專利名稱：治療缺血性眼病的復(fù)方注射液的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種治療眼組織缺血、出血的安全有效的新注射液，屬醫(yī)藥領(lǐng)域。具體地說，本發(fā)明涉及一種治療缺血性眼病的復(fù)方注射液，該注射液含有氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿、鹽酸普魯卡因、維生素B12和透明質(zhì)酸酶，還涉及該注射液的制備方法。
氫溴酸樟柳堿(anisodine)和山莨菪堿(anisodamine)最初應(yīng)用于眼科是作為散瞳劑，這是由于樟柳堿和山莨菪堿都具有抗膽堿作用。樟柳堿和山莨菪堿是從茄科植物山茛菪(anisodus tonguticus)中提取出來的生物堿，1973年被人工合成出來。氫溴酸樟柳堿是白色結(jié)晶，易溶于水，不溶于氯仿、乙醚，無嗅，味苦，熔點(diǎn)197-200℃，分子式為C17H21O5N·HBr，具有散瞳、緩解平滑肌痙攣、抑制唾液分泌等抗膽堿作用。其毒性較東莨菪堿、阿托品和山莨菪為低，但曾有報(bào)道用5mg/60kg樟柳堿眼球后注射，迅即發(fā)生全身性皮膚潮紅、脈搏和血壓都升高、病人躁動(dòng)不止、意識(shí)不清等嚴(yán)重反應(yīng)，用0.25mg/60kg仍有口干、頭痛、睡眠差等副作用。由此認(rèn)為樟柳堿只能局部點(diǎn)眼散瞳使用，注射應(yīng)用毒副作用大、不安全。這是多年來樟柳堿和山莨菪堿未能在眼科臨床上廣泛應(yīng)用的主要原因。
原發(fā)和繼發(fā)性(外傷)缺血性眼病是眼科的難治疾病，傳統(tǒng)治療包括血管擴(kuò)張劑藥物、支持療法及皮質(zhì)類固醇等，這些方法的療效均不理想。因此尋找比現(xiàn)有的療法更高效的藥物，為廣大眼病患者帶來光明，是本發(fā)明的目的。
鹽酸普魯卡因使血管平滑肌松弛，小動(dòng)脈擴(kuò)張，能影響生物膜上鈣離子的活動(dòng)，增加唾液分泌；維生素B12對(duì)髓鞘代謝有特殊作用，促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的生長，防止神經(jīng)纖維脫髓及褪變；透明質(zhì)酸酶用樟柳堿液溶解經(jīng)顳淺動(dòng)脈旁注射，既有改善脈絡(luò)膜血管運(yùn)動(dòng)功能又有使玻璃質(zhì)酸解聚化淤作用，促進(jìn)玻璃體、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜出血和渾濁吸收，并減輕其瘢痕化?；谏鲜鏊幚碜饔煤团R床實(shí)踐，本發(fā)明者經(jīng)反復(fù)研究，將氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿、鹽酸普魯卡因、維生素B12與透明質(zhì)酸酶復(fù)合制成本發(fā)明的復(fù)方注射液，不僅克服了樟柳堿和山莨菪堿的臨床應(yīng)用局限性，還具有增強(qiáng)、互補(bǔ)、消除不良反應(yīng)，比樟柳堿單獨(dú)使用安全可靠，能更有效地治療原發(fā)性和繼發(fā)性眼缺血和出血病，同時(shí)高效地恢復(fù)和提高視力。
本發(fā)明的復(fù)方注射液已經(jīng)完全不是樟柳堿或山莨菪堿的抗膽堿作用，不擴(kuò)張血管也沒有散瞳作用；而是具有解除血管痙攣，改善眼血管運(yùn)動(dòng)功能，增加眼血流量，提高視功能的作用。因此，本發(fā)明的復(fù)方注射液適用于治療原發(fā)性視神經(jīng)、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜病變及萎縮與繼發(fā)外傷性缺血性視神經(jīng)、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜病變及萎縮等。包括高血壓性視網(wǎng)膜血管痙攣，中漿，中滲，視網(wǎng)膜色素上皮病變(包括脫離)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管梗塞；缺血性視神經(jīng)病變；眼底及玻璃體出血、機(jī)化、渾濁；及其它眼血管疾病。
本發(fā)明的復(fù)方注射液含有氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿、鹽酸普魯卡因、維生素B12、和透明質(zhì)酸酶。此外，本發(fā)明的注射液還含有可藥用等滲調(diào)節(jié)劑和適宜的注射用溶劑，如果需要還可含有可藥用pH調(diào)節(jié)劑。
本發(fā)明復(fù)方注射液中使用的樟柳堿和山莨菪堿，是從茄科植物唐古特山莨菪根中提取的生物堿，氫溴酸樟柳堿是樟柳堿的氫溴酸鹽。在本發(fā)明的每2ml注射液中，氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿的含量為約0.05-2.50mg，優(yōu)選為0.2mg；鹽酸普魯卡因?yàn)榧s5.00-25.00mg，優(yōu)選為20.00mg；維生素B12為約50-1000μg，優(yōu)選100μg；透明質(zhì)酸酶為約150-2000IU，優(yōu)選1500IU。
本發(fā)明的可藥用等滲調(diào)節(jié)劑是氯化鈉，它們?cè)诒景l(fā)明注射液中的用量為將注射液調(diào)節(jié)至近體液滲透壓的量。本發(fā)明的適宜的注射用溶劑是指可溶解上述的本發(fā)明有效成分的可注射用溶劑，最佳的是注射用水。如果需要，本發(fā)明的注射液還含有pH調(diào)節(jié)劑，其用量為將注射液pH調(diào)整至3.5-5.5范圍的量。
本發(fā)明還涉及該復(fù)方注射液的制備方法，包括將治療有效量的氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿、鹽酸普魯卡因和維生素B12溶于少量注射用水中，攪拌使之溶解，調(diào)整pH及滲透壓至生理可接受范圍內(nèi)，再加入注射用水至總量，搖勻，過濾，灌封并滅菌。如此制得的注射液為無色澄明液體，pH在3.5-5.5范圍內(nèi)。透明質(zhì)酸酶以所需劑量在臨用前用上述配制的注射液溶解。
本發(fā)明制備的注射液有解除血管痙攣，改善眼血管運(yùn)動(dòng)功能，增加眼血流量提高視功能的作用。適用于原發(fā)性視神經(jīng)、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜病變及萎縮與繼發(fā)外傷性缺血性視神經(jīng)、視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜病變及萎縮等。具體的適應(yīng)證有高血壓性視網(wǎng)膜血管痙攣，中漿，中滲，視網(wǎng)膜色素上皮病變(包括脫離)脈絡(luò)膜毛細(xì)血管梗塞；缺血性視神經(jīng)病變；眼底及玻璃體出血、機(jī)化、渾濁；及其它眼血管疾病。
下面用實(shí)施例詳細(xì)說明本發(fā)明，但它們不對(duì)本發(fā)明的范圍構(gòu)成限制。
實(shí)施例1制備1000ml本發(fā)明的復(fù)方注射液，其中各種成分的含量如下氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿0.10g鹽酸普魯卡因10.00g維生素B12500mg透明質(zhì)酸酶 7.5×105IU
氯化鈉 7.00g注射用水100ml總量加至1000.00ml將上述量氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿、鹽酸普魯卡因和維生素B12溶于100ml注射用水中，攪拌使之溶解，用氯化鈉調(diào)節(jié)滲透壓至生理可接受范圍內(nèi)，再加入注射用水至總量1000ml，搖勻，過濾，每只安瓿灌封2ml該注射液并滅菌。如此制得的注射液為無色澄明液體，pH在3.5-5.5范圍內(nèi)。透明質(zhì)酸酶以所需劑量在臨用前用上述注射液溶解。
實(shí)施例2以實(shí)施例1所相同方法制備1000ml本發(fā)明的復(fù)方注射液，其中各成分含量如下氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿0.01g(0.025g)鹽酸普魯卡因2.50g維生素B12100mg(500mg)透明質(zhì)酸酶 500000IU(2.5×104IU)氯化鈉 7.00g注射用水100ml總量加至1000.00ml實(shí)施例3以實(shí)施例1的相同方法制備1000ml本發(fā)明的復(fù)方注射液，其中各種成分的含量如下氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿1.00g(1.25g)鹽酸普魯卡因100g(12.5g)維生素B1250mg(25mg)透明質(zhì)酸酶 1000000IU(5.0×105IU)氯化鈉 7.00g注射用水100ml總量加至1000.00ml
藥理及臨床實(shí)驗(yàn)在下述實(shí)驗(yàn)中CA表示本發(fā)明的復(fù)方注射液，AN表示氫溴酸樟柳堿，PR表示鹽酸普魯卡因，NS表示空白對(duì)照。
1、本發(fā)明的復(fù)方注射液中氫溴酸樟柳堿或山茛菪堿和鹽酸普魯卡因?qū)λ幮У挠绊懩Ｐ徒⑼枚o脈注射RB后，以間接眼底鏡為光源，光照6分鐘，制成視網(wǎng)膜部分血管阻塞的缺血模型。
復(fù)方制劑中多種組分對(duì)藥效的影響研究用光化學(xué)誘發(fā)法制成右眼脈絡(luò)視網(wǎng)膜部分血管阻塞的缺血模型，左眼為對(duì)照。
動(dòng)物分組新西蘭同窩健康白兔16只，體重2～2.15kg，每組4只，AN組(0.02mg/kg)、PR組(2mg/kg)、CA組(AN0.02mg/kg+PR2mg/kg)和NS空白對(duì)照組。體積均1ml。試驗(yàn)前后分別測(cè)雙眼ROG波幅值，觀察療效。
結(jié)果以治前波幅值為基數(shù)，各組治療后備階段ROG相對(duì)比F檢驗(yàn)對(duì)照眼治療各階段均無明顯差異P＞0.05；缺血眼的差異均極顯著P＜0.01。經(jīng)Q檢驗(yàn)CA與NS相比，P＜0.01；CA與AN比P＜0.05；CA與PR比P＜0.05；AN及PR與NS比P均＜0.05。
下面結(jié)合實(shí)施例及附圖進(jìn)一步說明本發(fā)明的技術(shù)

圖1為本發(fā)明治療缺血性眼病的復(fù)方注射液，在各組缺血眼治后/治前ROG波幅比值曲線圖。
試驗(yàn)結(jié)果復(fù)方樟柳堿增加脈絡(luò)膜血流量，優(yōu)于單一組分樟柳堿及單一普魯卡因。AN及PR分別優(yōu)于NS，但AN比PR提前恢復(fù)脈絡(luò)膜血流量。
2、臨床實(shí)驗(yàn)一、臨床資料使用本發(fā)明的復(fù)方樟柳堿注射液。
二、具體方法用本發(fā)明實(shí)施例1制備的注射液2ml病側(cè)顳淺動(dòng)脈旁皮下注射，隔日一次，10次為一療程。
三、療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)1、自覺癥狀消失，視功能正?；蜓獕夯謴?fù)正常為臨床痊愈。
2、自覺癥狀顯著好轉(zhuǎn)，視力進(jìn)步＞3行或血壓恢復(fù)正常為顯效。
3、自覺癥狀好轉(zhuǎn)，視力增加＜3行，血壓下降為有效。
4、主客觀癥狀無變化為無效。
自覺癥狀為視力下降、頭痛、眼脹痛、失眠、畏光、手足冷或發(fā)作性視力減退等。
四、治療結(jié)果(附表)一組為高血壓性視網(wǎng)膜血管痙攣，視網(wǎng)膜水腫；二組為中漿，中滲，視網(wǎng)膜色素上皮病變(含脫離)；三組為缺血性視神經(jīng)病變(前、后部)；四組為其它眼血管疾患；五組為眼底及玻璃體出血、機(jī)化、混濁。
表1復(fù)方樟柳堿治療眼缺血及陳舊出血的療效(％)組別例數(shù)痊愈顯效 有效無效 總有效率一組105 33(36.1) 44(41.9) 15(15) 8(7) 93.％二組60 43(71.6) 7(11.7) 6(10)4(6.7) 93.3％三組118 59.(50) 52(44.07) 3(2.54) 4(3.39)96.61％四組19 7(36.84) 7(36.84) 2(10.53) 3(15.791) 84.21％五組18 7(39)7(39) 1(5.5) 3(16.6)83.5％
權(quán)利要求
1.一種治療缺血性眼病的復(fù)方注射液，該注射液含有氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿、鹽酸普魯卡因、維生素B12和透明質(zhì)酸酶。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的復(fù)方注射液，其中每2ml注射液中含有氫溴酸樟柳堿或山茛菪堿的含量為約0.05-2.50mg，鹽酸普魯卡因?yàn)榧s5.00-25.00mg，維生素B12為約50-500μg，透明質(zhì)酸酶為約150-2000IU。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的復(fù)方注射注液，每2ml注射液中氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿的含量為0.2mg，鹽酸普魯卡因?yàn)?0mg，維生素B12為100μg，透明質(zhì)酸酶為1500IU。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的復(fù)方注射液，其中還含有可藥用等滲調(diào)節(jié)劑和適宜的注射用溶劑。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的復(fù)方注射液，等滲調(diào)節(jié)劑為氯化鈉，注射用水溶劑為水，等滲調(diào)節(jié)劑的用量為將注射液的滲透壓調(diào)節(jié)至生理可接受的范圍的量。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的復(fù)方注射液，如果需要還可含有pH調(diào)節(jié)劑，其用量為將注射液的pH調(diào)整至3.5-5.5范圍內(nèi)。
7.一種治療缺血性眼病的復(fù)方注射液的制備方法，包括將治療有效量的氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿、鹽酸普魯卡因和維生素B12溶于少量注射用水中，攪拌使之溶解，調(diào)整pH及滲透壓至生理可接受范圍內(nèi)，再加入注射用水至總量，搖勻，過濾，灌封并滅菌；透明質(zhì)酸酶以所需劑量在臨用前用上述配制的注射液溶解。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的制備方法，將氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿約50-2500.00mg、鹽酸普魯卡因約5.00-25.00g和維生素B12約50-500mg溶于100ml注射用水中，攪拌使之溶解，調(diào)整pH至3.5-5.5及滲透壓至生理可接受范圍內(nèi)，再加入注射用水至總量2000ml，搖勻，過濾，每只安瓿灌封2ml該注射液并滅菌，透明質(zhì)酸酶以1500IU在臨用前用上述配制的注射液溶解。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的制備方法，其中每2ml注射液中氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿的含量優(yōu)選為0.2mg，鹽酸普魯卡因?yàn)?0mg，維生素B12為100μg，透明質(zhì)酸酶為1500IU。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種治療眼組織缺血、出血的安全有效的新注射液,具體地說,本發(fā)明涉及一種治療缺血性眼病的復(fù)方注射液,該注射液含有氫溴酸樟柳堿或山莨菪堿、鹽酸普魯卡因、維生素B
文檔編號(hào)A61K38/51GK1222392SQ9712017
公開日1999年7月14日 申請(qǐng)日期1997年11月18日 優(yōu)先權(quán)日1997年11月18日
發(fā)明者宋琛, 林星石 申請(qǐng)人:宋琛