專利名稱：1(2h)喹啉羧酸的新衍生物、其制備方法和用于合成具有抗菌性產(chǎn)品的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及1(2H)喹啉羧酸的新衍生物、其制備方法和用于合成具有抗菌性產(chǎn)品的用途。
本發(fā)明的一個主題是式(Ⅰ)的化合物
其中alc1、alc2和alc3可以相同或互不相同，代表含最多8個碳原子的烷基，n代表0-8的整數(shù)，R1和R2代表含最多8個碳原子的O-烷基，或與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)狀的縮醛。
烷基較好是甲基、乙基、正丙基、異丙基、丁基、異丁基或叔丁基。
當(dāng)R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成環(huán)狀的縮醛時，它較好是1個下式的基團
其中P代表數(shù)1、2、3或4。
本發(fā)明的一個非常具體的主題是式(Ⅰ)的化合物，其中n代表2，且其中alc1、alc2和alc3代表乙基。
在本發(fā)明的優(yōu)選化合物中，可以提及的是如下定義的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個1,3-二氧雜環(huán)戊烷基
或1,3-二氧雜環(huán)己烷基
本發(fā)明的一個非常具體的主題是式(Ⅰ)化合物，其制備方法在后面實驗部分給出。
本發(fā)明的主題也是式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于使式(Ⅱ)的化合物
式中alc1、alc2和alc3保留其前面的含義，經(jīng)受式(Ⅲ)化合物的作用，以得到相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物
式中Hal代表鹵原子，R1、R2和n保留其前面的含義。
用作本發(fā)明方法起始材料的式(Ⅱ)化合物可按Tetrah.Lett.23(16),1709-12(1982)或日本專利申請1221-102中所述方法制備。
在本發(fā)明方法的一個優(yōu)選的實施方案中，Hal是溴原子或氯原子。
本發(fā)明的一個具體主題是一種方法，其特征在于該方法的操作是在一種強堿存在下進行的。
所用的堿是丁基鋰，或堿金屬或堿土金屬的醇鹽，例如鋰、鈉，或鉀的叔丁醇鹽或叔戊醇鹽，或者還有氫氧化鋰。優(yōu)先使用鈉或鉀的叔丁醇鹽或叔戊醇鹽。
此外，本發(fā)明的一個主題是用途，其特征在于使式(Ⅰ)化合物經(jīng)受強堿的作用，以得到相應(yīng)的式(Ⅳ)化合物
其中n、R1和R2保留其前述的含義。
本發(fā)明的一個更具體的主題是用途，其特征在于所述強堿可以是蘇打，或優(yōu)選乙醇鈉。
該操作也可以在堿金屬碘化物如碘化鈉存在下，在非質(zhì)子傳遞極性溶劑中在高溫下進行。
有利的是，且具體地說，當(dāng)R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)狀縮醛時，式(Ⅳ)的產(chǎn)物以鹽酸鹽的形式精制，但它也可以呈該醛的水合物形式。
本發(fā)明的一個更具體的主題是實驗部分所述的實例1或2的化合物用于制備式(Ⅳ)產(chǎn)物的用途。
式(Ⅳ)化合物通常是已知產(chǎn)品；它們也可以按照歐洲專利申請676409所述方法制備。
式(Ⅳ)化合物可以轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的醛
然后按照上面提到的專利申請中所述方法轉(zhuǎn)化成具有抗菌性的產(chǎn)品。
由此可見，以實驗部分中所述應(yīng)用的產(chǎn)品為原料，可以制得11,12-二脫氧-3-脫[(2,6-二脫氧-3-C-甲基-3-O甲基-α-L-己糖吡喃核糖基(ribohexopyranosyl))氧]-6-O-甲基-3-氧代-12,11-(氧羰基(2-(3-(4-喹啉基)丙基)亞肼基))-紅霉素，如前面提到的歐洲專利申請所指出的那樣，該化合物是一種具有有用的抗菌性的產(chǎn)品。
下列實例說明本發(fā)明，但又不限制本發(fā)明。
實例12-(二乙氧基氧膦基)4-(2-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基-1(2H)-喹啉羧酸乙酯在-78℃將75ml 1.6M的正丁基鋰己烷溶液加入到33.933g 2-(二乙氧基氧膦基)-1(2H)-喹啉羧酸乙酯在500ml四氫呋喃中的溶液中。接著加入18ml 2-(2-溴乙基)-1,3二氧雜環(huán)戊烷。讓反應(yīng)介質(zhì)回到環(huán)境溫度，然后在攪拌下維持5小時。加入300ml水，接著攪拌并傾析。有機相用水洗滌、干燥，然后過濾并除去溶劑。得到63.45g產(chǎn)物，用色譜法將其提純，用乙酸乙酯洗脫。由此制得所希望的產(chǎn)物。
Rf=0.16，收率62.7％NMR CDCl3ppm0.97(t),N-COOEt中的CH3；1.18(t)-1.33(t),P-OEt中的CH3；1.91(m)(2H),CH-CH2-CH2；2.60(m)(2H),=C-CH2-CH2；-3.70至4.40(～11H),P-OEt和COOEt中的CH2，縮酮中的O-CH2；4.96(t)(1H),O-CH-CH2；5.52(wd)(1H),P-CH-N；5.90(wt),H3；7.11(m)(1H),7.20至7.35(m)(2H)。
應(yīng)用14-(2-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基-喹啉在氮氣保護下將含有63.45g實例1中制得的產(chǎn)物、430ml 2N蘇打溶液和430ml絕對乙醇的混合物加熱回流1小時。
除去乙醇后用異丙醚進行萃取。有機相用水洗滌、干燥并過濾。(收率=43％)。蒸出溶劑后得到11.263g產(chǎn)物，將該產(chǎn)物進行硅膠柱色譜提純，用70-30乙酸乙酯-環(huán)己烷混合物洗脫。得到所希望的產(chǎn)物。Rf=0.4NMR CDCl3ppm2.13(m)，中心-CH2-；3.22(m),=C-CH2-CH2；3.86至4.11(m),-O-CH2-CH2-O-；5.00(t),O-CH(縮酮)；7.27(d,j=4.5)H3；8.81(d,j=4.5)H2；7.57(dt)和7.71(dt),H6和H7；8.10(m,2H),H5和H8。
實例22-(二乙氧基氧膦基)4-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)1(2H)-喹啉羧酸乙酯在20°±2℃將3.6g叔丁醇鉀加入到含有9g 2-(二乙氧基氧膦基)1(2H)-喹啉羧酸乙酯和45ml二甲基甲酰胺的溶液中。反應(yīng)介質(zhì)在攪拌下保持30分鐘。然后在-20°±2℃加入9.7g 2(2-碘乙基)-1,3-二噁烷。加入54ml水，將所得溶液倒入到180ml水中，用異丙醚進行萃取，接著用水洗滌，干燥后再用異丙醚洗滌、萃取物在減壓下濃縮，以便得到12g所希望的產(chǎn)物。
應(yīng)用24-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基喹啉鹽酸鹽在20°±2℃將7.5g乙醇鈉引入到含有10g實例1或2制備的產(chǎn)物和50ml乙醇100的溶液中。將所得混合物回流1小時，接著冷卻至20°±2℃，然后維持攪拌1.5小時。在減壓下進行蒸餾后，在20°±2℃加入50ml水。用異丙醚進行萃取，接著用水洗滌，用硫酸鈉干燥，分離后用異丙醚洗滌。濃縮后得到3.89g堿形式的所需產(chǎn)物。將3.76g所得產(chǎn)物溶于19ml乙酸乙酯中制成20℃的溶液，在20分鐘內(nèi)加入7.6ml含10％鹽酸的乙酸乙酯溶液，反應(yīng)介質(zhì)在攪拌下保持1小時，然后過濾，沉淀物用乙酸乙酯洗滌，在40℃干燥2小時后，得到2.56g預(yù)期的鹽酸鹽。
權(quán)利要求
1．式(Ⅰ)的化合物
其中alc1、alc2和alc3可以相同或互不相同，代表含最多8個碳原子的烷基，n代表0-8的整數(shù)，R1和R2代表含最多8個碳原子的O-烷基，或與它們所連接的碳原子一起形成一個環(huán)狀的縮醛。
2．如權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物，其中n代表2。
3．如權(quán)利要求1或2所定義的式(Ⅰ)化合物，其中alc1、alc2和alc3代表乙基。
4．如權(quán)利要求1-3中任何一項所定義的式(Ⅰ)化合物，其中R1和R2與它們所連接的碳原子一起形成一個1,3-二氧雜環(huán)戊烷基
或1,3二氧雜環(huán)己烷基
5．如權(quán)利要求1所定義的式(Ⅰ)化合物，其名稱如下-2-(二乙氧基氧膦基)4-(2(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基-1(2H)-喹啉羧酰乙酯，-2-(二乙氧基氧膦基)4-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)1(2H)-喹啉羧酸乙酯。
6．如權(quán)利要求1-5中任何一項所定義的式(Ⅰ)化合物的制備方法，其特征在于使式(Ⅱ)的化合物
式中alc1、alc2和alc3保留其前面的含義，經(jīng)受式(Ⅲ)化合物的作用，以得到相應(yīng)的式(Ⅰ)化合物；
式中Hal代表鹵原子，R1、R2和n保留其前面的含義。
7．按照權(quán)利要求6的方法，其特征在于該操作是在強堿存在下進行的。
8．按照權(quán)利要求7的方法，其特征在于所用的堿是鈉或鉀的叔丁醇鹽或叔戊醇鹽。
9．如權(quán)利要求1-5中任何一項所定義的式(Ⅰ)化合物的用途，其特征在于使式(Ⅰ)化合物經(jīng)受強堿的作用，以制得相應(yīng)的式(Ⅳ)化合物
式中n、R1和R2保留其前面的含義。
10．按照權(quán)利要求9的用途，其特征在于所述強堿是乙醇鈉。
11．按照權(quán)利要求9或10的用途，其特征在于所用的式(Ⅰ)產(chǎn)物是按照權(quán)利要求5的2-(二乙氧基氧膦基)-4-(2-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基-1(2H)-喹啉羧酰乙酯，而所制備的式(Ⅳ)產(chǎn)物是4-(2-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)乙基)-喹啉。
12．按照權(quán)利要求9或10的用途，其特征在于所用的式(Ⅰ)產(chǎn)物是按照權(quán)利要求5的2(二乙氧基氧膦基)4-(2-(1,3-二噁烷2基)乙基)1(2H)-喹啉羧酸乙酯，而所制備的式(Ⅳ)產(chǎn)物是4-(2-(1,3-二噁烷-2-基)乙基)-喹啉。
全文摘要
公開了式(Ⅰ)所示的化合物,其中各個alc
文檔編號C07F9/655GK1212699SQ9719262
公開日1999年3月31日 申請日期1997年2月27日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月28日
發(fā)明者A·博內(nèi), R·布謝, R·E·B·吉爾馬德, A·馬祖里 申請人:赫斯特·馬里恩·魯索公司