專利名稱：：一種喹啉羧酸鹽酸鹽的新結(jié)晶型體及其制法和藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及1-環(huán)丙基-7-([S，S]-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽(CDCH)的新的一水合物，其制備方法，以及含此一水化合物作為活性化合物的藥物制劑。CDCH是具有廣譜抗菌作用的用于人類和動物的化學(xué)治療劑。該活性化合物也可用于材料的防腐作用。CDCH顯示出低毒性。對腸桿菌科特別有效，尤其是對對抗生素有抗性的菌株金色鏈霉菌，銅綠色極毛桿菌，腸球菌faecalis和大腸桿菌。在EP-A-550903和EP-A-591808中作為內(nèi)銨鹽(betain)介紹過CDCH。無水形式的CDCH是迄今所知的僅有的一種結(jié)晶型體。然而，這一結(jié)晶型體在制備各種形式藥物時不是完全令人滿意的。CDCH是吸濕性的，在不利的貯存條件下和在將活性化合物制成藥物形式的加工過程中它吸收水。這有損于劑量的準(zhǔn)確度和制劑的質(zhì)量。當(dāng)CDCH以懸浮液形式或在環(huán)境濕度下貯存時引起的其無水形式的結(jié)晶構(gòu)造的變化是CDCH物理不穩(wěn)定性的原因所在。所以，采用一種盡可能穩(wěn)定的結(jié)晶形式對于制備含CDCH的藥物形式是非常重要的。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，可以將CDCH轉(zhuǎn)變?yōu)橐环N新的含水結(jié)晶型體，與已知的無水形式相比，它的不同之處在于穩(wěn)定性增加，特別是在濕度高的條件下貯存期間，并且特別適合于制備穩(wěn)定的藥物制劑。在從含水介質(zhì)中制備一水合物期間，活性化合物以嚴(yán)重失去光澤的針狀形式結(jié)晶出來。令人驚奇的是，在特定結(jié)晶條件下，采用一種受控方式，可以改變這種結(jié)晶特性。如此形成的棱晶代表了本發(fā)明的較好的實施方案，這是因為它不失去光澤，并且比針狀一水合物顯著地更具有自由流動性。這在制備藥物時具有所期望的優(yōu)點。通過使用非吸濕性、自由流動的活性化合物，在制備藥物時，可以達(dá)到滿意的劑量準(zhǔn)確度，這增加了安全性，因而對病人來說減少危險性。因此，本發(fā)明涉及式I所示CDCH的新的一水合物及其制備方法，其特征在于，用足以徹底混合并形成一水合物的水在低于80℃的溫度下處理無水的結(jié)晶狀CDCH，直到吸收化學(xué)計量的結(jié)晶水并且使結(jié)晶完全轉(zhuǎn)化，將所得晶體分離并干燥至一水合物的恒定重量，以便除去存在的被吸附的水。為了避免生成無水型體，干燥過程中的濕度應(yīng)當(dāng)不低于30％相對濕度。由水含量高于10％的含水介質(zhì)中結(jié)晶出針狀一水合物。以棱晶體結(jié)晶的較好的一水合物型體可通過下述方法制得；將無水結(jié)晶狀CDCH懸浮于乙醇/水混合物中，特別優(yōu)選最多含10％水的乙醇/水混合物，例如，通過攪拌懸浮液或者搖動、旋動、轉(zhuǎn)動反應(yīng)容器等方法，保證使其中所含固體與加入的水徹底混合，直到已經(jīng)吸收了所需量的結(jié)晶水，并且晶體完全轉(zhuǎn)化。如果乙醇/水混合物中最大水含量是10％，則該一水合物以棱晶形式結(jié)晶出來。只要水的量足以形成化學(xué)計量的一水合物，并且足以使所用的CDCH與水徹底混合，對于形成針狀一水合物的情況，可以采用任意量的水，這是因為在晶體轉(zhuǎn)化過程中發(fā)生的結(jié)晶水的吸收導(dǎo)致一水合物生成，并且不會得到進(jìn)一步的水合物。合適的水量應(yīng)限制在既能發(fā)生徹底混合，又沒有或只有低的溶解度損失。一水合物分離優(yōu)選在室溫下進(jìn)行，但也可以在更高溫度下進(jìn)行，如30℃至60℃，或在更低溫度下進(jìn)行，如5℃至20℃。從無水型體制備一水合物型體也可在相對濕度大于30％的濕度條件下成功地發(fā)生。但是，這一方法不適于制備以棱晶形式結(jié)晶的優(yōu)選的一水合物。一水合物的晶體可通過常規(guī)方法，例如過濾、潷析、離心等，從過量溶劑中分離出來。分離出的一水合物晶體最好在室溫或在較高溫度(至多50℃)下、在相對濕度至少為30％的條件下進(jìn)行干燥。本發(fā)明的CDCH一水合物具有特異的紅外光譜(圖1)，顯示出在OH價振動區(qū)域(3600-3100cm-1)的結(jié)晶水的特異吸收帶，這在無水結(jié)晶型體中是不存在的。在其他頻率范圍它與無水CDCH也不相同，這樣可以得出結(jié)論，在兩種型體的晶格中分子具有完全不同的排列。水含量測定證實了化學(xué)計量的CDCH一水合物的存在。用幾個一水合物樣品進(jìn)行熱重量分析測得的重量損失是1摩爾水(3.9％，圖2)。在大氣壓力下由DSC(差示掃描量熱法)記錄的一水合物的差示熱分析圖(圖3)，與熱重量分析法測量結(jié)果一致，由其寬的吸熱峰(表示所分析的一水合物的晶格發(fā)生重排、CDCH和水發(fā)生解離以及解離的結(jié)晶水蒸發(fā)時的熱函)表明釋放出水來。無水型體和一水合物的X-射線衍射圖和13C-NMR譜、喇曼光譜以及FIR譜表明其特異性差別(圖4-7，表2-5)于是，例如13C-NMR譜在168.1ppm處有一個特征峰，X-射線衍射圖在2θ＝26.7處有一條線。DSC和TGA的差示熱分析圖是用Perkin-Elmer公司的熱分析器(DSC7和TGA7)得到的，X-射線衍射圖是用Stoe透射衍射計記錄的。IR、FIR和喇曼光譜是用Bruker公司的傅里葉-IR光譜儀IFS66(IR)、IFS66v(FIR)和IFS88(喇曼)記錄的。13C-固體-NMR譜是用BrukerMSL300記錄的。顯微照片是用Leitz公司LaborluxS顯微鏡拍攝的。在貯存期間，本發(fā)明的CDCH一水合物和無水結(jié)晶型體相比顯示出較高的物理穩(wěn)定性，因此更適合于制備各種形式的藥物。以棱晶形式結(jié)晶出來的優(yōu)選的一水合物進(jìn)一步賦予CDCH以優(yōu)良的細(xì)流和流動性能，這在制備藥物制劑時是很有好處的(圖8)。因此，本發(fā)明又涉及含有本發(fā)明CDCH一水合物的液體和固體藥物制劑，例如懸浮液，乳液，片劑，包衣片劑，包衣片核，栓劑，硬或軟明膠膠囊劑等?？诜玫乃畱乙汉推瑒﹥?yōu)選包含本發(fā)明的一水合物，特別優(yōu)選其棱晶形式。在這些藥物制劑中，CDCH可以作為僅有的活性化合物存在，或者可以和其他抗菌活性物質(zhì)結(jié)合。藥物制劑可以包含本發(fā)明的CDCH一水合物本身，或者包含其與幾種其他活性化合物的混合物，或者與藥物中常用的助劑和添加劑如片劑粘合劑、填充劑、防腐劑、片劑崩解劑、流動性調(diào)節(jié)劑、增塑劑、潤濕劑、分散劑、乳化劑、溶劑、調(diào)味劑等一起加工，制得口服、胃腸外或直腸用藥。以已知方式制得藥物制劑，例如，用混合、攪拌、懸浮、分散、乳化等手段將活性化合物與藥物助劑混合或混入，然后將這些組分加工成適于口服、胃腸外或直腸給藥的藥物劑型。CDCH晶體(針狀，棱晶)的制備實施例1(棱晶)將1克無水CDCH溶于150毫升無水乙醇，將溶液過濾。在60℃加熱該溶液，直至溶劑完全蒸發(fā)。沉淀出的晶體在室溫/環(huán)境濕度下干燥。實施例2(棱晶)將0.1克無水CDCH溶于10毫升乙醇(10％水含量)中。在60℃加熱該溶液，直至溶劑完全蒸發(fā)。沉淀出的晶體在室溫/環(huán)境濕度下干燥。實施例3(棱晶)將4克無水CDCH溶于300毫升乙醇(96％)中。在60℃和120毫巴下用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器蒸除溶劑。晶體在真空干燥室內(nèi)于80毫巴和105℃下干燥2小時，然后暴露于環(huán)境濕度下。實施例4(針狀)將0.3克無水CDCH溶于6毫升水乙醇(1∶1)中。在70℃加熱該溶液，直至溶劑完全蒸發(fā)。沉淀出的晶體在室溫下和真空中干燥，然后在室溫/85％相對濕度下靜置過夜。實施例5(針狀)將0.1克無水CDCH溶于5毫升甲醇中。該溶液在室溫下靜置，直至溶劑完全蒸發(fā)。將晶體在真空中和室溫下干燥，然后在室溫/85％相對濕度下靜置過夜。實施例6(針狀)將0.1克無水CDCH溶于5毫升水中。該溶液在室溫下靜置，直至溶劑完全蒸發(fā)。晶體在室溫和真空中干燥，然后在室溫/85％相對濕度下靜置過夜。實施例7將25.1克CDCH一水合物(棱晶)、3.3克AvicelPH101和1.7克玉米淀粉在高剪切混合器中混合，然后用13克水進(jìn)行造粒。銼磨(4毫米)之后，將顆粒于微型流化床干燥器中(入口空氣溫度80℃)干燥，通過0.8毫米篩。然后與0.19克Ac-Di-Sol和0.01克硬脂酸鎂混合。混合物用單沖桿壓片機(片型5.5r9，片重68.5毫克)壓片。實施例8將196.6克微粉化CDCH一水合物(針晶)與88克Avicel在高剪切混合器中混合(粉狀混合物)。將3.6克PVP25溶于97.2克水中(造粒液體)。將粉狀混合物與造粒液體一起造粒。銼磨(3毫米)之后，將顆粒于干燥器中(入口空氣溫度90℃)干燥，通過1毫米篩。然后與1.8克Ac-Di-Sol和0.1克硬脂酸鎂混合?；旌衔镉眯D(zhuǎn)壓片機(片型5.5r9，片重83.4毫克)壓片。表1紅外光譜表2X-射線衍射譜</tables>表313C固體NMR譜表4喇曼光譜表5FIR光譜</tables>權(quán)利要求1.下式所示的CDCH一水合物，其13C-NMR譜中在168.1ppm處具有特征峰，并且其X-射線衍射圖中在2θ＝26.7處有一譜帶。2.權(quán)利要求1所述的化合物，其晶型為棱晶。3.權(quán)利要求1的CDCH一水合物的制備方法，其特征在于無水CDCH用至少足以徹底混合并發(fā)生水合作用的水處理，直至吸收了化學(xué)計量的結(jié)晶水，并且晶體完全轉(zhuǎn)化，分離所得到的一水合物晶體，以及除去吸附的水。4.權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于將無水CDCH在含水介質(zhì)中的懸浮液進(jìn)行攪拌，直至水合作用和晶體轉(zhuǎn)化作用完成。5.權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于將無水CDCH或針狀CDCH一水合物溶于其中水含量按化學(xué)計量是足夠的、但又限于至多10％的介質(zhì)中，然后除去溶劑，以制備棱晶狀一水合物。6.權(quán)利要求3所述的方法，其特征在于將無水CDCH暴露于濕氣中，直至晶體定量地轉(zhuǎn)化。7.含有權(quán)利要求1和2所述化合物的藥物。8.含有權(quán)利要求1和2所述化合物的抗菌組合物。9.權(quán)利要求1和2所述化合物的應(yīng)用。10.權(quán)利要求1和2所述化合物在制備藥物中的應(yīng)用。全文摘要本發(fā)明涉及1-環(huán)丙基-7([S，S]-2，8-二氮雜雙環(huán)-[4.3.0]壬-8-基)-6-氟-1，4-二氫-8-甲氧基-4-氧代-3-喹啉羧酸鹽酸鹽(CDCH)的新的一水合物，其制備方法以及含有該一水合物作為活性化合物的藥物制劑。文檔編號A61K31/4709GK1160052SQ96123220公開日1997年9月24日申請日期1996年12月12日優(yōu)先權(quán)日1995年12月12日發(fā)明者A·格魯內(nèi)伯格,P·博施申請人:拜爾公司