專利名稱：甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗腫瘤藥物新制劑，更具體地說是一種甲氨蝶呤的新劑型及其制備方法。
甲氨蝶呤是抗腫瘤常用化療藥物，適用于惡性葡萄胎、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、惡性淋巴瘤特別是非何杰金惡性淋巴瘤和蕈樣肉芽腫、頭頸部癌、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、支氣管肺癌、多發(fā)性骨髓瘤、各種軟組織肉瘤及急性白血病。
甲氨蝶呤作為一種葉酸還原酶抑制劑，主要抑制二氫葉酸還原酶而使二氫葉酸不能被還原成具有生理活性的四氫葉酸，從而使嘌呤核苷酸和嘧啶核苷酸的生物合成過程中一碳基團(tuán)的轉(zhuǎn)移作用受阻，導(dǎo)致DNA的生物合成明顯受到抑制。此外，本品也有對(duì)胸腺核苷酸合成酶的抑制作用，但抑制RNA與蛋白質(zhì)合成的作用則較弱。本品主要作用于細(xì)胞周期的S期，屬細(xì)胞周期特異性藥物，對(duì)G1/S期的細(xì)胞也有延緩作用，對(duì)G1期細(xì)胞的作用較弱。
普通劑型的甲氨喋呤口服吸收良好，1～5小時(shí)血藥濃度達(dá)到最高蜂肌內(nèi)注射后達(dá)峰時(shí)間為0.5～1小時(shí)。血漿蛋白結(jié)合率為50％。部分經(jīng)肝細(xì)胞代謝轉(zhuǎn)化為多谷氨酸鹽，部分通過胃腸道細(xì)菌代謝。主要經(jīng)由腎(約40～90％)排泄，大多以原形藥排出體外；≤10％通過膽汗排泄。T1/2α為1小時(shí)；T1/2β為二室型初期為2～3小時(shí)，終末期為8～10小時(shí)。
甲氨蝶呤的主要毒付作用有胃腸道反應(yīng)、肝功能損害、腎功能損害、骨髓抑制、脫發(fā)、肺纖維化等，且治療劑量與中毒劑量相近。
本發(fā)明的目的是提供一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法，甲氨蝶呤緩釋藥物植入體內(nèi)后，能提高腫瘤部位有效藥物濃度和延長(zhǎng)藥物與癌細(xì)胞作用時(shí)間，使臨床化療總用藥量大幅度下降，基本消除現(xiàn)行化療方法的全身性毒副作用。
本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的。
一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物，它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，甲氨蝶呤 30～98％聚合物2～65％阻滯劑0～10％致孔劑0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，
致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測(cè)得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測(cè)得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10，d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。
非生物降解聚合物是選自有機(jī)硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級(jí)脂肪酸，高級(jí)脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠，致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。
各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤 52～88％有機(jī)硅聚合物 10～48％阻滯劑 0～5％致孔劑 1～10％或b、甲氨蝶呤50～85％乳酸聚合物 14～48％阻滯劑 0.1～5％致孔劑 0.5～10％
各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤 60～80％有機(jī)硅聚合物 18～38％阻滯劑 0.1～1％致孔劑 1～5％或b、甲氨蝶呤60～80％乳酸聚合物 18～35％阻滯劑 0.1～1％致孔劑 1～5％各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤 55～85％有機(jī)硅聚合物 15～45％或b、甲氨蝶呤60～90％聚乳酸 10～40％各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤60～85％聚二甲基硅氧烷 14～39％三硬酯酸甘油酯 1～4％或b、甲氨蝶呤 60～85％乳酸與乙醇酸的其聚物 14～38％NaCl 1～8％一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用熔融法，按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用溶劑法，在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用微球涂膜成型法，先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，是采用混合成型法，按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
本發(fā)明選用乳酸聚合物、有機(jī)硅聚合物及阻滯劑、致孔劑作為輔料。乳酸聚合物植入體內(nèi)后，在體液和酶等的作用下，可降解成為人體內(nèi)已有的小分子化合物被人體吸收、代謝，然后排出體外，對(duì)人體無(wú)毒副作用。醫(yī)用級(jí)硅橡膠有優(yōu)異的生理特性，與人體生物相容性好，置入人體后無(wú)不良反應(yīng)，對(duì)殺菌劑穩(wěn)定，有良好的防霉性，藻類、霉菌不會(huì)滋生。阻滯劑系指硬脂酸類疏水性物質(zhì)，致孔劑系指氯化鈉等水溶性物質(zhì)，進(jìn)入人體內(nèi)逐步釋放后均可被組織吸收。
有機(jī)硅聚合物和乳酸聚合物均能有效地控制或延緩甲氨蝶呤的釋放速度，釋放時(shí)間能控制在3天至1年范圍內(nèi)。
有機(jī)硅聚合物和乳酸聚合物在配方中作為賦形劑，骨架材料和緩釋料，起著粘結(jié)定形和緩釋的作用。使制成的甲氨蝶呤緩釋藥物植入劑具有所需的形狀、強(qiáng)度、韌性，釋藥特性和人體相溶性等多種特性。
阻滯劑和致孔劑在配方中可以減緩或增加甲氨蝶呤的釋放速度，調(diào)節(jié)釋藥特性，有利于乳酸聚合物在體內(nèi)的降介。
化學(xué)藥物治療腫瘤的療效主要取決于腫瘤部位的有效藥物濃度與作用時(shí)間的乘積。甲氨蝶呤緩釋藥物通過體內(nèi)植入，直接在腫瘤位置或腫瘤內(nèi)給藥，在患癌部位或腫瘤內(nèi)可形成有效的藥物濃度并保持足夠長(zhǎng)的時(shí)間，實(shí)現(xiàn)局部長(zhǎng)效用藥。一個(gè)療程化療用藥量可以大大減少，全身性毒副作用可望大幅度減少甚至基本消除，極可能在提高腫瘤病人的生存質(zhì)量的同時(shí)，能提高腫瘤患者的治愈率，大大降低治療費(fèi)用，并給只能采用姑息療法的晚期腫瘤病人提供新的積極治療手段。
以下通過實(shí)施例，對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的描述。
實(shí)施例1在凈化工作臺(tái)上，用特制的包衣鍋將50g甲氨蝶呤，2g三硬酯酸甘油酯造粒，粒徑控制在φ0.1-0.5mm范圍，再分次將含5g醫(yī)用級(jí)聚二甲基硅氧烷溶液投入包衣鍋中，形成以甲氨蝶呤微球?yàn)閮?nèi)核，硅橡膠為包膜的微膠囊，于50℃下干燥固化4小時(shí)，再投入含5g聚二甲基硅氧烷溶劑拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時(shí)，再在40℃,0.09MPa下干燥4小時(shí)，檢驗(yàn)，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約80～84％。
實(shí)施例2在凈化工作臺(tái)上，用研缽先將15g乳酸與乙醇酸共聚物(分子量峰值GPC測(cè)為30000)研碎，過200目篩后投放到特制的不銹鋼攪拌器中，再投入30g甲氨蝶呤，3g氯化鈉后混合拌勻，出料。放入模具中，緩慢加熱至90℃，維持12小時(shí)后冷卻至常溫，出模，檢驗(yàn)后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量76～81％。
實(shí)施例3在凈化工作臺(tái)上，用24g四氫呋喃溶劑將6g聚乳酸，分子量峰值GPC測(cè)為20000溶解，再加入10g甲氨蝶呤原混合均勻后倒入特制的模具中，在5KPa,35℃下脫去溶劑，出模，檢驗(yàn)后滅菌封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量40～51％。
實(shí)施例4在凈化工作臺(tái)上，取50g甲氨蝶呤，10g氯化鈉，1g硬脂酸和20g醫(yī)用級(jí)聚甲基乙烯基硅氧烷投入不銹鋼攪拌機(jī)中，拌和均勻，壓入不銹鋼模具中成型，靜置固化24小時(shí)，出模，再在40℃,5～50MPa下干燥2小時(shí)，檢驗(yàn)，滅菌后封裝。
在37℃恒溫生理鹽水中浸泡15天，釋藥量約65～74％。
不同實(shí)施例釋藥特性比較<
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權(quán)利要求
1.一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于它是一種由含有下述重量配比的原料制成的體內(nèi)植入劑，甲氨蝶呤 30～98％聚合物2～65％阻滯劑0～10％致孔劑0～20％聚合物是指生物降解聚合物或非生物降解聚合物，阻滯劑是指疏水性物質(zhì)，致孔劑是指水溶性的低分子或高分子化合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于生物降解聚合物是選自乳酸類聚合物等，如a、聚乳酸，其分子量峰值范圍由GPC測(cè)得為8000～45000，b、乳酸與乙醇酸的共聚物，其分子量峰值范圍GPC測(cè)得為6000～50000，c、(a)與(b)的混合物，其重量比為15/85～90/10；d、甲殼素、明膠、海澡酸鈉、葡聚糖、聚維酮。非生物降解聚合物是選自有機(jī)硅聚合物，如聚二甲基硅氧烷、聚甲基乙烯基硅氧烷；阻滯劑選自a、硬脂酸、硬酯酸鎂、硬脂酸鈣，b、高級(jí)脂肪酸，高級(jí)脂肪醇，c、硬酯酸甘油酯、蟲膠；致孔劑選自a、氯化鈉、氯化鉀，b、明膠、羧甲基纖維素、丙基甲基纖維素，c、聚乙二醇、低分子聚乙烯醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于體內(nèi)植入劑是指體內(nèi)病灶部位植入的藥棒或藥粒。
4.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤50～88％有機(jī)硅聚合物10～48％阻滯劑 0～5％致孔劑 1～10％或b、甲氨蝶呤50～85％乳酸聚合物 14～48％阻滯劑 0.1～5％致孔劑 0.5～10％
5.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤60～80％有機(jī)硅聚合物18～38％阻滯劑 0.1～1％致孔劑 1～5％或b、甲氨蝶呤60～80％乳酸聚合物 18～35％阻滯劑 0.1～1％致孔劑 1～5％
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤55～85％有機(jī)硅聚合物15～45％或b、甲氨蝶呤60～90％聚乳酸10～40％
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物，其特征在于各原料組分的較佳重量配比為a、甲氨蝶呤60～85％聚二甲基硅氧烷 14～39％三硬酯酸甘油酯 1～4％或b、甲氨蝶呤 60～85％乳酸與乙醇酸的其聚物 14～38％NaCl1～8％
8.一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，置入模具中熔融成型，冷卻脫模。
9.一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于在溶劑中，按配比將各組分混合均勻，置入模具中成型，除去溶劑后出模。
10.一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于先制備藥物微球，后涂膜，然后按配比在模具中組合成型。
11.一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物的制備方法，其特征在于按配比將各組分混合均勻，在模具中成型。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種甲氨蝶呤緩釋體內(nèi)植入藥物及其制備方法,本發(fā)明藥物由甲氨蝶呤和聚合物,阻滯劑,致孔劑組成,是一種植入體內(nèi)病灶部位的藥棒或藥粒,通過藥物在體內(nèi)緩慢釋放,保持局部長(zhǎng)效用藥,可基本消除甲氨蝶呤的全身性毒副作用,甲氨蝶呤用藥量只需正常化療用量的5%左右。本發(fā)明方法是將甲氨蝶呤和其它組分混合,通過特定形狀模具制備而成。
文檔編號(hào)A61K9/00GK1208612SQ9710707
公開日1999年2月24日 申請(qǐng)日期1997年8月15日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月15日
發(fā)明者許健健, 王世亮 申請(qǐng)人:安徽中人科技有限責(zé)任公司