專利名稱：9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮類化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮類化合物、其制備方法及其在藥物中的用途，特別是在用于治療炎癥、血栓栓塞和心血管疾病以及泌尿生殖系統(tǒng)疾病的藥物中的用途。
具有選擇性的cGMP PDE抑制作用的嘌呤酮類化合物和喹唑啉酮類化合物由出版物WO 94/00453和WO 93/12095為人所知。
磷酸二酯酶(PDEs)在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cGMP和cAMP水平方面起著必不可少的作用。迄今所描述的磷酸二酯酶同功酶PDE I至PDE V[按照Beavo和Reifsnyder(參見Beavo，J.A.和Reifsnyder，D.H.Trends in Pharmacol.Sci.11，150-155(1990))所述來命名]中，Ca-調(diào)鈣蛋白-活化的PDE I、cGMP刺激性PDE II及cGMP特異性PDE V是cGMP代謝的主要原因。由于這些代謝cGMP的PDEs在組織中的分布不同，所以選擇性抑制劑應(yīng)該按照相應(yīng)的同功酶的組織分布來提高在相應(yīng)組織中的cGMP水平。這可產(chǎn)生特異性的抗聚集、抗痙攣、血管舒張、抗心律失常和/或抗炎作用。
因此，本發(fā)明涉及通式(I)的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)-嘌呤-6-酮類化合物及其互變異構(gòu)體和鹽 其中A代表下式基團(tuán) 或-(CH2)a-CH3其中a表示數(shù)字9、10、11、12、13、14、或15，R1表示具有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基取代，而該苯基又可以被下列基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氰基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或式-SO2NR9R10基團(tuán)，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羥基取代，或者R9和R10與氮原子一起形成具有至多2個(gè)另外的選自S、N和/或O的雜原子的5至6元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)任選被具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，包括經(jīng)由游離N官能團(tuán)被取代，所述烷基又可以被羥基取代，和/或上述烷基任選被式-NR11R12基團(tuán)取代，
其中R11和R12具有上述R9與R10的意義，并且可與其相同或不同；R2表示氫、疊氮基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或式-OR13、O-SO2R14或-NR15R16基團(tuán)，其中R13為氫、羥基保護(hù)基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、苯甲?；蚓哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羧基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或式-CO-NR17R18基團(tuán)取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R14表示具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氫、氨基保護(hù)基、各自具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；⒓柞；?、苯甲?；蚴?SO2R19基團(tuán)，其中R19具有上述R14的意義，并且可與其相同或不同；R3代表氫；或R2與R3一起形成式＝O或＝N-OR20的基團(tuán)，其中R20表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基或式-NR21R22基團(tuán)所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多
6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R5和R8可相同或不同，并且表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R6表示氫或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選被羥基取代，R7表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其被式-NR23R24取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氫或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選被羥基取代；或者所述烷基被苯基取代，該苯基又被式-SO2NR25R26基團(tuán)取代，其中R25和R26具有上述R9和R10的意義，D代表氫或代表式-SO2-NR27R28基團(tuán)，其中R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意義，并且可與其相同或不同，和E代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
按照本發(fā)明的物質(zhì)也可以為鹽的形式。在本發(fā)明中，優(yōu)選生理學(xué)上可接受的鹽。
生理學(xué)上可接受的鹽可以為本發(fā)明化合物與無機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。優(yōu)選的鹽是與無機(jī)酸形成的鹽，所述無機(jī)酸為例如鹽酸、氫溴酸、磷酸或硫酸；或?yàn)榕c有機(jī)羧酸或磺酸形成的鹽，所述有機(jī)羧酸或磺酸為例如乙酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、檸檬酸、酒石酸、乳酸、苯甲酸或甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或萘二磺酸。
本發(fā)明的通式(I)化合物可以以各種立體化學(xué)形式存在，所述立體化學(xué)形式或者表現(xiàn)為鏡象(對(duì)映體)或者不表現(xiàn)為鏡象(非對(duì)映體)。本發(fā)明涉及對(duì)映體及外消旋體以及非對(duì)映混合物。象非對(duì)映體一樣，外消旋體形式可以按已知方法分離成立體異構(gòu)單一的組分。
通過氮原子鍵連的、并且也可以含有至多2個(gè)氧、硫和/或氮原子作為雜原子的5至6元飽和雜環(huán)基團(tuán)一般代表哌啶基、嗎啉基、哌嗪基或吡咯烷基。特別優(yōu)選哌啶基和嗎啉基。
上述定義中的羥基保護(hù)基一般代表選自下列的保護(hù)基三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三異丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、三苯基甲硅烷基或芐基。優(yōu)選三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基或芐基。
本發(fā)明的氨基保護(hù)基是肽化學(xué)中所用的常規(guī)氨基保護(hù)基。
所述氨基保護(hù)基優(yōu)選包括芐氧羰基、甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基、甲?；蛞阴；?。
優(yōu)選的化合物是下述通式(I)化合物及其互變異構(gòu)體和鹽，其中A代表下式基團(tuán) 或-(CH2)a-CH3其中a表示數(shù)字9、10、11、12或13，R1表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基取代，該苯基又可被氟、氯、溴、硝基、氰基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或式-SO2-NR9R10基團(tuán)所取代，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羥基取代，或者R9和R10與氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)或哌嗪基環(huán)，所述環(huán)任選被具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，包括經(jīng)由游離NH官能團(tuán)被取代，所述烷基又可被羥基取代，和/或上述烷基任選被式-NR11R12基團(tuán)所取代，其中R11和R12具有上述R9和R10的意義，并且可與其相同或不同，R2表示氫、疊氮基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或式-OR13、-O-SO2-R14或-NR15R16基團(tuán)，其中R13表示氫、芐基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、苯甲?；蚓哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羧基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或式-CO-NR17R18基團(tuán)所取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R14表示具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氫、叔丁氧羰基、芐氧羰基或各自具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；⒓柞；?、苯甲?；蚴?SO2R19基團(tuán)，其中R19具有上述R14的意義，并可與其相同或不同，R3表示氫，或R2和R3一起形成式＝O或＝N-OR20基團(tuán)，其中R20表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基或式-NR21R22基團(tuán)所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5和R8可相同或不同，并且表示氫或甲基，R6表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選被羥基取代，R7表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基被式-NR23R24基團(tuán)取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選被羥基所取代，或者所述烷基被苯基取代，所述苯基又被式-SO2-NR25R26基團(tuán)所取代，其中R25和R26可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意義，D代表氫、或代表式-SO2-NR27R28基團(tuán)，其中R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意義，并且可與其相同或不同，和E代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
特別優(yōu)選的化合物是下述通式(I)的化合物及其互變異構(gòu)體和鹽，其中A代表下式基團(tuán) 或-(CH2)a-CH3其中a表示數(shù)字9、10、11或12，R1表示具有2-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基取代，該苯基又可以被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、硝基、氰基、具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、或式-SO2-NR9R10基團(tuán)，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多4
個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羥基所取代，或者R9和R10與氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)成哌嗪基環(huán)，所述環(huán)任選被具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，包括經(jīng)由游離NH官能團(tuán)被取代，所述烷基又可被羥基取代，和/或上述烷基任選被式-NR11R12基團(tuán)所取代，其中R11和R12具有上述R9和R10的意義，并且可與其相同或不同，R2表示氫、疊氮基、具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-OR3、-OSO2R14或-NR15R16基團(tuán)，其中R13表示氫、具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、苯甲?；蚓哂兄炼?個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羧基或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或式-CO-NR17R18基團(tuán)所取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氫、甲基或乙基，R14表示具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氫、叔丁氧羰基、各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基、甲酰基、苯甲?；蚴?SO2R19基團(tuán)，
其中R19具有上述R14的意義，并且可與其相同或不同，R3表示氫，或R2和R3一起形成式＝O或＝N-OR20基團(tuán)，其中R20表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基或式-NR21R22基團(tuán)所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5和R8可相同或不同，并且表示氫或甲基，R6表示氫或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被羥基取代，R7表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被式-NR23R24基團(tuán)所取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被羥基取代，或者所述烷基被苯基所取代，該苯基又被式-SO2-NR25R26基團(tuán)取代，其中R25和R26具有上述R9和R10的意義，D代表氫、或代表式-SO2-NR27R28基團(tuán)，其中
R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意義，并且可與其相同或不同，和E代表具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
此外，已發(fā)現(xiàn)制備本發(fā)明通式(I)化合物的方法，其特征在于首先在惰性溶劑中在堿的存在下使通式(II)化合物進(jìn)行環(huán)化 其中D、E和A具有上述意義，在D＝H的情況下，相應(yīng)的磺酰氯類化合物首先通過與氯磺酸反應(yīng)來制備，而后相應(yīng)的磺酰胺類化合物通過與胺(NR25R26)反應(yīng)來制備，取代基R1-R8是通過常規(guī)方法例如烷基化、?；饔?、胺化作用、氧化作用或疊氮化物交換法引入或衍生出。
本發(fā)明方法可以通過舉例方式、用下列反應(yīng)式來說明反應(yīng)式A 反應(yīng)式B 在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的惰性有機(jī)溶劑適用于本發(fā)明方法。所述惰性有機(jī)溶劑優(yōu)選包括醚類(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇單甲醚或乙二醇二甲醚)、乙酸乙酯、甲苯、乙腈、六甲基磷酰三胺、吡啶和丙酮。當(dāng)然，可以使用這些溶劑的混合物。特別優(yōu)選四氫呋喃、甲苯或吡啶。
適用于環(huán)化反應(yīng)的溶劑為常規(guī)有機(jī)溶劑。所述溶劑優(yōu)選包括醇類(例如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇或丁醇)、或醚類(例如四氫呋喃或二噁烷)、或二甲基甲酰胺或二甲亞砜。特別優(yōu)選使用醇類，例如甲醇、乙醇、丙醇或異丙醇。也可以使用所述溶劑的混合物。
適用于環(huán)化反應(yīng)的堿為常規(guī)無機(jī)堿。所述堿優(yōu)選包括堿金屬氫氧化物或堿土金屬氫氧化物(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋇)、或堿金屬碳酸鹽(例如碳酸鈉或碳酸鉀或碳酸氫鈉)、或堿金屬醇鹽(例如甲醇鈉、乙醇鈉、甲醇鉀、乙醇鉀或叔丁醇鉀)。特別優(yōu)選碳酸鉀和氫氧化鈉。
在進(jìn)行環(huán)化反應(yīng)時(shí)，對(duì)于每摩爾式(II)化合物，一般使用的堿的用量為2-6mol，優(yōu)選3-5mol。
所述環(huán)化反應(yīng)一般在0℃至160℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行，優(yōu)選在具體溶劑的沸點(diǎn)進(jìn)行。
所述環(huán)化反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。然而，也可以在加壓或減壓(例如0.5～5巴范圍內(nèi))下進(jìn)行該方法。
氯磺化反應(yīng)是在無溶劑或在一種上述惰性溶劑的存在下進(jìn)行的。
磺酰胺類化合物的制備一般是在一種上述溶劑，優(yōu)選在四氫呋喃或二氯甲烷中進(jìn)行。
氯磺化反應(yīng)和胺化反應(yīng)一般在-20℃至+80℃，優(yōu)選-10℃至+30℃的溫度范圍內(nèi)、在常壓下進(jìn)行。
適用于所述反應(yīng)的堿，除上述堿外，在某些情況下，優(yōu)選為三乙胺和/或二甲氨基吡啶、DBU或DABCO。所用的胺也可以是過量的。
對(duì)于每摩爾相應(yīng)的氯磺酸而言，堿的用量為0.5～10mol，優(yōu)選1-3mol。
烷基化反應(yīng)一般用烷基化劑進(jìn)行，所述烷基化劑為例如(C1-C10)烷基鹵、磺酸酯或取代的或未取代的(C1-C10)-二烷基-或(C1-C10)-二芳基磺酸酯，優(yōu)選甲基碘或硫酸二甲酯。
同樣，適用于烷基化反應(yīng)的溶劑為在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機(jī)溶劑。所述溶劑優(yōu)選包括醚類(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃、或乙二醇二甲醚)、或烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分)、或鹵代烴類(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯)、或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈或丙酮。也可以使用上述溶劑的混合物。優(yōu)選二氯甲烷。
烷基化反應(yīng)是在上述溶劑中、在0℃至+150℃，優(yōu)選在室溫至+100℃的溫度下、在常壓下進(jìn)行。
氨基保護(hù)基團(tuán)是按本身已知的方法，在酸性或堿性條件下、或通過催化氫化反應(yīng)還原性地除去，例如用Pd/C在有機(jī)溶劑(例如四氫呋喃或二噁烷)、或醇類(例如甲醇、乙醇或異丙醇)中進(jìn)行除去。
羥基保護(hù)基是通過常規(guī)水解法從相應(yīng)的酯中除去。
與烷基磺酰氯類的反應(yīng)是用相應(yīng)的游離羥基化合物為起始原料、在一種上述溶劑及一種堿中、優(yōu)選用二氯甲烷和三乙胺在-20℃至+20℃，優(yōu)選0℃下，在常壓下進(jìn)行。
疊氮基的引入一般是在一種上述溶劑、優(yōu)選二甲基甲酰胺中，在50℃至+120℃、優(yōu)選100℃的溫度范圍內(nèi)，在常壓下，通過使相應(yīng)的烷基磺酰氧基取代的化合物與疊氮化鈉反應(yīng)進(jìn)行。
將疊氮基取代的化合物還原成相應(yīng)的游離胺類化合物的反應(yīng)一般通過在一種上述醇類、優(yōu)選甲醇中，用氫在鈀催化劑、優(yōu)選Pd/C的存在下，在0℃至+50℃、優(yōu)選25℃的溫度范圍內(nèi)氫化來進(jìn)行。
氫化反應(yīng)一般在常壓下進(jìn)行。
?；磻?yīng)是用相應(yīng)的游離氨基或羥基化合物作起始原料，在一種上述溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中，并且在一種上述堿、優(yōu)選三乙胺的存在下，加入二甲氨基吡啶(DMAP)，在0℃至+80℃、優(yōu)選+20℃至+40℃的溫度范圍內(nèi)，于常壓下進(jìn)行。
酮類化合物是按已知方法(Swern氧化反應(yīng))，由相應(yīng)的羥基化合物作起始原料制備的。
肟的形成一般是通過使相應(yīng)的酮與羥胺類化合物在一種上述醇類、優(yōu)選甲醇中，在回流溫度下，在常壓下反應(yīng)進(jìn)行的。
對(duì)映異構(gòu)純的化合物可按常規(guī)方法，例如通過對(duì)通式(I)的外消旋化合物在手性相上的色譜法來獲得。
某些通式(II)化合物是已知的，或?yàn)樾碌模⑶铱砂聪率龇椒ㄖ苽?，其中使通?III)化合物與通式(IV)的α-正烷氧基苯甲酰氯類化合物在惰性溶劑中并且在堿存在下反應(yīng)， 其中A具有上述意義， 其中D和E具有上述意義。
適宜的溶劑為上述溶劑，優(yōu)選甲苯和四氫呋喃。
適宜的堿一般為堿金屬氫化物或醇鹽(例如氫化鈉或叔丁醇鉀)、或環(huán)胺類(例如哌啶、吡啶、二甲氨基吡啶)或C1-C4烷基胺(例如三乙胺)。優(yōu)選氫化鈉、吡啶和二甲氨基吡啶。
對(duì)于每摩爾通式(III)化合物而言，堿的用是一般為1-4mol，優(yōu)選1.2-3mol。
反應(yīng)溫度一般可以在較寬的范圍內(nèi)變化。所述反應(yīng)一般在-20℃至200℃、優(yōu)選0℃至25℃的范圍內(nèi)進(jìn)行。
在一種變體中，所述反應(yīng)是在吡啶中、向其中加入催化量的DMAP來進(jìn)行的。如果適當(dāng)，也可以加入甲苯。
通式(IV)化合物本身是已知的。
絕大多數(shù)通式(III)化合物是新的，并可以按下述方法制備，其中式(V)的2-氨基-2-氰基乙酰胺與通式(VI)化合物在惰性溶劑中在原甲酸三乙酯存在下進(jìn)行反應(yīng) 其中A具有上述意義。
適用于該方法的各個(gè)步驟的溶劑為在反應(yīng)條件下不發(fā)生變化的常規(guī)有機(jī)溶劑。所述溶劑優(yōu)選包括醚類(例如乙醚、二噁烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚)、或烴類(例如苯、甲苯、二甲苯、己烷、環(huán)己烷或石油餾分)、或鹵代烴類(例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烯、三氯乙烯或氯苯)、或乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、乙腈、丙酮或二甲氧基乙烷。也可以使用所述溶劑的混合物。特別優(yōu)選乙腈。
本發(fā)明方法一般在0℃至+180℃、優(yōu)選+30℃至+150℃的溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。
本發(fā)明的工藝步驟一般在常壓下進(jìn)行。然而，也可以在加壓或減壓(例如在0.5～5巴范圍內(nèi))下進(jìn)行所述工藝步驟。
式(V)化合物是已知的[參見Logemann，G.shaw，Chemistry andIndustry，1980(13)，541-542]。
某些通式(VI)的胺類是已知的或?yàn)樾碌?，而且它們可以按已知方法[參見L.R.Krepski等人，Synthesis，1986，301-303]制備。
本發(fā)明的通式(I)化合物顯示出不可預(yù)見的、有價(jià)值的藥理作用譜。
所述化合物抑制一種或多種代謝cGMP的磷酸二酯酶(PDE I、PDE II和PDE V)。這導(dǎo)致cGMP的不同程度的增加。cGMP水平的增加可產(chǎn)生抗血栓形成、血管舒張、抗心律失常和/或抗炎作用。選擇性也可通過同功酶在組織中的分布來測(cè)定。
本發(fā)明化合物還可增強(qiáng)能增加cGMP水平的物質(zhì)例如EDRF(由內(nèi)皮衍生的舒張因子)和ANP(前房促尿鈉排泄肽)的作用。
因此，所述化合物可用于藥物中，以用于治療炎性疾病，例如哮喘、炎性皮膚病、用于治療高血壓、穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性絞痛、外周及心血管疾病和心律失常、用于治療血栓栓塞疾病和局部缺血(例如心肌梗塞、腦中風(fēng)、暫時(shí)局部缺血發(fā)作)、心絞痛、未梢循環(huán)紊亂、用于預(yù)防再狹窄(例如血栓溶解治療后的再狹窄、經(jīng)皮經(jīng)腔的血管成形術(shù)(PTC)和分流術(shù)后的再狹窄、經(jīng)皮經(jīng)腔的冠狀血管成形術(shù)(PTCA)和分流術(shù)后的再狹窄)、膿毒性休克和泌尿生殖系統(tǒng)疾病(例如前列腺肥大、陽萎和失禁)。
磷酸二酯酶(PDE’s)的活性cGMP刺激性PDE II、cGMP抑制性PDE III和cAMP特異性PDE IV是從豬或牛心肌中分離出的。Ca-調(diào)鈣蛋白-刺激性PDE I是從豬主動(dòng)脈或豬腦中分離得到的。cGMP特異性PDE V是從豬小腸、豬主動(dòng)脈和/或人血小板中制得的。純化是通過陰離子交換色譜法(采用MonoQRPharmacia)、主要按M.Hoey和Miles D.Houslay，Bochemical pharmacology，Volume 40，193-202(1990)所述方法進(jìn)行。
酶活性是在100μl試驗(yàn)批料與20mM Tris/HCl緩沖劑(pH7.5)的混合物中測(cè)定的，所述Tris/HCl緩沖劑含有5mM MgCl2、0.1mg/ml牛血清白蛋白和800Bq3Hc AMP或3Hc GMP。相應(yīng)的核苷酸的最終濃度為10-6mol/l。所述反應(yīng)是通過加入酶來啟動(dòng)的，所選擇的酶的用量要使大約50％的底物在30分鐘的保溫時(shí)間內(nèi)發(fā)生反應(yīng)。為了試驗(yàn)cGMP刺激性PDE II，用3Hc AMP作底物，并向批料中加入10-6mol/l未標(biāo)記的cGMP。為了試驗(yàn)Ca-調(diào)鈣蛋白依賴性PDE I，將1μ MCaCl2和0.1μM調(diào)鈣蛋白也加入到反應(yīng)批料中。反應(yīng)通過加入100μl含有1mM cAMP和1mM AMP的乙腈來停止。將100μl反應(yīng)料在HPLC上分離，分裂步物是用流通式閃爍計(jì)數(shù)器進(jìn)行“線上”定量測(cè)定的。測(cè)量了反應(yīng)速度降低50％的物質(zhì)濃度。
磷酸二酯酶的體外抑制作用
抗高血壓活性是在對(duì)SHR大鼠靜脈內(nèi)給藥后進(jìn)行測(cè)量的。
為了測(cè)定環(huán)核苷酸，將心和主動(dòng)脈組織取出，并立即深度冷凍。試樣在液N2下研成粉末，并且70％乙醇萃取，cGMP和cAMP的含量采用商用放射免疫測(cè)定法(Amersham)測(cè)定。
勃起誘導(dǎo)(erection-inducing)作用是用麻醉過的兔測(cè)定的(C.G.Stief等人，world Journal Urology 1990，233-236頁)。
所述物質(zhì)按0.1～10mg/kg的劑量直接施用到陰莖海綿體或以十二脂腸內(nèi)、直腸、口服、經(jīng)皮或靜脈方式施用。
新的活性化合物可以按已知方法轉(zhuǎn)化成常規(guī)制劑，例如片劑、包衣片劑、丸劑、粒劑、氣霧劑、糖漿劑、乳劑、懸浮液和溶液，可以采用惰性、無毒的可藥用載體或溶劑。治療活性化合物在上述各制劑中應(yīng)該以占全部混合物重量約0.5～90％的濃度存在，即其用量足以達(dá)到所述的劑量范圍。
所述制劑的制備例如是通過將活性化合物用溶劑和/或載體增量進(jìn)行的，如果適當(dāng)，采用乳化劑和/或分散劑，以及當(dāng)用水作稀釋劑時(shí)，如果適當(dāng)，例如可以使用有機(jī)溶劑作為輔助溶劑。
所述制劑是按常規(guī)方式給藥的，優(yōu)選口服、胃腸外、經(jīng)皮、經(jīng)舌或靜脈內(nèi)給藥。
一般地，已證明有利地是，對(duì)于靜脈內(nèi)給藥，給藥量為約0.01～10mg/kg、優(yōu)選約0.1～10mg/kg體重，以達(dá)到有效結(jié)果。
然而，如果必要，也可以偏離上述用量，具體而言，這取決于體重或給藥途徑的性質(zhì)、個(gè)體對(duì)藥物的反應(yīng)、藥物制劑的性質(zhì)以及給藥的時(shí)間或間隔。因此，在某些情況下，給藥量低于上述最低用量就已足夠，而在其他情況下，必須超過上述上限。在給予較大量藥物時(shí)，建議將上述用量分成幾個(gè)單次劑量在全天內(nèi)施用。
起始化合物用于制備式(II)的1-取代的5-(2-正烷氧基苯甲酰氨基)-咪唑-4-甲酰胺類化合物的一般操作規(guī)程方法A將10mmol1-取代的5-氨基-咪唑-4-甲酰胺和15mmol NaH(若上述基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8之一含有羥基，則使用30mmol NaH)在50ml無水四氫呋喃中在20℃攪拌3小時(shí)(對(duì)于微溶的咪唑類化合物，將混合物回流多至12小時(shí))。在20℃下滴加10mmol 2-正烷氧基苯甲酰氯(或20mmol，若存在羥基的話)與25ml無水四氫呋喃的混合物，并將該混合物在室溫下攪拌過夜。蒸發(fā)，將殘余物溶于乙酸乙酯中，該混合物通過用水搖動(dòng)來萃取。有機(jī)相用Na2SO4干燥，并蒸發(fā)，殘余物用重結(jié)晶或閃式色譜法純化。
若5-氨基-咪唑-4-甲酰胺在基團(tuán)R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7或R8中含有游離羥基，則其以2-正烷氧基苯甲酸酯的形式存在，該酯可以按已知方法(1N NaOH，CH3OH)水解。然而，也可以直接用NaOH作為堿使該酯環(huán)化，得到嘌呤酮類化合物，同樣，該酯也可以被水解。
方法B在室溫下，將10mmol 1-取代的5-氨基-咪唑-4-甲酰胺和50mgDMAP先加入到20ml無水吡啶中。滴加10mmol正烷氧基苯甲酰氯的10ml無水甲苯溶液，并將該混合物在室溫下攪拌，直到用薄層色譜法確定反應(yīng)結(jié)束(30分鐘至16小時(shí))為止。濾出沉淀，溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空除去。殘余物溶于30ml二氯甲烷中，該混合物用30ml 1NHCl和30ml H2O洗滌。用Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)混合物，殘余物用閃式色譜法或重結(jié)晶法純化。
表1中所列的1-取代的5-(2-正烷氧基苯甲酰氨基)-咪唑-5-甲酰胺類化合物是按上述規(guī)程制備的
表1
制備實(shí)施例用于制備通式(I)的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮類化合物的一般操作規(guī)程 將10mmol1-取代的5-(2-正烷氧基苯甲酰氨基)-咪唑-4-甲酰胺(II)和40mmol K2CO3在100ml乙醇和50ml水的混合物回流過夜。真空蒸除溶劑，殘余物溶于乙酸乙酯中，混合物通過與水一起搖動(dòng)兩次進(jìn)行萃取。有機(jī)相用硫酸鈉干燥后，蒸發(fā)，殘余物用重結(jié)晶法或快速色譜法純化。
表II中所列化合物按照上述規(guī)程制備
表II a)流動(dòng)相CH2Cl/MeOH 10∶1b)流動(dòng)相甲苯/丙酮1∶1
實(shí)施例229-(2-甲磺酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-苯基)-嘌呤-6-酮 將412mg(1mmol)9-(2-羥基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例3)在10ml CH2Cl2中冷卻至0℃。加入0.5ml三乙胺后，滴加138mg(1.2mmol)甲磺酰氯與2ml CH2Cl2的混合物，然后將該混合物攪拌30分。將其傾入20ml冰水中，將有機(jī)相分離出，水相用20mlCH2Cl2再萃取一次。合并的CH2Cl2相用Na2SO4干燥，真空蒸發(fā)，油狀殘余物通過與乙醚研磨進(jìn)行結(jié)晶。
熔點(diǎn)158℃產(chǎn)率380mg(81％)。
實(shí)施例239-(2-甲磺酰氧基-5-苯基-3-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮
按照類似于實(shí)施例22的方法、，由9-(2-羥基-5-苯基-3-甲基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例4)作起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率95.3％實(shí)施例249-(2-甲磺酰氧基-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例22的方法，由9-(2-羥基-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例5)作起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率82.7％實(shí)施例259-(2-甲磺酰氧基-7-苯基-3-庚基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮
按照類似于實(shí)施例22的方法，由9-(2-羥基-7-苯基-3-庚基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例6)作起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.55(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率90.3％實(shí)施例269-(2-甲磺酰氧基-8-苯基-3-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例22的方法、由9-(2-羥基-8-苯基-3-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例7)作起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.58(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率89％實(shí)施例279-(1-甲磺酰氧基-5-苯基-2-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮
按照類似于實(shí)施例22的方法，由9-(1-羥基-5-苯基-3-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例17)為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.49(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率28.5％實(shí)施例289-(2-甲磺酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例22的方法，由9-(2-羥基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺?；?苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例20)作起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.48(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率51.4％實(shí)施例299-(2-疊氮基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 將474mg(1mmol)9-(2-甲磺酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例22)和78mg(1.2mmol)疊氮化鈉在5ml二甲基甲酰胺中在100℃下攪拌6小時(shí)(用薄層色譜法監(jiān)測(cè))。冷卻后，加入20ml乙酸乙酯，混合物通過每次用50ml水振搖，共振搖3次，并用50ml飽和NaCl溶液振搖一次來萃取。用Na2SO4干燥后，有機(jī)相經(jīng)真空蒸發(fā)，殘余物用快速色譜法純化(洗脫劑甲苯/丙酮4∶1)。
Rf＝0.64(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率369mg(88.4％)實(shí)施例309-(2-疊氮基-5-苯基-3-戊基)-2-(2-正丙氧基-苯基)-嘌呤-6-酮
按照類似于實(shí)施例29的方法，由9-(2-甲磺酰氧基-5-苯基-3-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例23)作起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.54(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率87.4％實(shí)施例319-(2-疊氮基-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例29的方法，由9-(2-甲磺酰氧基-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.55(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率74.9％實(shí)施例329-(2-疊氮基-7-苯基-3-庚基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮
按照類似于實(shí)施例29的方法，由9-(2-甲磺酰氧基-7-苯基-3-庚基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例25)為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.55(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率67％實(shí)施例339-(2-疊氮基-8-苯基-3-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例29的方法，由9-(2-甲磺酰氧基-8-苯基-3-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例26)為起始原料，制備標(biāo)題化合物。
Rf＝0.61(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率88％實(shí)施例349-(1-疊氮基-5-苯基-2-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例29的方法，由9-(1-甲磺酰氧基-5-苯基-2-戊基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例27)作起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.56(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率98％實(shí)施例359-(2-疊氮基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉磺?；?苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例29的方法，由9-(2-甲磺酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例28)為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.55(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率38％實(shí)施例369-(2-氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 將5.3g(12.13mmol)9-(2-疊氮基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例29)在70ml無水甲醇中在0.1g Pd/C(10％)存在下，用氫氣在常壓室溫下氫化。4小時(shí)后，濾除催化劑，真空蒸掉溶劑，殘余物用硅膠快速色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 20∶1)Rf＝0.28(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)量4.1g(82.3％)實(shí)施例379-(2-乙酰氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 將210mg(0.5mmol)9-(2-氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例36)溶于20ml無水CH2Cl2中。在室溫下加入101mg(1mmol)三乙胺，然后滴加78mg(1mmol)乙酰氯與2ml無水CH2Cl2的混合物。在室溫下反應(yīng)1小時(shí)后，有機(jī)相用10ml 2N HCl及用10ml飽和NaHCO3溶液振搖進(jìn)行萃取。有機(jī)相經(jīng)Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物用快速色譜法純化(洗滌劑CH2Cl2/CH3OH 40∶1)。
Rf＝0.37(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率174mg(77％)實(shí)施例389-(2-苯甲酰氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例37的方法，由9-(2-氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例36)和苯甲酰氯為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)184℃(甲苯)產(chǎn)率59％實(shí)施例399-(2-甲磺酰氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例37的方法，由9-(2-氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例36)和甲磺酰氯為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.46(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率78.2％實(shí)施例409-(2-苯磺酰氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮
按照類似于實(shí)施例37的方法，由9-(2-氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例36)和苯磺酰氯為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
熔點(diǎn)112℃(甲苯/乙醚)產(chǎn)率62.9％實(shí)施例419-(2-乙酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 將206mg(0.5mmol)9-(2-羥基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例3)、47mg(0.6mmol)乙酰氯、47mg(0.6mmol)吡啶和5mg DMAP在10ml無水CH2Cl2中于25℃攪拌1小時(shí)，然后在40℃攪拌1小時(shí)。該混合物通過每次用10ml 2N HCl振搖兩次、每次用10ml飽和NaHCO3溶液振搖兩次進(jìn)行萃取，并且用飽和NaCl溶液洗滌一次。有機(jī)相用Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)溶劑，殘余物在高真空下干燥。
Rf＝0.53(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率90.5％實(shí)施例429-(1-乙酰氧基-2-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例41的方法，由9-(1-羥基-2-辛基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例2)為原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率88.5％實(shí)施例439-(2-苯甲酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例41的方法，由9-(2-羥基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例3)和苯甲酰氯為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.57(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率89％實(shí)施例449-(2-甲氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 在20℃下，將48mg60％濃度的NaH(1.2mmol)懸浮于2ml無水四氫呋喃中。滴加206mg(0.5mmol)9-(2-羥基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例3)與3ml無水四氫呋喃的混合物。在20℃反應(yīng)15分鐘后，滴加在3ml無水四氫呋喃中的85mg(0.6mmol)甲基碘，并將該混合物在20℃攪拌過夜。將溶劑在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中真空除去，將殘余物溶于10ml乙酸乙酯中，該混合物用20ml水洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥后，將其在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀上蒸發(fā)，產(chǎn)物經(jīng)柱色譜法純化(洗脫劑甲苯/丙酮5∶1)。
Rf＝0.58(CH2Cl2/CH3OH 100∶1)產(chǎn)率74.2％實(shí)施例459-(2-乙氧羰基亞甲基氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照與實(shí)施44類似的方法，由9-(2-羥基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例3)和溴代乙酸乙酯為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.55(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率85.8％實(shí)施例469-(2-羧基亞甲基氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 將498mg(1mmol)實(shí)施例45的酯在4ml 1N NaOH和5ml MeOH中于20℃下攪拌1小時(shí)。真空蒸除甲醇。加入5ml H2O后，該混合物通過用乙酸乙酯振搖來萃取。水相用4ml 2N HCl酸化，并每次用10ml乙酸乙酯振搖，共振搖2次進(jìn)行萃取。合并的乙酸乙酯相用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。
Rf＝0.27(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率88.5％實(shí)施例479-(2-氨基羰基亞甲基氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例45的方法，由9-(2-羥基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例3)和溴代乙酰胺為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.26(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率31.6％實(shí)施例489-(2-氧代-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 在-60℃下，在10分鐘時(shí)間內(nèi)，將0.31ml無水二甲亞砜(4.4mmol)與3ml無水CH2Cl2混合物滴加到0.19ml(2.2mmol)的草酰氯與5mlCH2Cl2的混合物中，然后將該混合物攪拌20分鐘。然后在45分鐘時(shí)間內(nèi)，滴加824mg(2mmol)9-(2-羥基-3-甲基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例3)與5ml無水CH2Cl2的混合物，然后，將該混合物在-60℃攪拌1小時(shí)。在30分鐘時(shí)間內(nèi)，向該溶液中滴加1.39ml(10mmol)三乙胺與5ml無水CH2Cl2的混合物，然后將該混合物在-60℃攪拌15分鐘。允許其恢復(fù)到20℃，加入10ml H2O，分離各相，有機(jī)相用20ml飽和NaCl溶液洗滌?；旌衔锝?jīng)Na2SO4干燥后，蒸發(fā)，殘余物用快速色普法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 40∶1)。
熔點(diǎn)83℃(乙醚/環(huán)己烷)產(chǎn)率535mg(65.2％)實(shí)施例499-(2-乙氧基亞氨基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮 將412mg(1mmol)9-(2-氧代-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例48)溶于10ml甲醇中，加入溶于1.5ml水中的117mg(1.2mmol)乙基羥胺鹽酸鹽。將該混合物在回流條件下沸騰2小時(shí)，冷卻、并且真空蒸發(fā)。將殘余物溶于10ml乙酸乙酯中，用10ml飽和NaHCO3溶液洗滌。有機(jī)相用Na2SO4干燥后，真空蒸餾除去溶劑，殘余物用快速色譜法純化(洗脫劑甲苯/丙酮4∶1)。
Rf＝0.53(CH2Cl2/CH3OH 1∶1)產(chǎn)率366mg(80.8％)按照上述方法，采用相應(yīng)的羥胺鹽酸鹽類制備表III中所列的肟類化合物(所有這些肟化合物均以順式/反式混合物形式存在)。
表III a)流動(dòng)相甲苯/丙酮1∶1b)流動(dòng)相CH2Cl/MeOH 10∶1
實(shí)施例549-(2-乙酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-二乙氨基磺?；?苯基)-嘌呤-6-酮 在0℃下，將1.28g(2.82mmol)9-(2-乙酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例41)分批加入到4ml氯磺酸中，并將該混合物在20℃下攪拌過夜。將該批料滴加到30ml冰-水中，水相用每次20ml乙酸乙酯萃取二次。合并的有機(jī)相用Na2SO4干燥，真空蒸除溶劑。
產(chǎn)率0.9g(57.8％)Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)殘余物不經(jīng)進(jìn)一步純化即溶30ml無水乙醇，加入5.1ml二乙胺，并將該混合物在25℃攪拌6小時(shí)(用薄層色譜法監(jiān)測(cè))。真空蒸除乙醇，將殘余物溶于50ml乙酸乙酯中，該混合物用每次50ml的H2O洗滌兩次。用Na2SO4干燥后，真空蒸發(fā)有機(jī)相，將殘余物用快速色譜法純化(洗脫劑甲苯/丙酮3∶1)。
Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率549mg(57.2％)表IV中所列的化合物是按照類似于實(shí)施例54的方法、由相應(yīng)的嘌呤酮及相應(yīng)的胺來制備。
表IV a)流動(dòng)相CH2Cl2/CH3OH 10∶1b)流動(dòng)相甲苯/丙酮1∶1
實(shí)施例659-(2-羥基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-二乙氨基磺?；?苯基)-嘌呤-6-酮 將140mg(0.24mmol)5-(2-乙酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-二乙氨基磺?；?苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例54)溶于5ml甲醇中。加入0.5ml1NNaOH溶液后，將該混合物在25℃攪拌2小時(shí)。加入0.25ml 2N HCl水溶液，真空蒸餾除去甲醇，加入10ml乙酸乙酯和10ml水。分離出有機(jī)相，用Na2SO4干燥并蒸發(fā)。將殘余物用快速色譜法純化(洗脫劑CH2Cl2/CH3OH 40∶1)。
Rf＝0.47(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率112mg(85％)實(shí)施例669-(2-羥基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺?；交?-嘌呤-6-酮
按照類似于實(shí)施例65的方法，由9-(2-乙酰氧基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例55)作起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.45(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率80.6％實(shí)施例679-(2-羥基-8-(4-嗎啉代磺?；?苯基)-3-辛基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉 按照類似于實(shí)施例65的方法，由9-(2-乙酰氧基-8-(4-嗎啉代磺?；?苯基)-3-辛基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例64)為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.35(甲苯/丙酮1∶1)產(chǎn)率79.6％實(shí)施例689-(2-氧代-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例48的方法，由9-(2-羥基-3-壬基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺?；?苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例66)為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.52(CH2Cl2/CH3OH 10∶19)產(chǎn)率63.2％實(shí)施例699-(2-氧代-8-(4-嗎啉代磺酰基-苯基)-3-辛基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺?；?苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例48的方法，由9-(2-羥基-8-(4-嗎啉代磺酰基-苯基)-3-辛基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺?；?苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例67)為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.41(甲苯/丙酮1∶1)產(chǎn)率51.1％實(shí)施例709-(2-氧代-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺?；?苯基)-嘌呤-6-酮 按照類似于實(shí)施例48的方法，由9-(2-羥基-6-苯基-3-己基)-2-(2-正丙氧基-5-嗎啉代磺酰基-苯基)-嘌呤-6-酮(實(shí)施例20)為起始原料，制得標(biāo)題化合物。
Rf＝0.6(CH2Cl2/CH3OH 10∶1)產(chǎn)率51％。
權(quán)利要求
1.通式(I)的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮類化合物及其互變異構(gòu)體和鹽 其中A代表下式基團(tuán) 或-(CH2)a-CH3其中a表示數(shù)字9、10、11、12、13、14或15，R1表示具有2至10個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基取代，而該苯基又可以被下列基團(tuán)所取代鹵素、硝基、氰基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或式-SO2NR9R10基團(tuán)，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羥基取代，或者R9和R10與氮原子一起形成具有至多2個(gè)另外的選自S、N和/或O的雜原子的5至6元飽和雜環(huán)基，所述環(huán)任選被具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，包括經(jīng)由游離N官能團(tuán)被取代，所述烷基又可以被羥基取代，和/或上述烷基任選被式-NR11R12基團(tuán)取代，其中R11和R12具有上述R9與R10的意義，并且可與其相同或不同；R2表示氫、疊氮基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或式-OR13、O-SO2R14或-NR15R16基團(tuán)，其中R13為氫、羥基保護(hù)基、具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、苯甲酰基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羧基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或式-CO-NR17R18基團(tuán)取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R14表示具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氫、氨基保護(hù)基、各自具有最多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?、甲酰基、苯甲?；蚴?SO2R19基團(tuán)，其中R19具有上述R14的意義，并且可與其相同或不同；R3代表氫；或R2與R3一起形成式＝O或＝N-OR20的基團(tuán)，其中R20表示氫或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基或式-NR21R22基團(tuán)所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R4表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；R5和R8可相同或不同，并且表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R6表示氫或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選被羥基取代，R7表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其被式-NR23R24取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氫或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其任選被羥基取代；或者所述烷基被苯基取代，該苯基又被式-SO2NR25R26基團(tuán)取代，其中R25和R26具有上述R9和R10的意義，D代表氫或代表式-SO2-NR27R28基團(tuán)，其中R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意義，并且可與其相同或不同，和E代表具有至多8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
2.按照權(quán)利要求1的式(I)的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮類化合物及其互變異構(gòu)體和鹽，其中A代表下式基團(tuán) 或-(CH2)a-CH3其中a表示數(shù)字9、10、11、12或13，R1表示具有2-8個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基取代，該苯基又可被氟、氯、溴、硝基、氰基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或式-SO2-NR9R10基團(tuán)所取代，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羥基取代，或者R9和R10與氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)或哌嗪基環(huán)，所述環(huán)任選被具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，包括經(jīng)由游離的NH被取代，所述烷基又可被羥基取代，和/或上述烷基任選被式-NR11R12基團(tuán)所取代，其中R11和R12具有上述R9和R10的意義，并且可與其相同或不同，R2表示氫、疊氮基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或式-OR13、-O-SO2-R14或-NR15R16基團(tuán)，其中R13表示氫、芐基、具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈?；?、苯甲酰基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羧基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或式-CO-NR17R18基團(tuán)所取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R14表示具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氫、叔丁氧羰基、芐氧羰基或各自具有最多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或酰基、甲?；?、苯甲?；蚴?SO2R19基團(tuán)，其中R19具有上述R14的意義，并可與其相同或不同，R3表示氫，或R2和R3一起形成式＝O或＝N-OR20基團(tuán)，其中R20表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基或式-NR21R22基團(tuán)所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5和R8可相同或不同，并且表示氫或甲基，R6表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選被羥基取代，R7表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基被式-NR23R24基團(tuán)取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述烷基任選被羥基所取代，或者所述烷基被苯基取代，所述苯基又被式-SO2-NR25R26基團(tuán)所取代，其中R25和R26可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意義，D代表氫，或代表式-SO2-NR27R28基團(tuán)，其中R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意義，并且可與其相同或不同，和E代表具有至多6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
3.按照權(quán)利要求1的式(I)的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮類化合物及其互變異構(gòu)體和鹽，其中A代表下式基團(tuán) 或-(CH2)a-CH3其中a表示數(shù)字9、10、11或12，R1表示具有2-7個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基取代，該苯基又可以被下列基團(tuán)取代氟、氯、溴、硝基、氰基、具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或式-SO2-NR9R10基團(tuán)，其中R9和R10可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羥基所取代，或者R9和R10與氮原子一起形成嗎啉基、吡咯烷基或哌啶基環(huán)成哌嗪基環(huán)，所述環(huán)任選被具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基取代，包括經(jīng)由游離的NH官能團(tuán)被取代，所述烷基又可被羥基取代，和/或上述烷基任選被式-NR11R12基團(tuán)所取代，其中R11和R12具有上述R9和R10的意義，并且可與其相同或不同，R2表示氫、疊氮基、具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或-OR3、-OSO2R14或-NR15R16基團(tuán)，其中R13表示氫、具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈酰基、苯甲酰基或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，所述基團(tuán)任選被羧基或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧羰基或式-CO-NR17R18基團(tuán)所取代，其中R17和R18可相同或不同，并且表示氫、甲基或乙基，R14表示具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或苯基，R15和R16可相同或不同，并且表示氫、叔丁氧羰基、各自具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或?；?、甲酰基、苯甲?；蚴?SO2R19基團(tuán)，其中R19具有上述R14的意義，并且可與其相同或不同，R3表示氫，或R2和R3一起形成式＝O或＝N-OR20基團(tuán)，其中R20表示氫或具有至多4個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被苯基或式-NR21R22基團(tuán)所取代，其中R21和R22可相同或不同，并且表示氫、苯基或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R4表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R5和R8可相同或不同，并且表示氫或甲基，R6表示氫或具有最多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被羥基取代，R7表示具有2-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基被式-NR23R24基團(tuán)所取代，其中R23和R24可相同或不同，并且表示氫或具有至多3個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，該烷基任選被羥基取代，或者所述烷基被苯基所取代，該苯基又被式-SO2-NR25R26基團(tuán)取代，其中R25和R26具有上述R9和R10的意義，D代表氫、或代表式-SO2-NR27R28基團(tuán)，其中R27和R28可相同或不同，并且具有上述R9和R10的意義，并且可與其相同或不同，和E代表具有至多5個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
4.用于治療用途的權(quán)利要求1至3所述的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮類化合物。
5.用于制備權(quán)利要求1至3所述的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮類化合物的方法，其特征在于首先在惰性溶劑中在堿的存在下使通式(II)化合物進(jìn)行環(huán)化 其中D、E和A具有上述意義，在D＝H的情況下，相應(yīng)的磺酰氯類化合物首先通過與氧磺酸反應(yīng)來制備，而后相應(yīng)的磺酰胺類化合物通過與胺(NR25R26)反應(yīng)來制備，取代基R1-R8是通過常規(guī)方法例如烷基化、酰化作用、胺化作用、氧化作用或疊氮化物交換法引入或衍生出。
6.包含權(quán)利要求1至3所述的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮類化合物的藥物。
7.用于治療炎癥、血栓栓塞疾病和心血管疾病的權(quán)利要求6所述的藥物。
8.用于治療陽萎的權(quán)利要求6和7所述的藥物。
9.權(quán)利要求1至3所述的9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮類化合物用于制備藥物的用途。
10.權(quán)利要求8所述的用途，其特征在于所述藥物是用于治療炎癥、血栓栓塞疾病和心血管疾病。
全文摘要
9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮類化合物是通過環(huán)化相應(yīng)的取代的咪唑類化合物并使所得到的嘌呤類化合物衍生化而制得的。所述9-取代的2-(2-正烷氧基苯基)嘌呤-6-酮類化合物可以用作為藥物中的活性化合物，特別是用作為治療炎癥、血栓栓塞疾病和心血管疾病的藥物中的活性化合物。
文檔編號(hào)A61P15/00GK1138583SQ9610180
公開日1996年12月25日 申請(qǐng)日期1996年1月19日 優(yōu)先權(quán)日1995年1月19日
發(fā)明者U·尼沃納, E·比索夫, H·施茨, E·佩茨波恩, M·施拉姆 申請(qǐng)人:拜爾公司