專利名稱：新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新地穩(wěn)定的液體止痛制劑，該制劑含有撲熱息痛作為主要成分，可以與止痛衍生物結(jié)合或者不與止痛衍生物結(jié)合。
多年來已知，撲熱息痛在潮濕環(huán)境中，特別是在水溶液中會(huì)水解產(chǎn)生對(duì)氨基酚，該化合物本身則分解生成醌-亞胺，并且這在FAIRBROTHER J．E．的論文對(duì)乙酰氨基酚(Analytical Profiles ofDrug Substances(1974)，第3卷，第1-109頁)中已經(jīng)提及。撲熱息痛的分解速度隨著溫度的增加以及一旦遇光則增強(qiáng)。
此外，對(duì)于撲熱息痛在水溶液中的不穩(wěn)定性(由于溶液的pH所致)已有廣泛描述。因此，根據(jù)題為“N-乙?；?對(duì)氨基酚水溶液的穩(wěn)定性”(KOSHY K．T．和LACH J．I．J．Pharm．Sci．，50(1961)，第113-118頁)一文，撲熱息痛在水溶液中是不穩(wěn)定的，這主要與在酸性和堿性環(huán)境下水解有關(guān)。當(dāng)pH值接近6時(shí)這種分解過程最小，在25℃產(chǎn)物降解的半衰期高達(dá)21．8年。
根據(jù)阿侖尼烏斯公式(Arrhenius)和已知的由這些作者測(cè)定的具體反應(yīng)常數(shù)，在25℃和最適pH值貯存的撲熱息痛水溶液濃度下降5％所需的時(shí)間預(yù)計(jì)為19個(gè)月。除水解之外，撲熱息痛分子還進(jìn)行另一種分解、包括形成醌-亞胺，后者容易發(fā)生聚合，形成含氮聚合物。
對(duì)這些聚合物以及特別是那些由N-乙?；?對(duì)氨基酚產(chǎn)生的產(chǎn)物是撲熱息痛的有毒代謝物已有描述，這就使其具有明顯的細(xì)胞毒性和溶血作用。該代謝物在含水介質(zhì)中的分解更為復(fù)雜，并且生成對(duì)苯醌和氫醌(D．DAHLIN，J．Med．Chem．，25(1982)，885-886)。
鑒于該領(lǐng)域目前的狀況并且考慮到對(duì)藥品實(shí)踐規(guī)則來說具體的質(zhì)量控制要求，撲熱息痛在水溶液中的穩(wěn)定性是不夠的，因而不能制備成注射用液體藥物組合物。因此，目前尚未成功地研制出以撲熱息痛為活性成分、經(jīng)非腸道給藥的液體藥物制劑。
為了減緩撲熱息痛在水溶液中的分解，已經(jīng)進(jìn)行了大量研究。在題為“Stabilization by ethylenediamine tetraacetic acid ofamide and other groups in drug compound”(FOGG Q．G．和SUMMAN，A．M．，J．Clin．Pharm．Ther．，17(1992)，107-109)的文章中述及0．1％撲熱息痛水溶液在黑暗環(huán)境下經(jīng)過120天貯藏后，其中由撲熱息痛水解得到的對(duì)氨基酚的含量為撲熱息痛初始濃度的19．8％。添加0．0075％的EDTA使分解率降低至7％。另一方面，在有或無1000ppm抗壞血酸存在下，蒸餾撲熱息痛的堿溶液得到14％的氨濃度。由于其自身的性質(zhì)，抗壞血酸實(shí)際上非常適于該穩(wěn)定作用。然而，一旦與強(qiáng)光接觸，含有1000ppm抗壞血酸的撲熱息痛溶液將產(chǎn)生98％的氨。相反，向該溶液中添加EDTA(0．0075％)可以削減分解率，氨的產(chǎn)率不大于14％。
盡管如此努力，還是不能制備具有確保穩(wěn)定性的撲熱息痛的水溶液，特別是注射用溶液。
本發(fā)明的目的是以適當(dāng)?shù)姆绞浇鉀Q滿意地上述問題。本發(fā)明涉及向其中加入自由基拮抗劑的、在含水溶劑中的穩(wěn)定的撲熱息痛藥物組合物。該含水溶劑可以是水或含水和多元醇化合物(例如聚乙二醇(PEG)300、400、1000、1540、4000或8000，丙二醇或四甘醇)的含水混合物。也可以使用水溶性醇如乙醇。
上述水溶液的穩(wěn)定性不僅僅取決于所述載體的選擇，還取決于其他可變因素，例如仔細(xì)調(diào)節(jié)pH、除去溶解在載體中的氧以及添加自由基拮抗劑或自由基清除劑。
通過鼓泡充入惰性氣體、優(yōu)選氮?dú)饪梢匀菀椎爻ト芙獾难酢?br> 適當(dāng)?shù)淖杂苫卓箘┻x自抗壞血酸衍生物、帶有至少一個(gè)硫羥基官能團(tuán)的那些衍生物和直鏈或環(huán)多元醇化合物。
優(yōu)選的抗壞血酸衍生物是D-或L-抗壞血酸、抗壞血酸的堿金屬鹽、抗壞血酸的堿土金屬鹽甚或可溶于含水介質(zhì)的抗壞血酸酯。
帶有硫羥基官能團(tuán)的自由基清除劑可以是被一個(gè)或多個(gè)硫羥基取代的脂族有機(jī)化合物，例如半胱氨酸、乙酰半胱氨酸、巰基乙酸及其鹽、硫羥乳酸及其鹽、二硫蘇糖醇、還原谷胱甘肽、硫脲、硫甘油、蛋氨酸和巰基乙磺酸。
用作自由基清除劑的多元醇優(yōu)選直鏈或環(huán)多元醇，例如甘露醇、山梨醇、肌醇、異山梨醇、甘油、葡萄糖和丙二醇。
在穩(wěn)定撲熱息痛所需的自由基清除劑中，抗壞血酸衍生物通常優(yōu)選為抗壞血酸鈉。優(yōu)選的硫羥基取代的衍生物是半胱氨酸、還原態(tài)的谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸和巰基乙磺酸。
將幾種自由基清除劑結(jié)合使用被證明可能是有利的，只要它們?nèi)苡谒⑶冶舜讼嗳?。特別常用的自由基清除劑是甘露醇、葡萄糖、山梨醇或甘油?？梢詫⑺鼈?nèi)菀椎亟Y(jié)合使用。
向制劑中加入一種或多種螯合劑以改善分子的穩(wěn)定性可能是有利的，因?yàn)榛钚猿煞謱?duì)于所存在的痕量金屬是敏感的，痕量金屬會(huì)加速其衰退。
螯合劑是例如次氮基三乙酸、乙二胺四乙酸、乙二胺N，N’-二乙酸-N，N’-二丙酸、乙二胺四磷酸、2，2’-(乙二胺)二丁酸、或乙二醇二(二氨基乙基醚)N，N，N’，N’-四乙酸及其鈉鹽或鈣鹽。
螯合劑的作用還在于與所存在的二價(jià)離子(銅、鋅、鎘)配合，這些二價(jià)離子對(duì)經(jīng)貯存后制劑的老化起負(fù)面作用。
向溶液中鼓泡通入以驅(qū)趕氧的氣體可以是氮?dú)饣蚨趸蓟蚱渌栊詺怏w。優(yōu)選氮?dú)狻?br> 制劑的等滲性可以通過加入適當(dāng)量的氯化鈉、葡萄糖、左旋糖或氯化鉀、或氯化鈣、或葡糖酸葡庚糖酸鈣、或其混合物得以實(shí)現(xiàn)。優(yōu)選的等滲劑是氯化鈉。
所用緩沖劑是適用于人注射施藥的緩沖劑，其pH值可以被調(diào)節(jié)到4-8。優(yōu)選的緩沖劑是以堿金屬或堿土金屬的乙酸鹽或磷酸鹽為基礎(chǔ)的。更優(yōu)選的緩沖劑是用鹽酸或氫氧化鈉調(diào)節(jié)至所需pH的乙酸鈉／磷酸氫鈉。該緩沖劑的濃度可以是0．1-10毫克／毫升。優(yōu)選的濃度范圍是0．25-5毫克／毫升。
另一方面，注射用制劑必須是無菌的，并且適于經(jīng)熱處理滅菌。已知在某些條件下抗氧化劑例如谷胱甘肽被破壞[FIALAIRE A．等，J．Pharm．Biomed．Anal．，第10卷，第6號(hào)，第457-460頁(1992)]。依照所采用的溫度的不同，在加熱滅菌操作中還原性谷光甘肽的破壞率可以為40-77％。在此滅菌方法中，通常使用能保持這些抗氧化劑完整性的方法。向水溶液中加入螯合劑可以抑制硫羥基衍生物例如谷胱甘肽的熱分解。
本發(fā)明的液體藥物組合物優(yōu)選為注射用的組合物。如果是所謂的稀溶液(即可以直接通過靜脈輸注的溶液)，則溶液中撲熱息痛的含量可以是2毫克／毫升至50毫克／毫升，如果是所謂的濃溶液(即通過靜脈或肌內(nèi)途徑直接注射，或者先稀釋、然后緩緩輸注的溶液)，則溶液中撲熱息痛的含量可以是60毫克／毫升至350毫克／毫升。稀溶液的優(yōu)選濃度為5-20毫克／毫升，濃溶液的優(yōu)選濃度為100-250毫克／毫升。
本發(fā)明的藥物組合物還可以含有另一種加強(qiáng)撲熱息痛特定作用的活性成分。
尤其是，本發(fā)明的藥物組合物可以含有作用于CNS的止痛藥，例如嗎啡止痛藥。
嗎啡止痛藥選自天然、半合成或合成的嗎啡衍生物以及哌啶衍生物，它們選自以下藥物，這些藥物并非是窮舉叔丁啡、胺酚環(huán)醇、可待因、嗎散痛、右旋丙氧芬、二氫可待因酮、二氫嗎啡酮、酚哌丙酮、左旋美沙酮、羥甲左嗎喃、甲氮卓酚、美沙酮、嗎啡、環(huán)丁甲羥氫嗎啡、二煙酰嗎啡、dizocine、二乙酰嗎啡、二氫可待因、二苯哌己酮、甲嗎喃、右甲嗎喃。
優(yōu)選的嗎啡衍生物是硫酸可待因或鹽酸嗎啡。
以可待因?yàn)榛A(chǔ)表示的可待因或可待因衍生物的濃度相對(duì)于撲熱息痛的含量為0．2％-25％。優(yōu)選的可待因衍生物是硫酸可待因。其濃度相對(duì)于撲熱息痛的含量為0．5-15％。
以嗎啡為基礎(chǔ)表示的嗎啡或嗎啡衍生物的濃度相對(duì)于撲熱息痛的含量為0．05％-5％。優(yōu)選的嗎啡衍生物是鹽酸嗎啡。其濃度相對(duì)于撲熱息痛的含量?jī)?yōu)選為0．5-15％。
還可以向本發(fā)明組合物中加入消炎藥例如AINS類消炎藥，特別是苯乙酸化合物。所述藥物是例如苯酮苯丙酸、氟聯(lián)苯丙酸、苯噻丙酸、氮氟滅酸、雙氯高滅酸或甲氧萘丙酸。
此外，可以向本發(fā)明組合物中摻入止吐藥，所述止吐藥或者是作用于CNS的精神抑制藥例如氟哌啶醇或氯丙嗪或甲磺哌丙嗪，或者胃動(dòng)力介導(dǎo)類藥物例如胃復(fù)安或哌雙咪酮，甚或5-羥色胺能藥。
還可以向本發(fā)明組合物中摻入鎮(zhèn)癲癇藥例如丙戊酸鈉、氯硝安定、痛痙寧或苯妥英。
也可以將撲熱息痛與皮質(zhì)類固醇結(jié)合，所述皮質(zhì)類固醇是例如強(qiáng)地松、強(qiáng)地松龍、甲基強(qiáng)地松、地塞米松、倍他米松或其酯。
還可以將撲熱息痛與三環(huán)抗抑郁藥例如阿米替林、丙咪嗪、氯丙咪嗪結(jié)合。
每1000毫升配制品中可以含有0．100-0．500克消炎藥。
濃溶液
以百分?jǐn)?shù)表示的水含量?jī)?yōu)選占總體積的5％以上，更優(yōu)選為10-65％。
丙二醇的百分含量?jī)?yōu)選大于5％，更優(yōu)選為20-50％。
所用PEG優(yōu)選為PEG 300、PEG 400、PEG 1000、PEG 1540或PEG 4000。所用濃度為10-60％(重量)。PEG 300和PEG 400是尤為優(yōu)選的。優(yōu)選的濃度范圍是20-60％。
乙醇的濃度范圍是占總體積的0-30％，優(yōu)選為0-20％。
所用四甘醇的濃度不超過15％，使得每日可以經(jīng)非腸道途徑施用最大量，即0．7毫升／公斤體重。
根據(jù)給藥途徑，甘油的濃度可以在0．5-5％之間變化，以調(diào)節(jié)所適用基質(zhì)的粘度。
稀溶液
以百分?jǐn)?shù)表示的水含量占總體積的20％以上，優(yōu)選為25-100％。
丙二醇的百分含量?jī)?yōu)選優(yōu)選為0-10％。
所用PEG優(yōu)選為PEG 300、PEG 400或PEG 4000。最優(yōu)選PEG4000。優(yōu)選的濃度范圍是0-10％。所用四甘醇的濃度不超過5％，優(yōu)選為0-4％。
所用抗壞血酸或抗壞血酸衍生物的濃度優(yōu)選大于0．05毫克／毫升，更優(yōu)選為0．15毫克／毫升至5毫克／毫升。只要不超過溶解極限，實(shí)際上可以使用更高的量。給人施用較高濃度的抗壞血酸或抗壞血酸衍生物可以達(dá)到預(yù)防或治療目的。
對(duì)于稀溶液，硫羥基衍生物的濃度為0．001％至30％，更優(yōu)選為0．005％至0．5％，對(duì)于濃溶液，硫羥基衍生物的濃度為0．1％至20％。
優(yōu)選將溶液的pH值調(diào)節(jié)至撲熱息痛在水溶液中最穩(wěn)定的值，即pH約為6．0。
如此制備的組合物可以包裝在密封的玻璃瓶中，或裝入帶塞子的玻璃瓶或用聚合物材料如聚乙烯制造的瓶中，或裝入用聚乙烯、聚氯乙烯或聚丙烯制造的軟袋中。
組合物可以通過加熱滅菌，例如在121℃加熱20分鐘，或者經(jīng)無菌過濾滅菌。
通常優(yōu)選的本發(fā)明組合物具有以下成分
濃溶液
*上述pH是用蒸餾水制成5倍的稀釋液之后用pH計(jì)測(cè)得的實(shí)際pH值。值得注意的是純?nèi)芤旱谋碛^pH值是不同的。
使用由30％丙二醇、40％聚乙二醇400和30％水組成的溶劑混合物構(gòu)成的溶液(20號(hào)溶液)，在20℃可以溶解約200毫克／毫升撲熱息痛。選擇160毫克／毫升的濃度，在低溫下可以確保不出現(xiàn)明顯的再結(jié)晶現(xiàn)象。在這種狀況下，6．25毫升所述溶液含有1000毫克撲熱息痛。
稀溶液
本發(fā)明組合物用作緩解疼痛藥物。對(duì)于較輕的疼痛，該溶液僅含撲熱息痛。對(duì)于急性疼痛，該溶液還含有嗎啡止痛藥。此外，撲熱息痛溶液還具有退熱作用。
給出下列實(shí)施例進(jìn)行說明，而非限制本發(fā)明。
實(shí)施例1
最佳溶劑混合物的測(cè)定
1．1濃溶液
向溶劑混合物中逐漸增加撲熱息痛的量。撲熱息痛的溶解速度隨著溫度的升高而增加，因此通過將溶劑混合物加熱至60℃，在每一介質(zhì)中進(jìn)行溶解度實(shí)驗(yàn)。為了完全評(píng)價(jià)溶解度，將各溶液在25℃或4℃貯存72小時(shí)。
溶解度值列于下表中
溶劑混合物的溶解度值不隨溫度的增加而以同樣的方式增加。如果加入乙醇，溶解度不會(huì)增加。
此外，由于在此溶液、特別是在含PEG的介質(zhì)中出現(xiàn)的過飽和現(xiàn)象，在冷卻后出現(xiàn)延遲的再結(jié)晶現(xiàn)象。在這些條件下，在20℃將所研究的溶液貯存14天，然后向其中加入經(jīng)此時(shí)間間隔后未出現(xiàn)結(jié)晶的溶液和撲熱息痛晶種，以引起潛在過飽和溶液結(jié)晶。最后發(fā)現(xiàn)，在20號(hào)和3號(hào)溶液中撲熱息痛的溶解度最高，隨溫度變化，其閾值為160-170毫克／毫升。
1．2稀溶液
向預(yù)先加熱至30℃的溶劑混合物中加入完全超出溶解度閾值量的撲熱息痛。攪拌并在20℃冷卻后，將該溶過濾。通過讀取1∶200倍稀釋濾液在240nm的吸收率，測(cè)定這些溶液的撲熱息痛含量。結(jié)果記錄在下表中。
撲熱息痛的溶解度因PEG的存在而增加。
以溫度為函數(shù)，在蒸餾水中測(cè)定濃度范圍在0-7％的撲熱息痛在PEG 4000和0．9％氯化鈉溶液中的溶解度隨溫度變化的情況。結(jié)果如下表所示4．1濃溶液
用氫氧化鈉或1N鹽酸將撲熱息痛濃度為160毫克／毫升的20號(hào)溶液調(diào)節(jié)至pH 6．0，向其中充入或不充氮?dú)?。在氮?dú)夥障禄蛟诳諝庵?，?21℃，用高壓釜將包裝于加塞和加帽密封的小瓶中的10毫升該溶液滅菌20分鐘。然后采用液相色譜測(cè)量撲熱息痛主峰第二峰的百分?jǐn)?shù)，并采用吸收分光光度法，通過在峰吸收波長(zhǎng)-即500nm處讀取該溶液，測(cè)量粉紅色強(qiáng)度。
結(jié)果
由此可見，在氮?dú)夥障掳b的溶液色差是非常明顯的。
為了檢測(cè)0％和1％PEG-撲熱息痛溶液在冷卻保藏下保持澄清，制備以下溶液
在4℃將這些溶液貯存10天后，沒有一只實(shí)驗(yàn)小瓶出現(xiàn)結(jié)晶。因此，如果該溶液在研究的時(shí)間間隔中保持澄清，PEG的存在則不是強(qiáng)制性的。
實(shí)施例II
對(duì)撲熱息痛在溶液中被破壞的特性進(jìn)行實(shí)驗(yàn)研究
2．1證明撲熱息痛在溶液中不穩(wěn)定
在水或20號(hào)溶液中的撲熱息痛一旦遇光或高溫貯存則迅速顯示為粉色。在50℃，2周發(fā)生顏色變化。這種顏色的出現(xiàn)與溶液在500nm波長(zhǎng)峰值吸收的增加有關(guān)。根據(jù)上面提及的Fairbrother的文章，撲熱息痛與濕環(huán)境接觸可以導(dǎo)致水解形成對(duì)氨基酚，然后被氧化，出現(xiàn)粉色，通常生成醌-亞胺。
2．2撲熱息痛分解產(chǎn)物的鑒定
在水或部分水的溶液中，在貯存過程中未檢測(cè)到對(duì)氨基酚。粉色的有色產(chǎn)物迅速產(chǎn)生，反應(yīng)產(chǎn)物是溫度與光的函數(shù)。隨著時(shí)間的推移，這種衍生物的顏色明顯變深，并變成棕色。
如果發(fā)生上述所有情況，那么與文獻(xiàn)中的報(bào)道形成對(duì)照，撲熱息痛的破壞首先涉及氧化過程，然后是水解。根據(jù)這一理論，撲熱息痛與水中存在的氧化劑、例如溶解在水層中的氧反應(yīng)。該機(jī)理涉及導(dǎo)致分子偶合的自由基的產(chǎn)生，這是由于使顏色由粉色變?yōu)樽厣挠猩苌锂a(chǎn)生的結(jié)果。
2．3證明抑制自由基產(chǎn)生的實(shí)驗(yàn)
產(chǎn)生自由基的典型反應(yīng)包括向1．25％撲熱息痛的水溶液中加入加入30％過氧化氫水溶液和濃度為62．5毫克／毫升的五水合銅。幾分鐘后發(fā)生顏色反應(yīng)，導(dǎo)致顏色由黃色變?yōu)樯钭厣?。如果預(yù)先向撲熱息痛溶液中加入自由基清除劑或甘油，則顏色深度變淺。顏色深度隨所加自由基清除劑的類型而變化，由顏色深度進(jìn)行評(píng)判，顏色由深至淺依次如下
只含撲熱息痛＞撲熱息痛+N-乙酰半胱氨酸＞撲熱息痛+半胱氨酸＞撲熱息痛+山梨醇＞撲熱息痛+甘露醇＞撲熱息痛+甘油。
實(shí)施例III
通過選擇使撲熱息痛最穩(wěn)定的pH穩(wěn)定撲熱息痛溶液
3．1濃溶液
實(shí)驗(yàn)溶液
用氫氧化鈉或普通鹽酸溶液將含有濃度為160毫克／毫升撲熱息痛的溶液20調(diào)節(jié)至不同的pH將所給出的表觀pH值與5倍稀釋后的實(shí)際pH值(括號(hào)內(nèi)的)進(jìn)行比較7．0(5．8)-8．0(6．7)-8．5(7．1)-9．0(7．5)-9．5(8．0)-10．0(8．5)。將在氮?dú)夥障卵b填10毫升所述溶液的小瓶加塞和加帽密封，在121℃、于高壓釜中將其滅菌20分鐘，然后將每一小瓶在黑暗環(huán)境中于105℃放置72小時(shí)，或者在5000°K和25℃用光化光照射264小時(shí)。
結(jié)果
經(jīng)高壓釜滅菌后，僅有調(diào)節(jié)至pH 10的溶液顯示出粉色。在105℃貯存72小時(shí)后，在pH 7．5-9．5，500nm處的吸收率和撲熱息痛分解產(chǎn)物的濃度最小。如果在光照下貯存，則隨著pH值增加，顏色深度也加強(qiáng)。在pH 7．0(實(shí)際pH值為5．8)時(shí)，顏色變化極弱。無論是撲熱息痛含量、還是分解產(chǎn)物均不受pH值的影響。
3．2稀溶液
實(shí)驗(yàn)溶液
用檸檬酸溶液將含有濃度為8毫克／毫升撲熱息痛的稀釋并緩沖的水溶液調(diào)節(jié)至不同的pH值pH 5．0-7．0。
將在氮?dú)夥障卵b填10毫升所述溶液的小瓶加塞和加帽密封，在121℃、于高壓釜中將其滅菌20分鐘，然后將每一小瓶在黑暗環(huán)境中于70℃放置231小時(shí)。
結(jié)果
經(jīng)高壓釜滅菌后，僅有調(diào)節(jié)至pH 7的溶液顯示出粉色。貯存后，該溶液顯示為最鮮艷的粉色。在pH 6．5-5．0時(shí)，溶液的顏色變化減弱。
實(shí)施例IV
通過鼓入氮?dú)獬パ跏箵錈嵯⑼丛谌芤褐蟹€(wěn)定
4．2稀溶液
實(shí)驗(yàn)溶液
用檸檬酸溶液將含有撲熱息痛的稀水溶液調(diào)節(jié)至pH 6．0。
將在氮?dú)夥障卵b填10毫升所述溶液的小瓶加塞和加帽密封，然后在98℃的保溫器中貯存15小時(shí)。
然后采用液相色譜測(cè)量撲熱息痛主峰第二峰的百分?jǐn)?shù)，并采用吸收分光光度法，通過在峰吸收波長(zhǎng)-即500nm處讀取該溶液，測(cè)量粉紅色強(qiáng)度。
結(jié)果
在氮?dú)夥障掳b的溶液的粉色比在不充氮條件下包裝的溶液經(jīng)氮?dú)夥障聹缇蟮玫降娜芤旱姆凵酢?br> 實(shí)施例V
通過加入自由基拮抗劑使撲熱息痛溶液穩(wěn)定
5．1濃溶液
將所得溶液分裝在10毫升容量的小瓶中，用溴丁基塞子加塞并且鋁帽加帽。在121℃、于高壓釜中滅菌20分鐘后，將每一小瓶在室溫和5500°K光化光存在的條件下，或者在70℃和黑暗的條件下貯存48小時(shí)。測(cè)定制劑的任何顏色變化。
結(jié)果
5．2稀溶液
實(shí)驗(yàn)溶液
將所制備的溶液分裝在10毫升、100毫升或80毫升容量的小瓶中，用溴丁基塞子加塞并且鋁帽加帽。測(cè)定制劑的任何顏色變化。
在121℃、于高壓釜中滅菌20分鐘后，將每一小瓶在室溫和5500°K光化光存在的條件下，或者在70℃和黑暗條件下貯存48小時(shí)(制劑A)。
在124℃、于高壓釜中滅菌7分鐘后，將每一小瓶在黑暗環(huán)境中于室溫貯存48小時(shí)(制劑B和C)。測(cè)定制劑的粉色遷移和撲熱息痛，并且如果使用硫羥基衍生物還測(cè)量CRL。
結(jié)果(CRL=自由基清除劑)
實(shí)施例VI
通過加入自由基清除劑穩(wěn)定含有嗎啡化合物的撲熱息痛溶液
6．1濃溶液
實(shí)驗(yàn)溶液
將所得溶液分裝在10毫升容量的小瓶中，用溴丁基塞子加塞并且鋁帽加帽。在121℃、于高壓釜中滅菌20分鐘后，將每一小瓶在室溫和5500°K光化光存在的條件下，或者在黑暗和70℃的條件下貯存48小時(shí)。測(cè)定制劑的任何顏色變化。
結(jié)果
6．2稀溶液
實(shí)驗(yàn)溶液
將所得溶液分裝在10毫升容量的小瓶中，用溴丁基塞子加塞并且鋁帽加帽。在121℃、于高壓釜中滅菌20分鐘后，將每一小瓶在室溫和5500°K光化光存在的條件下，或者在黑暗和70℃的條件下貯存48小時(shí)。測(cè)定制劑的任何顏色變化。
對(duì)于不含任何自由基清除劑的溶液和含有0．5毫克／毫升鹽酸半胱氨酸作為自由基清除劑的溶液，經(jīng)高壓釜滅菌后，立即采用高效液相色譜法測(cè)定撲熱息痛和可待因，并與未經(jīng)高壓釜滅菌的溶液進(jìn)行比較。
溶液的外觀評(píng)分
撲熱息痛和可待因的分析結(jié)果
值得注意的是，一方面缺乏顏色變化，另一方面，經(jīng)熱處理滅菌后可以極好地保存活性成分。
實(shí)施例VII
對(duì)制劑的生物耐受性
7．1血液耐受性
實(shí)驗(yàn)溶液
不調(diào)節(jié)溶液的pH值。表觀pH值為7．6，相應(yīng)的實(shí)際pH值為6．5。
將等體積的人全血與研究用溶液一起培養(yǎng)。以10分鐘的時(shí)間間隔吸取2毫升培養(yǎng)液，并以5000rpm的轉(zhuǎn)速離心5分鐘。用1毫升蒸餾水稀釋100微升上清液。以水作空白，測(cè)定在血紅蛋白峰吸收波長(zhǎng)540nm處，該溶液的吸收率。
該研究對(duì)陰性對(duì)照(生理鹽水)和陽性對(duì)照(純注射用水)比較進(jìn)行。
結(jié)果
經(jīng)不同時(shí)間培養(yǎng)后測(cè)定的每一溶液的吸收率如下表所示
未檢測(cè)到溶血。
7．2肌肉耐受性
實(shí)驗(yàn)溶液
不調(diào)節(jié)溶液的pH值。表觀pH值為7．6。
給體重為260-450克的Sprague-Dawley大鼠腹膜內(nèi)注射氨基甲酸乙酯(2毫升／公斤50％水溶液)使其麻醉。從其右后腿和左后腿上解剖趾長(zhǎng)伸肌，并將其置于具有以下組成的緩沖基質(zhì)中
將肌肉暫時(shí)固定在板上，并通過腱保持其位置。用25微升容量的Hamilton702號(hào)注射器注射15微升實(shí)驗(yàn)產(chǎn)物，然后使肌肉通過篩網(wǎng)，并浸泡在37℃的緩沖液中，在培養(yǎng)過程中鼓泡通入卡波金。以30分鐘的時(shí)間間隔，在37℃，將肌肉移入含新鮮緩沖液的管中。該方法重復(fù)進(jìn)行4次。測(cè)定如此培養(yǎng)的緩沖液的肌酸激酶活性。
該研究按以下方式平行進(jìn)行
-不對(duì)肌肉進(jìn)行注射(空白)
-僅僅針刺(針刺而不注射產(chǎn)物)
-生理鹽水
-Triton X-100溶液(陰性對(duì)照)
-20號(hào)溶液
-20號(hào)溶液+撲熱息痛160毫克／毫升。
用日立704型分析儀，結(jié)合使用以高效Enzyline CK NAC 10(Biomerieux)商品名出售的試劑盒，測(cè)定肌酸激酶活性。
結(jié)果
經(jīng)不同培養(yǎng)期之后每一般溶液的肌酸激酶活性(IU／I)示于下表中
使用本發(fā)明組合物沒有發(fā)現(xiàn)壞死現(xiàn)象，因?yàn)樵趯?shí)驗(yàn)溶液與賦形劑溶液的結(jié)果之間沒有顯著的差異。
權(quán)利要求
權(quán)利要求書
1．新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的在含水溶劑中的液體制劑。
2．按照權(quán)利要求1的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中含水溶劑是含有水和多羥基化合物或水溶性醇的混合物。
3．按照權(quán)利要求1和2的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，該制劑在含水溶劑中，其中通過鼓入水不溶性惰性氣體使含水溶劑脫氧。
4．按照權(quán)利要求1-3中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中用緩沖劑將含水溶劑的pH值調(diào)節(jié)至4-8。
5．按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中用緩沖劑調(diào)節(jié)至約pH 6．0。
6．按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中該制劑還含有至少一種自由基清除劑。
7．按照權(quán)利要求6的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中自由基清除劑選自抗壞血酸衍生物、帶有至少一個(gè)硫羥基官能團(tuán)的有機(jī)化合物和多羥基化合物。
8．按照權(quán)利要求6或7的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中抗壞血酸衍生物選自D-抗壞血酸、L-抗壞血酸、抗壞血酸的堿金屬鹽、抗壞血酸的堿土金屬鹽和可溶于含水介質(zhì)的抗壞血酸酯。
9．按照權(quán)利要求6的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中帶有硫羥基官能團(tuán)的有機(jī)化合物選自帶有一個(gè)或多個(gè)硫羥基的脂族或脂環(huán)族化合物。
10．按照權(quán)利要求6和9的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中帶有硫羥基官能團(tuán)的化合物選自巰基乙酸、硫羥乳酸、二硫蘇糖醇、還原谷胱甘肽、硫脲、α-硫代甘油、半胱氨酸、乙酰半胱氨酸和巰基乙磺酸。
11．按照權(quán)利要求6和7的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中多羥基化合物是含2-10個(gè)碳原子的脂族多元醇。
12．按照權(quán)利要求6和7的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中多羥基化合物是糖或含2-10個(gè)碳原子的環(huán)或支鏈葡萄醇，選自甘露醇、山梨醇、肌醇和葡萄糖。
13．按照權(quán)利要求12的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中多羥基化合物是甘油。
14．按照權(quán)利要求1-13中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中還含有至少一種配合劑。
15．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中稀溶液的撲熱息痛濃度為2-50毫克／毫升。
16．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中濃溶液的撲熱息痛濃度為60-350毫克／毫升。
17．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中向制劑中加入合適量的等滲劑。
18．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中用于非腸道給藥的溶液通過加熱滅菌。
19．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中含有作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的止痛藥例如嗎啡類止痛藥。
20．按照權(quán)利要求19的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中嗎啡類止痛藥是天然、半合成或合成的嗎啡衍生物、苯基哌啶衍生物、3-哌啶甲酸化合物、苯基環(huán)己醇化合物或苯基吖庚因化合物。
21．按照權(quán)利要求19的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中嗎啡類止痛藥的含量如果是嗎啡則為撲熱息痛的0．05％-5％，如果是可待因則為撲熱息痛的0．2-2．5％。
22．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中還含有消炎藥例如苯乙酸類消炎藥。
23．按照權(quán)利要求22的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中消炎藥是苯酮苯丙酸。
24．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中還含有止吐藥。
25．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中還含有鎮(zhèn)癲癇藥。
26．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中還含有皮質(zhì)類固醇。
27．按照權(quán)利要求1-14中任何一項(xiàng)的新的穩(wěn)定的以撲熱息痛為基礎(chǔ)的液體制劑，其中還含有三環(huán)抗抑郁藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了新的穩(wěn)定的以撲熱息痛組合物,該組合物用于醫(yī)療化學(xué)和具體的蓋侖制藥。該組合物在含水溶劑中含有撲熱息痛,其中結(jié)合有pH4—8的緩沖劑和自由基俘獲劑。向該含水溶劑中小心地鼓泡充入水不溶性惰性氣體以除去基質(zhì)中的氧。所述組合物也可以與中樞或外周作用的止痛藥結(jié)合,并且制成用于緩解疼痛的可注射組合物。
文檔編號(hào)A61K47/18GK1204960SQ9719137
公開日1999年1月13日 申請(qǐng)日期1997年8月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年8月5日
發(fā)明者F·迪特林, D·弗雷 申請(qǐng)人:Scr法瑪托普公司