專利名稱：含有凍干脂質(zhì)體的pge－1用于治療勃起功能障礙的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及陰莖勃起功能障礙的治療，尤其涉及尿道內(nèi)給予含有脂質(zhì)體的前列腺素以引起陰莖脹滿和堅挺。
男性陰莖勃起反射是由神經(jīng)元沖動激發(fā)，通過血管和神經(jīng)作用之間的復合相互作用維持的一種血管效應(yīng)。副交感輸入通過松馳陰莖的小梁平滑肌和擴張Pilocene動脈使陰莖勃起。這些通過逆被膜方向壓縮小靜脈導致血管的腔腺增大和血液截留。陰莖勃起功能障礙或者陽萎是一貫的不能達到或維持能用于性交的足夠堅挺的勃起。勃起功能障礙的程度可有不同，從陰莖堅挺部分減弱或不能維持勃起到完全不能勃起。
對勃起障礙的治療包括真空收縮裝置、血管手術(shù)、陰莖假體、性的心理治療、激素治療和服用血管擴張劑?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)在許多病人中把血管擴張劑物質(zhì)直接注射到陰莖體中是一種產(chǎn)生快速勃起的非常成功的方法。用于直接注射的最有效和研究最深入的藥物包括鹽酸罌粟堿、酚妥拉明和前列腺素E-1(PGE-1)。這些藥物可以單用也可以聯(lián)用。治療在產(chǎn)生療效的同時，通過患者高棄用率也發(fā)現(xiàn)存在精神性的紊亂、疼痛、創(chuàng)傷和不方便。此外，還可能產(chǎn)生感染、陰莖體纖維化、纖維結(jié)、低血壓和陰莖異常勃起的結(jié)果。
血管擴張劑物質(zhì)還可通過尿道給予。一些專利，例如Voss等的美國專利NO.4,801,578、Place等的美國專利NO.4,242,391和Koor的歐洲專利申請NO.0,357,581中對此有描述。
鹽酸罌粟堿可同時擴張動脈和靜脈，但導致靜脈發(fā)生漏出。酚妥拉明影響交感神經(jīng)支配，但交感神經(jīng)支配不總是勃起功能障礙原因，PGE-1選擇性地擴張小動脈和/或神經(jīng)，從而引起海綿體的血管充血。
當直接用針注射前列腺素，特別是前列腺素E-1到陰莖海綿體中被證明具有引起勃起的作用時，由于它們的放置壽命短，前列腺素在治療勃起功能障礙方面的用途已經(jīng)受到限制。前列腺素非常不穩(wěn)定，很難制成藥學上穩(wěn)定的配方。例如，在水溶液形式下前列腺素E-1的放置壽命僅有大約90秒。這就意味著要發(fā)揮作用，它必須溶解后立即注射或應(yīng)用。因為在足夠量的前列腺素通過表皮或尿道膜擴散進入海綿體引起勃起之前，已發(fā)生實質(zhì)的降解，所以對于尿道內(nèi)或尿道外應(yīng)用，非脂質(zhì)體前列腺素的作用不好。
本發(fā)明提供用于治療勃起障礙的藥物組合物及方法。優(yōu)選的藥物組合物包括一個兩組成部分的系統(tǒng)。第一個組成部分包括含有脂質(zhì)體的前列腺素(也稱作“脂質(zhì)體PG”)，第二個組成部分包括一種激活劑水溶液，它含有能控制地溶解脂質(zhì)體使其中的前列腺素游離出來的化學工具。為延長產(chǎn)品的放置壽命，脂質(zhì)體PG優(yōu)選凍干。在一優(yōu)選方案中，前列腺素為前列腺素E-1(“PGE-1”)。優(yōu)選的能控制地溶解脂質(zhì)體方法包括一種無毒性洗滌劑的水溶液，優(yōu)選PEG(9)辛基苯基醚。治療勃起功能障礙時把兩組成部分混合在一起形成一種溶液，然后，或者外部，或者更優(yōu)選尿道內(nèi)把該溶液應(yīng)用于陰莖，使陰莖產(chǎn)生滿意的勃起。
在本發(fā)明治療勃起功能障礙的方法中，把含有脂質(zhì)體PG的組合物應(yīng)用于陰莖?？梢酝獠渴褂?，或者更優(yōu)選尿道內(nèi)使用。如果外部使用，組合物可以是水溶液、霜劑或軟膏劑形式。如果是尿道內(nèi)給予，組合物優(yōu)選水溶液形式。給予前列腺素的量優(yōu)選從大約0.25mg至大約5mg，更優(yōu)選從大約1mg至大約2.5mg。尿道內(nèi)給予該溶液優(yōu)選從大約0.5CC至大約1CC的一個或多個劑量。
在本發(fā)明的一個優(yōu)選方法中，凍干的脂質(zhì)體PG溶解于含有一種洗滌劑的激活劑水溶液中，洗滌劑優(yōu)選PEG(9)辛基苯基醚。溶液中脂質(zhì)體PG的量優(yōu)選從大約0.25mg/cc至大約6mg/cc或大于6mg/cc，更優(yōu)選從大約0.5mg/cc至大約2mg/cc。溶液中洗滌劑的濃度優(yōu)選按重量的大約0.02％至大約2％，優(yōu)選0.05％至大約0.25％，從而使脂質(zhì)體在20分鐘之內(nèi)溶解，更優(yōu)選在5至10分鐘之內(nèi)，甚至優(yōu)選在混合的2至5分鐘內(nèi)。往凍干的脂質(zhì)體PG中加入液態(tài)洗滌劑后，劇烈振蕩1至3分鐘，然后通常情況下需要2至5分鐘讓溶液澄清。
在一優(yōu)選的方法中，通過一軟的拉長為10至15mm的橡皮奶頭經(jīng)尿道內(nèi)給予脂質(zhì)體PG溶液。病人仰臥，把一薄的拉長的橡皮奶頭插入尿道離尿道口大約1cm至大約2cm，然后通過橡皮奶頭滴注選擇量的溶液，優(yōu)選0.5至1cc。緩慢滴注使漏出減少到最少。典型地，在滴注的1至3分鐘之內(nèi)，陰莖開始發(fā)生充血，5至10分鐘內(nèi)達到完全充血，持續(xù)20至40分鐘或者更長時間。必要時，可滴注多次劑量，以產(chǎn)生能用于性交的滿意的勃起。
在另一實施方案中，把凍干的脂質(zhì)體和激活劑溶液放在避孕套的前端小池中混合。一旦脂質(zhì)體PG溶解，把避孕套套在陰莖上，然后按摩使液體涂在陰莖上。通常在2至10分鐘內(nèi)能獲得滿意的勃起。


圖1為一優(yōu)選給藥系統(tǒng)的側(cè)視圖。
一種特別優(yōu)選的用于治療勃起功能障礙的藥物包括一個含有兩組成部分的系統(tǒng)。第一個組成部分包括含脂質(zhì)體的凍干的前列腺素。第二個組成部分包括含有脂質(zhì)體溶解劑，優(yōu)選洗滌劑的一種激活劑水溶液。
適用于本發(fā)明的前列腺素包括前列腺素E(PGE)，包括PGE-1、PGE-2和PGE-3，前列腺素A(PGA)，包括PGA-1，前列腺素F(PGF)，包括PGF-2，前列腺素D(PGD)，包括PGD-2，前列環(huán)素，血栓烷，白三烯，6-酮-PGE-1衍生物，卡巴環(huán)素(carbacylin)衍生物，PGD-2衍生物等。PGE-1和PGE-2為優(yōu)選的前列腺素，PGE-1為最優(yōu)選的前列腺素。
本發(fā)明的脂質(zhì)體可由任何合適的磷脂、糖脂、衍生脂類及類似物組成。合適的磷脂包括磷脂酰膽堿、磷脂酰絲氨酸，磷脂酸、磷脂酰甘油、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、鞘磷脂、磷酸聯(lián)十六烷基酯、溶血磷脂酰膽堿及上述物質(zhì)的混合物，例如大豆磷酸脂和蛋黃磷脂。合適的糖脂包括腦苷脂、含硫脂、神經(jīng)節(jié)苷脂等。合適的衍生脂類包括膽酸、去氧膽酸等。目前優(yōu)選蛋磷脂酰膽堿作為用于形成脂質(zhì)體的脂。
脂質(zhì)體可通過任何形成脂質(zhì)體的已知方法制備，并可以按照已知的方法負載前列腺素。形成脂質(zhì)體的已知方法在一些專利，例如已轉(zhuǎn)讓給Liposome Company的PCT申請NO.PCT/US88/0171.4和歐洲專利申請NO.EPO，512,916A2和已轉(zhuǎn)讓給Green Cross Corporation的歐洲專利申請NO，EPO，416,527A2中有描述，在這些申請中公開的資料在此一并作為參考。所形成的是含有脂質(zhì)體PG的乳液。除前列腺素以外，脂質(zhì)體還可以負載其它的藥物如鹽酸罌粟堿和/或酚妥拉明。
用于本發(fā)明的脂質(zhì)體優(yōu)選具有大約20nm至大約1000nm的平均直徑，更優(yōu)選大約100nm至大約200nm。特別優(yōu)選大約140nm的平均直徑。不優(yōu)選直徑大于1000nm的脂質(zhì)體，因為制備它們很困難。直徑小于20nm的脂質(zhì)體可以用但不優(yōu)選，因為制備它們也很困難。
因此，所制備的脂質(zhì)體優(yōu)選經(jīng)過處理減小它們的大小而產(chǎn)生均勻的群體。用常規(guī)技術(shù)就可完成這項工作，例如用一優(yōu)選100至500nm孔大小的過濾器擠壓，過濾器可以是直型的，也可以是彎曲型的。其它減小脂質(zhì)體大小至均勻大小分布的方法有超聲暴露、French擠壓技術(shù)、水壓剪切、勻化技術(shù)，例如膠體粉碎機或Gaulin勻化器或顯微流態(tài)技術(shù)。目前顯微流態(tài)技術(shù)為優(yōu)選。
顯微流態(tài)技術(shù)在Cook等的美國專利NO.4,533,254文獻中有描述，它們在此一并作為參考。在一優(yōu)選顯微流態(tài)方法中，脂質(zhì)體乳液在高壓下通過一小直徑開口，噴灑在壁上，然后收集。
在本發(fā)明一個特別優(yōu)選的方案中，脂質(zhì)體在例如每平方英寸14000～16000磅的壓力下，通過Microfluidics Corporation制造的M-110系列實驗室顯微液態(tài)儀5至10次，優(yōu)選4次，通常形成具有平均直徑大約為140nm的均勻脂質(zhì)體群。
與前列腺素只能穩(wěn)定幾分鐘相比，脂質(zhì)體PG的乳液能穩(wěn)定幾天。為了使脂質(zhì)體PG更穩(wěn)定，優(yōu)選凍干乳夜。現(xiàn)已表明，凍干的脂質(zhì)體PG能在室溫保存半年至3年而不發(fā)生脂質(zhì)體或前列腺素降解。
凍干可用本領(lǐng)域中任何已知的方法完成。在一些專利例如Janoff等的美國專利4,880,835中公開了這樣的方法，此專利在此一并作為參考。凍干方法優(yōu)選包括往脂質(zhì)體懸浮液中加入干燥保護劑。干燥保護劑穩(wěn)定脂質(zhì)體使其大小及內(nèi)容物在干燥和再水化過程期間保持不變。優(yōu)選的干燥劑為糖類物質(zhì)包括葡萄糖、蔗糖、麥芽糖、甘露糖、半乳糖、棉子糖、海藻糖、乳糖和丙糖，這些糖類按占脂質(zhì)體混懸液水相重的大約5％至大約20％，優(yōu)選大約10％的量加入。目前優(yōu)選的是葡萄糖、蔗糖和麥芽糖。甘露醇可與上述糖類中的任何糖混合使用。其它的防腐劑如BHT或EDTA、尿素、白蛋白、右旋糖酐或聚乙烯醇也可以使用。
包括脂質(zhì)體溶解物質(zhì)的激活劑溶液可以是一些溶于水的化學物質(zhì)，它能夠溶解脂質(zhì)體而不降解前列腺素，同時在給予病人的濃度下無毒、無刺激。優(yōu)選的溶解物質(zhì)包括洗滌劑。非限制性的合適洗滌劑包括膽酸鈉、十二烷基-β-D-麥芽糖苷(maltosile)、十二烷基二甲基胺氧化物、PEG(9)辛基苯基醚(TritonX-100)和聚山梨酯20(Tween 20)。優(yōu)選PEG(9)辛基苯基醚。
脂質(zhì)體溶解劑的濃度至關(guān)重要。如果溶解劑的濃度太大，則前列腺素釋放太早，在被吸收前就被滅活。如果用的濃度太小，前列腺素釋放的量又不足。優(yōu)選溶解劑的濃度為在混合后所要求時間內(nèi)，優(yōu)選20分鐘內(nèi)，更優(yōu)選5至10分鐘內(nèi)，甚至更優(yōu)選在大約2至5分鐘內(nèi)能溶解脂質(zhì)體的最小的量，要求使用溶解劑的最小有效量是為了使對病人的任何刺激最小化。溶解劑占洗滌劑重量的大約0.02％至大約2％或者更多已被證明能有效地溶解脂質(zhì)體。目前，大約0.05％至大約0.25％為優(yōu)選，因為它能在最佳時間(2至5分鐘)內(nèi)溶解脂質(zhì)體，對陰莖的刺激也最小。
現(xiàn)已知道，把大約10至20μg前列腺素E-1直接注入陰莖海綿體能產(chǎn)生引起充血和堅挺的血管擴張效應(yīng)。因此，需要使用至少能使大約10至20μg前列腺素透過尿道或者經(jīng)尿道膜進入海綿體的脂質(zhì)體PG的量?，F(xiàn)已證明1mg劑量前列腺素E-1大約有1％至5％可擴散透過尿道膜進入海綿體。
因此，盡管更高的最多達6mg的劑量可以使用，但目前優(yōu)選1mg劑量的脂質(zhì)體PGE-。大于大約6mg的更高劑量不作為優(yōu)選，因為沒有相加的效應(yīng)。在有些個體上，低至大約0.25mg的劑量也可有效。
由于尿道的容積有限，脂質(zhì)體PG的劑量必須以不大于2CC，優(yōu)選大約0.5至1CC的溶液體積給予。因為存在更大的從尿道漏出的趨勢，所以更大的劑量不作為優(yōu)選。在需要時，可給予多個劑量。
為決定釋放所需劑量前列腺素的所需脂質(zhì)體PG量，就必須測定其中存在多少前列腺素。標準前列腺素E-2 ELISA試驗的分析說明前列腺素能以20％-40％(重量)的量被載入脂質(zhì)體。但是，優(yōu)選前列腺素以約2％-3％(重量)的量存在于脂質(zhì)體中。特別優(yōu)選凍干的脂質(zhì)體PG組合物包括44mg蛋磷脂酰膽堿、75mg麥芽糖和1mg前列腺素E-1。
目前優(yōu)選尿道內(nèi)給予溶解的脂質(zhì)體PG溶液。這里使用的“尿道內(nèi)”給予是指并包括在陰莖尿道的任何部分內(nèi)給予藥物溶液，盡管在通過尿道的輸尿管延長部分內(nèi)，即在離尿道口2cm至3cm內(nèi)給予藥物溶液為優(yōu)選。
圖1顯示了優(yōu)選的尿道內(nèi)給予溶解的脂質(zhì)體PG的給藥系統(tǒng)。該給藥系統(tǒng)包括一個含有凍干脂質(zhì)體PG的塑料小瓶10，激活劑溶液(通常為1cc)也裝在小瓶內(nèi)。小瓶10有一個擰緊的密封瓶蓋(未顯示)，劇烈振搖小瓶使其中的物質(zhì)混合，溶解脂質(zhì)體PG。產(chǎn)品放置2至5分鐘后，去掉瓶蓋，把一塑料或橡皮奶頭12擠壓塞入瓶口中，橡皮奶頭12直徑為大約1mm，長大約2cm。
根據(jù)圖1所示優(yōu)選的本發(fā)明給藥系統(tǒng)，病人仰臥。把瓶子的橡皮奶頭部分輕輕地從尿道口插入，固定在適當位置。擠壓小瓶，把瓶中的部分藥物推入尿道。朝陰莖的根部按住己擠空的瓶子部分以防止漏出。重復這個操作直到瓶中藥物全部被給予。然后閉塞尿道口一段時間，如5～10分鐘，在此期間陰莖典型地能獲得充血和堅挺。
另一個可選用的給藥系統(tǒng)包括一常規(guī)的避孕套。部分展開避孕套，使凍干的脂質(zhì)體PG位于避孕套的小池中，把激活劑溶液加入小池中，混合，直到脂質(zhì)體PG溶解。把避孕套套在陰莖上，然后按摩使液體均勻地分布在陰莖上，通常在5至10分鐘達到完全充血。
在不脫離本發(fā)明范圍的前提下，對所描述的產(chǎn)品和方法的優(yōu)選方案進行多方面的不同修改是可以理解的。例如，優(yōu)選凍干是為了延長產(chǎn)品的放置壽命，但不是實現(xiàn)本發(fā)明所必須的。同樣地，溶解劑的存在能夠使前列腺素有控制地釋放，它也不是實現(xiàn)本發(fā)明的主張方法所必須的。在這一個方案中，優(yōu)選脂質(zhì)體中的前列腺素的濃度能增大，以便在給藥后能釋放足夠量的前列腺素。
如果外部使用，激活劑“溶液”可包括如Voss等的美國專利NO.4,801,587中描述的洗劑或軟膏。該專利在此一并作為參考。
以下實施例可證明本發(fā)明的效果。這里所用的勃起“水平”或“級”的意思是指由病人或醫(yī)生來估計的充血的量。它用一個比值來表示。如2/10，其中的10表示完全充血?！俺溲币馑际侵秆艹溆牧?，包括伸長和周長增大。它由病人或者醫(yī)生估計，用完全充血或最大充血的百分數(shù)來表示?！皥酝Α敝傅氖顷幥o不能彎曲。它由病人或醫(yī)生來估計，用達到完全充血時堅挺的百分數(shù)來表示?！懊洕M”指的是周長增大的量。它也是由病人或者醫(yī)生來估計，用達到完全脹滿的百分數(shù)來表示。
實施例1 凍干PGE-1脂質(zhì)體的制備按照以下方法制備下面實施例中描述的病人實驗中使用的脂質(zhì)體PGE-1。
1.把2250ml水(二次蒸餾)注入燒杯中(放涼)，用氮氣噴霧至少30分鐘。
2.往水中加入225克麥芽糖(Sigma M5885)，混合直到溶解。繼續(xù)氮氣噴霧。混合物的pH為4.81。
3.在另一個燒杯中，把10.59克蛋磷脂酰膽堿(EPC)(sigma)和8.38ml乙醇(無水，Sigma E3884)混合，直到溶解。再往其中加入67.5mgBHT，混合，直到溶解。往該混合物中加入2160mg PGE-1，混合，直到溶解。用余下的4.19ml乙醇把稱量容器中殘留的PGE-1洗入混合物中。
4.用10ml玻璃注射器吸取乙醇溶液，加入麥芽糖溶液中，繼續(xù)氮氣噴霧超過11分鐘。保持PH＜7.0(在PH4.81下加入顯微流態(tài)計中)。測定。握住把手混合，使混合物冷卻保持在1.5℃。
5.顯微流態(tài)計。通過顯微流態(tài)計110F 4次9,000單位所用物質(zhì)的總重量*基于以前的操作(886單位)*EPC10.59克 107.573克麥芽糖 225克 2,285.55克乙醇 12.57毫升 127.69毫升BHT67.5毫克685.66毫克PGE-1 2160毫克21,941克(美國藥典)水 2250毫升22,855.5毫升壓力16000PSI注意—保持酸性、保持溫度(熔點115度)。注—麥芽糖熔點為102～103℃。
*倍增+10.1586.量取2.7ml終產(chǎn)品，在大約1～6ml的Wheaton眼藥水瓶中凍干。
按以下循環(huán)完成凍干過程1負載前，在≤-45℃下放置至少1小時。
2裝載著產(chǎn)品在≤-45℃下保持12小時。
3抽真空至～50μ。
4放置溫度在-28℃至-20℃59小時。
5在隨后的10小時內(nèi)，放置溫度從-20℃升至-5℃?？梢姷降漠a(chǎn)品需要在-20℃放置更長的時間。
6放置溫度重新設(shè)置在-22℃，在-22℃至-18℃保持36小時。
7放置重新設(shè)置在+25℃，在25℃保持48小時。
可以預見，下面的凍干循環(huán)可在一更短的時間內(nèi)提供同樣的結(jié)果。
1裝載前，放置溫度≤-45℃保持至少1小時。
2裝載產(chǎn)品，在≤-45℃保持至少6小時。
3其空至≤100μ。
4放置溫度調(diào)至-28℃至少50小時。
5放置溫度調(diào)至+25℃40～50小時。
實施例2～13 病人實驗下面是尿道內(nèi)給予患有勃起功能障礙的男性病人不同濃度的包含PGE-1的藥物組合物、PGE-1含有不同濃度脂質(zhì)體或安慰劑的實施例。
實施例2患者病史病人為患有精神性陽萎的47歲的白人男子。該病人無明顯醫(yī)學特征，無過敏史，無住院史，目前沒有服用藥物。體檢結(jié)果脈博70；呼吸16；血壓140/90；均在正常范圍之內(nèi)。
試驗步驟試驗1把含有0.25％乙酸鹽的緩沖溶液10cc加入含有以白色結(jié)晶粉末形式存在的2mg PGE-1的試管中獲得0.2mg/cc濃度。這時可聞到醋味。當與緩沖液混合時，白色結(jié)晶粉末并末全部溶解?；旌衔锏慕Y(jié)晶顆粒特性不隨著時間、搖混或室溫的升高(72°F)而發(fā)生相適應(yīng)的變化。用插入病人尿道中的滴管吸取1cc溶液，進行滴注。病人在尿道開口有刺痛和灼燒感。把整個體積都插入尿道是不可能的，因此會發(fā)生不可測定量的漏出。不產(chǎn)生勃起。用相同體積的第二劑量和給予病人毫克劑量的白色結(jié)晶物質(zhì)基本上得到相同的結(jié)果。
試驗2含有4mg PGE-1的第二個小瓶與試驗1中使用的相同的緩沖液混合，獲得2mg/cc的濃度?？稍俅巫⒁獾饺芤河薪Y(jié)晶顆粒特性。象在試驗1中那樣，滴注1cc溶液進入尿道。隨著溶液灌充時對尿道的壓力增加，不適感增加，病人注意到有輕微的刺痛和灼燒感。這時可注意到有短暫的勃起活動。陰莖頭擴大至勃起大小的70％(由病人記錄)。病人還有陰莖外周增大的感覺。陰莖體外周增大50％，伸長50％。這種短暫效應(yīng)大約持續(xù)30秒。不產(chǎn)生勃起的堅挺，只有脹滿。
除病人主訴在尿道口的刺痛和由滴注產(chǎn)生的壓力外，第二次滴注1cc溶液不產(chǎn)生任何反應(yīng)。
3小時后，病人電話報告。病人注意到在腹股溝和陰莖部位有充滿感，好象他已經(jīng)勃起，可以性交。病人沒有注意到痛疼或?qū)嶒灥臍堄嘈?yīng)。病人表示還感到陰莖增大了，好象是在性交之后。在尿道中僅有輕微的刺痛感。
實施例3患者病史無相關(guān)病史。體檢結(jié)果身高5’9，體重165；血壓142/98；脈博88；均在正常范圍之內(nèi)。
以前沒有性功能障礙。
試驗步驟把PGE-1加入10cc含有0.25％乙酸鹽緩沖液中，制成每毫升溶液含4mg PGE-1的溶液。溶液中的所有物質(zhì)似乎都溶解。病人仰臥在檢查床上，用眼狀滴管滴注0.5cc溶液進入病入尿道。把一K-Y膠凍狀環(huán)放置在眼狀滴管離玻璃尖端上1cm處，閉塞尿道口，使溶液不會倒流或滴出。病人在30分鐘內(nèi)治療4次，大約每7分鐘一次。無不適感。尿道無灼燒感。插入滴管時在尿道中無充滿感或不適感。觀察陰莖1小時以上，給予2mg后，無勃起。給予4mg后，有一些充血。給予6mg后，稍微增大。給予8mg后，可獲得2-3/10級勃起，但1小時后不再勃起。
在間隔2小時和3小時后與病人聯(lián)系。沒有發(fā)生進一步的增大。
實施例4病史34歲時患有心臟疾病(心包炎)。住院兩周。36歲時進行過右膝半月板切除術(shù)。無性功能障礙史。體檢結(jié)果NAD在正常范圍內(nèi)；血壓130/82；脈博80；體重160；身高5’10。
試驗步驟結(jié)晶脂質(zhì)體PGE-1溶解在含有2％洗滌劑PEG(9)辛基苯基醚的緩沖溶液中形成每毫升溶液含2mg PGE-1的溶液。病人仰臥，用1～1/2cm的軟奶頭以1/2cc的增量滴注溶液進入尿道。病人在10分鐘內(nèi)滴注2次。病人主訴有輕微的尿道灼燒/刺痛。在第二次滴注后陰莖增大至2-3/10勃起級水平。病人主觀反映有一些灼燒感。病人還注意到在腹股溝有充滿感和感覺在性沖動下很容易產(chǎn)生勃起。
2小時和3小時后的檢查；病人反映離開后進行手淫射精來緩解充滿感。
實施例5病史病人與實施例4所描述的實驗方法中的病人相同。
試驗步驟用3cc含有1％洗滌劑PEG(9)辛基苯基醚緩沖液稀釋瓶中含脂質(zhì)體的500mg凍干PGE-1，形成每毫升溶液含1mgPGE-1的溶液。劇烈振蕩5分鐘后，瓶中的藥物全部溶解，沒有發(fā)現(xiàn)顆粒物質(zhì)。沒有藥物的氣味。病人仰臥在檢查床上，用眼狀滴管吸取0.5CC藥物溶液，尿道內(nèi)給予。在眼狀滴管上方1cm處放置一K-Y膠凍環(huán)，使漏出最少。
第一滴注后，沒有效應(yīng)，但病人主訴在尿道中有灼燒感。5分鐘后，滴注0.5cc的第二劑量，病人獲得短暫性的2-3/10級勃起。
延遲4分鐘后，滴注0.5cc的第三劑量，病人獲得4-5/10級勃起。再過5分鐘后，滴注0.5cc第四劑量，獲得的勃起不超過4/10級。只有脹滿，沒有堅挺。然后病人站立，勃起增加至7/10級。病人躺下，勃起降低至3/10級。4分鐘后，病人再次站立，勃起又一次增加至7/10級。此時病人選擇不再滴注更多的藥物。實驗后1小時，病人反映勃起仍為3/10級，在其第一次射精時，有一種灼燒感。實驗后3小時，陰莖增大跡象全部消失。
實施例6病史本實驗的病人為一73歲的男性。病人有插入后大約3分鐘失去勃起的性交功能障礙，但無射精困難。病人的上午勃起為10/10級，無血管功能不全史。相關(guān)的醫(yī)療史為病人正在服用調(diào)節(jié)血壓的Hytrin 2QD和用于膽固醇的Provocol?？紤]病史和對病人進行體檢，均在正常范圍之內(nèi)。
瓶中含脂質(zhì)體的凍干PGE-1與8cc包含1％洗滌劑PEG(9)辛基苯醚的緩沖溶液混合形成每毫升含1mg PGE-1的溶液。以1cc為增量滴注所得溶液，共滴3次。
開始的2次滴注后，病人沒有反應(yīng)。在第3次滴注時，病人獲得7/10級的勃起，足以插入，右側(cè)海綿體充血。由于左側(cè)海綿體充血不足，使陰莖彎向左側(cè)。滴注后，病人主訴輕微的刺痛，通過前面描述的使用的一K-Y膠凍環(huán)使漏出保持最少。
實施例7病史病人為52歲的白人男子。對病人進行全醫(yī)學檢查，末發(fā)現(xiàn)異常病理。病人有6年糖尿病史，一天2次服用氯磺丙脲(Diabenase)250mg。病人不吸煙，不喝酒。沒有其它有作用的健康因素。大約在這次評價前2年，病人注意到緩慢發(fā)生陽萎。病人現(xiàn)維系20年穩(wěn)定婚姻，和他妻子大約每周想性交一次。25％的成功率。
試驗步驟往裝有凍干脂質(zhì)體PGE-1具有如圖1所示橡皮奶頭的小瓶中加入1CC含有0.5％洗滌劑PEG(9)辛基苯基醚的緩沖液形成每毫升溶液含1mgPGE-1的溶液。病人仰臥在檢查床上，把K-Y膠凍放在置在小瓶橡皮奶頭尖上。給病人滴注前，混合10分鐘。把橡皮奶頭尖插入病人的尿道中，緩慢滴注容器中的全部藥物。然后，閉塞尿道口五分鐘防止藥物漏出。該病人獲得了100％的陰莖充血，50％的堅挺。病人注意到陰莖比不給藥能獲得更大勃起。2小時后與病人聯(lián)系，病人陳述，在陰莖勃起1.5小時后，他選擇手淫。勃起有足夠的強度，射精后充血立即消失。
實施例8病史病人為一48歲的白人男子。對病人進行全面醫(yī)學檢查，來發(fā)現(xiàn)異常病理。病人有6年糖尿病史，為此他下午服用N.P.H 40μ，上午服用Seldane20mg，Glucatrol 5mg。病人不吸煙，不喝酒，不存在其它有作用的健康因素。大約在本評價2年前，病人注意到緩慢發(fā)生陽萎。病人陳述有一個10年期的穩(wěn)定婚姻，其中大約每周性交一次，成功率為50％。
試驗步驟往包含橡皮奶頭尖和500mg凍干脂質(zhì)體PGE-1的小瓶中加入1cc含0.1％洗滌劑PEG(9)辛烷基苯基醚的緩沖液制成含1mg/ccPGE-1的溶液。病人仰臥在檢查床上，把橡皮奶頭尖插入尿道中，緩慢滴注容器中的全部藥物。然后閉塞尿道口5分鐘防止藥物漏出。在壓力減小后，大約90％的混合物被排出。
該病人獲得了50％的陰莖充血，大約20％的堅挺。該病人注意到這次勃起比任何時候不給藥時的勃起要大。
實施例9病史病人為一67歲的白人男子。對病人進行了全面的醫(yī)學檢查，未發(fā)現(xiàn)異常病理。病人患有“干草熱”，一直服用Seldane D。病人還有高膽固醇，用Lopid 1Q D治療。病人不吸煙、不喝酒。不存在其它有作用的健康因素。病人曾因腎結(jié)石在32歲時住院一次。血壓150/78、SMAC、CBC、UA、WNL。大約在此次評價前4年，病人注意到緩慢發(fā)生陽萎。病人仍維持26年的穩(wěn)定婚姻，大約每周性交一次，成功率50％。
試驗步驟往具有一橡皮奶頭尖和含有500mg凍干脂質(zhì)體PGE-1的小瓶中加入1cc含0.025％洗滌劑PEG(9)辛基苯基醚的緩沖液形成含有0.5mg/ccPGE-1的溶液。病人仰臥在檢查床上，把一K-Y膠凍珠放置在小瓶橡皮奶頭尖上。在給病人滴注前，混合混合物10分鐘。把橡皮奶頭尖插入病人的尿道，緩慢滴注容器中的全部藥物。然后閉塞尿道口5分鐘防止漏出。
該病人獲得了50％的陰莖充血，沒有堅挺，病人反映他的勃起伴隨著手淫，上午勃起偶而達到10/10級。
實施例10病史病人為一55歲的白人男子。對病人進行了全面醫(yī)學檢查，發(fā)現(xiàn)有數(shù)個病理，病人曾于1982年進行過主動脈心臟瓣膜置換，于1949年進行過闌尾切除和扁桃體切除。體檢發(fā)現(xiàn)有主動脈咔嗒音。沒有足浮腫，血壓在120/80的正常范圍之內(nèi)，但是，病人一直服用地高辛，0.25mg；Zestril 10mg；和Mevacor 20mg進行治療。病人反映當不服用藥物時，血壓為160/110。病人還有大的腹股溝疝，為此，下周他將進行手術(shù)。病人不吸煙。病人患有高膽固醇，服用Mevacor控制。病人喝酒中等水平，即每天喝一瓶啤酒。因哮喘、肺炎，病人曾住院幾個時期，主動脈心臟瓣膜置換后一直患有非常嚴重的抑郁癥。病人反映在想性交的時候，他也能獲得8/10至9/10級的勃起，但常在插入或插入前減至0/10。性交沖動常常為每月一次。病人反映有1周2次的手淫活動，整個手淫過程中可獲得8/10級勃起，射精時可達9/10級勃起。病人反映陽萎有4年，他的29年的婚姻似乎是完整的。他有3個男孩，健康狀況良好，顯著的遺傳史特征是他父親死于中風，他兄弟有腎臟疾病。他父親在中風前還有高血壓。
試驗步驟提供有橡皮奶頭尖和含有0.25重量％PEG(9)辛基苯基醚的安慰劑1cc。病人仰臥在檢查床上，把一K-Y膠凍珠放置在小瓶的橡皮奶頭尖上。把橡皮奶頭尖插入尿道中，緩慢滴注容器中的全部藥物。然后閉塞尿道口5分鐘防止藥物漏出。但是在插入過程中的確漏出大約內(nèi)容物的一半。
病人獲得零級陰莖充血，零級堅挺。然后在插入10分鐘和20分鐘后對病人進行檢查，并要求病人3小時后回來。任何時候都沒有明顯的充血。病人沒有負面結(jié)果，反映沒有不良副反應(yīng)。病人確實說滴注后他有一些輕微的臉紅，但這是他患有多年的癥狀。
實施例11病史病人為一58歲的白人男子，他主訴有大約7～10年的間歇性發(fā)作陽萎?，F(xiàn)在病人離婚，但他有一個52歲的性伙伴。病人每周性交二次，用Kaiser制造的真空裝置獲得勃起。用生殖器口交病人能獲得7/10勃起，他能獲得夜間勃起。病人的SMAC、CBC和UA均在正常范圍之內(nèi)，似乎沒有異常病理困難。目前病人無醫(yī)療或任何顯著的歷史特征。病人曾于1982年進行過輸精管切除術(shù)，于1958年進行過左半月板切除術(shù)，于1955年進行過左陰囊水腫修復和藏毛囊腫修復。無其它醫(yī)療歷史主訴。病人進行過全面體檢。在體檢時沒發(fā)現(xiàn)其它有作用的健康因素。
試驗步驟往含有500mg凍干脂質(zhì)體PGE-1的小瓶中加入1cc含1mg/cc PGE-1緩沖液，病人仰臥在檢查床上，把一K-Y膠凍珠放置在眼狀滴管上。滴注前，混合物混合10分鐘。然后用眼狀滴管吸取混合物，把眼狀滴管插入尿道大約2.5cm。把眼狀滴管插入尿道中，緩慢滴注全部內(nèi)容物。然后閉塞尿道口5分鐘防止漏出。
病人獲得了大約80％至90％充血，同時獲得50％至60％的堅挺。病人反映陰莖在2小時之內(nèi)復原，在腹股溝有充滿的感覺。病人進行手淫來緩解這種骨盆充血，注意到在隨后的30分鐘內(nèi)勃起減退，但在隨后的2小進內(nèi)能保持80％的水平，病人發(fā)現(xiàn)假如有一伙伴存在，他足以插入。
實施例12病史病人為一68歲的男子，他主訴有大約10年的間歇性發(fā)作陽萎。對病人進行全面的醫(yī)學檢查，未發(fā)現(xiàn)異常病理。他父親在87歲于死于中風。他母親在93歲時死于高血壓。沒有任何其它疾病的家族史。他有一個56歲的姐妹，健康狀況良好。目前病人一直服用Hytrin治療前列腺肥大。病人沒有其它醫(yī)學困難。他不吸煙。病人每周喝4盅司含酒精酒，每天喝2杯咖啡。病人目前沒有結(jié)婚，并在近15年內(nèi)一直沒有結(jié)婚，但是，他確實有多個女性伙伴。病人能在上午獲得10/10級的勃起，下午獲得10/10級的勃起。病人沒有做夜間陰莖充血監(jiān)測，但他的最后SMAC、CBC和尿分析都在正常范圍之內(nèi)，他最近的心電圖在正常范圍之內(nèi)。
病人一直使用罌粟堿和酚胺唑啉大約4年，每周2至3次并一直注射使用罌粟堿、酚胺唑啉和前列腺素大約一年。病人有時去巴西旅游，在那里他每天使用這些藥品，病人沒有陰莖異常勃起。
試驗步驟往含有500mg凍干脂質(zhì)體PGE-1的小瓶中加入1cc包含0.25％洗滌劑PEG(9)辛基苯基醚的緩沖液形成含1mg/cc PGE-1的溶液。病人仰臥在檢查床上，在位于尿道中含混合物的眼狀滴管尖上放置一K-Y膠凍珠，混合后，滴注混合物進入尿道大約10分鐘。然后閉塞尿道口5分鐘防止進一步的漏出。病人坐起來后，大約一半的混合物從尿道中漏出來。但是，病人繼續(xù)獲得80％的充血，50％的堅挺。10分鐘后，病人獲得了100％的勃起，完全堅挺和充血。
實施例13病史病人為一53歲的白人男子。對病人進行全面的體檢，未發(fā)現(xiàn)異常生理。檢查時發(fā)現(xiàn)病人患有痔，描述患有非偏頭痛而是緊張性頭痛的頻繁頭痛和后背痛，他有長時間的低位后背痛。病人于1984年進行過C7盤間隙清除，有頻繁的疹。兒童時疾病包括水痘、麻疹和流行性腮腺炎。病人目前每天喝1至4次酒，每天抽大約半包煙。血壓為130/82。
試驗步驟準備一含有1cc0.25重量％PGE(9)辛基苯基醚的安慰劑的小瓶，病人仰臥在檢查床上，可觀察到僅能容納眼狀滴管瓶尖的非常小直徑的尿道。開始滴注藥物溶液，但病人馬上主訴尿道中疼痛，所以停止操作2分鐘，然后繼續(xù)滴注，在大約滴管中全部溶液中一半已滴入尿道時，病人再次主訴痛而停止操作大約5分鐘。重新滴注，并滴注第二滿滴管溶液，但從尿道中有第一滴管溶液的大量漏出。因為病人此時不舒適，所以他不想再進行進一步實驗。沒有發(fā)現(xiàn)勃起，閉塞尿道5分鐘使溶液保留在尿道中。
病人在滴注時沒有獲得勃起，實驗后20分鐘陰莖基本上與實驗前一樣。在病人方面從來沒有充滿的感覺或任何主觀勃起的感覺。
實施例2-13的結(jié)果列在下面的表1中。
權(quán)利要求
1.一種用于治療患勃起功能障礙的男性病人的方法，包括提供包含有前列腺素的脂質(zhì)體的組合物；和對病人的陰莖應(yīng)用有效量的該組合物以產(chǎn)生足以引起陰莖勃起的時間。
2.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中的含前列腺素的脂質(zhì)體包含前列腺素E-1。
3.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中的組合物進一步包括脂質(zhì)體溶解劑。
4.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中的組合物為水溶液。
5.一種如權(quán)利要求4所述的方法，其中的組合物尿道內(nèi)應(yīng)用。
6.一種如權(quán)利要求5所述的方法，其中的組合物以大約0.5cc至大約1cc的體積應(yīng)用。
7.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中應(yīng)用于陰莖的組合物中前列腺素的量可最多至大約6mg/cc。
8.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中應(yīng)用于陰莖的組合物中前列腺素的量為大約0.5mg至大約2.5mg。
9.一種如權(quán)利要求1所述的方法，其中的脂質(zhì)體具有從大約20nm至大約1000nm的平均直徑。
10.一種治療患勃起功能障礙的男性病人的方法，包括提供預先確定量的凍干脂質(zhì)體PG；凍干脂質(zhì)體PG與預先確定體積的含脂質(zhì)體溶解劑的激活劑水溶液混合足夠時間以溶解凍干脂質(zhì)體PG形成水溶液混合物；和以足夠時間對病人的陰莖應(yīng)用有效量的混合物以引起陰莖勃起。
11.一種如權(quán)利要求10所述的方法，其中預先確定量的凍干脂質(zhì)體PG和預先確定體積的激活劑溶液被選擇為能使應(yīng)用于陰莖的混合物中前列腺素的量可最多至大約6mg。
12.一種如權(quán)利要求10所述的方法，其中預先確定量的凍干脂質(zhì)體PG和預先確定體積的激活劑溶液被選擇為能使應(yīng)用于陰莖的混合物中前列腺素的量達到大約0.05mg至2.5mg。
13.一種如權(quán)利要求10所述的方法，其中的脂質(zhì)體溶解劑為洗滌劑。
14.一種如權(quán)利要求12所述的方法，其中的洗滌劑選自膽酸鈉、十二烷-β-D-麥芽糖苷，十二烷基二甲基胺氧化物、PEG(9)辛基苯基醚、聚山梨酯20及它們的混合物。
15.一種如權(quán)利要求13所述的方法，其中的洗滌劑為PEG(9)辛基苯基醚。
16.一種如權(quán)利要求12所述的方法，其中的洗滌劑以重量的大約0.02％至大約2％的量存在。
17.一種如權(quán)利要求12所述的方法，其中的洗滌劑以重量計的大約0.05％至大約0.25％的量存在。
18.一種如權(quán)利要求10所述的方法，其中的溶解劑在凍干脂質(zhì)體溶解在激活劑水溶液中后的大約20分鐘內(nèi)實質(zhì)地溶解全部的脂質(zhì)體。
19.一種如權(quán)利要求10所述的方法，其中的溶解劑在凍干脂質(zhì)體溶解在激活劑水溶液中后的大約5至10分鐘內(nèi)實質(zhì)地溶解全部的脂質(zhì)體。
20.一種如權(quán)制要求10所述的方法，其中的溶解劑在凍干脂質(zhì)體溶解在激活劑水溶液中后的大約2至5分鐘之內(nèi)實質(zhì)地溶解全部的脂質(zhì)體。
21.一種如權(quán)利要求10所述的方法，其中的脂質(zhì)體具有從大約20mm至1000nm的平均直徑。
22.一種如權(quán)利要求10所述的方法，其中的脂質(zhì)體具有從大約100nm至200nm的平均直徑。
23.一種如權(quán)利要求10所述的方法，其中水溶液的預先確定體積被選擇為為大約0.5cc至大約1cc，凍干脂質(zhì)體PG的預先確定量被選擇為能使溶液中前列腺素的濃度達到大約0.5mg/cc至大約2.5mg/cc。
24.一種如權(quán)利要求10所述的方法，其中的脂質(zhì)體PG包含前列腺素E-1。
25.一種用于治療男性勃起功能障礙的藥物組合物，包括包含預先確定量的脂質(zhì)體PG的第一組分；包含預先確定體積的含脂質(zhì)體溶解劑的水溶液的第二組分；第一組分和第二組分的混合形成能應(yīng)用于陰莖并引起陰莖勃起的水溶液組合物。
26.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體PG包括前列腺素E-1。
27.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中預先確定量的脂質(zhì)體PG和預先確定體積的水溶液被選擇為足以使水溶液組合物中PG的濃度達到大約0.25mg/cc至大約6mg/cc。
28.一種權(quán)利要求25所述的方法，其中預先確定量的脂質(zhì)體PG和預先確定積的水溶液被選擇為足以使水溶液組合物中PG的濃度達到大約0.5mg/cc至大約2.5mg/cc。
29.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體為凍干的。
30.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體具有大約20nm至大約1000nm的平均直徑。
31.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體具有大約100nm至200nm的平均直徑。
32.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體溶解劑為一種洗滌劑。
33.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體溶解劑為選自膽酸鈉、十二烷基-β-D-麥芽糖苷，十二烷基二甲基胺氧化物、PGE(9)辛基苯基醚、聚山梨酯20及其混合物。
34.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體溶解劑為PEG(9)辛基苯基醚。
35.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的洗滌劑以重量計的大約0.02％至大約2％的量存在。
36.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的洗滌劑以重量計的大約0.05％至大約0.25％的量存在。
37.一種用于治療男性勃起功能障礙的藥物組合物，包括含預先確定量凍干脂質(zhì)體PG的第一組分；包括預選決定體積的含脂質(zhì)體溶解劑的第二組分；在此，第一組分和第二組分混合形成能應(yīng)用于陰莖并使陰莖產(chǎn)生勃起的水溶液組合物。
38.一種如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中的凍干脂質(zhì)體PG包括前列腺素E-1。
39.一種如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中預先確定量的凍干脂質(zhì)體PG和預先確定體積的水溶液被選擇為足以使水溶液組合物中PG濃渡達到大約0.25mg/cc至大約6mg/cc。
40.一種如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中預先確定量的凍干脂質(zhì)體PG和預選決定體積水溶液被選擇為足以使水溶液組合物中的PG濃度達到大約0.5mg/cc至大約2.5mg/cc。
41.一種如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體再組成后具有大約20nm至大約1000nm平均直徑的大小。
42.一種如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體再組成后具有大約100nm至大約200平均直徑的大小。
43.一種如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體溶解劑為一種洗滌劑。
44.一種如權(quán)利要求37所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體溶解劑選自膽酸鈉、十二烷基-β-D-麥芽糖苷、十二烷基二甲基胺氧化物、PEG(9)辛基苯基醚、聚山梨酯20及其混合物。
45.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的脂質(zhì)體溶解劑為PEG(9)辛基苯基醚。
46.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的洗滌劑以重量計的大約0.02％至大約2％的量存在。
47.一種如權(quán)利要求25所述的藥物組合物，其中的洗滌劑以重量計的大約0.05％至大約0.25％的量存在。
全文摘要
一種治療陰莖勃起功能障礙的方法,包括尿道內(nèi)滴注含有脂質(zhì)體的前列腺素和用于溶解脂質(zhì)體的洗滌劑的水溶液。一種用于治療陰莖勃起功能障礙的藥物組合物,包括一個兩組分的系統(tǒng)。第一組分包括預先確定量的含有脂質(zhì)體的凍干前列腺素。第二組分包括預先確定體積的含有溶解脂質(zhì)體的洗滌劑的水溶液。含有脂質(zhì)體的凍干前列腺素溶解后形成一水溶液組合物。該組合物適用于陰莖,并引起陰莖勃起。
文檔編號A61K31/5575GK1207671SQ96199670
公開日1999年2月10日 申請日期1996年11月26日 優(yōu)先權(quán)日1995年12月15日
發(fā)明者J·R·希 申請人:哈佛科學公司