專利名稱：苯并噻吩酰胺類衍生物以及含有它們的pgd的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及苯并噻吩酰胺類衍生物及其中間體，以及含有它們的藥物組合物、含有它們的PGD2(前列腺素D2)拮抗劑和鼻塞治療藥物。
背景技術(shù)：
據(jù)報(bào)道一些類似于本發(fā)明化合物的雙環(huán)酰胺類衍生物，可作為血栓烷A2拮抗劑(參見日本專利公開(Kokoku)No.53295/1991)。但該專利僅說明這類化合物可用作血栓烷A2(TXA2)拮抗劑，而沒有介紹像本發(fā)明所發(fā)現(xiàn)的這類化合物作為PGD2拮抗劑的用途。另一方面，日本專利公開(Kokoku)No.79060/1993、No.23170/1994和Chem.Pharm.Bull.Vol.37，No.6，1524-1533(1989)等文獻(xiàn)也報(bào)道了雙環(huán)酰胺類衍生物，它們是雙環(huán)氨磺酰胺類衍生物的中間體。但在酰胺的取代基類別方面上述化合物與本發(fā)明化合物是不同的。一些類似于本發(fā)明的化合物據(jù)報(bào)道可作為PGD2拮抗劑(參見WO97/00853)。但該專利沒有說明所公開的化合物具有抑制嗜曙紅細(xì)胞浸潤的活性。
已知TXA2具有多種活性，如血小板聚集、血栓形成等等。因此，TXA2拮抗劑被認(rèn)為可用作抗血栓形成劑以及心肌梗塞或哮喘的治療藥物。
另一方面，本發(fā)明的PGD2拮抗劑有助于改善PGD2過度產(chǎn)生所引起的病況，尤其是可作為藥物治療有關(guān)肥大細(xì)胞功能障礙性疾病，如全身性肥大細(xì)胞病和全身性肥大細(xì)胞功能紊亂，以及氣管收縮，哮喘，過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹、缺血再灌注損傷、炎癥和特應(yīng)性皮炎。
PGD2是一種主要的前列腺素類化合物，它在肥大細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生并從中釋放，即通過免疫或非免疫刺激活化環(huán)氧化酶的作用從花生四烯酸經(jīng)過PGG2和PGH2形成PGD2。PGD2有多種生理和病理活性，例如PGD2可引起強(qiáng)烈的氣管收縮，導(dǎo)致支氣管哮喘；在全身性過敏狀態(tài)下，PGD2可擴(kuò)張外周血管引起過敏性休克。特別令人關(guān)注的是這樣的觀點(diǎn)PGD2是引起過敏性鼻炎鼻塞的誘發(fā)物質(zhì)之一。因此，建議研制阻斷PGD2生物合成的抑制劑或PGD2受體拮抗劑，使其作為一種藥物以緩解鼻塞。但PGD2生物合成抑制劑可能對(duì)機(jī)體其它部位的前列腺素合成影響很大，因此期望研制出PGD2受體特異性拮抗劑(阻滯劑)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人為研制PGD2受體特異性拮抗劑(阻斷劑)進(jìn)行了深入研究，發(fā)現(xiàn)了一系列下面結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，它們作為PGD2受體拮抗劑和抑制嗜曙紅細(xì)胞浸潤具有有效的活性，并且可用作治療鼻塞的藥物。具有PGD2拮抗劑活性的本發(fā)明化合物，在活性位點(diǎn)和機(jī)制、應(yīng)用和特性等方面不同于已知的TXA2拮抗劑。
因此，本發(fā)明提供結(jié)構(gòu)式(I)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，

其中

代表

或

R代表氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，X代表氫或烷基，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型，條件是下式化合物除外

其中R1a代表氫、烷基或烷氧基，X的定義同上，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
本說明書結(jié)構(gòu)式(I)中，下式基團(tuán)表示的鏈?zhǔn)侵甫?側(cè)鏈

其中X的定義同上，下式基團(tuán)表示的鏈?zhǔn)侵甫?側(cè)鏈，

其中R的定義同上。
α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
附圖的簡(jiǎn)要說明

圖1顯示了化合物(IA-a-5)抑制由一種抗原引起的鼻腔中嗜曙紅細(xì)胞浸潤的活性。圖中空白欄表示吸入鹽水而不是卵白蛋白的試驗(yàn)組；黑色欄表示吸入抗原引起炎癥反應(yīng)而沒有服用化合物(IA-a-5)的試驗(yàn)組；灰色欄表示吸入抗原引起炎癥反應(yīng)且服用化合物(IA-a-5)的試驗(yàn)組。星號(hào)**表示與媒介感染(vehicle)比較有顯著性差異(p＜0.01)。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式化合物(I)可用結(jié)構(gòu)式(IA)化合物及其適合藥用的鹽或水合物更具體地例舉說明

其中R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型，條件是下式化合物除外

其中R1a代表氫、烷基或烷氧基，X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
同樣，化合物(I)也可用結(jié)構(gòu)式(IB)化合物及其適合藥用的鹽或水合物舉例說明

其中R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
式(IA)化合物可用具有下面結(jié)構(gòu)式的化合物更具體地舉例說明

其中R1代表鹵素、羥基、酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的實(shí)例包括結(jié)構(gòu)式IA-a、IA-b、IA-c和IA-b′化合物。特別優(yōu)選的實(shí)例為結(jié)構(gòu)式IA-a化合物。
同樣，結(jié)構(gòu)式IB化合物可舉例如下

其中R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的實(shí)例包括，結(jié)構(gòu)式IB-a′和IB-b′化合物。
本發(fā)明化合物的其他實(shí)例包括下述化合物，其中結(jié)構(gòu)式(I)、(IA)、(IB)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)(IA-b′)、(IB-a′)和(IB-b′)中α-側(cè)鏈上的雙鍵為E構(gòu)型。
同樣，本發(fā)明化合物的實(shí)例還包括下述化合物，其中結(jié)構(gòu)式(I)、(IA)、(IB)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)(IA-b′)、(IB-a′)和(IB-b′)中α-側(cè)鏈上的雙鍵為Z構(gòu)型。
同樣，本發(fā)明化合物的實(shí)例包括下述化合物，其中結(jié)構(gòu)式(I)、(IA)、(IB)、(IA-a)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)(IA-b′)、(IB-a′)和(IB-b′)中的R為溴、氟、羥基、乙酰氧基或苯磺?；?，X為氫。
同樣，本發(fā)明化合物的實(shí)例包括下述化合物，其中結(jié)構(gòu)式(I)、(IA)、(IB)、(IA-b)、(IA-c)、(IA-d)(IA-b′)、(IB-a′)和(IB-b′)中的R為氫、甲基或甲氧基，X為氫。
有關(guān)中間體的實(shí)例包括下式化合物(V)

其中Y環(huán)和R定義同前。
所述中間體的其他實(shí)例包括下式化合物(VI)

其中Y環(huán)和R定義同前。
所述中間體的另一實(shí)例包括下式化合物(IIIa)

其中R2代表酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，R3代表羥基或鹵素。
本發(fā)明化合物優(yōu)選的實(shí)例包括下式化合物(IIIb)

其中R2和R3定義同前；或者包括結(jié)構(gòu)式IIIc

其中R2和R3定義同前。
本發(fā)明化合物特別優(yōu)選的實(shí)例包括下述化合物，其中(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)中R3為羥基，R2為苯磺酰氧基或乙酰氧基。
本發(fā)明另一個(gè)實(shí)施方案是含有結(jié)構(gòu)式(I)化合物的藥物組合物，或含有結(jié)構(gòu)式(I)化合物的PGD2拮抗劑。特別是，結(jié)構(gòu)式(I)化合物可作為藥物治療鼻塞。本發(fā)明中PGD2拮抗劑可抑制炎性細(xì)胞浸潤，術(shù)語“炎性細(xì)胞”是指所有淋巴細(xì)胞、嗜曙紅細(xì)胞、中性白細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，尤其是指嗜曙細(xì)細(xì)胞。
本發(fā)明中化合物(I)通過與PGD2受體鍵合顯示PGD2拮抗活性，因此可用作藥物治療包括肥大細(xì)胞功能障礙疾病，這種肥大細(xì)胞功能障礙是由于PGD2的過度生成所致。例如，化合物(I)作為藥物治療的疾病，如全身性肥大細(xì)胞病和全身性肥大細(xì)胞功能紊亂，以及氣管收縮、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹、缺血再灌注損傷、炎癥和特應(yīng)性皮炎。此外，本發(fā)明化合物(I)具有抑制炎性細(xì)胞浸潤的活性。式(I)化合物尤其可用作治療鼻塞的藥物。
本說明書使用的術(shù)語定義如下術(shù)語“鹵素”是指氟、氯、溴和碘。
“酰氧基”中的術(shù)語“酰基”是指由脂肪酸得到的C1-C9?；缂柞；?、乙?；⒈；?、丁酰基、戊?；鹊?。術(shù)語“酰氧基”是指由上述?；玫降孽Ｑ趸?，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基等等。
術(shù)語“芳基”是指C6-C14單環(huán)或稠環(huán)，例如，苯基、萘基(例如1-萘基、2-萘基)、蒽基(例如1-蒽基、2-蒽基、9-蒽基)等等。芳基上的取代基團(tuán)包括烷基、烷氧基、鹵素、羥基等等。
術(shù)語“烷基”是指C1-C6直鏈或支鏈烷基。例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基等等。
術(shù)語“烷氧基”是指C1-C6烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基等等。
本發(fā)明化合物(I)的鹽的實(shí)例包括與下列物質(zhì)所形成的鹽一種堿金屬(例如鋰、鈉或鉀)，一種堿土金屬(例如鈣)，一種有機(jī)堿(例如三羥甲基氨基甲烷、三甲胺、三乙胺、2-氨基丁烷、叔丁胺、二異丙基乙胺、正丁基甲胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺、N-異丙基環(huán)己胺、糠胺、芐胺、甲基芐胺、二芐胺、N，N-二甲基芐胺、2-氯芐胺、4-甲氧基芐胺、1-萘基甲胺、二苯基芐胺、三苯胺、1-萘胺、1-氨基蒽、2-氨基蒽、脫氫樅胺、N-甲基嗎啉或吡啶)，一種氨基酸(例如賴氨酸或精氨酸)等等。
結(jié)構(gòu)式(I)所示的本發(fā)明化合物的水合物其實(shí)例可與化合物(I)以任意比例coordinated。
結(jié)構(gòu)式(I)表示的本發(fā)明化合物代表任意的立體構(gòu)型，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型，與雙環(huán)連接的鍵代表R構(gòu)型或S構(gòu)型，并包括所有的異構(gòu)體(非對(duì)映體、差向異構(gòu)體、對(duì)映體等等)、外消旋體及其混合物。
本發(fā)明中所述化合物的一般制備方法可說明如下所述化合物有取代基，并且該取代基會(huì)干擾所述反應(yīng)，那么該取代基可預(yù)先用保護(hù)基保護(hù)，并在適當(dāng)?shù)牟襟E中脫去保護(hù)基。方法1

其中Y環(huán)、X和R定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
上述方法1中結(jié)構(gòu)式(I)化合物是由結(jié)構(gòu)式(III)羧酸或其活性衍生物與結(jié)構(gòu)式(II)氨基化合物進(jìn)行反應(yīng)制得的。
在上述方法中，其中

是

的起始化合物(II)在日本專利公開(Kokoku)No.23170/1994中有報(bào)道。其中

是

的化合物(II)在日本專利公開(Kokai)Nos.49/1986和180862/1990中有報(bào)道。
結(jié)構(gòu)式(III)羧酸包括4-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、7-溴苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-氟苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-氟苯并[b]噻吩-3-羧酸、4-羥基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-羥基苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-羥基苯并[b]噻吩-3-羧酸、7-羥基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸、苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-甲基苯并[b]噻吩-3-羧酸、5-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸、6-甲氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸。這些羧酸化合物可有如上定義的取代基。
上述羧酸化合物可按下列文獻(xiàn)方法制備Nippon Kagaku ZasshiVol.88，No.7，758-763(1967)；Nippon Kagaku Zasshi Vol.86，No.10，1067-1072(1965)；J.Chem.Soc(c)1899-1905(1967)，J.Heterocycle.ChemVol.10 679-681(1973)，J.Heterocyclie Chem.Vol 19 1131-1136(1982)和J.Med.Chem.Vol.29 1637-1643(1986)。
結(jié)構(gòu)式(III)羧酸的活性衍生物是指相應(yīng)的?；u(例如酰基氯、?；?、?；?，酸酐(例如甲酸或乙酸的混合酸酐)，活性酯(例如琥珀酰亞胺酯)等等，這些衍生物一般可定義為?；瘎糜诎被孽；?。例如，當(dāng)使用?；u時(shí)，可使化合物(III)與亞硫酰鹵(例如亞硫酰氯)、鹵化磷(例如三氯化磷、五氯化磷)、草酰鹵(例如草酰氯)等等，按文獻(xiàn)(例如Shin-Jikken-Kagaku-Koza，Vol.14，1787(1978)；Synthesis852-854(1986)；Shin-Jikken-Kagaku-Koza Vol.22，115(1992))。所述已知方法進(jìn)行反應(yīng)。
所述反應(yīng)可在通常用于氨基酰化的條件下進(jìn)行。例如與?；u縮合時(shí)，反應(yīng)在溶劑醚(例如乙醚，四氫呋喃，二氧六環(huán))、苯(例如苯，甲苯，二甲苯)、含鹵溶劑(例如二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿)，以及乙酸乙酯、二甲基甲酰胺、二甲亞砜、乙腈，及其含水溶劑等中進(jìn)行；如果需要，可用某種堿(例如有機(jī)堿如三乙胺、吡啶、N，N-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉；無機(jī)堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鉀等等)，于室溫下冷卻或進(jìn)行加熱，優(yōu)選的溫度范圍是從-20℃到冰冷卻溫度，或從室溫到反應(yīng)系統(tǒng)的回流溫度，反應(yīng)時(shí)間為幾分鐘到幾小時(shí)，優(yōu)選0.5～24小時(shí)，特別選擇1～12小時(shí)。當(dāng)使用游離羧酸形式而沒有轉(zhuǎn)化為活性衍生物時(shí)，反應(yīng)可在縮合反應(yīng)常用的縮合劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1-乙基-3-(3-甲氨基丙基)碳二亞胺、N，N′-羰基二咪唑)存在的條件下進(jìn)行。
本發(fā)明化合物(I)也可按下列方法制備方法2

其中Y環(huán)、R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。(步驟1)在該步驟中，結(jié)構(gòu)式(V)化合物可通過結(jié)構(gòu)式(IV)氨基化合物與結(jié)構(gòu)式(III)羧酸或其活性衍生物反應(yīng)制得，本步驟的制備方法可按方法1相同的方法進(jìn)行。一些結(jié)構(gòu)式(IV)氨基化合物的制備方法已在文獻(xiàn)Chem.Pharm.Bull.Vol.37，No.6，1524-1533(1989)中公開。(步驟2)在該步驟中，使結(jié)構(gòu)式(V)化合物氧化成結(jié)構(gòu)式(VI)醛類化合物。本步反應(yīng)是用鉻酸鹽氧化劑(如瓊斯試劑、科林試劑、氯鉻酸吡啶鎓、重鉻酸吡啶鎓)，在溶劑(如氯化烴(例如氯仿、二氯甲烷)，醚(例如乙醚、四氫呋喃)，或丙酮，苯等)中進(jìn)行，并在冷卻或室溫反應(yīng)幾小時(shí)。本步反應(yīng)也可用氧化劑在合適的活化劑(例如三氟乙酸酐、草酰氯)和二甲亞砜中進(jìn)行，如果有必要，可加入堿(如有機(jī)堿例如三乙胺、二乙胺)。(步驟3)本步反應(yīng)中，使結(jié)構(gòu)式(VI)醛類化合物的α-側(cè)鏈轉(zhuǎn)變成結(jié)構(gòu)式(I)化合物。在該步驟中，制備結(jié)構(gòu)式(I)化合物的方法是根據(jù)維悌希反應(yīng)條件，用相應(yīng)于α-側(cè)鏈其余部分的內(nèi)鎓鹽化合物與結(jié)構(gòu)式(VI)的醛基進(jìn)行反應(yīng)。此外，所述相應(yīng)于α-側(cè)鏈其余部分的內(nèi)鎓鹽化合物的合成是根據(jù)已知方法，用三苯基膦與相應(yīng)的鹵代鏈烷酸或其酯衍生物在堿性條件下進(jìn)行反應(yīng)。
在其它活性衍生物或游離酸與胺(II)或(IV)進(jìn)行的反應(yīng)中，根據(jù)每個(gè)活性衍生物或游離酸的性質(zhì)，按照已知方法可以確定反應(yīng)條件。反應(yīng)產(chǎn)物可按傳統(tǒng)純化法(如溶劑萃取、色譜法、重結(jié)晶等)進(jìn)行純化。
如果需要，可以將本發(fā)明目標(biāo)化合物(I)轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的酯衍生物，例如所述酯可按已知方法通過羧酸的酯化制得。如果需要，根據(jù)反應(yīng)條件，可以制得E異構(gòu)體、Z異構(gòu)體或混合物。
當(dāng)用本發(fā)明化合物(I)進(jìn)行治療時(shí)，可以將化合物(I)配制成用于口服和非腸道給藥的一般劑型。含有本發(fā)明化合物(I)的藥物組合物可以是口服和非腸道給藥的形式。尤其是，可以將本發(fā)明化合物(I)配制成口服的制劑，如片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑、糖漿劑等等；非腸道給藥制劑，例如可用于靜脈、肌肉或皮下注射的注射溶液劑或懸浮液劑、吸入劑、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑或經(jīng)皮制劑如軟膏劑。
制備劑型過程中，可以應(yīng)用本技術(shù)領(lǐng)域?qū)I(yè)人員熟知的載體、賦形劑、溶劑和基質(zhì)。片劑的制備是將輔助成分與活性成分一起進(jìn)行壓制或配制而成?？墒褂玫妮o助成分包括適合藥用的賦形劑如粘合劑(例如玉米淀粉)、填充劑(例如乳糖、微晶纖維素)、崩解劑(例如淀粉羥基乙酸鈉)或潤滑劑(例如硬脂酸鎂)?？蓪⑵瑒┻m當(dāng)?shù)匕?。液體劑型如糖漿劑、溶液劑或懸浮液劑中，可含有懸浮劑(例如甲基纖維素)、乳化劑(例如卵磷酯)、防腐劑等等。注射劑有溶液劑或懸浮液劑、油或水乳劑的形式，它們可含有懸浮穩(wěn)定劑或分散劑等等?？梢詫⑽雱┡渲瞥蛇m用于吸入器的液體劑型?？梢詫⒌窝蹌┡渲瞥扇芤夯驊腋∫骸Ｌ貏e是治療鼻塞的鼻用藥物，可按傳統(tǒng)配制方法制備成溶液或懸浮液，或用粉化劑(例如羥丙基纖維素、卡波泊爾)配成粉劑供鼻腔內(nèi)給藥?；蛘吲c一種低沸點(diǎn)溶劑一起裝入特定容器后作為氣霧劑使用。
雖然化合物(I)合適的劑量可隨給藥途徑、患者的年齡、體重、性別或身體狀況和所用藥物品種而變化，但是這些因素即使有也變化很小，使用的劑量最終應(yīng)該由臨床醫(yī)生決定，口服給藥每日劑量一般是每公斤體重0.01-100mg，優(yōu)選0.01-10mg，更優(yōu)選0.01-1mg。而非腸道給藥每日劑量一般是0.001-100mg/kg體重，優(yōu)選0.001-1mg/kg體重，更優(yōu)選0.001-0.1mg/kg體重。每日劑量可分1-4次服用。
下面實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明，但不是對(duì)本發(fā)明范圍的限制。
本發(fā)明實(shí)施例中應(yīng)用的縮寫表示如下Me 甲基Ac 乙?；鵓h 苯基參考實(shí)施例1制備5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羰基氯(3)

向8.63g(44.4mmol)5-羥基苯并[b]噻吩-3-羧酸(1)(制備參見J.Chem.Soc(C)，1899-1905(1967)，M.Martin-Smith等)在160ml80％四氫呋喃水溶液和44ml 1N NaOH的溶液中加入87ml 0.56NNaOH溶液和6.2ml(4.84mmol)苯磺酰氯，同時(shí)在冰冷條件下攪拌，保持pH11-12。反應(yīng)完成后，混合物用水稀釋、堿化并用甲苯洗滌。水層用濃鹽酸在攪拌下酸化到弱酸性，析出的晶體經(jīng)過濾、水洗和干燥后得到14.33g 5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(2)，mp202-203℃。NMRδ(CDCl3)，300MHz7.16(1H，dd，J＝2.7and9.0Hz)，7.55-7.61(2H，m)，7.73(1H，m)，7.81(1H，d，J＝9.0Hz)，7.90-7.94(2H，m)，8.16(1H，d，J＝2.7Hz)，8.60(1H，s).IR(Nujol)3102，2925，2854，2744，2640，2577，1672，1599，1558，1500，1460，1451cm-1元素分析(C15H10O5S2)理論值(％)C，53.88；H，3.01；S，19.18實(shí)測(cè)值(％)C，53.83；H，3.03；S，19.04將上面得到的5.582g(16.7mmol)5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(2)、一滴二甲基甲酰胺、3.57ml(50mmol)亞硫酰氯和22ml甲苯組成的混合物回流1.5小時(shí)，再減壓濃縮，得到5.89g目標(biāo)化合物(3)。參考實(shí)施例2制備5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羰基氯(5)

將上面制備的100mg(0.3mmol)5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(2)在1.2ml 1N NaOH中的溶液于40℃靜置8小時(shí)，向其中加入1.2m 1N HCl，析出的晶體經(jīng)過濾、水洗并干燥，得到58mg 5-羥基苯并[b]噻吩-3-羧酸(1)，產(chǎn)率96.6％。mp262-263℃。
將上述得到的1.140mg 5-羥基苯并[b]噻吩-3-羧酸(1)在2ml乙酸酐和4ml吡啶中的溶液放置3小時(shí)。加入水后，混合物在冰冷卻下攪拌1.5小時(shí)，析出的晶體經(jīng)過濾、水洗和干燥，得到1.349mg 5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(4)。產(chǎn)率97.3％。mp239-240℃。
上述得到的1.349mg 5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羧酸(4)、一滴二甲基甲酰胺、1.22ml(17.13mmol)亞硫酰氯和25ml甲苯的混合物回流1.5小時(shí)，再減壓濃縮得到1.454mg目標(biāo)化合物(5)。參考實(shí)施例3制備(1R、2S、3S、5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)乙醇(IVA-b-1)和(IR、2R、3S、5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)乙醇(IVA-c-1)

根據(jù)文獻(xiàn)方法，化合物(6)(Chem.Pharm.Bull.Vol.37，No.6 1524-1533(1989))可用鈉還原，化合物(IVA-a-1)可作為苯甲酸鹽過濾除去。將母液(79g)懸浮在150ml乙酸乙酯中，加入260ml 1N HCl并攪拌。從兩相中分離出的水相用65ml 4N NaOH液堿化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相經(jīng)水洗，無水硫酸鎂干燥和減壓濃縮。所得油狀剩余物(30g中取6.7g)溶解于40ml 90％甲醇中，用500ml離子交換樹脂-Amberlite CG-50(NH4+)型I吸收，用2.2升水和2.2升1N氨水梯度洗脫。一部份為300ml，每部份用薄層色譜檢查(展開劑為氯仿∶甲醇∶濃氨水＝90∶10∶1)。收集第3至第8部份，減壓濃縮。剩余物用己烷重結(jié)晶，得538mg針狀結(jié)晶。mp117-118℃.NMRδ(CDCl3)，300MHz1.01和1.21(各3H，各s)，1.34(1H，d，J＝9.9Hz)，1.52-1.66(2H，m)，1.90-2.07(4H，m)，2.18(1H，m)，2.48(1H，m)，3.12(3H，bs)，3.49(1H，dd，J＝3.9和9.6Hz)，3.61(1H，dt，J＝2.4and10.5Hz)，3.84(1H，ddd，J＝3.3，4.8和10.5Hz).IR(Nujol)3391，3293，3108，2989，2923，2869，2784，2722，2521，1601，1489，1466cm-1[α]D23-2.5°(c＝1.02，CH3OH)元素分析(C11H21NO)理論值(％)C，72.08；H，11.55；N，7.64實(shí)測(cè)值(％)C，72.04；H，11.58；N，7.58通過X-衍射晶體分析，結(jié)構(gòu)式鑒定為(1R，2R，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)乙醇(IVA-c-1)。母液(2.9g)經(jīng)己烷重結(jié)晶后溶于15ml乙酸乙酯，向其中加入含有1.93g苯甲酸的30ml乙酸乙酯溶液。析出的晶體過濾后得2.93g化合物(IVA-a-1)的苯甲酸鹽。mp182-183℃。
收集分離的第10至第17部份并減壓濃縮。向2.66g剩余物的15ml乙酸乙酯溶液中加入含有1.77g苯甲酸的11ml乙酸乙酯。析出的晶體經(jīng)過濾得4.08g針狀晶體。mp160-161℃.NMRδ(CDCl3)，300MHz0.61和1.06(各3H，各s)，1.36(1H，m)，1.53-1.65(2H，m)，1.75-1.88(2H，m)，1.95-2.04(4H，m)，3.18(1H，d，J＝6.3Hz)，3.58(1H，dt.J＝3.0和10.8Hz)，3.81(1H，m)，5.65(4H，bs)，7.33-7.42(3H，m)，7.98-8.01(2H，m).IR(Nujol)3320，2922，2854，2140，1628，1589，1739，1459，1389cm-1[α]D23-31.8°(c＝1.01，CH3OH)元素分析(C18H27NO3)理論值(％)C，70.79；H，8.91；N，4.59實(shí)測(cè)值(％)C，70.63；H，8.86；N，4.58通過X-衍射晶體分析，結(jié)構(gòu)式鑒定為(1R，2S，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)乙醇(IVA-b-1)。實(shí)施例1制備(5Z)-7-{(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基羰基氨基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基}-5-庚烯酸鈉(IVA-a-6)

(步驟1)向1.450mg(5.2mmol)化合物(IIA-a-1)(見日本專利公開(Kokoku)No.23170/1994)的25ml四氫呋喃溶液中加入2.6ml(18.7mmol)三乙胺和1.454mg(1.1mmol)5-乙酰氧基苯并[b]噻吩-3-羰基氯(5)(由參考實(shí)施例2制備)攪拌1.5小時(shí)后，混合物用水稀釋，并用甲苯萃取。有機(jī)相用稀鹽酸和水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥后減壓濃縮。剩余物用硅膠色譜分離(洗脫液甲苯∶乙酸乙酯＝9∶1)得到2.481mg化合物IA-a-10)。產(chǎn)率96.1％。[α]D23＝+48.0°(c＝1.01％，CH3OH)元素分析(C28H35NO5S·0.1H2O)理論值(％)C，67.34；H，7.10；N，2.80；S，6.42實(shí)測(cè)值(％)C，67.23；H，7.12；N，2.86；S，6.59(步驟2)向2.357mg(4.73mmol)上述所得化合物(IA-a-10)的25ml甲醇溶液中，加入4.1ml(16.4mmol)4N NaOH液。攪拌6小時(shí)后，混合物用17ml 1N HCl中和，用水稀釋，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)硫酸鎂干燥并減壓濃縮。剩余物用乙酸乙酯/正己烷重結(jié)晶得1.859mg化合物(IA-a-5)，為棱晶，產(chǎn)率86.5％，mp142-143℃。[α]D23＝+47.6°(c＝1.01％，CH3OH)元素分析(C25H31NO4S)理論值(％)C，68.00；H，7.08；N，3.17；S，7.26實(shí)測(cè)值(％)C，67.93；H，7.08；N，3.19；S，7.24(步驟3)向2.03mg(0.46mmol)上述所得化合物(IA-a-5)的3ml甲醇溶液中加入0.42ml(0.42mmol)1N NaOH，混合物減壓縮濃。剩余物溶于少量乙酸乙酯，用正己烷稀釋。不溶物溶于甲醇，減壓濃縮得210mg目標(biāo)化合物(IA-a-6)，產(chǎn)率98.5％。[α]D25＝+38.9°(c＝1.00％，CH3OH)元素分析(C25H30NO4SNa·0.5H2O)理論值(％)C，63.54；H，6.61；N，2.96；S，6.78；Na，4.86實(shí)測(cè)值(％)C，63.40；H，6.69；N，3.13；S，6.73；Na，4.68實(shí)施例2制備(5Z)-7-[(1R，2S，3R，5S)-2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基-羰基氨基)-6，6-二甲基-雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基]-5-庚烯酸(IA-b-1)

(步驟1)向916mg(3mmol)(1R，2S，3S，5S)-2-(2-氨基-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基)乙醇苯甲酸鹽在3ml水的懸浮液中加入3.1ml 1N HCl。析出的苯甲酸用乙酸乙酯萃取。水相用700mg無水碳酸鈉調(diào)節(jié)至pH10.5，向其中滴加1.06g(3mmol)5-苯磺酰氧基苯并[b]噻吩-3-羰基氯(3)的6ml四氫呋喃溶液。1.5小時(shí)后，混合物用水稀釋，并用甲苯萃取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得剩余物(1.5g)經(jīng)硅膠色譜分離(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝1∶1)得到1.497g化合物(VA-b-1)。產(chǎn)率99.8％[α]D23-31.1°(c＝1.00，CH3OH)元素分析(C26H29NO5S2·0.2H2O)理論值(％)C，62.05；H，5.89；N，2.78；S.12.74實(shí)測(cè)值(％)C，62.03；H，5.93；N，2.79；S.12.72(步驟2)將0.61ml(8.6mmol)二甲亞砜在9.7ml 1，2-二甲氧基乙烷中的溶液于-60℃冷卻，向其中滴加0.37ml(4.3mmol)草酰氯。15分鐘后，加入1.427g(2.9mmol)上述所得化合物(VA-b-1)的11ml 1，2-二甲氧基乙烷溶液。攪拌30分鐘后，加入1.2ml三乙胺，混合物攪拌30分鐘，逐漸溫?zé)嶂潦覝?。混合物用水稀釋，并用甲苯萃取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮。所得剩余物用硅膠色譜分離(洗脫劑己烷∶乙酸乙酯＝6∶4)得到1.338g化合物VIA-b-1。產(chǎn)率94.1％[α]D24-29.1°(c＝1.01，CH3OH)元素分析(C26H27NO5S2·0.4H2O)理論值(％)C，61.85；H，5.55；N，2.77；S，12.70實(shí)測(cè)值(％)C，61.92；H，5.60；N，2.79；S，12.88(步驟3)將1.72g(3.9mmol)溴化4-羧基丁基三苯基磷鎓、1.016g(9mmol)叔丁醇鉀和9ml四氫呋喃組成的懸浮液在冰冷卻下攪拌1小時(shí)，在6分鐘內(nèi)向混合物中加入1.288g(2.6mmol)上述所得化合物(VIA-b-1)的4ml四氫呋喃溶液，混合物在同一溫度下攪拌2小時(shí)?；旌衔镉?5ml水稀釋，用1N HCl酸化至pH10.5，用15ml甲苯洗兩次。水相用1N HCl酸化至pH8.0，加入1.15g(10.4mmol)無水CaCl2，用15ml乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)相用16ml水稀釋，用1N HCl酸化至pH2-3，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)相用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得1.44g化合物(IA-b-1′)。產(chǎn)率95.5％。該化合物沒有純化，用于下步反應(yīng)。(步驟4)向1.44g(2.6mmol)上述所得化合物(IA-b-1′)的2.8ml二甲亞砜溶液中加入3.9ml 4N NaOH，混合物在55℃攪拌3小時(shí)?；旌衔镉盟♂專⒂?5ml甲苯洗兩次。水層用1N HCl酸化，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層水洗，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得1.097g化合物(IA-b-1)。產(chǎn)率95.9％。[α]D25-43.0°(c＝1.01，CH3OH)元素分析(C25H31NO4S·0.2H2O)理論值(％)C，67.45；H，7.11；N，3.15；S，7.20實(shí)測(cè)值(％)C，67.51；H，7.15；N，3.38；S，6.96實(shí)施例3制備(5E)-7-[(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基-羰基氨基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基]-5-庚烯酸(IA-a-17)

將11.04g(25mmol)(5Z)-7-[(1R，2R，3S，5S)-2-(5-羥基苯并[b]噻吩-3-基-碳基氨基)-6，6-二甲基雙環(huán)[3.1.1]庚-3-基]-5-庚烯酸(IA-a-5)、4.32g(18.8mmol)1-甲基四唑-5-基二硫化物(見文獻(xiàn)J.Org.Chem.50，2794-2796(1985)，M.Narisada，Y.Terui，M.Yamakawa，F(xiàn).Watanebe，M.Ohtani，和H.Miyazaki等)以及2.84g(17.3mmol)2，2′-偶氮二異丁腈的1.1升苯溶液回流攪拌8小時(shí)?；旌衔镉?00ml 0.4N NaOH萃取兩次。水相用鹽酸酸化，過濾收集沉淀物。沉淀物(11.08g)經(jīng)硅膠色譜分離(洗脫劑氯仿∶甲醇＝10∶1)得到6.93g化合物。所得化合物溶于69ml二甲氧基乙烷，并加入2.15g 4-甲氧基芐胺，連續(xù)用120ml乙醚在冰冷下稀釋。過濾沉淀得到7.45g晶體產(chǎn)物，用異丙醇/乙酸乙酯/乙醚(＝2/10/5)重結(jié)晶純化。mp108-111℃[α]D23+18.9°(c＝1.00，CH3OH)用HPLC分析4-甲氧基芐胺鹽的異構(gòu)體純度。結(jié)果為(E-異構(gòu)體)(Z-異構(gòu)體)＝98.4∶1.6[HPLC條件]柱YMC-pack AM-303-10(10μm.120A.ODS)(4.6mmφ×250mm)；流速1ml/分鐘；檢測(cè)UV254nm；流動(dòng)相乙酸/水/乙腈＝0.1/52/48；保留時(shí)間(E-異構(gòu)體)21分鐘，(Z-異構(gòu)體)23分鐘。
純化的4-甲氧基芐胺鹽(1.6g)懸浮于25ml水中，用25ml 1N HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌，經(jīng)無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得1.21g化合物(IA-a-17)。[α]D24+14.4°(c＝1.01，CH3OH)元素分析(C25H31NO4S·0.1H2O)理論值(％)C，67.72；H，7.09；N，3.16；S，7.23實(shí)測(cè)值(％)C，67.59；H，7.26；N，3.35；S，7.39下面表1至表14中列出按上述實(shí)施例相同方式得到的化合物及物理常數(shù)。








表9

表10

表11

表12

<p>表13

表14

用下面試驗(yàn)實(shí)施例描述的方法測(cè)定上述實(shí)施例中制備的化合物的體內(nèi)與體外活性。試驗(yàn)1 與PGD2受體的結(jié)合材料與方法(1)人血小板膜部分的制備用一含有3.8％檸檬酸鈉的塑料注射器，從健康志愿者(成年男性和女性)的靜脈采集血樣，注入一塑料試管并輕微轉(zhuǎn)動(dòng)使混勻。樣品在室溫下以1800轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，收集含有PRP(富血小板血漿)的上清液。將PRP在室溫下以2300轉(zhuǎn)/分鐘離心22分鐘得到血小板，經(jīng)用勻漿器(Ultra-Turrax)均化，斷之在4℃以20,000轉(zhuǎn)/分鐘離心10分鐘，重復(fù)操作3次，得到血小板膜部分。經(jīng)蛋白測(cè)定之后，膜部分調(diào)節(jié)到2mg/ml并在-80℃冰箱中保存?zhèn)溆谩?2)與PGD2受體結(jié)合向一結(jié)合反應(yīng)溶液(50mM Tris/HCl，pH7.4，5mM MgCl2)(0.2ml)中加入人血小板膜部分(0.1mg)和5nM[3H]PGD2(115Ci/mmol)，在4℃反應(yīng)90分鐘，反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物經(jīng)玻璃纖維濾紙過濾，用冷的鹽水洗滌幾次，測(cè)定保留在濾紙上的放射性。從總結(jié)合中扣除非特異結(jié)合(在有10μM PGD2下的結(jié)合)，可計(jì)算出特異性結(jié)合。每個(gè)化合物的抑制活性以50％抑制所需濃度表示(IC50)，其測(cè)定是通過繪制替代曲線而得，該曲線是對(duì)每個(gè)化合物繪制其結(jié)合百分率得到的，其中結(jié)合率在沒有試驗(yàn)化合物存在時(shí)為100％，結(jié)果見表15。
表15

試驗(yàn)2 使用人血小板評(píng)估對(duì)PGD2受體的拮抗活性在一注射器中先加入1/9體稱檸檬酸/葡萄糖溶液，用此注射器從一健康志愿者采集外周血。將注射器以180g離心10分鐘得到上清液(PRP富血小板血漿)。所得PRP用清洗緩沖劑洗滌3次，用一微細(xì)胞計(jì)數(shù)器計(jì)算血小板數(shù)目。將調(diào)節(jié)到含血小板最終濃度為5×108/ml的懸浮液在37℃溫?zé)?，然后?-異丁基-1-甲基黃嘌呤(0.5mM)預(yù)處理5分鐘。將稀釋成不同濃度的試驗(yàn)化合物加入到該懸浮液中。10分鐘后，加入0.1μM PGD2引發(fā)反應(yīng)，2分鐘后，加入鹽酸終止反應(yīng)。血小板用一超聲勻漿器加以破壞。經(jīng)離心后，上清液中的cAMP用放射免疫法測(cè)定。藥物的PGD2受體拮抗作用評(píng)估如下。測(cè)定在各個(gè)濃度下通過加入PGD2關(guān)于cAMP增加的抑制率，從而測(cè)出50％抑制作用所需的藥物濃度(IC50)，結(jié)果見表16
表16<

試驗(yàn)3 鼻塞試驗(yàn)?zāi)Ｐ陀脺y(cè)定鼻內(nèi)壓以評(píng)估抗鼻塞效果，以豚鼠為試驗(yàn)對(duì)象的方法說明如下1％卵白蛋白(OVA)溶液經(jīng)超聲噴霧器處理得到一氣溶膠。Hartley雄性豚鼠在一周間隔兩次吸入氣溶膠10分鐘，使其敏感化。敏感化后七天，使豚鼠接觸抗原引發(fā)反應(yīng)。簡(jiǎn)單地說，在戍巴比妥(30mg/kg.i.p.)麻醉下切開氣管，套管插入肺和鼻腔部分的氣管。插在肺部的管道與一人工呼吸機(jī)連接，該呼吸機(jī)每分鐘60次提供4ml空氣。在用肌松藥Gallamin(2mg/kg.i.v)停止豚鼠自發(fā)呼吸后，空氣經(jīng)人工呼吸機(jī)以每分鐘70次的頻率供給到口鼻部，流速為每次4ml，用固定在支架上的換能器測(cè)定充氣所需的大氣壓。測(cè)定值可做為鼻腔阻力參數(shù)。接觸抗原是在呼吸機(jī)與鼻腔套管間三分鐘內(nèi)產(chǎn)生3％卵白蛋白溶液的氣溶膠進(jìn)行的。試驗(yàn)藥物在接觸抗原前60分鐘口服。在開始后的30分鐘連續(xù)測(cè)定鼻內(nèi)壓，療效以抑制率表示，即30分鐘內(nèi)用AUC對(duì)于媒介感染組所得到的抑制率，縱坐標(biāo)表示鼻內(nèi)壓(cm水)，橫坐標(biāo)表示時(shí)間(0-30分鐘)，結(jié)果見表17。
表17<

試驗(yàn)4 對(duì)抗原攻入的鼻腔內(nèi)嗜曙紅細(xì)胞浸潤的作用給Hartley雄性豚鼠腹膜內(nèi)注射環(huán)磷酰胺(30mg/kg)，兩天后腹膜內(nèi)注射含有1mg卵白蛋白和100mg氫氧化鋁的懸浮液1ml。三周后腹膜內(nèi)注射1ml含有10μg卵白蛋白和100mg氫氧化鋁的懸浮液作為補(bǔ)充免疫以使全身敏化。間隔三周后，為使局部敏化可在二至四天間隔每次在兩個(gè)鼻腔內(nèi)滴注10μl 1％卵白蛋白溶液，共四次。五至七天后為使最終敏化，在豚鼠兩個(gè)鼻腔內(nèi)滴注10μl 1％卵白蛋白溶液，實(shí)施鼻腔抗原攻入。在鼻腔攻入操作四小時(shí)以后，對(duì)豚鼠實(shí)行麻醉放血。鼻腔氣道用注入10ml鹽水清洗并收集清洗液。離心清洗液，使細(xì)胞小粒再懸浮在100μl鹽水中，用Türk染色法計(jì)數(shù)總的細(xì)胞。制備涂片標(biāo)本，經(jīng)May-Grünwald-Giemsa染色后細(xì)胞被分類。用總細(xì)胞數(shù)乘嗜曙紅細(xì)胞的比例可測(cè)定嗜曙紅細(xì)胞的數(shù)目。試驗(yàn)化合物(IA-a-5)懸浮于0.5％甲基纖維素中，在抗原攻入1小時(shí)前分別以1mg/kg、3mg/kg和10mg/kg的劑量口服。結(jié)果見圖1。
從上述試驗(yàn)1和2我們確認(rèn)，本發(fā)明化合物具有有效的PGD2拮抗活性；從試驗(yàn)4可以證明，本發(fā)明化合物具有顯著的抑制嗜曙紅細(xì)胞浸潤的作用，從試驗(yàn)3可以證實(shí)，本發(fā)明化合物可用做治療鼻塞的藥物。
工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明提供了PGD2拮抗劑、嗜曙紅細(xì)胞浸潤抑制劑、作為藥物治療疾病如全身性肥大細(xì)胞病、全身性肥大細(xì)胞功能紊亂、以及氣管收縮、哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結(jié)膜炎、蕁麻疹、缺血再灌注損傷、炎癥和特應(yīng)性皮炎。
權(quán)利要求
1.式(I)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，
其中
代表
或
R代表氫、烷基、烷氧基、鹵素、羥基、酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，X代表氫或烷基，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型，條件是下式化合物除外，
其中R1a代表氫、烷基或烷氧基，X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
2.如權(quán)利要求1所述的式(IA)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，
其中R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型，條件是下式化合物除外，
其中R1a代表氫、烷基或烷氧基，X定義同上，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
3.如權(quán)利要求1所述的式(IB)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，
其中R和X定義同上，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
4.式(IA-a)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，
其中R1代表鹵素、羥基、酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，X定義同上，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
5.式(IA-b)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，
其中R和X定義同上，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
6.式(IA-c)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，
其中R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
7.式(IA-d)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，
其中R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
8.式(IA-b′)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，
其中R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
9.式(IB-a′)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，
其中R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
10.式(IB-b′)化合物及其適合藥用的鹽或水合物，
其中R和X定義同前，α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型或Z構(gòu)型。
11.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)所述的化合物及其適合藥用的鹽或水合物，其中α-側(cè)鏈上的雙鍵有E構(gòu)型。
12.權(quán)利要求1-10中任何一項(xiàng)所述的化合物及其適合藥用的鹽或水合物，其中α-側(cè)鏈上的雙鍵有Z構(gòu)型。
13.權(quán)利要求1-12中任何一項(xiàng)所述的化合物及其適合藥用的鹽或水合物，其中R為溴、氟、羥基、乙酰氧基或苯磺酰氧基，X為氫。
14.權(quán)利要求1-3或5-10中任何一項(xiàng)所述的化合物及其適合藥用的鹽或水合物，其中R為氫、甲基或甲氧基，X為氫。
15.式(V)化合物，
其中Y環(huán)和R定義同前。
16.式(VI)化合物，
其中Y環(huán)和R定義同前。
17.式(IIIa)化合物，
其中R2代表酰氧基或任選取代的芳基磺酰氧基，R3代表羥基或鹵素。
18.式(IIIb)化合物，
其中R2和R3定義同前。
19.式(IIIc)化合物，
其中R2和R3定義同上。
20.權(quán)利要求17-19中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R3為羥基。
21.權(quán)利要求17-20中任何一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為苯磺酰氧基或乙酰氧基。
22.藥用組合物，該組合物含有權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的化合物及其適合藥用的鹽或水合物。
23.PGD2拮抗劑，該拮抗劑含有權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的化合物及其適合藥用的鹽或水合物。
24.抑制炎性細(xì)胞浸潤的PGD2拮抗劑，該拮抗劑含有權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的化合物及其適合藥用的鹽或水合物。
25.權(quán)利要求24中所述的PGD2拮抗劑，其中的炎性細(xì)胞為嗜曙紅細(xì)胞。
26.治療鼻塞的藥物，該藥物含有權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)所述的化合物及其適合藥用的鹽或水合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一類化合物及其適于藥用的鹽或水合物,它們具有PGD
文檔編號(hào)A61P37/08GK1240438SQ97180628
公開日2000年1月5日 申請(qǐng)日期1997年12月10日 優(yōu)先權(quán)日1996年12月13日
發(fā)明者本摩恒利, 平松義春, 有村昭典 申請(qǐng)人:鹽野義制藥株式會(huì)社