專利名稱：系統(tǒng)治療魚類疾病的藥用飼料的用途的制作方法
本申請是申請?zhí)枮?1103898.1、申請日為1991年6月4日、發(fā)明名稱為“系統(tǒng)治療魚類外寄生蟲病和外細(xì)菌病的藥用飼料”的發(fā)明專利申請的分案申請。
本發(fā)明涉及系統(tǒng)治療魚類寄生蟲病的藥用飼料。
在水產(chǎn)館和池塘中照料、養(yǎng)殖和保持淡水魚和海水魚，在很大程度上使用很多魚場和水產(chǎn)養(yǎng)殖設(shè)備，在這種情況下，危害和侵襲魚類的寄生蟲病會導(dǎo)致嚴(yán)重的經(jīng)濟(jì)損失。經(jīng)常使魚類嚴(yán)重發(fā)生疾病的是下列病原蟲雙鞭甲蟲Oodinium pillularis(淡水)和Oodiniumocellatum(海水)；鞭毛蟲Costia necatrix和Hexamite symphysodonis；纖毛原蟲Ichthyophthirius multifiliis(淡水)、厚殼桂蟲(海水)、斜管蟲屬和車輪蟲屬(淡水)；單殖亞綱表皮和鰓吸蟲，例如三代蟲屬和指環(huán)蟲屬。
治療外寄生蟲病即治療生活在魚表皮內(nèi)或表皮上的寄生蟲病現(xiàn)僅有所謂浴池療法，即將適當(dāng)殺生物濃度的抗寄生蟲活性物質(zhì)加到浴池的水中。
通常只有自由游動階段的寄生蟲即所謂游蟲由此而被殺傷，但這個階段的寄生蟲并不一定在魚的表皮中或表皮內(nèi)。
因此，整個治療的基礎(chǔ)是消滅游蟲，從而防止新的感染或重新感染，以及使魚的免疫系統(tǒng)增加或?qū)Ｒ坏胤乐垢鱾€階段的寄生病原蟲的感染。
根據(jù)有經(jīng)驗(yàn)的專家們的意見，外寄生蟲病只能進(jìn)行外部治療，而不能通過系統(tǒng)施用治療劑(例如藥用飼料)進(jìn)行治療。
另一方面，根據(jù)文獻(xiàn)介紹(參閱N.Herwig，“Handbook of Drugsand Chemicals used in the Treatment of Fish Diseases”，pp.128和136，pub.Charles C.Thomas，Springfield，Illinois，U.S.A.；E.Amlacher，“Taschenbuch der Fischkrankheiten”，pub.Gustav Fischer Verlag，Stuttgart，1981；L.Zemer，Das Aquarium，220，515/1987)可以理解為，內(nèi)寄生蟲病(例如腸寄生蟲)幾乎只有通過系統(tǒng)施用治療劑(例如藥用飼料)才能成功地進(jìn)行治療。
魚類(觀賞魚和有用魚)的外寄生蟲病的浴池療法經(jīng)常使用殺生物活性染料或防腐活性染料，例如三苯甲烷和吖啶類衍生物。這些化合物包括N-[4-[[4-乙基氨基)-苯基]-苯基亞甲基]-2，5-亞環(huán)己烯-1-基]-N-乙基-硫酸乙銨(亮綠)；N-[4-[[4-(二甲基氨基)-苯基]-苯基亞甲基]-2，5-亞環(huán)己烯-1-基]-N-甲基-氯化甲銨和草酸甲銨(孔雀綠)；N-[4-[二-[4-(二甲基氨基)-苯基]-亞甲基]-2，5-亞環(huán)己烯-1-基]-N-甲基-氯化甲銨(龍膽紫)；與3，6-二氨基吖啶混合的3，6-二氨基-10-氯化甲基吖啶(吖啶黃素)；9-氨基吖啶和2-乙氧基-6，9-乳酸二氨基吖啶一水合物(利凡諾)。
另外，還使用其他類化合物的抗寄生蟲活性物質(zhì)，例如喹啉衍生物，如奎寧；季銨鹽；銀鹽和銅鹽；金屬膠體；硝基呋喃，例如nifur-pirinol；以及硝基噻唑，例如2-氨基-5-硝基噻唑。
但是使用所述抗寄生蟲活性物質(zhì)的浴池療法存在許多缺點(diǎn)對魚表皮內(nèi)或表皮下的寄生蟲大多數(shù)都無效；全部養(yǎng)殖用水(水產(chǎn)館，池塘或大量的養(yǎng)殖設(shè)備)都要經(jīng)常處理；另外，需要使用大量活性物質(zhì)。在處理期間由于分解過程(化學(xué)的、生物的和光化學(xué)的)和表面吸附作用，活性物質(zhì)的損耗不能預(yù)先計(jì)算；所以其濃度也很不穩(wěn)定。由于在很大程度上所用的物質(zhì)都是染料，使水帶很濃的顏色，并且浴池溶液使各種物質(zhì)染上顏色，造成污染。還由于對整個系統(tǒng)都進(jìn)行治療性處理，殺生物活性物質(zhì)的存在產(chǎn)生了不希望有的、在某些環(huán)境條件下甚至嚴(yán)重的副作用，例如傷害了其他重要的水生生物，如水生植物和浮游生物，在過濾系統(tǒng)中對生物群體的傷害，從而對生物的降解效力產(chǎn)生不良影響。上述治療活性化合物對魚還有嚴(yán)重毒性，特別是對魚鰓具有毒性，致使治療的安全性受到限制。
因此，本發(fā)明的任務(wù)在于提供治療魚類外寄生蟲病和外細(xì)菌病并且又能避免上述各種缺點(diǎn)的方法。
本發(fā)明提供了魚藥用飼料，其含有三苯甲烷衍生物或各種三苯甲烷衍生物的結(jié)合物或其與作為活性物質(zhì)的至少一種化合物相結(jié)合的結(jié)合物，它們選自硫堇、硝基噻唑、硝基呋喃、喹啉和吖啶衍生物、能分解為醛類的化合物、過渡金屬衍生物、金屬膠體、六亞甲基四胺和/或季銨鹽。
本發(fā)明還涉及該藥用飼料在系統(tǒng)治療外寄生蟲病和外細(xì)菌病中的應(yīng)用。本發(fā)明藥用飼料中活性物質(zhì)的濃度優(yōu)選為0.005-10(重量)百分比，尤以0.05-3(重量)％為佳。
由于使用本發(fā)明的藥用飼料，上述浴池療法的種種缺點(diǎn)可完全避免，其在系統(tǒng)治療觀賞魚和有用魚的外寄生蟲病和外細(xì)菌病中獲得的效果使專家們完全感到出乎意料之外。
令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明的具有系統(tǒng)療效的抗外寄生蟲和外細(xì)菌的藥用飼料的效果是新的，出乎意料的，而且是專家們未能預(yù)料到的，而這些寄生蟲和細(xì)菌是在魚的表皮上和/或表皮下侵襲魚的。與現(xiàn)今采用的浴池療法相比，本發(fā)明的新治療法具有明顯的優(yōu)點(diǎn)，例如可以通過魚的口服施用藥用飼料。在魚表皮中或表皮下的寄生蟲或細(xì)菌受到令人驚奇的治療性攻擊。由于用水量很少，可以從藥用飼料中提取活性物質(zhì)。另外由于施用活性物質(zhì)的絕對量很低，整個系統(tǒng)只需裝載可略量的活性物質(zhì)，因此對其他水生生物的毒性實(shí)際上降低到零，過濾器的降解作用也不受影響，不再看到水帶顏色，對鰓的毒性作用消除了，因此處理期間當(dāng)然不再發(fā)生大量活性物質(zhì)的損耗。與此同時，所需的副作用可能是防治內(nèi)寄生蟲。
通過選擇適當(dāng)?shù)幕钚晕镔|(zhì)，可將其與新的藥用飼料相組合。在觀賞魚和有用魚中，現(xiàn)列舉或前已敘述過的最重要的病原蟲有雙鞭甲蟲，如Oodinium；鞭毛蟲如Costia(Hexamita)；纖毛原蟲如Ichthyophthirius；厚殼桂蟲，斜管蟲屬和車輪蟲屬；以及單殖亞綱表皮和鰓吸蟲，例如三代蟲屬和指環(huán)蟲屬。
出乎意料的是證明了還能防治外細(xì)菌病，例如由于革蘭氏陰性菌和革蘭氏陽性菌(如氣單胞菌、假單胞菌和屈撓細(xì)菌)引起的所有表皮和鰓的感染均能防治。
在系統(tǒng)治療外寄生蟲病和外細(xì)菌病的情況下，使用的活性物質(zhì)具有適當(dāng)?shù)目咕V活性時，其副作用當(dāng)然也同時能治療由寄生蟲和細(xì)菌引起的所有觀賞魚和有用魚的系統(tǒng)性體內(nèi)各種疾病。
意想不到的是在一開始時就可將前面已經(jīng)提到的僅用于浴池療法的所有各種活性物質(zhì)用于系統(tǒng)治療外寄生蟲病和外細(xì)菌病，在特殊的情況下也可使用腸用藥物組合物但僅用于治療內(nèi)寄生蟲病，尤其是腸寄生蟲病。
僅用于浴池療法的可使用三苯甲烷衍生物，例如孔雀綠(其鹽例如氯化物、草酸鹽和硫酸鹽)；孔雀綠甲醇堿；亮綠(各種鹽)；結(jié)晶紫(各種鹽)；龍膽紫(各種鹽)；副品紅(各種鹽、堿)；品紅(嗇薇苯胺)(各種鹽)；以及所有陽離子染料的無色化合物。除此之外，還有硫堇衍生物(除亞甲蘭B外)；含低分子量的N-甲基化衍生物的硫堇衍生物；以及硫堇衍生物的無色化合物；還有硝基噻唑衍生物，例如2-氨基-5-硝基噻唑；以及過渡金屬衍生物，例如銅鹽和銀鹽以及它們的復(fù)合物，銅金屬膠體和銀金屬膠體；以及所有抗菌素季銨鹽。
此外，有些活性化合物可用于所述口服治療的藥物組合物，但決不能用于治療外寄生蟲病，因其用法還未知道。這類化合物有吖啶衍生物，例如吖啶黃素，9-氨基吖啶，瘧滌平，利凡諾，以及所有吖啶衍生物的還原前體；亞甲蘭B；硝基呋喃衍生物，例如nifurpirinol；喹啉衍生物，例如喹寧(各種鹽、堿)；醛類，例如甲醛及其衍生物，例如六亞甲基四胺；enheptine和N-乙酰衍生物acimitrazole；以及鹽酸3，6-二氨基-10-甲基吖啶和吖啶黃素。
用作上述抗外寄生蟲和抗外細(xì)菌活性物質(zhì)的基質(zhì)或載體，通?？蓪⑾铝懈鞣N形式的載體或飼料類型用于觀賞魚和有用魚，即薄膜狀飼料，毛屑狀飼料，碎片狀飼料，壓榨飼料，膨脹飼料，顆料飼料，碎屑飼料，片狀飼料，飼料糊和飼料懸浮液，飼料膠和肉凍狀飼料或富含吸引劑或誘餌的其他載體。
將治療活性物質(zhì)加入到在工藝上適宜的生產(chǎn)過程的預(yù)備階段，例如加入到原料粉末混合物及其含水工藝階段，從而將活性物質(zhì)分布在已經(jīng)盡可能研磨成均勻的細(xì)粉末狀的粉末中。
我們業(yè)已發(fā)現(xiàn)，上述大多數(shù)活性物質(zhì)尤其以陽離子形式存在時(例如孔雀綠，吖啶鹽，季銨鹽等)，通過載體物質(zhì)或飼料能夠產(chǎn)生非常強(qiáng)的吸附結(jié)合。這種活性物質(zhì)固定的結(jié)果可不必再用水浸提，并且使用者的手也不需要脫色。這種方法在使用時非常安全，即使在使用對人體有毒害或危險(xiǎn)的情況下也很安全。因此，進(jìn)行生產(chǎn)、包裝、貯藏和治療時不需要進(jìn)行安全測量。使用陽離子染料(例如無色化合物或不溶于水的其他衍生物)的還原前體時也可獲得類似的優(yōu)點(diǎn)。
下表概括了一些實(shí)例，給出了若干活性物質(zhì)在飼料中的濃度范圍，其含義為每千克飼料中所含mg活性物質(zhì)或重量百分比。
活性物質(zhì) 濃度范圍 最佳濃度范圍mg/kg ％ mg/kg ％孔雀綠氯化物(和其他鹽) 100-10000 0.01-1.0 200-4000 0.02-0.4孔雀綠甲醇堿100-10000 0.01-1.0 200-4000 0.02-0.4結(jié)晶紫(龍膽紫) 100-10000 0.01-1.0 200-4000 0.02-0.49-氨基吖啶 100-50000 0.01-5.0 500-20000 0.05-2.0乳酸-6，9-二氨基-7-乙氧基吖啶(利凡諾) 200-50000 0.02-5.0 1000-30000 0.1-3.0吖啶黃素(鹽酸-3，6-二氨基-10-甲基吖啶) 200-50000 0.02-5.0 500-30000 0.05-3.0亞甲蘭 200-20000 0.02-2.0 500-10000 0.05-1.0
本發(fā)明的各種藥用飼料都能治療外寄生蟲病和外細(xì)菌病，由于各種類型的觀賞魚(淡水和海水)和有用魚(淡水和海水)都是處在常規(guī)的封閉和非封閉的養(yǎng)殖系統(tǒng)中，所以治療的副作用也能系統(tǒng)治療由內(nèi)寄生蟲和內(nèi)細(xì)菌引起的各種系統(tǒng)疾病。甚至處于天然環(huán)境中的魚，通過喂給該飼料也能進(jìn)行治療。
以下所說明的效果和給出的實(shí)例是為了進(jìn)一步說明本發(fā)明，而不是限制本發(fā)明的范圍。
藥用飼料的生產(chǎn)本發(fā)明的藥用飼料可采用專業(yè)人員熟悉的方法進(jìn)行生產(chǎn)，即在最終制成毛屑狀、碎片狀、片狀、膠囊狀或擠壓物飼料前，按所需量的活性物質(zhì)與飼料混合物混合，或?qū)⒒钚晕镔|(zhì)的溶液噴在最終的飼料上，最后進(jìn)行干燥。
活性試驗(yàn)是將含有0.2(重量)％孔雀綠的觀賞魚用毛屑狀飼料喂給患有外寄生蟲病的觀賞魚，不加藥用飼料的作為對照，結(jié)果如下1.Ichthyophthirius的治療。
30條大泥鰍(Botia macracautha)和30條thread魚(Trichogastertrichopteri)經(jīng)Ichthyophthirius嚴(yán)重感染后，每天一次喂給含孔雀綠的藥用飼料。與未處理的對照相比，5天內(nèi)治療成功率達(dá)100％。
2.Costia和Chilodonella的治療40條red neon魚(Paracheirodon axelrodi)經(jīng)Costia和Chilodonella雙重感染后，每天一次喂給含孔雀綠的藥用飼料。與未處理的對照相比，5天內(nèi)的治療成功率達(dá)100％。
3.其他外寄生蟲病的治療按類似上述實(shí)施例的方法，喂給所述含孔雀綠的藥用飼料，能被完全治愈的外寄生蟲病有Oodinium pillulare，Trichodina spec.和Gyrodactylus。
用上述其他藥用飼料也相應(yīng)獲得成功的治療。
用所述藥用飼料治療外寄生蟲病的特殊優(yōu)點(diǎn)在于魚完全沒有受到傷害在治療期間和治療后，受過治療的魚完全沒有患小病或受傷害的癥狀。
此外，三苯甲烷染料(例如亮綠和孔雀綠)抗革蘭氏陽性菌的效果還使本發(fā)明藥用組合物中這些活性物質(zhì)有可能治療革蘭氏陽性病原菌引起的內(nèi)外細(xì)菌病，例如棒狀桿菌，諾卡氏菌和分枝桿菌。
已知結(jié)晶紫和龍膽紫抗人體和哺乳動物的內(nèi)蠕蟲病的效果也可將其用于防治魚的內(nèi)、外蠕蟲病，這些病例如是由單殖亞綱(例如三代蟲屬和指環(huán)蟲屬)、多節(jié)絳蟲亞綱、吸蟲綱(例如復(fù)口吸蟲屬)和線蟲綱(例如毛線蟲屬)引起的。
另一個綜合治療的基本方法在于將本發(fā)明的藥用飼料與治療劑浴池結(jié)合使用，在這種情況下，將有效治療量的類似或其他抗寄生蟲或抗細(xì)菌活性物質(zhì)加到水中。這種結(jié)合療法也有可能用于防治非寄生蟲，自由游動的或牢固固定在植物，石頭或任何表面上的不同階段的病原菌。由此產(chǎn)生的優(yōu)點(diǎn)則使系統(tǒng)部分或完全消除感染，降低由自由游動階段的病原菌引起的重新感染率，以及使用藥物組合物從體內(nèi)和使用治療浴池從體外防治魚上的寄生蟲病原菌。
最后，必須看到，在通過水另外再施用活性物質(zhì)時，則本文開始時所述的浴池療法的基本缺點(diǎn)仍然存在。
權(quán)利要求
1.三苯甲烷衍生物或硫堇衍生物、硝基噻唑衍生物、硝基呋喃衍生物、喹啉衍生物、吖啶衍生物、能分解成醛類的化合物、過渡金屬衍生物、金屬膠體、六亞甲基四胺和/或季銨鹽或它們的結(jié)合物用于制備用于系統(tǒng)預(yù)防或治療選自魚類外寄生蟲病、魚類外細(xì)菌病、魚類內(nèi)寄生蟲病或魚類內(nèi)細(xì)菌病的疾病的腸用藥用飼料的用途。
2.權(quán)利要求1所述的用途，其中所述喹啉衍生物為奎寧。
3.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述魚類疾病為魚類外寄生蟲病或魚類外細(xì)菌病。
4.權(quán)利要求2所述的用途，其中所述魚類疾病為魚類內(nèi)寄生蟲病或魚類內(nèi)細(xì)菌病。
全文摘要
本發(fā)明提供了魚的藥用飼料,其含有的活性物質(zhì)為三苯甲烷衍生物、各種三苯甲烷衍生物的組合,或與至少一種化合物相結(jié)合,所述化合物選自硫堇、硝基噻唑、硝基呋喃、喹啉和吖啶衍生物、能分解為醛類的化合物、過渡金屬衍生物、金屬膠體、六亞甲基四胺和/或季銨鹽。
文檔編號A61P31/04GK1173328SQ97105430
公開日1998年2月18日 申請日期1997年5月26日 優(yōu)先權(quán)日1990年6月5日
發(fā)明者哈特穆特·施米特, 岡特·里特 申請人:泰特拉工廠·U·本施博士有限公司