牛血清(Grand Island生物公司，GrandIsland，NY)的RPMI 1640培養(yǎng)基中，加入ConA(2μg/ml，Sigma化學(xué)公司，St.Louis，MO)，加到2相同的微孔板(Nunc)中，在缺少或存在溶于鹽水或其它媒質(zhì)濃度逐漸增高的受試驗(yàn)藥劑的條件下培養(yǎng)(37℃，95％空氣，5％CO2)加入ConA43小時(shí)后，每孔加入0.25nmol的3H-胸苷(6.7Ci/nmol；ICN放射性藥物，Montreal，PQ)又培養(yǎng)5小時(shí)后，用自動(dòng)細(xì)胞分類器把細(xì)胞從板中沖洗到濾紙上。把濾紙放到盛有5ml閃爍液(Readysafe；Beckman)的小瓶中，檢測(cè)48h摻入到DNA中的放射活性(n＝3)。檢測(cè)了大范圍濃度(0.1-10μM)的藥物對(duì)有絲分裂抑制的IC50值。
表4 ConA誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞刺激的抑制(IC50)氯雷他定 1.0μmMDCL 5.6μM結(jié)果顯示DCL對(duì)腫瘤生長(zhǎng)的促進(jìn)作用比氯雷他定低5-7倍。
4.5實(shí)施例5心血管效應(yīng)研究了DCL對(duì)心臟鉀流的影響。方法用酶分散的方法，從豚鼠和兔子分離單個(gè)心室肌細(xì)胞(Carmeliet，實(shí)驗(yàn)性治療藥理學(xué)雜志1992，262，809-817，在此引入作為參考)。單吸引膜片電極，陽(yáng)抗為2-5MΩ用作電壓鉗(Axoclamp 200 A)。應(yīng)用P-clamp軟件(Axon Instruments)產(chǎn)生電壓鉗的應(yīng)用程序并記錄和分析數(shù)據(jù)。標(biāo)準(zhǔn)溶液含有NaCl 137.6，KCl 54，CaCl21.8，MgCl20.5，HEPES 11.6和葡萄糖5，加入NaOH調(diào)pH為7.4，均以mM計(jì)，細(xì)胞內(nèi)溶液含有KCL 120，MgCL26，CaCL20.154，Na2ATP5，EGTA 5和HEPES 10，加入KOH直到pH為7.2。對(duì)兔子心室肌細(xì)胞延遲整流性K+流(IKI)的影響電壓鉗的程序包括4秒內(nèi)把鉗片的夾持電位從-50mV升到10mV。測(cè)量終末流的變化作為藥物濃度的功能。濃度在5步內(nèi)于10-7-10-5間變化。暴露給每一濃度持續(xù)的時(shí)間為15分鐘。最后試圖在30分內(nèi)沖洗凈。對(duì)豚鼠肌細(xì)胞內(nèi)向整流性離子流的影響內(nèi)向整流性的檢測(cè)這樣進(jìn)行傾斜電壓鉗從-50mV開(kāi)始，以10mV/秒的速度使膜超去極化達(dá)到-120mV。開(kāi)始的濃度是在前面的實(shí)驗(yàn)中確定了的50％效率時(shí)的濃度。如果這種起始濃度無(wú)效，則用高濃度。對(duì)豚鼠心室肌細(xì)胞IKs的影響隨著2秒鐘的去極化，電位位于-30mV和+60mV時(shí)測(cè)定終末流；夾持電流-50mV。
這些研究的結(jié)果顯示，在抑制心臟延遲整流時(shí)，DCL比氯雷他定的作用要小得多，所以它沒(méi)有心臟副作用的潛在性。因此本發(fā)明的方法比應(yīng)用其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物的方法毒性低。
4.6實(shí)施例6細(xì)胞色素P450的抑制進(jìn)行這一研究是為了檢測(cè)氯雷他定和DCL抑制人類細(xì)胞色素P4503A4(CYP3A4)的程度。CYP3A4參與許多藥物-藥物間的相互作用，對(duì)氯雷他定或DCL對(duì)CYP3A4的抑制進(jìn)行定量可表明它們對(duì)藥物-藥物間相互作用的潛力。用模型基質(zhì)睪甾酮和從稱做h3A4V3的人類或淋巴細(xì)胞系中制備的微粒體中cDNA衍化的CYP3A4測(cè)定這種抑制作用。研究設(shè)計(jì)該抑制作用的研究包括為實(shí)驗(yàn)物質(zhì)測(cè)定其50％抑制率時(shí)的濃度(IC50)。對(duì)單個(gè)睪甾酮濃度(120μM，近似明顯Km的2倍)和10個(gè)由接近1/2log分離的藥物濃度進(jìn)行了多重實(shí)驗(yàn)。睪甾酮代謝通過(guò)其代謝物6(β)-OH睪甾酮的產(chǎn)生來(lái)測(cè)定。該代謝物通過(guò)HPLC分離用吸收率檢測(cè)很易定量。試驗(yàn)物質(zhì)的貯存/制備和用于培養(yǎng)試驗(yàn)物質(zhì)在室溫下保存，溶在乙醇中以用于培養(yǎng)。溶劑的濃度對(duì)試驗(yàn)物質(zhì)的所有濃度是恒定的。IC50檢測(cè)試驗(yàn)物質(zhì)的終濃度為100、30、10、3、1、0.3、0.1、0.03、0.01，0.003和0μM。每一試驗(yàn)濃度將按下面的方法進(jìn)行重復(fù)培養(yǎng)。方法0.5ml的反應(yīng)混合物中含有0.7mg/ml蛋白質(zhì)，1.3mM NADP+，3.3mM 6-磷酸葡萄糖，0.4U/ml葡萄糖-6-磷酸脫氫酶，3.3mM氯化鎂和溶于100mM磷酸鉀中(pH7.4)中的120μM睪甾酮，這些反應(yīng)物在37℃培養(yǎng)30分鐘。在反應(yīng)過(guò)程中加入已知量的11(β)-OH睪甾酮作為內(nèi)標(biāo)以用于回收時(shí)的糾正。反應(yīng)混合物用1mL二氯甲烷萃取。萃取物用無(wú)水硫酸鎂和真空下的蒸汽干燥。樣品溶于甲醇注時(shí)到4.6×250mm 5U C18 HPLC柱中，在50℃用甲醇/水作流動(dòng)相，以1mL/分的流速進(jìn)行分離。6(β)-OH的保留時(shí)間接近6分鐘，11(-)-(OH)的為8分鐘，睪甾酮的為12分鐘。產(chǎn)物和內(nèi)標(biāo)通過(guò)它們?cè)?54mm處的吸收進(jìn)行檢測(cè)，應(yīng)用11(β)-OH峰的吸收和6(β)-OH睪甾酮標(biāo)準(zhǔn)吸收曲線相比較，修正提取效率，進(jìn)行定量。數(shù)據(jù)報(bào)告對(duì)每一種試驗(yàn)物質(zhì)檢測(cè)了6(β)-OH睪甾酮這一代謝物在每一重復(fù)培養(yǎng)中的濃度，并且計(jì)算了與溶劑對(duì)照相關(guān)的抑制百分率。用線性內(nèi)插法計(jì)算了IC50。
本發(fā)明的方法中應(yīng)用的化合物，其利于施用的藥學(xué)劑型將在下面進(jìn)行闡述4.7實(shí)施例7膠囊大量的單元膠囊可這樣制備，給每一節(jié)標(biāo)準(zhǔn)的兩節(jié)硬膠囊填充0.1-10mg的粉末狀活性成分，150mg的乳糖，50mg的纖維素和6mg的硬脂酸鎂。
4.8實(shí)施例8軟明膠膠囊制備活性成分溶于可消化的油如豆油，卵磷脂油，棉籽油和橄欖油的混合物，用正位移泵把混合物注射到明膠中以形成含有0.1-10mg活性成分的軟明膠膠囊。洗滌膠囊，并且使之干燥。
4.9實(shí)施例9片劑大量的片劑可用常規(guī)的方法進(jìn)行制備，使得劑量單元是0.1-10mg的活性成分，0.2mg的膠體二氧化硅，5mg的硬脂酸鎂，275mg的微晶纖維素，11mg的淀粉和98.8mg的乳糖?？蓱?yīng)用合適的包衣以增加其適口性或延長(zhǎng)吸收。
除這里所描述的之外，對(duì)于本發(fā)明的許多修改本領(lǐng)域的技術(shù)人員也會(huì)從以前的描述中明了。也希望這些修改屬于附加的權(quán)利要求的范圍之內(nèi)。
相信前面的內(nèi)容包括所有的資料基本上能使本領(lǐng)域的技術(shù)人員實(shí)施權(quán)利要求的發(fā)明。因?yàn)橐玫膶＠蛭墨I(xiàn)可提供其它有利的信息，所以引用材料一并在此引入作為參考。
權(quán)利要求
1.一種在避免發(fā)生與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用的同時(shí)，治療人類過(guò)敏性鼻炎的方法，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的方法，其中不良副作用是指心律失?；蚰[瘤促進(jìn)作用。
3.權(quán)利要求1的方法，其中患者的患癌傾向或癌癥發(fā)生率比正常人高。
4.權(quán)利要求1的方法，其中避免了DCL和抑制細(xì)胞色素P450的藥物間的相互作用。
5.權(quán)利要求1的方法，其中DCL的施用量是每天大約0.1mg到低于10mg。
6.權(quán)利要求5的方法，其中DCL的施用量是每天大約0.1mg到5mg。
7.權(quán)利要求1的方法，其中一定量的DCL或其藥用鹽是與藥用載體一起施用的。
8.一種在避免發(fā)生與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用的同時(shí)，治療人類過(guò)敏性氣喘的方法，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
9.權(quán)利要求8的方法，其中的不良副作用是指心律失?；蚰[瘤促進(jìn)作用。
10.權(quán)利要求8的方法，其中患者的患癌傾向或癌癥發(fā)生率比正常人高。
11.權(quán)利要求8的方法，其中避免了DCL與抑制細(xì)胞色素P450的藥物間的相互作用。
12.權(quán)利要求8的方法，其中DCL的施用量是每天大約0.1mg到低于10mg。
13.權(quán)利要求12的方法，其中DCL的施用量是每天大約0.1mg到5mg。
14.權(quán)利要求8的方法，其中一定量的DCL或其藥用鹽是與藥用載體一起施用的。
15.一種在避免發(fā)生與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用的同時(shí)，治療人類與糖尿病相關(guān)的視網(wǎng)膜病或其它微血管疾病的方法，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
16.權(quán)利要求15的方法，其中不良副作用是指心律失?；蚰[瘤促進(jìn)作用。
17.權(quán)利要求15的方法，其中患者的患癌傾向或癌癥發(fā)生率高于正常人。
18.權(quán)利要求15的方法，其中避免了DCL和抑制細(xì)胞色素P450的藥物間的相互作用。
19.權(quán)利要求15的方法，其中DCL的施用量是每天大約0.1mg到低于10mg。
20.權(quán)利要求19的方法，其中DCL的施用量是每天大約0.1mg到5mg。
21.權(quán)利要求15的方法，其中一定量的DCL或其藥用鹽是與藥用載體一起施用的。
22.一種在避免發(fā)生與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用的同時(shí)，治療人類咳嗽、感冒、類感冒或流感癥狀及與此相關(guān)的不舒服、頭痛、疼痛、發(fā)燒和周身不適的方法，該方法包括給患者施用一種組合物，該組合物包含(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽，和(ii)有效治療量的非甾類抗炎癥藥物或非麻醉性止痛藥或其藥用鹽。
23.權(quán)利要求22的方法，其中不良副作用是指心律失?；蚰[瘤促進(jìn)作用。
24.權(quán)利要求22的方法，其中患者的患癌傾向或癌癥發(fā)生率高于正常人。
25.權(quán)利要求22的方法，其中避免了DCL與細(xì)胞色素P450的抑制藥物間的相互作用。
26.權(quán)利要求22的方法，其中組合物還包含大約0.1mg到低于10mg的DCL和大約25mg到600mg的所述抗炎癥藥物或止痛藥。
27.權(quán)利要求22的方法，其中組合物還包含藥用載體。
28.一種在避免發(fā)生與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用的同時(shí)，治療咳嗽、感冒、類感冒或流感癥狀和與此相關(guān)的不舒服、頭痛、疼痛、發(fā)燒和周身不適的方法，該方法包括給患者施用一種組合物，該組合物包含(i)有效治療量的DCL或其藥用鹽，和(ii)有效治療量的減充血?jiǎng)┗蚱渌幱名}。
29.權(quán)利要求28的方法，其中不良副作用是指心律失?；蚰[瘤促進(jìn)作用。
30.權(quán)利要求28的方法，其中患者的患癌傾向或癌癥發(fā)生率高于正常人。
31.權(quán)利要求28的方法，其中避免了DCL與細(xì)胞色素P450的抑制藥物間的相互作用。
32.權(quán)利要求28的方法，其中組合物還包含大約0.1mg到低于10mg的DCL和大約5mg到150mg的減充血?jiǎng)?br> 33.權(quán)利要求28的方法，其中組合物還包含藥用載體。
34.一種在避免發(fā)生與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用的同時(shí)，治療人類蕁麻疹的方法，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
35.權(quán)利要求34的方法，其中不良副作用是指心律失?；蚰[瘤促進(jìn)作用。
36.權(quán)利要求34的方法，其中患者的患癌傾向或癌癥發(fā)生率高于正常人。
37.權(quán)利要求34的方法，其中避免了DCL和細(xì)胞色素P450的抑制藥物間的相互作用。
38.權(quán)利要求34的方法，其中DCL的施用量是每天大約0.1mg到低于10mg。
39.權(quán)利要求38的方法，其中DCL的施用量是每天大約0.1mg到5mg。
40.權(quán)利要求34的方法，其中一定量的DCL或其藥用鹽是與藥用載體一起施用的。
41.一種在避免發(fā)生與施用非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用的同時(shí)，治療人類癥狀性皮膚劃痕征的方法，該方法包括給患者施用有效治療量的DCL或其藥用鹽。
42.權(quán)利要求41的方法，其中不良副作用是指心律失?；蚰[瘤促進(jìn)作用。
43.權(quán)利要求41的方法，其中患者的患癌傾向或癌癥發(fā)生率高于正常人。
44.權(quán)利要求41的方法，其中避免了DCL與細(xì)胞色素P450的抑制藥物間的相互作用。
45.權(quán)利要求41的方法，其中DCL的施用量是每天大約0.1mg到低于10mg。
46.權(quán)利要求42的方法，其中DCL的施用量是每天大約0.1mg到5mg。
47.權(quán)利要求41的方法，其中一定量的DCL或藥用鹽是與藥用載體一起施用的。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)的是在避免發(fā)生與其它非鎮(zhèn)靜性抗組胺藥物相關(guān)的不良副作用的同時(shí),利用氯雷他定的代謝衍生物－DCL－治療過(guò)敏性鼻炎和其它疾病的方法。
文檔編號(hào)A61P27/00GK1176598SQ95197713
公開(kāi)日1998年3月18日 申請(qǐng)日期1995年12月11日 優(yōu)先權(quán)日1994年12月30日
發(fā)明者A·K·阿伯爾格, J·R·麥克庫(kù)羅, E·R·史密斯 申請(qǐng)人:塞普拉科有限公司