專利名稱：：特克寧的控制釋放劑型的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明是關(guān)于特克寧(Tacrine)之控制釋放劑型及其制備方法。阿茲海默癥(Alzheimer’sDisease,AD)是一種慢性癥狀出現(xiàn)嚴(yán)重神經(jīng)變性之進(jìn)行性早老化精神病癥，易迅速演進(jìn)成癡呆癥，病患之認(rèn)知及智力功能深受破壞，是成人階段癡呆之最主要原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，美加地區(qū)目前約有二百五十萬人罹患AD。隨著老化人口之漸增，AD對大眾健康之沖擊將持續(xù)增加是可預(yù)期的，因此，研究開發(fā)AD之有效治療劑乃刻不容緩之事。特克寧又稱1,2,3,4-四氫-9-吖啶胺鹽酸鹽(1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinaminehydrochloride,THA)，是一種可逆性乙酰膽素脂酶抑制劑，可經(jīng)由抑制乙酰膽素脂酶破壞乙酰膽素而提高腦中乙酰膽素之量，特別是大腦皮質(zhì)中乙酰膽素之量。特克寧于1993年為美國食品藥物管理局(FoodandDrugAdministration,FDA)核準(zhǔn)用于治療AD，是治療輕至中度AD之唯一考慮藥物，可大幅度地改善病患之記憶力及認(rèn)知能力。除此之外，特克寧還可用于治療癌癥末期疼痛、重癥肌無力癥、三環(huán)抗憂郁癥藥物中毒及遲延性運(yùn)動困難等。已知特克寧可能會引起可逆性肝毒性及常見副作用，如惡心、嘔吐、腹瀉、消化不良、食欲喪失等胃腸副作用；隨意肌群運(yùn)動失調(diào)及肌痛；發(fā)汗及迷走神經(jīng)興奮性過盛導(dǎo)致心跳過慢等?，F(xiàn)有技術(shù)中的特克寧制劑之給藥方式為一日四次，對于罹患AD之老年患者順服性差。此外，特克寧藥品動力學(xué)顯示，口服生體可用率之個別性差異大，服用患者一般需有劑量調(diào)整期。為維持穩(wěn)定之藥物血中及腦中濃度以降低副作用，并減少服藥次數(shù)以提高藥物順服性，特別是年老病患之順服性，本領(lǐng)域的人員欲發(fā)展特克寧之控制釋放劑型以提高治療效果。美國專利5,576,022揭示一種含立即釋放與持續(xù)釋放小藥丸的特克寧控制釋放系統(tǒng)，其中立即釋放小藥丸是經(jīng)特克寧與粘合劑涂層及密封劑與塑化劑涂層包覆糖核所形成，該小藥丸進(jìn)一步經(jīng)由水不溶性與水溶性聚合物及塑化劑組成之持續(xù)釋放涂層包覆后，即形成持續(xù)釋放小藥丸。該專利之遞送系統(tǒng)雖可達(dá)到控制特克寧釋放之作用，但其持續(xù)釋放小藥丸是經(jīng)多層包覆制備，制程較為繁瑣，且所制立即釋放與持續(xù)釋放小藥丸粒徑不同，包囊充填較不便利。本發(fā)明之目的是提供一種由單一小藥丸構(gòu)成之特克寧控制釋放劑型?，F(xiàn)意外地發(fā)現(xiàn)，可使用一或多種聚合物形成釋放控制膜衣，包覆于經(jīng)特克寧包覆之核心所形成之小藥丸上，再于該釋放控制層之上包覆第二層特克寧，形成可控制特克寧釋放之單一小藥丸。因此，本發(fā)明第一方面提供一種由單一小藥丸構(gòu)成之特克寧控制釋放劑型，其包含(1)核心；(2)活性內(nèi)層，其含有特克寧及粘合劑；(3)釋放控制層，其含有一或多種控制控制膜衣形成性聚合物；及(4)活性外層，其含有特克寧及粘合劑。本發(fā)明控制釋放劑型之第一部份為核心，是作為提供包覆藥劑之基礎(chǔ)。本文所稱“核心”是指本領(lǐng)域已知的任何包覆藥劑用惰性核心，可為糖質(zhì)、糖醇(如蔗糖、乳糖、甘露醇及木醇等)、纖維素、淀粉等不與活性藥劑產(chǎn)生化學(xué)反應(yīng)之成份所構(gòu)成之顆粒或珠粒。例如，美國IngrientTechnology銷售的Nu-pareil糖質(zhì)核心，即為可便利用于本發(fā)明之核心。本發(fā)明控制釋放劑型之第二部份是活性內(nèi)層，其由特克寧活性成份及粘合劑所構(gòu)成，是包覆于核心上，提供持續(xù)釋出特克寧活性成份之儲藥池。本文所稱“特克寧”是指任何本領(lǐng)域人員已知的可提供藥理活性1,2,3,4-四氫-9-吖啶胺之型態(tài)，其可為游離態(tài)特克寧或其藥理可接受鹽、溶劑化物或水合物。本發(fā)明之具體實(shí)施例中是使用特克寧鹽酸鹽單水合物。本發(fā)明控制釋放劑型活性內(nèi)層所含特克寧之量依施用對象、治療推薦用量及本發(fā)明控制釋放劑型所含其余成份而定，為足使本發(fā)明控制釋放劑型經(jīng)施用后持續(xù)釋出至少24小時治療有效量之特克寧活性成份之量。大體而言，本發(fā)明控制釋放劑型活性內(nèi)層含有占活性內(nèi)層重量比約10％至70％之特克寧，優(yōu)選為20％至60％，更優(yōu)選為25％至45％，最優(yōu)選為28％至38％。本文所稱“粘合劑”是指可于分子間產(chǎn)生度物理化學(xué)吸引力之化合物。適用于本發(fā)明之粘合劑包括但不限于聚乙烯吡咯酮、阿拉伯膠、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、預(yù)糊化淀粉、藻酸鈉、纖維衍生物及其混合物。優(yōu)選該粘合劑為纖維素衍生物，例如乙基纖維基、羥丙基纖維基、羥丙基甲基纖維基、甲基纖維素及羧甲基纖維素鈉；最優(yōu)選的為羥丙基甲基纖維基。本發(fā)明活性內(nèi)層所用粘合劑之量為足以使特克寧與核心粘合之有效量，依所需釋放效果及所用核心、粘合劑及活性內(nèi)層所含其余成份與釋放控制層所含成份之種類而定。大體而言，該粘合劑約占活性組內(nèi)層重量比之0.1％至30％，優(yōu)選為1％至25％，更優(yōu)選為2％至20％，最優(yōu)選3％至15％。大體而言，本發(fā)明控制釋放劑型中核心與活性內(nèi)層之重量比約介于3∶7至9∶1，優(yōu)選為約4∶6至8∶2，最優(yōu)選為約5∶5-7∶3。本發(fā)明控制釋放劑型之第三部分為釋放控制層，其由一或多種釋放控制膜衣形成性聚合物所構(gòu)成，是包覆于活性內(nèi)層上，用于控制活性內(nèi)層所含特克寧活性成份適量釋出之膜衣。本文所稱“釋放控制膜衣形成性聚合物”是指可于活性內(nèi)層上形成控制活性層所含特克寧活性成份適量釋出之膜衣之聚合物，其可為任何本領(lǐng)域人員慣用于控制釋放劑型之膜衣形成性聚合物，包括但不限于水不溶性聚合物、水溶性聚合物、腸溶性聚合物及其混合物。適用于本發(fā)明之水不溶性聚合物包括但不限于纖維素衍生物，如乙基纖維素；丙烯酸聚合物，如聚丙烯酰胺、聚丙烯糊精、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚甲基甲基丙烯酸酯及甲基丙烯酸樹脂；聚乙酸乙烯酯；聚氯乙烯；及聚乙烯；及其混合物。適用于本發(fā)明之水不溶性聚合物優(yōu)選為乙基纖維素。本發(fā)明控制釋放層使用水不溶性聚合物時，其約占控制釋放層重量比之40％至95％，優(yōu)選為約50％至85％，最優(yōu)選為約65％至80％。適用于本發(fā)明之水溶性聚合物包括但不限于羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其混合物。適用于本發(fā)明之水溶性聚合物優(yōu)選為羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素；更優(yōu)選為羥丙基纖維素。本發(fā)明控制釋放層使用水溶性聚合物時，其約占控制釋放層重量比之5％至50％，優(yōu)選為約10％至40％，最優(yōu)選為約15％至30％。適用于本發(fā)明之腸溶性聚合物包括但不限于纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、羧甲基乙基纖維基、苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、順丁烯二酐共聚物、蟲膠及其混合物。適用于本發(fā)明之腸溶性聚合物優(yōu)選為蟲膠。依據(jù)本發(fā)明，釋放控制層可含有一或多種上述膜衣形成性聚合物。例如，可使用單獨(dú)之水不溶性聚合物，本發(fā)明之一具體實(shí)施例即是單獨(dú)使用乙基纖維素；亦可使水不溶性聚合物與水溶性聚合物并用，本發(fā)明另一具體實(shí)施例即是使乙基纖維素與羥丙基纖維素或羥丙基甲基纖維素并用；亦可單獨(dú)使用腸溶性聚合物，本發(fā)明再一具體實(shí)施例即單獨(dú)使用蟲膠；亦可并用兩種聚丙烯酸酯，本發(fā)明又一具體實(shí)施例是并用丙烯酸與甲基丙烯酸酯共聚物。本發(fā)明控制釋放劑型中釋放控制膜衣形成性聚合物之量是足以達(dá)到所需控制特克寧過量釋出效果之量，優(yōu)選的是，該等聚合物之量可使本發(fā)明控制釋放劑型于施用后至少持續(xù)24小時由活性內(nèi)層適量釋出治療有效量之特克寧活性成份。本發(fā)明控制釋放劑型之釋放控制層包衣溶液中亦可含有一或多種塑化劑。本文所稱“塑化劑”是指任何可內(nèi)部修飾或溶解聚合物而有助于增加產(chǎn)物彈性及硬度之有機(jī)分子。適用于本發(fā)明之塑化劑包括但不限于酞酸酯，如酞酸二丁酯；己二酸酯；癸二酸酯，如癸二酸二丁酯；乙二醇、聚乙二醇及其衍生物；磷酸三甲苯氧酯；蓖麻油；檸檬酸酯，如檸檬酸三乙酯；檸檬酸三丁酯，乙酰基檸檬酸三丁酯；甘油乙酸酯；乙?；瘑?、二或三酸甘油酯；及其混合物。適用于本發(fā)明之較佳塑化劑為酞二酸丁二酯、癸二酸丁二酯及檸檬酸三乙酯。當(dāng)本發(fā)明釋放控制層使用塑化劑時，其用量大體而言，約介于釋放控制層重量比之1％至15％，優(yōu)選為1.5％至20％，更優(yōu)選為2％至15％。本發(fā)明控制釋放劑型之第四部份為活性外層，其由特克寧活性成份及粘合劑所構(gòu)成，是包覆于釋放控制層之上，提供本發(fā)明控制釋放劑型經(jīng)服用后之立即釋放脈沖。本發(fā)明控制釋放劑型活性外層所含特克寧之量依施用對象、治療推薦用量及本發(fā)明控制釋放劑型所含其余成分而定，為足使本發(fā)明控制釋放劑型經(jīng)施用后立即釋出治療有效量之特克寧活性成份之量。大體而言，本發(fā)明控制釋放劑型活性外層含有占活性外層重量比約30％至99％之特克寧，優(yōu)選為50％至95％，更優(yōu)選為70％至90％。任何適用于本發(fā)明控制釋放劑型活性內(nèi)層之粘合劑均適用于活性外層。其量為足以使特克寧與釋放控制層粘合之有效量，依所需釋放效果、所用粘合劑與釋放控制層所含成份及活性外層所含其余成份之種類而定。大體而言，該粘合劑約占活性外層重量比之1％至45％，優(yōu)選為2％至40％，更優(yōu)選為3％至35％，最優(yōu)選為5％至30％。本發(fā)明控制釋放劑型具有上述特殊構(gòu)成，可于施用后立即并至少持續(xù)24小時適量釋出治療有效量之特克寧活性成份。大體而言，為達(dá)立即及持續(xù)適量釋出治療有效量之特克寧活性成份之效果，本發(fā)明控制釋放劑型活性內(nèi)層與活性外層所含特克寧成份之重量比約為12∶1至1∶1，優(yōu)選為約10∶1至3∶1，最優(yōu)選為約8∶1-5∶1。本發(fā)明控制釋放劑型中核心、活性內(nèi)層、釋放控制層及活性外層占控制釋放劑型之重量％視所需達(dá)成之釋放功效而定。大體而言，該四層可占劑型總重之42-62％、25-45％、3.5-13.5及2.5-6.5％。于本發(fā)明之一具體實(shí)施例中，該四層分別占劑型總重之52％、35％、8.5％及4.5％。本發(fā)明的另一方面是提供一種制備特克寧控制釋放劑型之方法，其包括(1)以特克寧與粘合劑之混合物包覆適當(dāng)核心，得活性內(nèi)層包覆小藥丸；(2)進(jìn)一步以釋放控制膜衣形成性聚合物或其混合物包覆活性包覆小藥丸，得釋放控制層包覆小藥丸；(3)再進(jìn)一步以特克寧與粘合劑之混合物包覆釋放控制層包覆小藥丸。可使用適當(dāng)溶劑將本發(fā)明控制釋放劑型各層成份調(diào)制成包衣溶液，以進(jìn)行核心及小藥丸之包覆。例如，可以水或有機(jī)溶劑及有機(jī)溶劑混合物調(diào)制包衣溶液。適用之有機(jī)溶劑為任何本領(lǐng)域常用的溶劑，例如醇，如乙醇、丙醇或異丙醇；酮，如丙酮；及氯化烴，如二氯甲烷。亦可使用水與有機(jī)溶劑之適當(dāng)比例混合物，例如3∶7至7∶3之混合物。為便于制劑，可視需要于活性內(nèi)層、釋放控制層或活性外層包衣溶液中添加一或多種常規(guī)的制劑佐劑與添加劑，例如抗沫劑、填充劑、色劑、調(diào)味劑、香料、甜化劑、表面活性劑、潤滑劑、安定劑、抗粘性劑、避光劑及其混合物。例如，本發(fā)明控制釋放劑型可視需要適量使用一或多種抗粘性劑，以使包衣溶液成份均勻分散。適用于本發(fā)明之抗粘性劑為本領(lǐng)域常用者，包括但不限于聚合性電解質(zhì)、縮合硅酸鹽、多磷酸鹽、木質(zhì)素衍生物，如硬脂酸鋁、月桂酸鋁、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、滑石粉、高嶺土、煙蒸二氧化硅及其混合物。優(yōu)選之抗粘性劑為滑石粉及二氧化硅，其可同時提供避光之效果。附圖簡要說明如下圖1至圖2為釋放控制膜衣包覆小藥丸之水中溶離曲線。圖3至圖32為釋放控制膜衣包覆小藥丸之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖33為釋放控制膜衣包覆小藥丸與釋放控制劑型之pH1.2、4.5及6.88比較溶離曲線。圖34至圖43為釋放控制劑型之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。其中圖1為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-1之水中溶離曲線。圖2為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-3、F-8及F-9之水中溶離曲線。圖3為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-10之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖4為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-11之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖5為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-12之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖6為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-13之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖7為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-14之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖8為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-18之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖9為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-20之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖10為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-24之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖11為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-28之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖12為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-29之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖13為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-30之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖14為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-31之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖15為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-32之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖16為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-33之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖17為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-36之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖18為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-37之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖19為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-39之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖20為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-40之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖21為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-41之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖22為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-42之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖23為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-43之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖24為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-45之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖25為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-46之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖26為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-48之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖27為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-49之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖28為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-50之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖29為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-51之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖30為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-52之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖31為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-53之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖32為釋放控制膜衣包覆小藥丸F-54之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖33為釋放控制膜衣包覆小藥丸與控制釋放劑型之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖34為控制釋放劑型O-1之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖35為控制釋放劑型O-2之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖36為控制釋放劑型O-3之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖37為控制釋放劑型O-4之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖38為控制釋放劑型O-5之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖39為控制釋放劑型O-6之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖40為控制釋放劑型O-7之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖41為控制釋放劑型O-8之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖42為控制釋放劑型O-9之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線。圖43為控制釋放劑型O-10之pH1.2、4.5及6.88溶離曲線?，F(xiàn)通過以下述實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但這些實(shí)施例并非是本發(fā)明之限制。其中所用特克寧鹽酸鹽是購自意大利Effechem公司之單水合物；Pharmacoat645購自日本Shin-Etsu公司，含羥丙基甲基纖維素；癸二酸二丁酯(下文稱DBS)購自日本NacalaiTesque公司；ECN-10及ECD-30是購自美國Aqualon公司，含27％乙基纖維基；二氯甲烷購自德國默克公司，為HPLC級試藥；Nu-pareilPG購自美國IngrientTechnology公司；滑石粉購自日本Nakarai公司；Surelease購自美國Colorcon公司，含乙基纖維素及分餾椰子油(塑化劑)；Aerosil含二氧化硅；檸檬酸三乙酯(下文簡稱TEC)購自日本輝瑞公司；羥丙基纖維素購自日本Shin-Etsu公司；酞酸二丁酯(下文簡稱DBP)購自日本NacalaiTesque公司；EudragitRS30D、EudragitRL30D、EudragitRSPO及EudragitRLPO購自德國RohmPharma公司，含丙烯酸及甲基丙烯酸酯共聚物；Tween80購自德國默克公司，含聚山梨糖醇。實(shí)施例1活性內(nèi)層包覆小藥丸之制備活性內(nèi)層包衣溶液之組成如下特克寧鹽酸鹽36克Pharmacoat64524克乙醇265毫升水265毫升混合乙醇及水，將Pharmacoat645溶于該乙醇與水之混合物中，加入特克寧鹽酸鹽，加熱至50℃，使之溶解，制成活性內(nèi)層包衣溶液。將60克通過25-30篩目之Nu-pareil糖核粒置于瑞士AeromaticAG公司流化床制粒機(jī)(AerocoaterModelStrea-1)，于下示條件下，將活性內(nèi)層包衣溶液包覆于Nu-pareil糖核上噴灑適當(dāng)厚度之包衣后，于50℃干燥30分鐘，得活性內(nèi)層包覆小藥丸P-l。產(chǎn)量109.8克，產(chǎn)率83％。依類似方法，使用瑞士AeromaticAG公司ModelStrea-1或德國GlattGmbH之流化床制粒機(jī)(ModelGPCG-3)，以表1所示糖核及活性內(nèi)層包衣溶液，制備活性內(nèi)層包覆小藥丸P-2至P-38進(jìn)料溫度50℃出料溫度40℃空氣壓力1.2巴空氣體積100M3/小時噴灑速度4毫升/分鐘表1表1(續(xù))</tables>表1(續(xù))<<p>表1(續(xù)>表1(續(xù))</tables>表1(續(xù))實(shí)施例2釋放控制膜衣包覆小藥丸之制備釋放控制膜衣溶液之組成如下ECN-105克Pharmacoat6451.25克DBS1克乙醇60毫升二氯甲烷60毫升將ECN-10溶于酒精中，加入Pharmacoat645、DBS及水，混合均勻，再加入二氯甲烷，攪拌至完全混合均勻。將50克實(shí)施例1所制活性內(nèi)層包覆小藥丸P-1置于AerocoaterModelStreal流化床制粒機(jī)，于下示條件下進(jìn)行包覆進(jìn)料溫度40℃出料溫度30℃空氣壓力1.2巴空氣體積100M3/小時噴灑速率4毫升/分鐘噴灑適當(dāng)厚度之包衣后，于35℃下干燥30分鐘，得釋放控制膜衣包覆小藥丸F-1。產(chǎn)量55.72，產(chǎn)率97％。實(shí)施例3釋放控制膜衣包覆小藥丸之制備釋放控制膜衣溶液之組成如下ECN-305克DBS1克水50毫升將ECN-30、DBS及水混合均勻。取40克實(shí)施例1所制活性內(nèi)層包覆小藥丸P-2置于AerocoaterModelStrea-1流化床制粒機(jī)，于下示條件下進(jìn)行包覆進(jìn)料溫度50℃出料溫度35℃空氣壓力1.2巴空氣體積100M3/小時噴灑速率4毫升/分鐘噴灑適當(dāng)厚度之包衣后，于50℃下干燥30分鐘，得釋放控制膜衣包覆小藥丸F-2。產(chǎn)量44.74克，產(chǎn)率79％。依類似實(shí)例2及3所述方法，使用AeromaticAGModelStrea-1或GlattModelGPCG-3流化床制粒機(jī)，以表2所示釋放控制膜衣溶液，制備釋放控制膜衣包覆小藥丸F-3至P-58表2</tables>表2(續(xù))表2(續(xù)<p>表2(續(xù))</tables>表2(續(xù))表2(續(xù))<<p>表2(續(xù))表2(續(xù)>表2(續(xù))實(shí)施例4活性外層包覆小藥丸之制備活性外層包衣溶液之組成如下特克寧鹽酸鹽5.506克Pharmacoat6451.1012克乙醇30毫升水30毫升混合乙醇及水，將Pharmacoat645溶于該乙醇與水之混合物中，加入特克寧鹽酸鹽，加熱至50℃，使之溶解，制成活性外層包衣溶液。取100克實(shí)施例3所制釋放控制膜衣包覆小藥丸F-13，置于AerocoaterModelStrea-l流化床制粒機(jī)，于下示條件下進(jìn)行包覆進(jìn)料溫度50℃出料溫度40℃空氣壓力1.2巴空氣體積100M3/小時噴灑速率3毫升/分鐘噴灑適當(dāng)厚度之包衣后，50℃干燥30分鐘，得活性外層包覆小藥丸O-1。產(chǎn)量105.5克，產(chǎn)率83％。依類似方法，使用AeromaticAGModelStrea-1或G1attModelGPCG-3流化床制粒機(jī)，以表3所示活性外層包衣溶液制備活性外層包覆小藥丸O-2至O-10表3</tables>表3(續(xù))<<p>實(shí)施例5膠囊填充使用意大利Mgfutura公司MG2自動充填膠囊機(jī)，將O-10活性外層包覆小藥丸充填于二號膠囊。以10,000顆膠囊計(jì)，各成份比例如下活性內(nèi)層包覆小藥丸Nu-parei1(25-30篩目)1201.7克特克寧鹽酸鹽單水合物665.86克羥丙基甲基纖維基2910131.78克USP乙醇(95％)1825毫升水1825毫升釋放控制膜衣乙基纖維基139.86克羥丙基甲基纖維素291041.96克USP癸二酸二丁酯13.986克乙醇(95％)1632毫升二氯甲烷1632毫升活性外層特克寧鹽酸鹽單水合物94.1克羥丙基甲基纖維素291018.82克USP水859毫升重量2308.1克每顆膠囊含230.8毫克小藥丸，活性成份標(biāo)示量為76毫克特克寧鹽酸鹽單水合物。實(shí)施例6溶離試驗(yàn)使用日本Sangoyo公司制造之Toyama美國藥典(UnitedStatePharmacpeia,USP)標(biāo)準(zhǔn)型溶離試驗(yàn)1號裝置進(jìn)行釋放控制膜衣包覆小藥丸與本發(fā)明控制釋放劑型之溶離測試。在37℃下，于去離子水中，或于pH1.2、4.5及6.88鹽酸基質(zhì)中，以50rpm轉(zhuǎn)速攪拌受試小藥丸，分別于0、1、2、4、6、9、12及24小時定量采取1毫升溶液，經(jīng)稀釋后，以濾膜(PTFE，13毫米，0.45微米)過濾。使用日本Shimadzu公司之UV-160型UV-可見光光度測定儀，于波長240毫微米定量分析特克寧鹽酸鹽，計(jì)算特克寧鹽酸鹽之累積釋出比例。結(jié)果示于圖1至圖43中。本發(fā)明控制釋放劑型中釋放控制層可有效使活性內(nèi)層至少持續(xù)24小時適量釋出特克寧；且本發(fā)明控制釋放劑型可于施用后立即并至少持續(xù)24小時適量釋出特克寧。實(shí)施例7特克寧鹽酸鹽生物可利用率試驗(yàn)于溫度及濕度經(jīng)控制之室內(nèi)飼養(yǎng)重17至20公斤之18月齡犬只。于試驗(yàn)前一天使犬只禁食一夜。于試驗(yàn)當(dāng)天，每只犬只施用受試藥物(60毫克特克寧/膠囊)及30毫升水。于施藥前及施藥后0.5、1、2、3、4、6、8、10、12、15、16、18、21及24小時采血。使用具UV-探測器之高效能液態(tài)層析測定血漿中特克寧及其1-羥基-特克寧代謝質(zhì)濃度。依Bourne,D.W.A.,“Boomer,aSimulationandModelingProgramforPharmacokenticandPharmacodynamicDataAnalysis,”ComputerMethodProg.Biomed,29,191-195,1989之方法，視需要計(jì)算藥物動力學(xué)參數(shù)，如視分布體積生物可利用率比(Vd/F)、一級吸收常數(shù)(Ka)、一級代謝常數(shù)(Kel)、經(jīng)時曲線下血中濃度面積、半衰期、擴(kuò)清率、最大血中濃度(Cmax)及達(dá)血中峰值時間(Tpeak)。權(quán)利要求1.一種特克寧之控制釋放劑型，其包含(1)核心；(2)活性內(nèi)層，其含有特克寧及粘合劑；(3)釋放控制層，其含有一或多種釋放控制膜衣形成性聚合物；及(4)活性外層，其含有特克寧及粘合劑。2.根據(jù)權(quán)利要求1之控制釋放劑型，其中，該核心為糖質(zhì)核心。3.根據(jù)權(quán)利要求1之控制釋放劑型，其中，該粘合劑是選自由聚乙烯吡咯酮、阿拉伯膠、明膠、葡萄糖、瓜爾膠、預(yù)糊化淀粉、藻酸鈉、纖維素衍生物及其混合物組成的組。4.根據(jù)權(quán)利要求3之控制釋放劑型，其中，該粘合劑是纖維素衍生物，選自由乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉及其混合物組成的組。5.根據(jù)權(quán)利要求4之控制釋放劑型，其中，該纖維素衍生物是羥丙基甲基纖維素。6.根據(jù)權(quán)利要求1之控制釋放劑型，其中，該釋放控制膜衣形成性聚合物選自由水不溶性聚合物、水溶性聚合物、腸溶性聚合物及其混合物組成的組。7.根據(jù)權(quán)利要求6之控制釋放劑型，其中，該釋放控制膜衣形成性聚合物是水不溶性聚合物，選自由纖維素衍生物、丙烯酸聚合物、聚乙酸乙烯酯、聚氯乙烯、聚乙烯及其混合物組成的組。8.根據(jù)權(quán)利要求7之控制釋放劑型，其中，該纖維素衍生物是乙基纖維素。9.根據(jù)權(quán)利要求7之控制釋放劑型，其中，該丙烯酸聚合物是選自由聚丙烯酰胺、聚丙烯糊精、聚烷基氰基丙烯酸酯、聚甲基甲基丙烯酸酯、甲基丙烯酸樹脂共聚物及其混合物組成的組。10.根據(jù)權(quán)利要求6之控制釋放劑型，其中，該釋放控制膜衣形成性聚合物是水溶性聚合物，選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素及其混合物組成的組。11.根據(jù)權(quán)利要求10之控制釋放劑型，其中，該水溶性聚合物是羥丙基甲基纖維素。12.根據(jù)權(quán)利要求6之控制釋放劑型，其中，該腸溶性聚合物是選自由纖維素乙酸酯酞酸酯、羥丙基甲基纖維素酞酸酯、羥丙基甲基纖維素乙酸酯丁二酸酯、羧甲基乙基纖維基、苯乙烯丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸共聚物、順丁烯二酐共聚物、蟲膠及其混合物組成的組。13.根據(jù)權(quán)利要求1之控制釋放劑型，其中，該釋放控制層另含有塑化劑。14.根據(jù)權(quán)利要求13之控制釋放劑型，其中，該塑化劑是選自由酞酸酯、己二酸酯、癸二酸酯、乙二醇、聚乙二醇及其衍生物、磷酸三甲苯氧酯、蓖麻油、檸檬酸酯、甘油乙酸酯、乙酰化甘油酯及其混合物組成的組。15.根據(jù)權(quán)利要求14之控制釋放劑型，其中，該塑化劑是癸二酸二丁酯、酞二酸二丁酯或檸檬酸二乙酯。16.根據(jù)權(quán)利要求1之控制釋放劑型，其中，該核心、活性內(nèi)層、釋放控制層、活性外層各占劑型總重之42-62％、25-45％、3.5-13.5％及2.5-6.5％。17.根據(jù)權(quán)利要求1之控制釋放劑型，其中，活性內(nèi)層與活性外層所含特克寧成份之重量比介于約12∶1至1∶1。18.根據(jù)權(quán)利要求17之控制釋放劑型，其中，該重量比為約10∶1至3∶1。19.根據(jù)權(quán)利要求18之控制釋放劑型，其中，該重量比為約8∶1-5∶1。20.根據(jù)權(quán)利要求1之控制釋放劑型，其是用于治療阿茲海默癥、癌癥末期疼痛、重癥肌無力癥、三環(huán)抗憂郁癥藥物中毒或遲延性運(yùn)動困難。21.根據(jù)權(quán)利要求20之控制釋放劑型，其是用于治療阿茲海默癥。22.一種制備根據(jù)權(quán)利要求1之控制釋放劑型之方法，其包括(1)以特克寧與粘合劑之混合物包覆適當(dāng)核心，制得包覆小藥丸；(2)進(jìn)一步以釋放控制膜衣形成性聚合物或其混合物包覆(1)所制小藥丸；(3)再進(jìn)一步以特克寧與粘合劑之混合物包覆(2)所制小藥丸。全文摘要本發(fā)明揭示一種特克寧控制釋放劑型,其包含:(1)核心;(2)活性內(nèi)層,其含有特克寧及粘合劑;(3)釋放控制層,其含有一或多種釋放控制膜衣形成性聚合物;及(4)活性外層,其含有特克寧及粘合劑。本發(fā)明亦揭示一種制備該釋放劑型之方法。文檔編號A61K31/435GK1217184SQ97120168公開日1999年5月26日申請日期1997年11月14日優(yōu)先權(quán)日1997年11月14日發(fā)明者陳寶年,賴俊敏,劉書劍,劉繁蓉,呂淑彬申請人:財(cái)團(tuán)法人生物技術(shù)開發(fā)中心