專(zhuān)利名稱：三萜衍生物以及肝病治療劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有三萜衍生物或其鹽作為有效成分的肝病治療劑以及新型三萜衍生物。
肝臟是具有解毒、代謝、物質(zhì)儲(chǔ)藏等種種維持人體生命所必須機(jī)能的重要臟器。但是，肝臟有時(shí)會(huì)因病毒、藥物、酒精等種種原因而急性或慢性地引起功能障礙。這會(huì)引起病毒性肝炎、藥物性肝障礙、酒精性肝障礙、脂肪肝、以及肝硬化或癌癥等疾病。
目前，作為肝病的治療方法一般是采用飲食療法、休養(yǎng)療法，此外還可以使用甘草酸制劑、腎上腺皮質(zhì)激素、干擾素等進(jìn)行治療。但這些方法難以得到充分的治療效果。另外，由于甘草酸制劑或干擾素是靜脈內(nèi)給藥，所以不適合長(zhǎng)期給藥。此外干擾素和甾體類(lèi)制劑也存在副作用的問(wèn)題。
另外，已知三萜衍生物的一部分顯示出抗補(bǔ)體活性和血小板凝聚抑制作用，可以用作免疫疾病和血栓病的預(yù)防藥和治療藥(特開(kāi)昭61-85344號(hào)公報(bào))。但是，目前還不知道三萜衍生物可以作為有效的肝病治療劑。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)某種三萜衍生物對(duì)治療肝病有效。另外本發(fā)明者成功地合成了新型的三萜衍生物。本發(fā)明以此為基礎(chǔ)。
本發(fā)明的第1種肝病治療劑，含有以下式(Ⅰ)表示的三萜衍生物或其鹽作為有效成分。
〔式中，R1表示羥基、芳基甲氧基、低級(jí)烷氧基、或者低級(jí)烷酰氧基，R2表示低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、-CH2OR5(R5表示氫原子、芳甲基、低級(jí)烷基、以及低級(jí)烷?；?、甲?；?、-COOR6(R6表示氫原子或低級(jí)烷基)、或者-CH2N(R7)R8(R7以及R8可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、芳基或低級(jí)烷酰基)、或R1以及R2一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9以及R10可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級(jí)烷基或芳基)、R3以及R4可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、芳基、羥甲基、-N(R11)R12(R11以及R12可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、以及低級(jí)烷?；?、甲?；?、-COOR6(R6與上述含義相同)、-OR13(R13表示低級(jí)烷基、環(huán)低級(jí)烷基、芳烷基、低級(jí)烷?；?、芳羰基、芳烷基羰基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯羰基、以及芳基低級(jí)鏈烯羰基)、或者R3以及R4一起形成氧基、肟基、或者亞烷基、X表示O、CH2或NH?！潮景l(fā)明的第2種肝病治療劑，含有以下式(Ⅱ)表示的三萜衍生物或其鹽作為有效成分。
〔式中、R16表示羥基、芳基甲氧基、低級(jí)烷氧基、或者低級(jí)烷酰氧基，R17表示低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、-CH2OR5(R5與上述含義相同)、甲酰基、-COOR6(R6與上述含義相同)、或者-CH2OCON(R9)R10(R9以及R10與上述含義相同)、-CON(R29)R30(R29以及R30可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、芳基以及芳烷基)、-CH2N(R7)R8(R7以及R8與上述含義相同)、-C(R6)2OH(R6與上述含義相同)、
-COR6(R6與上述含義相同)、或者-CH=CHR6(R6與上述含義相同)，或R16以及R17一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9以及R10與上述含義相同)，R18以及R19可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、芳基甲氧基、低級(jí)烷基、-N(R11)R12(R11以及R12與上述含義相同)、-COOR6(R6與上述含義相同)、-OR13(R13與上述含義相同)、-O-(CH2)m-R22(R22表示氨基、-NH-COOR23(R23表示芳甲基、或低級(jí)烷基)、羥基、芳基甲氧基、或-COOR24(R24表示氫原子、低級(jí)烷基、芳甲基)、m表示1～4的整數(shù))、-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22與上述含義相同，R25表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基以及芳基、n表示0～3的整數(shù))、-OCOCH=CH-COOR6(R6與上述含義相同)、以及-OCON(R29)R30(R29以及R30與上述含義相同)、或者R18以及R19一起表示氧基、R20以及R21分別與上述R18以及R19含義相同，但是R20以及R21同時(shí)表示氫原子的情況除外、或者R18以及R20一起表示-O-[C(R9)R10]p-O-(R9以及R10與上述含義相同、p表示1～3的整數(shù))、或者-OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(R9與R10與上述含義相同、q表示1～2的整數(shù))、
Y表示O、CH2、或NH、或表示單鍵，結(jié)果是在Y結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵?！潮景l(fā)明的第3種肝病治療劑，含有以下式(Ⅲ)表示的三萜衍生物或其鹽作為有效成分。
〔式中、R1、R2以及Y與上述含義相同，R27表示-O-(CH2)m-R22(R22以及m與上述含義相同)、-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22、R25以及n與上述含義相同)、-OCON(R29)R30(R29以及R30與上述含義相同)、-OCO-(CH2)n-R16(R16與上述含義相同)、-OCOCH=CH-COOR6(R6與上述含義相同)?！潮景l(fā)明的第4種肝病治療劑，含有以下式(Ⅳ)表示的三萜衍生物或其鹽作為有效成分。
式中、R1、R18、R19以及Y與上述含義相同，R28表示-CON(R29)R30(R29、R30與上述含義相同)、-C(R6)2OH(R6與上述含義相同)、-COR6a(R6a表示低級(jí)烷基)、或者-CH=CHR6(R6與上述含義相同)。〕另外，本發(fā)明的第1種新型化合物組，為下式(Ⅰa)表示的三萜衍生物或其鹽。
〔式中、R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、以及低級(jí)烷酰氧基，R2表示羥甲基、低級(jí)烷氧甲基、低級(jí)烷酰氧甲基、以及羧基，或R1以及R2一起，形成-O-C(R14)R15-O-CH2-(R14以及R15可以相同也可以不同，表示氫原子或低級(jí)烷基)，R3以及R4相同或不同，表示氫原子、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、芳基、羥甲基、
-N(R11)R12(R11以及R12可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、或低級(jí)烷?；?、甲?；?、-COOR6(R6與上述含義相同)、-OR13(R13表示低級(jí)烷基、環(huán)低級(jí)烷基、芳烷基、低級(jí)烷?；?、芳基羰基、芳烷羰基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯羰基、或芳基低級(jí)鏈烯羰基)、或R3以及R4一起，形成氧基、肟基、或亞烷基、X表示O、CH2、或NH、但R1表示羥基、R2表示羥甲基、R3表示氫原子、R4表示羥基、且X表示O的化合物除外?！沉硗猓景l(fā)明的第2種新型化合物組，為下式(Ⅱa)表示的三萜衍生物或其鹽。
〔式中、R16表示羥基、芳基甲氧基、低級(jí)烷氧基(但甲氧基除外)、或者低級(jí)烷酰氧基(但乙酰氧基除外)，R17表示低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、
-CH2OR5(R5與上述含義相同)、甲?；?COOR6(R6與上述含義相同)、-CH2OCON(R9)R10(R9以及R10與上述含義相同)、-CON(R7)R8(R7以及R8與上述含義相同)、-CH2N(R7)R8(R7以及R8與上述含義相同)、-C(R6)2OH(R6與上述含義相同)、-COR6a(R6a表示低級(jí)烷基)、或-CH=CHR6(R6與上述含義相同)、或R16以及R17一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9以及R10與上述含義相同)R18以及R19相同或不同，表示氫原子、羥基、芳基甲氧基、低級(jí)烷基、-N(R11)R12(R11以及R12與上述含義相同)、-COOR6(R6與上述含義相同)、-OR13(R13與上述含義相同)、-O-(CH2)m-R22(R22表示氨基、-NH-COOR23(R23表示芳甲基、以及低級(jí)烷基)、羥基、芳基甲氧基、或者-COOR24(R24表示氫原子、低級(jí)烷基、以及芳甲基)、m表示整數(shù)1～4)、-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22與上述含義相同、R25表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基、或芳基，n表示0～3的整數(shù))、-OCOCH=CH-COOR6(R6與上述含義相同)、或-OCON(R29)R30(R29以及R50與上述含義相同)、或R18以及R19一起，表示氧基、R20以及R21分別與上述R18以及R19含義相同，但是R20以及R21同時(shí)表示氫原子的情況除外、或者R18以及R20一起表示-O-[C(R9)R10]p-O-(R9以及R10與上述含義相同、p表示1～3的整數(shù))、或者-OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(R9與R10與上述含義相同、q表示0～2的整數(shù))、Y表示O、CH2、或NR、或表示單鍵，結(jié)果是在Y結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵、但R16表示羥基、R17表示-CH2OCH3、R20表示羥基或甲氧基、R18以及R21同時(shí)表示氫原子、R19表示羥基或甲氧基、并且Y表示單鍵的化合物，以及R16表示羥基、R17表示-CH2OH、R20表示羥基、R18、R19以及R21同時(shí)表示氫原子、并且Y表示單鍵的化合物除外〕。
另外，本發(fā)明的第3種新型化合物組，為上述式(Ⅲ)表示的化合物。
另外，本發(fā)明的第4種新型化合物組，為上述式(Ⅳ)表示的化合物。
附圖簡(jiǎn)單說(shuō)明

圖1是本發(fā)明肝病治療劑的效果說(shuō)明圖(采用由刀豆素A誘發(fā)肝炎的小鼠)。也就是說(shuō)，作為肝障礙指標(biāo)的血漿中ALT活性，在對(duì)照組中為2068±518(u/l)，在本發(fā)明的肝病治療劑處置組中為55±16(u/l)，降低到與未處置組的值(即正常值)相同。
發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明定義在本說(shuō)明書(shū)中，關(guān)于上述化合物中，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的“低級(jí)烷基”是指直鏈或支鏈烷基、優(yōu)選碳原子數(shù)為1～6，最優(yōu)選碳原子數(shù)1～4。另外，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的“低級(jí)鏈烯基”以及“低級(jí)炔基”是指直鏈或支鏈的、優(yōu)選碳原子數(shù)為2～6，最優(yōu)選碳原子數(shù)2～4。另外，鹵素原子，是指氟原子、氯原子、溴原子、以及碘原子。再有，“芳基”優(yōu)選苯基、萘基、甲苯基、甲氧基苯基等。另外，作為基團(tuán)或基團(tuán)的一部分的“芳烷基”，優(yōu)選苯基C1-4烷基、最優(yōu)選芐基、苯乙基等。
另外，與上述化合物相關(guān)的芳基甲氧基，例如苯甲氧基、萘甲基氧基等。
作為低級(jí)烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、叔-丁氧基、戊氧基、己氧基等碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷氧基。
作為低級(jí)烷酰氧基，例如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、戊酰氧基、己酰氧基等碳原子數(shù)2-6的直鏈烷酰氧基。
作為低級(jí)烷酰基，例如甲酰基、乙?；⒈；?、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、叔-丁基羰基、己?；忍荚訑?shù)1-6的直鏈或支鏈烷?；?。
作為低級(jí)烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔-丁基、戊基、己基等碳原子數(shù)1-6的直鏈或支鏈烷基。
作為低級(jí)鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基烯丙基、2-戊烯基、2-己烯基等碳原子數(shù)2-6的直鏈或支鏈烯基。
作為芳基，例如苯基、萘基、聯(lián)苯基等。
作為環(huán)低級(jí)烷基，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。作為芳烷基、例如芐基、苯乙基、苯丙基等。
作為芳基羰基，例如苯?；⑤粱驶?。
作為低級(jí)鏈烯基羰基，例如丙烯?；?、烯丙基羰基、2-丁烯基羰基等碳原子數(shù)3-6的直鏈基團(tuán)。
作為芳烷基羰基，例如苯乙?；⒈交；?、萘基乙?；?。作為芳烯基羰基，例如肉桂?；⒈交∠；取?br> 作為亞烷基，例如亞乙基、亞丙基、亞丁基等。
也可以將芳基甲氧基、芳基、芳烷基、芳基羰基、芳烷羰基、芳烯羰基上的一個(gè)或一個(gè)以上的氫原子取代，取代基的個(gè)數(shù)優(yōu)選1-2，作為取代基，例如甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、鹵原子、氨基、二甲胺基、羥基、乙酰氧基、甲二氧基等。
肝病治療劑/式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)的化合物上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)表示的化合物或其鹽，對(duì)治療肝病有效。適應(yīng)癥例如急性或慢性病毒性肝炎、自身免疫性肝炎、藥物性、中毒性、乙醇性、肝內(nèi)膽汁郁積性、先天性代謝異常性肝障礙等。這里，“肝障礙”的概念是指肝臟炎癥性疾病，包含隨癥狀發(fā)展出現(xiàn)的脂肪肝、肝硬化、肝細(xì)胞癌。
具體如將上述式表示的三萜衍生物，在黃曲霉B1(肝障礙誘導(dǎo)物質(zhì))存在下，具有抑制共存培養(yǎng)的人肝癌細(xì)胞(HepG2)壞死的作用，另外對(duì)患有刀豆素A肝炎的小鼠的肝障礙具有抑制作用。
上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)表示的化合物存在各種異構(gòu)體，本發(fā)明包括其異構(gòu)體以及它們的混合物。另外，考慮到存在著由式中其他基團(tuán)形成的異構(gòu)體，本發(fā)明也包括這些異構(gòu)體或其混合物。
本發(fā)明優(yōu)選的方案，優(yōu)選由上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)表示的化合物，具有下式(Ⅰ-1)、(Ⅱ-1)、(Ⅲ-1)及(Ⅳ-1)表示的立體構(gòu)型。
本發(fā)明中優(yōu)選的上式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)表示的化合物組如下所示。
首先，關(guān)于式(Ⅰ)表示的化合物，例如R1表示羥基、R3表示氫原子、X表示O的化合物組、以及R1表示羥基、R2表示羥甲基、R3表示氫原子、R4表示羥基或-OR13，并且X表示O的化合物組。
關(guān)于式(Ⅱ)表示的化合物，例如R16表示羥基、R17表示-CH2OH、R18以及R20一起表示氫原子、R19以及R21一起表示羥基、并且Y表示單鍵、結(jié)果在Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、R16表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18表示氫原子、及R19表示-OR13、R20表示氫原子、R21表示-OR13、Y表示單鍵、結(jié)果在Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、R16表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18以及R19、R20和R21同時(shí)表示氧基、并且Y表示單鍵、結(jié)果在Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、
R16表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18以及R19一起表示氧基、R20表示氫原子、R21表示羥基、Y表示單鍵、結(jié)果在Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、R16表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18以及R19表示氫原子、R20以及R21一起表示氧基、并且Y表示單鍵、結(jié)果在Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、R16表示羥基、低級(jí)烷氧基(甲氧基除外)或低級(jí)烷酰氧基(但乙酰氧基除外)、R17表示-CH2OR5、R18以及R19表示氫原子、R20表示氫原子、R21表示羥基、并且Y表示單鍵、結(jié)果在Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、R16表示羥基、R17表示-CH2OR5、R18表示氫原子、R19表示氫原子或-OR13、R20表示氫原子、R21表示羥基或-OR13、Y表示單鍵、結(jié)果Y表示為O的化合物組、R16表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-C(R6)2OH、R18表示氫原子、R19表示羥基或-OR13、R20表示氫原子、R21表示羥基或-OR13、Y表示單鍵、結(jié)果在Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、R16表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-COR6a、R18表示氫原子、R19表示羥基或-OR13、R20表示氫原子、R21表示羥基或-OR13、Y表示單鍵、結(jié)果Y與所結(jié)合的環(huán)形成共振的雙鍵的化合物組、以及R16表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-CH=CHR6、R18表示氫原子、R19表示羥基或-OR13、R20表示氫原子、R21表示羥基或-OR13、Y表示單鍵、結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組。
關(guān)于式(Ⅲ)表示的化合物，例如R1表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R2表示-CH2OR5、R27表示-OCO-(CH2)n-R16、Y表示單鍵、結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、
R1表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R2表示-CH2OR5、R27表示-O-(CH2)m-R22、Y表示單鍵、結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、R1表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R2表示-CH2OR5、R27表示-OCOCH(R25)(CH2)n-R22或-OCOCH=CH-COOR6、Y表示單鍵、結(jié)果與Y結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、以及R1表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R2表示-CH2OR5、R27表示-OCN(R29)R30、Y表示單鍵、結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組。
關(guān)于式(Ⅳ)表示的化合物，例如R18以及R19表示氫原子、羥基或-OR13、R28表示-CON(R29)R30(R29與R30與上述含義相同)、-C(R6)2OH(R6與上述含義相同)、-COR6a(R6a與上述含義相同)、或-CH=CHR6(R6與上述含義相同)表示的化合物。
上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)表示的化合物可以以鹽的形式存在。該鹽可以通過(guò)將上述化合物按通常的方法，與制藥學(xué)允許的堿作用，方便地制得。上述的堿，可以使用例如氫氧化鈉、氫氧化鈣、氫氧化鋁、碳酸鈉、碳酸鈣、碳酸氫鈉等無(wú)機(jī)堿以及哌嗪、嗎啉、哌啶、乙胺、三甲胺等有機(jī)堿。
本發(fā)明的上述化合物，可以以化合物形式直接給藥，優(yōu)選作為醫(yī)藥組合物來(lái)提供。以上述化合物或其鹽為有效成分的肝病治療劑，可以經(jīng)口以及非經(jīng)口(例如靜脈注射、肌肉注射、皮下給藥、直腸給藥、經(jīng)皮給藥)的給藥途徑，給與人體以及人以外的動(dòng)物。
本發(fā)明的肝病治療劑，根據(jù)給藥途徑制成適當(dāng)?shù)膭┬?，具體主要可以調(diào)制成如靜脈注射、肌肉注射等的注射劑、膠囊劑、片劑、顆粒劑、散劑、丸劑、細(xì)粒劑、糖衣片等口服制劑、直腸給藥劑、油性栓劑、水性栓劑等。這些制劑可以通過(guò)使用常用的賦形劑、增量劑、粘和劑、濕潤(rùn)劑、崩解劑、表面活性劑、潤(rùn)滑劑、分散劑、緩沖劑、保存劑、助溶劑、防腐劑、矯味矯臭劑、無(wú)痛化劑、安定化劑等按常法制得。作為可能使用的無(wú)毒性的上述添加劑，例如乳糖、果糖、葡萄糖、淀粉、明膠、碳酸鎂、合成硅酸鎂、滑石、硬脂酸鎂、甲基纖維素、羧甲基纖維素或其鹽、聚乙二醇、糖漿、凡士林、甘油、乙醇、丙醇、檸檬酸、氯化鈉、亞硫酸氫鈉、磷酸鈉等。
式(Ⅰ)表示的化合物的給藥量根據(jù)患者的年齡、體重、狀態(tài)或疾病程度不同而不同，通常成人1人1天的給藥量為0.1-1000mg，優(yōu)選1-100mg。給藥次數(shù)為1日1-2次。經(jīng)口或非經(jīng)口給藥均可。
新型化合物組/式(Ⅰa)、(Ⅱa)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)的化合物根據(jù)本發(fā)明的其他方案，提供上述式(Ⅰa)、(Ⅱa)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)表示的新型三萜衍生物。
這些式中的各基團(tuán)優(yōu)選與上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)中的說(shuō)明相同的基團(tuán)。
但是，(Ⅱa)的定義中，R16所表示的低級(jí)烷氧基不包括甲氧基，低級(jí)烷酰氧基不包括乙酰氧基，但下面的化合物組中，R16表示的低級(jí)烷氧基甲氧基，低級(jí)烷酰氧基包括乙酰氧基。即、R16表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18表示氫原子、R19表示-OR13、R20表示氫原子、R21表示-OR13、Y表示單鍵、結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、R16表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18與R19以及R20與R21一起同時(shí)表示氧基、Y表示單鍵、結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、R16表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18與R19一起表示氧基、R20表示氫原子、R21表示羥基、Y表示單鍵、結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組、以及R16表示羥基、低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-CH2OR5、R18與R19表示氫原子、R20與R21一起表示氧基、Y表示單鍵、結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵的化合物組。
這些新型化合物的優(yōu)選化合物組，以及優(yōu)選的立體構(gòu)型，與對(duì)上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)的說(shuō)明相同。
另外，式(Ⅰa)、(Ⅱa)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)表示的化合物存在各種異構(gòu)體，本發(fā)明包括其異構(gòu)體以及異構(gòu)體的混合物。另外，考慮到存在著由式中其他基團(tuán)形成的異構(gòu)體，本發(fā)明也包括這些異構(gòu)體或其混合物。上述式(Ⅰa)、(Ⅱa)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)表示的化合物可以與制藥學(xué)允許的堿作用，方便地制得鹽。優(yōu)選的堿，與上述式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)、以及(Ⅳ)的說(shuō)明相同。
化合物的制備方法(A)在式(Ⅰ)表示的化合物中，式(Ⅵ)所示的化合物(R1、R2、R3以及R4與上述含義相同)，可以通過(guò)將式(Ⅴ)表示的化合物(R1、R2、R3以及R4與上述含義相同)與適當(dāng)?shù)难趸瘎┓磻?yīng)制得。
反應(yīng)使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。氧化劑例如過(guò)苯甲酸、間-氯過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸等。氧化劑的量通常為(Ⅴ)的1-3當(dāng)量。反應(yīng)溫度通常在0℃～60℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法(B)在式(Ⅰ)所示的三萜衍生物中，式(Ⅶ)所示的化合物(R1、R2、R3、以及R4與上述含義相同)，可以通過(guò)將下面所示的式(Ⅴ)的化合物與環(huán)丙烷化試劑反應(yīng)而制得。
反應(yīng)使用的溶劑，例如苯、甲苯、己烷、乙醚、四氫呋喃以及2-二氯乙烷等。環(huán)丙烷化劑例如Zn(Cu)-CH2I2以及Et2Zn-CH2I2等。環(huán)丙烷化劑的使用量通常在式(Ⅴ)的化合物的1-10當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度通常在-40℃～60℃范圍內(nèi)。另外，在該反應(yīng)系統(tǒng)內(nèi)，加入如四氯化鈦等路易斯酸，可以促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。
方法(C)在式(Ⅰ)所示的化合物中，式(Ⅷ)所示的化合物(R1、R2、R3以及R4與上述含義相同)，可以通過(guò)將下面所示的式(Ⅴ)的化合物與IN3反應(yīng)，再與適當(dāng)?shù)倪€原劑反應(yīng)而制得。
IN3的使用量通常在式(Ⅴ)的化合物的1-3當(dāng)量范圍內(nèi)，作為該反應(yīng)的溶劑，例如DMF以及乙腈等。反應(yīng)溫度在0℃～40℃范圍內(nèi)。另外，作為還原劑的氫化鋁鋰的使用量在1-5當(dāng)量范圍內(nèi)，該反應(yīng)的溶劑例如二乙醚以及四氫呋喃等。反應(yīng)溫度在0℃～60℃范圍內(nèi)。
方法(D)在式(Ⅱ)所示的化合物中，式(Ⅹ)所示的化合物(R18、R19、R20以及R21與上述含義相同)，可以通過(guò)將下面所示的式(Ⅸ)的化合物(R18、R19、R20以及R21與上述含義相同)與適當(dāng)?shù)难趸瘎┓磻?yīng)制得。
反應(yīng)使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯等。氧化劑例如過(guò)苯甲酸、間-氯過(guò)苯甲酸、過(guò)乙酸等。氧化劑的使用量通常在式(Ⅴ)的化合物的1-3當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度通常在0℃～60℃范圍內(nèi)。
方法(E)在式(Ⅲ)所示的化合物中，式(ⅩⅣ)所示的化合物(R27*表示-O-(CH2)m-R22、-OCOCH(R25)(CH2)n-R22、-OCON(R29)R30、-OCO(CH2)n-R16或、-OCOCH=CH-COOR6,R16、R22、R25、R29、R30、n以及m與上述含義相同)，可以通過(guò)下面反應(yīng)制得。
首先，式(Ⅺ)所示的化合物(R9以及R10與上述含義相同)與式Z-(CH2)m-R22(這里，Z表示鹵素原子)、Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22、R29-NCO、Cl-CO-(CH2)n-R6、或Cl-COCH=CH-COOR6表示的化合物，在堿存在下，或在無(wú)堿存在下，反應(yīng)得到式(ⅩⅢ)表示的化合物(R9、R10、R27*、以及m與上述含義相同)。該反應(yīng)使用的溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或二甲基甲酰胺等。作為堿，例如三乙胺、吡啶、或4-二甲胺基吡啶、氫化鈉、氰化鉀、正丁基鋰、NaCH2SOCH3、叔-BuOK等。式Z-(CH2)m-R22(這里，Z表示鹵素原子)、Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22、R29-NCO、Cl-CO-(CH2)n-R16、或Cl-COCH=CH-COOR6表示的化合物，相對(duì)于式(Ⅺ)表示的化合物的量為1～3當(dāng)量范圍內(nèi)。
堿相對(duì)于式(Ⅺ)表示的化合物的量通常在1～10當(dāng)量范圍內(nèi)，根據(jù)情況不同可作為溶劑使用。反應(yīng)溫度在-60℃～60℃范圍內(nèi)。堿相對(duì)于式(Ⅺ)表示的化合物的量通常在1～10當(dāng)量范圍內(nèi)，根據(jù)情況不同可作為溶劑使用。反應(yīng)溫度在-20℃～60℃范圍內(nèi)。
然后，將式(ⅩⅢ)表示的化合物，在酸的存在下，通過(guò)加水分解反應(yīng)得到式(ⅩⅣ)所示的化合物。作為該反應(yīng)使用的溶劑，例如甲醇、乙醇、丙醇、水、二氯甲烷或氯仿等。作為酸，例如鹽酸以及硫酸等無(wú)機(jī)酸、或BF3·Et2O等路易斯酸等。反應(yīng)溫度通常在0C～120℃范圍內(nèi)。
方法(F)式(Ⅳ)所表示的化合物中，式(ⅩⅧ)所示的化合物，按下面所示的方
首先，式(ⅩⅤ)所示的化合物(Ar表示芳基)與式(ⅩⅥ)所示的化合物(R29、R30與上述含義相同)，在適當(dāng)?shù)目s合劑存在下反應(yīng)，得到式(ⅩⅦ)所示的化合物(Ar、R29以及R30與上述含義相同)。該反應(yīng)使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯、四氫呋喃、或二甲基甲酰胺等。作為縮合劑，例如雙環(huán)己基(替)碳化二亞胺(DCC)、DCC-羥基苯并三唑、苯并三唑-1-基-羥基三(二甲基氨基)鏻六氟磷酸酯(BOP試劑)、或二苯基磷酰基迭氮等。另外，縮合劑相對(duì)于式(ⅩⅤ)表示的化合物的量為1～3當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度通常在-20℃～60℃范圍內(nèi)。
然后，將式(ⅩⅦ)表示的化合物，在催化劑的存在下，進(jìn)行催化還原反應(yīng)，得到式(ⅩⅧ)所示的化合物。作為該反應(yīng)使用的溶劑，例如水、甲醇、乙醇、四氫呋喃、二惡烷、二氯甲烷或氯仿等。作為催化劑，例如Pd-C、Pd-黑、或Pd(OH)2-C等。催化劑相對(duì)于式(ⅩⅦ)所示的化合物的使用量在0.1～0.6當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)通常在1～4個(gè)氣壓的氫氣氛圍下，室溫下進(jìn)行。
通過(guò)對(duì)所得的式(ⅩⅦ)所示的化合物的羥基進(jìn)行修飾，得到式(Ⅳ)所示的化合物。式(ⅩⅤ)所示的化合物按下面方法制得。
將式(ⅩⅤa)所示的化合物與、式(ⅩⅤb)所示的化合物，在堿存在下反應(yīng)，通過(guò)將三芳基脫保護(hù)，得到式(ⅩⅤc)所示的化合物(Ar表示芳基)。作為該反應(yīng)使用的溶劑，例如乙醚、THF、DMF、二甲亞砜(DMSO)、苯、或甲苯等。作為堿、例如氫化鈉、氰化鉀、正丁基鋰、NaCH2SOCH3、或叔-BuOK等。堿以及式(ⅩⅤb)所示的化合物相對(duì)于式(ⅩⅤa)的化合物的使用量希望在1～10當(dāng)量范圍內(nèi)。溫度優(yōu)選-78℃～60℃范圍內(nèi)進(jìn)行。脫保護(hù)反應(yīng)在鹽酸以及硫酸等無(wú)機(jī)酸的存在下，在甲醇、乙醇、異丙醇(IPA)、或水等溶劑中，0℃～80℃的反應(yīng)溫度下進(jìn)行。
然后，將式(ⅩⅤc)所示的化合物，通過(guò)適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸?，得到?ⅩⅤd)所示的化合物。作為氧化劑，例如吡啶鎓鉻酸鹽、吡啶鎓重鉻酸鹽、二氧化錳或DMSO-草酰氯等DMSO的氧化試劑。作為該反應(yīng)使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、或THF等。優(yōu)選氧化劑相對(duì)于(ⅩⅤc)的化合物的使用量為1～5當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度通常在-78℃-40℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
然后，將式(ⅩⅤd)所示的化合物，通過(guò)適當(dāng)?shù)难趸瘎┭趸?，制得?ⅩⅤ)的化合物。作為該反應(yīng)使用的溶劑，例如DMF、叔-丁醇、丙酮、或水等。作為氧化劑，例如吡啶鎓重鉻酸鹽、Jones試劑、高錳酸鉀、或次氯酸鈉等。優(yōu)選氧化劑相對(duì)于式(ⅩⅤd)的化合物的使用量為1～30當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度通常在O℃～60℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法(G)將式(Ⅰ)表示的化合物(R1表示低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R2表示-CH2OR5(這里，R5表示低級(jí)烷基或低級(jí)烷酰基))、式(Ⅱ)表示的化合物(R16表示芳基甲氧基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基、R17表示-CH2OR5(R5表示低級(jí)烷基或低級(jí)烷酰基))、以及式(Ⅲ)表示的化合物(R1表示低級(jí)烷氧基或低級(jí)烷酰氧基、R2表示-CH2OR5(R5表示低級(jí)烷基或低級(jí)烷?；?)，分別與式(Ⅰ)表示的化合物(R1表示羥基、R2表示-CH2OH)、式(Ⅱ)表示的化合物(R16表示羥基、R17表示-CH2OH)、以及式(Ⅲ)表示的化合物(R1表示羥基、R2表示-CH2OH)，式R5Z或式(R5a)2O(R5a表示低級(jí)烷基或低級(jí)烷?；?表示的化合物，在堿存在下反應(yīng)制得。該反應(yīng)使用的溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或二甲基甲酰胺等。作為堿、例如三乙胺、吡啶、或4-二甲胺基吡啶等。式R5Z或式(R5a)2O所示的化合物的使用量，相對(duì)于式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、以及式(Ⅲ)所示的化合物，優(yōu)選1～3當(dāng)量范圍內(nèi)。另外，堿相對(duì)于式(Ⅰ)、式(Ⅱ)、以及式(Ⅲ)所示的化合物的使用量，優(yōu)選1～10當(dāng)量范圍內(nèi)，根據(jù)情況不同作為溶劑使用。反應(yīng)溫度通常在-20℃～60℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法(H)式(Ⅱ)所示的化合物中的式(ⅩⅨ)所示的化合物(R*表示-OR13、-O-(CH2)m-R22、-OCOCH(R25)(CH2)n-R22、-OCOCH=CH-COOR6、或-OCON(R29)R30)，按下面所示的反應(yīng)制得。
首先，將式(ⅩⅩ)表示的化合物與、式R13Z(這里，Z表示鹵素原子)、(R13)2O、Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22、Cl-COCH=CH-COOR6、或R29-NCO表示的化合物，在堿存在下，反應(yīng)得到式(ⅩⅨ)表示的化合物。該反應(yīng)使用的溶劑，例如乙醚、四氫呋喃、苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或二甲基甲酰胺等。作為堿，例如三乙胺、吡啶、或4-二甲胺基吡啶。式R13Z(這里，Z表示鹵素原子)、(R13)2O、Cl-COCH(R25)(CH2)n-R22、R29-NCO、Cl-CO-(CH2)n-R16、或Cl-COCH=CH-COOR6表示的化合物，相對(duì)于式(ⅩⅩ)表示的化合物的量為1～3當(dāng)量范圍內(nèi)。堿相對(duì)于式(ⅩⅩ)表示的化合物的量通常在1～1O當(dāng)量范圍內(nèi)，根據(jù)情況不同可作為溶劑使用。反應(yīng)溫度在-60℃～60℃范圍內(nèi)。
式(Ⅱ)所示的化合物中，式(ⅩⅨ)所示的化合物(R*表示-OR13或-O-(CH2)m-R22)，可以通過(guò)將式(Ⅱ)所示的化合物(R18表示氫原子、R19表示羥基、R20表示氫原子、R21表示羥基)與、式R13Z或Z-(CH2)m-R22(Z表示鹵素原子)表示的化合物，在堿存在下反應(yīng)制得。作為反應(yīng)使用的溶劑，例如乙醚、THF、苯、甲苯、DMF、DMSO等。作為堿，例如氫化鈉、氫化鉀、正丁基鋰、NaCH2SOCH3、叔-BuOK等。堿以及R13Z或Z-(CH2)m-R22所示的化合物的使用量，優(yōu)選相對(duì)于式(Ⅱ)所示的化合物的1～10當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-78℃-60℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法(Ⅰ)將式(Ⅰ)表示的化合物(R3以及R4一起表示氧基)、式(Ⅱ)表示的化合物(R18以及R19和/或R20以及R21一起表示氧基)、以及式(Ⅳ)表示的化合物(R18以及R19一起表示氧基)，通過(guò)將式(Ⅰ)表示的化合物(R3表示氫原子、R4表示羥基)、式(Ⅱ)表示的化合物(R18以及R20表示氫原子、R19與R21都表示羥基、或一個(gè)表示羥基、另一個(gè)表示氫原子)、以及式(Ⅳ)表示的化合物(R18表示氫原子、R19表示羥基)，在氧化劑作用下氧化反應(yīng)制得。作為氧化劑，例如吡啶鎓鉻酸鹽、吡啶鎓二鉻酸鹽、二氧化錳、或DMSO-乙酰氯等DMSO氧化試劑。作為溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、或THF等。氧化劑的使用量，優(yōu)選在1～5當(dāng)量范圍內(nèi)，反應(yīng)溫度通常在-78℃～40℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法(J)將式(Ⅰ)表示的化合物(R3表示氫原子、R4表示羥基)、式(Ⅱ)表示的化合物(R18以及R20表示氫原子、R19以及R21都表示羥基、或一個(gè)表示羥基、另一個(gè)表示氫原子)、以及式(Ⅳ)表示的化合物(R18表示氫原子、R19表示羥基)，通過(guò)將式(Ⅰ)表示的化合物(R3以及R4一起表示氧基)、式(Ⅱ)表示的化合物(R18以及R19和/或R20以及R21一起表示氧基)、以及式(Ⅳ)表示的化合物(R18以及R19一起表示氧基)，在還原劑作用下還原反應(yīng)制得。作為還原劑，例如氫化鋁鋰、硼氫化鈉等，通常的使用量在1～5當(dāng)量范圍內(nèi)。作為溶劑，例如乙醚、THF、苯、甲苯、二氯甲烷等。反應(yīng)溫度通常在-78℃～60℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法(K)式(Ⅱ)所示的化合物中，式(ⅩⅪ)所示的化合物，可以按下面所示的反應(yīng)制得。
首先，將式(ⅩⅫ)表示的化合物與、式WSO2Cl(這里，W表示烷基或芳基)表示的化合物，在堿存在下，反應(yīng)得到式(ⅩⅩⅢ)表示的化合物。該反應(yīng)使用的溶劑，例如苯、甲苯、二氯甲烷、氯仿、或二乙醚、THF、DMF等。式WSO2Cl表示的化合物的具體例例如甲磺酰氯、苯磺酰氯、對(duì)甲苯磺酰氯等。作為堿，例如三乙胺、吡啶、或4-二甲胺基吡啶。式WSO2Cl以及堿相對(duì)于式(ⅩⅫ)表示的化合物的量為1～3當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度在0℃～60℃范圍內(nèi)。
然后，將式(ⅩⅩⅢ)所示的化合物與還原劑反應(yīng)，得到式(ⅩⅪ)所示的化合物。作為反應(yīng)使用的溶劑，例如乙醚、THF、苯、甲苯、二氯甲烷等。作為還原劑，例如三乙基硼氫化鋰，使用量在1～5當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-78℃～60℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法(L)式(Ⅳ)所示的化合物(R28表示-C(R6)2OH)，可以通過(guò)將式(Ⅳ)所示的化合物(R28表示-CHO)與、式(R6)iMZj(這里，R6與上述含義相同，M表示鋰、鎂、鋅或鋁、Z表示鹵素原子、i表示1～3的整數(shù)、j表示0或1)表示的化合物反應(yīng)制得。反應(yīng)使用的溶劑，例如乙醚、THF、苯、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷三酰胺、二氯甲烷等。式(R6)iMZj表示的化合物的使用量，相對(duì)于式(Ⅳ)所示的化合物優(yōu)選在1～3當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-78℃～20℃范圍內(nèi)進(jìn)行。
方法(M)式(Ⅳ)所示的化合物(R28表示-CH=CHR6)，可以通過(guò)將式(Ⅳ)所示的化合物(R28表示-CHO)與、烯烴化試劑反應(yīng)制得。反應(yīng)使用的溶劑，例如二氯甲烷、氯仿、乙醚、THF、DMF、DMSO等。作為烯烴化試劑，例如Ph3P=CHR6、Tebbe試劑、Nysted試劑等。烯烴化試劑的使用量，相對(duì)于式(Ⅳ)所示的化合物優(yōu)選在1～1O當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-78℃～40℃范圍內(nèi)進(jìn)行。在該反應(yīng)系統(tǒng)中，最好加入例如四氯化碳等路易斯酸，促進(jìn)反應(yīng)進(jìn)行。
方法(N)式(Ⅳ)所示的化合物(R28表示-COR6或-C(R6)OH)，可以通過(guò)將式(Ⅱ)所示的化合物(R28表示-COOR6)與、式(R6)iMZj(這里，R6與上述含義相同，M表示鋰、鎂、鋅或鋁、Z表示鹵素原子、i表示1～3的整數(shù)、j表示0或1)表示的化合物反應(yīng)制得。反應(yīng)使用的溶劑，例如乙醚、THF、苯、甲苯、己烷、二甲基甲酰胺(DMF)、六甲基磷三酰胺、二氯甲烷等。式(R6)iMZj表示的化合物的使用量，相對(duì)于式(Ⅳ)所示的化合物優(yōu)選在1～3當(dāng)量范圍內(nèi)。反應(yīng)溫度優(yōu)選在-78℃～20℃范圍內(nèi)進(jìn)行。本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，通過(guò)將上述方法(A)～(M)組合，可以制得包括式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)以及(Ⅳ)在內(nèi)的各種化合物。另外，在以上方法中，將與反應(yīng)無(wú)關(guān)或不希望包括在反應(yīng)中的官能基保護(hù)起來(lái)，對(duì)本領(lǐng)域技術(shù)人員來(lái)說(shuō)是顯而易見(jiàn)的，使用常用的保護(hù)基也是本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的。
實(shí)施例通過(guò)以下實(shí)施例詳細(xì)說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不局限于此實(shí)施例。
下面化合物1～74的結(jié)構(gòu)，如下表所示。另外，下表中的式(A)是綜合式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)以及(Ⅵ)的結(jié)構(gòu)的通式。
另外，化合物3、11、18以及21可通過(guò)文獻(xiàn)化學(xué)與藥學(xué)通報(bào)(Chem.Pharm.Bull.,36,153(1988))記載的方法制得。另外，化合物1以及7可利用文獻(xiàn)(化學(xué)報(bào)告(Ber.),70,2083,2093(1937)，化學(xué)報(bào)告(Ber.)，71,790,1604(1938)，化學(xué)與藥學(xué)通報(bào)(Chem.Pharma.Bull.),31,664(1983)以及化學(xué)與藥學(xué)通報(bào)(Chem.Pharm.Bull.),31,674(1983))記載的方法制得。
化合物R*1R*2R*3R*4R*5R*6
1 OHCH2OH H OH H H =2 OHCH2OH H OH H H
3 OCMe2OCH2H OH H H =4 OCMe2OCH2H OMe H H =5 OHCH2OH H OMe H H =6 OHCH2OH H OMe H H
7 OHCH2OH H OH H OH =8 OHCH2OH H OH H OH
9 OCMe2OCH2H OCOCH2OBn H H =10 OHCH2OH H OCOCH2OBn H H =11 OHCH2OTr H OH H H =12 OBn CH2OTr H OBn H H =13 OBn CH2OH H OBn H H =14 OBnCHO H OBn H H =15 OBn COOH H OBn H H =16 OBn CONHnnBu H OBn H H =17 OH CONHnBu H OH H H =18 OHCH2OH H OCMe2OH =19 OAcCH2OAc H OCMe2OH =20 OAcCH2OAc H OH H OH =化合物 R*1R*2R*3R*4R*5R*6
21 OMe CH2OMe HOCMe2O H =22 OMe CH2OMe H OH HOH =23 OCH(Ph)OCH2H OH HOH =24 OCH(Ph)OCH2H OAc HOAc=25 OCH(Ph)OCH2H OH HOAc=26 OH CH2OH H OAc HOAc=27 OH CH2OH H OH HOAc=28OCH(Ph)OCH2H OMe HOMe=29OCH(Ph)OCH2H OH HOMe=30OCH(Ph)OCH2H OMe HOH =31 OH CH2OH H OMe HOMe=32 OH CH2OH H OH HOMe=33 OH CH2OH H OMe HOH =34OCH(Ph)OCH2=O=O =35OCH(Ph)OCH2=O HOH =36 OH CH2OH=O=O =37 OH CH2OH=O HOH =38OCH(Ph)OCH2OH H OHH =39OCH(Ph)OCH2HOH OHH =40OCH(Ph)OCH2OH H HOH =41 OH CH2OH HOH OHH =42 OH CH2OH OH H HOH =43OCH(Ph)OCH2=O HOAc=44OCH(Ph)OCH2HOMs HOAc=45OCH(Ph)OCH2H H HOH =46 OH CH2OH H H HOH =47OCH(Ph)OCH2H H=O =48OCH(Ph)OCH2H H OHH =49 OH CH2OH H H OHH =50 OCMe2OCH2HOTs H H =化合物 R*1R*2R*3R*4R*5R*6
51 OCMe2OCH2H = H =52 OH CH2OH H = H =53 OH CH2OH H HH H =54 OH CH2OTr H HH H =55 OCOPh CH2OTr H HH H =56 OCOPh CH2OH H HH H =57 OCOPhCHOH HH H =58 OH CHOH HH H =59 OH CH(OH)Me H HH H =60 OCOPh COOHH HH H =61 OH COOHH HH H =62 OH COOMe H HH H =63 OH COMeH HH H =64 OH C(OH)Me2H HH H =65 OHCH=CH2H HH H =66 OHCH2OH H H =O =67 OCMe2OCH2H OCOCH2CO2Et HH =68 OHCH2OH H OCOCH2CO2H HH =69 OCMe2OCH2H O(CH2)3CO2MeHH =70 OHCH2OH H O(CH2)3CO2MeHH =71 OHCH2OH H O(CH2)3CO2H HH =72 OCMe2OCH2H OCONHPhHH =73 OHCH2OH H OCONHPhHH =74 OHCH2OH H OCONH2HH =
實(shí)施例112α,13α-環(huán)氧齊墩果烷(oleanane)-3β,22β,24(4β)-三醇(化合物2)將230mg(0.5mmol)化合物1溶解在二氯甲烷10ml以及氯仿3ml中，加入50-60％的間-氯過(guò)苯甲酸216mg，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水、飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。將無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾后，減壓濃縮溶液。將得到的油狀物質(zhì)通過(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到193mg無(wú)色固體化合物2(收率81％)。
CDCl3)δppm0.88(3H,s),0.90(3H,s),0.97(3H,s),0.98(3H,s),0.99(3H,s),1.04(3H,s),1.22(3H,s),0.74-1.87(22H,m),2.36(1H,d,J=4.16Hz),2.76(1H,dd,J=2.50Hz,9.16Hz),3.05(1H,s),3.29(1H,t,J=10.5Hz),3.40-3.45(1H,m),3.55-3.60(1H,m),4.17(1H,d,J=10.5Hz)MS EI(m/z):474(M+)實(shí)施例23β,24(4β)-異亞丙基二氧基-22β-甲氧基齊墩果(olean)-12-烯(化合物4)將300mg化合物3溶解在5mgTHF中，加入55％的氫化鈉130mg，在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入碘甲烷2ml攪拌一夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用水洗滌，硫酸鎂干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到285mg無(wú)色泡狀的化合物4(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.86(3H,s),0.90(3H,s),0.99(3H,s),1.00(3H,s),1.11(3H,s),1.15(3H,s),1.22(3H,s),1.37(3H,s),1.44(3H,s),0.83-2.10(21H,m),2.80-2.83(1H,m),3.23(1H,d,J=11.8Hz),3.28(3H,s),3.44-3.47(1H,m),4.06(1H,d,J=11.8Hz),5.23(1H,t-like)MS FD(m/z): 512(M+)
實(shí)施例322β-甲氧基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物5)將280mg化合物4溶解在THF中，加入0.66ml三氟化硼乙基醚，在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，乙酸乙酯萃取后，硫酸鎂干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，得到203mg化合物5的無(wú)色固體(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.85(3H,s),0.89(3H,s),0.90(3H,s),0.94(3H,s),1.00(3H,s),1.11(3H,s),1.25(3H,s),0.80-2.10(21H,m),2.80-2.82(1H,m),3.28(3H,s),3.33(1H,d,J=11.1Hz),3.42-3.45(1H,m),5.22(1H,t-like)MS EI(m/z):472(M+)實(shí)施例422β-甲氧基-12,13-環(huán)氧齊墩果烷-3β,24(4β)-二醇(化合物6)將50mg(0.1mmol)化合物5溶解在二氯甲烷1ml中，加入70％的間-氯過(guò)苯甲酸31mg，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水、飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。將無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾后，減壓濃縮溶液。將得到的固體通過(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到14.5mg無(wú)色固體化合物6(收率28％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.87(3H,s),0.89(3H,s),0.96(3H,s),0.97(3H,s),0.99(3H,s),1.04(3H,s),1.22(3H,s),0.74-1.88(21H,m),2.42(1H,br.s),2.80(1H,br.s),2.94(1H,dd,J=3.33Hz,9.71Hz),3.04(1H,s),3.26-3.30(1H,m),3.29(3H,s),3.40-3.44(1H,m),4.17(1H,d,J=9.71Hz)MS EI(m/z):488(M+)
實(shí)施例512,13-環(huán)氧齊墩果烷-3β,21β,22β,24(4β)-四醇(化合物8)將50mg(0.1mmol)化合物7溶解在二氯甲烷1ml以及氯仿1ml中，加入70％的間-氯過(guò)苯甲酸32mg，在37C下攪拌一夜。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)蔑柡吞妓釟溻c水、飽和食鹽水洗滌后，用硫酸鎂干燥。將無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾后，減壓濃縮溶液。將得到的固體通過(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到18mg無(wú)色固體化合物8(收率35％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H,s),0.91(3H,s),1.00(3H,s),1.05(3H,s),1.13(3H,s),1.14(3H,s),1.23(3H,s),0.75-2.08(23H,m),3.03(1H,s),3.28(1H,d,J=11.28Hz),3.40-3.51(3H,m),4.17(1H,d,J=11.28Hz)MS FAB(m/z):491(M++1)實(shí)施例622β-芐氧基乙酰氧基-3β,24(4β)-異亞丙基二氧基齊墩果-12-烯(化合物9)將38mg化合物3溶解在二氯甲烷5ml中，加入4-二甲胺基吡啶15mg與芐氧基乙酰氯18μl，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟礈旌?，用硫酸鎂干燥。將無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾后，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，得到36mg無(wú)色泡狀化合物9(收率76％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.81(3H,s),0.90(3H,s),0.96(3H,s),0.98(3H,s),1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.22(3H,s),1.38(3H,s),1.44(3H,s),0.87-2.20(21H,m),3.23(1H,d,J=11.65Hz),3.46(1H,dd,J=4.44Hz,11.44Hz),4.03-4.10(3H,m),4.64(2H,d,J=1.94Hz),4.78(1H,t-like),5.25(1H,t-like),7.30-7.39(5H,m)MS FAB(m/z):647(M++1)
實(shí)施例722β-芐氧基乙酰氧基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物10)將36mg化合物9溶解在二氯甲烷1ml與甲醇2ml中，加入鹽酸1ml在室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)盟礈旌螅昧蛩徭V干燥。將無(wú)機(jī)鹽過(guò)濾后，減壓濃縮溶液，得到30mg無(wú)色固體的化合物10(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.80(3H,s),0.89(3H,s),0.90(3H,s),0.94(3H,s),0.96(3H,s),1.14(3H,s),1.25(3H,s),0.84-2.20(21H,m),3.35(1H,d,J=11.1Hz),3.42-3.47(1H,m),4.10(2H,dd,J=16.37Hz,26.91az),4.20(1H,d,J=11.1Hz),4.64(2H,d,J=1.67Hz),478(1H,t-1ike),5.24(1H,t-like),7.28-7.38(5H,m)MS EI(m/z): 606(M+)實(shí)施例83β,22β-二芐氧基-24(4β)-三苯基甲氧基齊墩果-12-烯(化合物12)將95mg化合物11溶解在5ml無(wú)水DMF中，加入60％的氫化鈉83mg，在室溫下攪拌1.5小時(shí)后，加入芐基溴75μl，在40℃下攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用水洗滌3次，硫酸鎂干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的油狀物質(zhì)通過(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到118mg無(wú)色固體的化合物12(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.33(3H,s),0.82(3H,s),0.88(3H,s),0.92(3H,s),1.03(3H,s),1.08(3H,s),1.34(3H,s),0.70-2.15(21H,m),2.93-2.97(1H,m),3.06-3.07(1H,m),3.17(1H,d,J=9.2Hz),3.53(1H,d,J=9.2Hz),4.32(1H,d,J=11.9Hz),4.38(1H,d,J=11.9Hz),4.61(1H,d,J=11.9Hz),4.63(1H,d,J=11.9Hz),5.17(1H,t-like),7.19-7.50(25H,m)MS FD(m/z):881(M++1)實(shí)施例93β,22β-二芐氧基齊墩果-12-烯-24(4β)-醇(化合物13)將440mg化合物12溶解在10ml甲醇、2ml丙酮中，加入濃鹽酸0.4ml，回流30分鐘。在反應(yīng)液中加水，用1N氫氧化鈉中和后，用二氯甲烷萃取3次。將有機(jī)層用硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的油狀物質(zhì)通過(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到231mg油狀物質(zhì)的化合物13(收率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(3H,s),0.89(3H,s),0.93(3H,s),0.94(3H,s),1.05(3H,s),1.11(3H,s),1.21(3H,s),0.85-2.18(22H,m),3.07-3.08(1H,m),3.18-3.24(2H,m),4.16(1H,d,J=10.5Hz),4.32(1H,d,J=11.7Hz),4.39(1H,d,J=11.7Hz),4.62(1H,d,J=11.7Hz),4.67(1H,d,J=11.7Hz),5.22(1H,t-like),7.26-7.34(10H,m)MS SIMS(m/z):639(M++1)實(shí)施例103β,22β-二芐氧基-24(4β)-氧代齊墩果-12-烯(化合物14)將0.15ml草酰氯溶解在4ml二氯甲烷中，冷卻至-78℃，加入溶解在二氯甲烷中的0.23mlDMSO，攪拌10分鐘。在該溶液中，加入將128mg的化合物13溶解在2ml二氯甲烷中制成的溶液，-78℃加下攪拌15分鐘。在該反應(yīng)液中加入0.7ml三乙胺，在-78℃下攪拌5分鐘后，升溫至0℃。將反應(yīng)液用水稀釋后，用二氯甲烷萃取，飽和碳酸氫鈉洗滌后，用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的油狀物質(zhì)通過(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到104mg無(wú)色泡狀的化合物14(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.83(3H,s),0.89(3H,s),0.93(3H,s),0.94(3H,s),1.04(3H,s),1.10(3H,s),1.21(3H,s),0.85-2.18(21H,m),3.07(1H,dd,J=3.1Hz,3.1Hz),3.18(1H,dd,J=5.1Hz,5.1Hz),4.20,4.61(1H,each,bothd,J=11.7Hz),5.23(1H,t-like),7.22-7.35(10H,m),10.07(1H,s)MS SIMS(m/z):637(M++1)實(shí)施例113β,22β-二芐氧基齊墩果-12-烯-24(4β)-酸(化合物15)將20ma化合物14溶解在叔-丁醇6ml中，加入2-甲基-2-丁烯1.5ml。在該反應(yīng)液中加入將250mg次氯酸鈉和250mg磷酸二氫鈉溶解在2.5ml水中得到的溶液，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液減壓濃縮，用乙酸乙酯萃取后，硫酸鎂干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的油狀物質(zhì)通過(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到6.8ma無(wú)色固體的化合物15(收率34％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H,s),0.94(3H,s),0.95(3H,s),1.02(3H,s),1.04(3H,s),1.10(3H,s),1.40(3H,s),0.85-2.19(21H,m),3.05-3.09(1H,m),3.15-3.19(1H,m),4.32(1H,d,J=11.83Hz),4.56(1H,d,J=11.83Hz),4.61(1H,d,J=11.83Hz),4.85(1H,d,J=11.83Hz),5.23(1H,t-like),7.23-7.52(10H,m).
MS EI(m/z):652(M+)實(shí)施例12N-正丁基-3β,22β-二芐氧基齊墩果-12-烯-24(4β)-酰胺(化合物16)將20mg化合物15溶解在1ml無(wú)水DMF中，加入16mgBOP試劑，在室溫下攪拌2小時(shí)后，再加入0.1ml正丁胺，室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，水洗2次，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到16mg無(wú)色泡狀的化合物16(收率73％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm
0.89(3H,s),0.92(3H,s),0.93(3H,s),1.01(3H,s),1.04(3H,s),1.10(3H,s),1.34(3H,s),0.82-2.25(28H,m),3.08-3.18(4H,m),4.32(1H,d,J=11.65Hz),4.46(1H,d,J=11.65Hz),4.61(1H,d,J=11.65Hz),4.75(1H,d,J=11.65Hz),5.23(1H,t-like),7.28-7.37(10H,m),7.50(1H,t-like)MS FAB(m/z):708(M++1)實(shí)施例13N-正丁基-3β,22β-二羥基齊墩果-12-烯-24(4β)-酰胺(化合物17)將13mg化合物16溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入13mg10％Pd-C，在常壓、室溫下進(jìn)行催化還原反應(yīng)2小時(shí)。將反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮溶液，得到10mg無(wú)色固體的化合物17(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.87(3H,s),0.90(3H,s),0.92(3H,s),1.02(3H,s),1.04(3H,s),1.12(3H,s),1.38(3H,s),0.91-2.22(29H,m),3.10-3.25(3H,m),3.40-3.45(1H,m),3.77(1H,d,J=8.75Hz),5.27(1H,t-like),5.97(1H,t-like)MS EI(m/z):527(M+)實(shí)施例143β,24(4β)-二乙酰氧基-21β,22β-異亞丙基二氧基齊墩果-12-烯(化合物19)將20mg21β,22β-異亞丙基二氧基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物18)溶解在0.5ml無(wú)水吡啶中，加入0.5ml乙酸酐，在室溫下攪拌-夜。在反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，得到19mg無(wú)色固體的化合物19(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.92(3H,s),0.98(9H,s),1.00(3H,s),1.03(3H,s),1.11(3H,s),1.34(3H, s),1.49(3H,s),2.04(3H,s),2.07(3H,s),1.00-2.28(19H,m),3.73(2H,s),4.14(1H,d,J=11.5Hz),4.37(1H,d,J=11.5Hz),4.57-4.61(1H,m),5.27(1H,t-like)MS EI(m/z):598(M+)實(shí)施例153β,24(4β)-二乙酰氧基齊墩果-12-烯-21β,22β-二醇(化合物20)將18mg化合物19溶解在0.5ml二氯甲烷和1ml甲醇中，加入1N的鹽酸0.2ml，在室溫下攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷烯釋后，水洗后，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑二氯甲烷/乙酸乙酯=3/1)純化，得到14mg無(wú)色固體的化合物20(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.96(3H,s),0.97(3H,s),0.98(6H,s),1.02(3H,s),1.03(3H,s),1.15(3H,s),2.02(3H,s),2.04(3H,s),0.99-2.27(21H,m),3.41(1H,t,J=3.6Hz),3.51(1H,dd,J=3.6Hz,7.5Hz),4.14(1H,d,J=11.7Hz),4.37(1H,d,J=11.7Hz),4.50-4.61(1H,m),5.26(1H,t-like)MS FAB(m/z):581(M+Na+)實(shí)施例163β,24(4β)-二甲氧基齊墩果-12-烯-21β,22β-二醇(化合物22)將15mg21β,22β-異亞丙基二氧基-3β,24(4β)-二甲氧基齊墩果-12-烯(化合物21)溶解在1ml二氯甲烷和1ml甲醇中，加入1N鹽酸0.2ml，在室溫下攪拌1.5小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋后，用水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，得到12mg無(wú)色固體的化合物22(收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.97(6H,s),0.99(3H,s),1.00(3H,s),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.14(3H,s),0.73-2.26(21H,m),2.72(1H,dd,J=4.2Hz,11.9Hz),3.27(3H,s),3.31(1H,d,J=9.7Hz),3.35(3H,s),3.41(1H,t,J=3.6Hz),3.51(1H,dd,J=3.6Hz,7.5Hz),3.54(1H,d,J=9.7Hz),5.27(1H,t-like)MS EI(m/z):502(M+)實(shí)施例173β,24(4β)-苯亞甲基二氧基齊墩果-12-烯-21β,22β-二醇(化合物23)將1.0g大豆皂草精醇A(化合物7)溶解在10ml無(wú)水DMF中，加入0.38ml苯甲醛二甲基乙縮醛、10mg樟腦磺酸，在室溫下攪拌一夜。將反應(yīng)液用乙酸乙酯稀釋后，用飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=2/1)純化，得到728mg無(wú)色固體的化合物23(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.96(3H,s),0.97(3H,s),1.00(3H,s),1.02(3H,s),1.08(3H,s),1.17(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.47(21H,m),3.42(1H,brs),3.51(1H,brs),3.62(1H,d,J=11.0Hz),3.64(1H,dd,J=5.4Hz,12.1Hz),4.31(1H,d,J=11.0Hz),5.27(1H,t-like),5.78(1H,s),7.32-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)MS FAB(m/z):585(M+Na+)實(shí)施例1821β,22β-二乙酰氧基-3β,24(4β)-苯亞甲基二氧基齊墩果-12-烯-(化合物24)以及21β-乙酰氧基-3β,24(4β)-苯亞甲基二氧基齊墩果-12-烯-22β-醇(化合物25)將100mg化合物23溶解在2.5ml無(wú)水吡啶中，加入1ml乙酸酐，在室溫下攪拌3小時(shí)。在反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，得到23mg無(wú)色固體的化合物24(收率20％)和69mg的化合物25(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物24)
0.80(3H,s),0.88(3H,s),0.97(3H,s),1.07(3H,s),1.08(3H,s),1.18(3H,s),1.48(3H,s),2.00(3H,s),2.07(3H,s),0.89-2.47(19H,m),3.62(1H,d,J=11.0Hz),3.64(1H,ddd,J=5.1Hz,12.1Hz),4.30(1H,d,J=11.0Hz),4.90(2H,s),5.29(1H,t-like),5.78(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)MS EI(m/z):647(M+H)+1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物25)0.87(3H,s),0.97(3H,s),1.00(3H,s),1.08(3H,s),1.13(3H,s),1.18(3H,s),1.49(3H,s),2.14(3H,s),0.90-2.48(20H,m),3.46(1H,d,J=3.1Hz),3.62(1H,d,J=11.3Hz),3.65(1H,dd,J=5.9Hz,12.8Hz), 4.31(1H,d,J=11.3Hz),4.94(1H,d,J=3.1Hz),5.28(1H,t-like),5.79(1H,s),7.28-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)MS EI(m/z):604(M+)實(shí)施例1921β,22β-二乙酰氧基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物26)將23mg化合物24溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入5mg10％Pd-C，在常壓、室溫下進(jìn)行催化還原反應(yīng)4小時(shí)。將反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮溶液，得到16mg無(wú)色固體的化合物26(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.79(3H,s),0.87(3H,s),0.89(3H,s),0.94(3H,s),1.07(3H,s),1.16(3H,s),1.25(3H,s),0.83-1.98(18H,m),2.00(3H,s),2.06(3H,s),2.23-2.28(1H,m),2.48(1H,br s),2.72(1H,br s),3.32-3.38(1H,m),3.45(1H,ddd,J=5.4Hz,12.1Hz),4.20(1H,d,J=11.1Hz),4.89(2H,s),5.27(1H,t-like),MS EI(m/z):558(M+)實(shí)施例2021β-乙酰氧基齊墩果-12-烯-3β,22β,24(4β)-三醇(化合物27)將20mg化合物25溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入5mg10％Pd-C，在常壓、室溫下進(jìn)行催化還原反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮溶液，得到13mg無(wú)色固體的化合物27(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.85(3H,s),0.89(3H,s),0.96(6H,s),1.12(3H,s),1.15(3H,s),1.25(3H,s),0.84-1.98(19H,m),2.13(3H,s),2.28-2.34(1H,m),2.43(1H,br s),2.71(1H,br s),3.32-3.50(3H,m),4.21(1H,d,J=11.1Hz),4.93(1H,d,J=3.3Hz),5.26(1H,t-like),MS FAB(m/z):539(M+Na+)實(shí)施例213β,24(4β)-苯亞甲基二氧基-21β,22β-二甲氧基齊墩果-12-烯(化合物28)、3β,24(4β)-苯亞甲基二氧基-22β-甲氧基齊墩果-12-烯-21β-醇(化合物29)以及3β,24(4β)-苯亞甲基二氧基-21β-甲氧基齊墩果-12-烯-22β-醇(化合物30)將20mg化合物23溶解在無(wú)水THF中，加入14mg60％氫化鈉，在室溫下攪拌1小時(shí)后，加入32μl碘甲烷，攪拌6小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取后，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=3/1)純化，得到6mg無(wú)色固體的化合物28(收率28％)、5mg的化合物29(收率26％)、3mg化合物30(收率14％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物28)0.94(6H,s),0.99(3H,s),1.03(3H,s),1.07(3H,s),1.15(3H,s),1.48(3H,s),0.88-2.47(19H,m),3.02(2H,br s),3.43(3H,s),3.46(3H,s),3.62(1H,d,J=11.5Hz),3.64(1H,ddd,J=5.7Hz,12.1Hz),4.31(1H,d,J=11.5Hz),5.24(1H,t-like),5.78(1H,s),7.32-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)MS EI(m/z):590(M+)1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物29)0.95(3H,s),1.00(3H,s),1.01(3H,s),1.03(3H,s),1.08(3H,s),1.16(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.48(20H,m),2.99(1H,d,J=3.3Hz),3.40(3H,s),3.57(1H,d,J=3.3Hz),3.62(1H,d,J=11.1Hz),3.64(1H,dd,J=5.6Hz,12.1Hz),4.30(1H,d,J=11.1Hz),5.27(1H,t-like),5.79(1H,s),7.31-7.38(3H,m),7.49-7.52(2H,m)MS EI(m/z):576(M+)1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物30)0.92(3H,s),0.95(3H,s),0.96(3H,s),0.99(3H,s),1.08(3H,s),1.15(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.46(20H,m),2.91(1H,d,J=3.9Hz),3.44(1H,d,J=3.9Hz),3.47(3H,s),3.62(1H,J--10.8Hz),3.64(1H,dd,J=5.4Hz,12.1Hz),4.30(1H,d,J=10.8Hz),5.24(1H,t-like),5.78(1H,s),7.31-7.38(3H,m),7.49-7.52(2H,m)MS EI(m/z):576(M+)實(shí)施例2221β,22β-二甲氧基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物31)將20mg化合物28溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入5mg10％Pd-C，在常壓、室溫下進(jìn)行催化還原反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮溶液，得到15mg無(wú)色固體的化合物31(收率89％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H,s),0.93(6H,s),0.95(3H,s),1.02(3H,s),1.13(3H,s),1.25(3H,s),0.83-1.88(18H,m),2.18-2.21(1H,m),2.41(1H,br s),2.74(1H,br s),3.01(2H,s),3.32-3.50(2H,m),3.42(3H,s),3.45(3H,s),4.21(1H,d,J=11.3Hz),5.22(1H,t-like),MS EI(m/z):502(M+)實(shí)施例2322β-甲氧基齊墩果-12-烯-3β,21β,24(4β)-三醇(化合物32)將13mg化合物29溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入5mg10％Pd-C，在常壓、室溫下進(jìn)行催化還原反應(yīng)2.5小時(shí)。將反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮溶液，得到7mg無(wú)色固體的化合物32(收率68％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H,s),0.94(3H,s),0.96(3H,s),0.99(3H,s),1.02(3H,s),1.14(3H,s),1.25(3H,s),0.82-1.89(19H,m),2.25-2.31(2H,m),2.41(1H.br s),2.73(1H,brs),2.98(1H,d,J=3.3Hz),3.32-3.37(1H,m),3.40(3H,s),3.42-3.48(1H,m),3.56(1H,d,J=3.3Hz),4.21(1H,d,J=11.1Hz),5.24(1H,t-like),MMS EI(m/z):488(M+)實(shí)施例2421β-甲氧基齊墩果-12-烯-3β,22β,24(4β)-三醇(化合物33)將8mg化合物30溶解在1ml甲醇和1ml二氯甲烷中，加入5mg10％Pd-C，在常壓、室溫下進(jìn)行催化還原反應(yīng)1小時(shí)。將反應(yīng)液通過(guò)硅藻土過(guò)濾，減壓濃縮溶液，得到6mg無(wú)色固體的化合物33(收率80％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H,s),0.91(3H,s),0.94(3H,s),0.95(3H,s),0.95(3H,s),1.13(3H,s),1.25(3H,s),0.82-2.18(20H,m),2.41(1H,brs),2.73(1H,br s).2.90(1H,d,J=4.0Hz),3.32-3.46(3H,m),3.46(3H,s),4.21(1H,d,J=11.1Hz),5.22(1H,t-like),MS EI(m/z):488(M+)實(shí)施例253β,24(4β)-苯亞甲基二氧基-21,22-二氧基齊墩果-12-烯(化合物34)、3β,24(4β)-苯亞甲基二氧基-22-氧基齊墩果-12-烯-21-醇(化合物35)將0.15ml草酰氯溶解在4ml二氯甲烷中，冷卻至-78℃，加入將0.25mlDMSO溶解在1ml二氯甲烷中制成的溶液，攪拌10分鐘。在調(diào)制的該溶液中，滴加將200mg化合物23溶解在4ml二氯甲烷中制成的溶液，在-78℃下攪拌15分鐘。在上述溶液中加入0.74ml三乙胺，在-78℃下攪拌5分鐘后，緩慢升溫至0℃。在反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取，飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑二氯甲烷)純化，得到76mg黃色固體的化合物34(收率37％)、30mg的化合物35(收率15％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物34)0.98(3H,s),1.09(3H,s),1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.16(3H,s),1.20(3H,s),1.49(3H,s),0.90-2.63(19H,m),3.62(1H,d,J=11.1Hz),3.64(1H,dd,J=5.3Hz,11.4Hz),4.29(1H,d,J=11.1Hz),5.41(1H,t-like),5.78(1H,s),7.31-7.39(3H, m),7.49-7.52(2H,m)MS EI(m/z):558(M+)1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物35)0.70(3H,s),0.97(3H,s),1.06(3H,s),1.09(3H,s),1.12(3H,s),1.27(3H,s),1.49(3H,s),0.91-2.49(19H,m),3.60-3.68(3H,m),4.19(1H,d,J=4.2Hz),4.30(1H,d,J=11.1Hz)5.32(1H,t-like),5.79(1H,s),7.30-7.40(3H,m),7.48-7.52(2H,m)MS EI(m/z):560(M+)實(shí)施例2621,22-二氧齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物36)將25mg化合物34溶解在1ml二氯甲烷和2ml甲醇中，加入1N鹽酸0.5ml在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)?，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正已烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到12mg無(wú)色固體的化合物36(收率59％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.91(3H,s),0.94(3H,s),1.13(3H,s),1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.18(3H,s),1.25(3H,s),0.80-2.75(21H,m),3.32-3.39(1H,m),3.41-3.49(1H,m),4.21(1H,d,J=11.0Hz),5.40(1H,t-like),MS FAB(m/z):471(M+H)+實(shí)施例2722-氧代齊墩果-12-烯-3β,21β,24(4β)-三醇(化合物37)
將25mg化合物35溶解在1ml二氯甲烷和2ml甲醇中，加入1N鹽酸0.5ml在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)矗蛩徭V干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到13mg無(wú)色固體的化合物37(收率61％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.69(3H,s),0.90(3H,s),0.94(3H,s),1.05(3H,s),1.11(3H,s),1.25(3H,s),1.26(3H,s),0.80-2.73(21H,m),3.32-3.38(1H,m),3.42-3.49(1H,m),3.65(1H,d,J=4.1Hz),4.18(1H,d,J=4.1Hz),4.21(1H,d,J=11.2Hz),5.30(1H,t-like),MS FAB(m/z):473(M+H)+實(shí)施例283β,24(4β)-苯亞甲基二氧基齊墩果-12-烯-21β,22β-二醇(化合物23)、3β,24(4β)-苯亞甲基二氧基齊墩果-12-烯-21α,22α-二醇(化合物38)、3β,24(4β)-苯亞甲基二氧基齊墩果-12-烯-21α,22β-二醇(化合物39)、以及3β,24(4β)-苯亞甲基二氧基齊墩果-12-烯-21β,22α-二醇(化合物40)將30mg氫化鋁鋰在3ml無(wú)水THF中混懸，冰浴下滴加至193mg的化合物34溶解在2ml無(wú)水THF中制成的溶液中，攪拌2小時(shí)。在反應(yīng)液中加入飽和硫酸鈉溶液，室溫下片刻攪拌。過(guò)濾不溶物，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/THF=3/1)純化，得到89mg化合物23、化合物38的混合物(收率46％)、11mg化合物39 (收率5％)、8mg化合物40(收率4％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物39)0.85(3H,s),0.89(3H,s),0.95(3H,s),1.08(6H,s),1.10(3H,s),1.48(3H,s),0.85-2.48(21H,m),3.21-3.44(2H,m),3.60-3.68(2H,m),4.30(1H,d,J=11.3Hz),5.30(1H,t-like),5.78(1H,s),7.31-7.40(3H,m),7.48-7.53(2H,m)MS FAB(m/z):585(M+Na+)1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物40)0.91(3H,s),0.97(3H,s),1.00(3H,s),1.01(3H,s),1.07(3H,s),1.16(3H,s),1.48(3H,s),0.85-2.48(21H,m),3.27-3.35(2H,m),3.60-3.68(2H,m),4.30(1H,d,J=11.3Hz),5.25(1H,t-like),5.78(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.48-7.52(2H,m)MS FAB(m/z):585(M+Na+)實(shí)施例29齊墩果-12-烯-3β,21α,22β,24(4β)-四醇(化合物41)將11mg化合物39溶解在0.5ml二氯甲烷和1ml甲醇中，加入1N鹽酸0.1ml在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)?，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到3mg無(wú)色固體的化合物41(收率34％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.83(3H,s),0.87(3H,s),0.90(3H,s),0.91(3H,s),1.05(3H,s),1.08(3H,s),1.23(3H,s),0.85-2.27(23H,m),3.20-3.35(3H,m),3.40-3.46(1H,m),4.19(1H,d,J=11.3Hz),5.26(1H,t-like),MS EI(m/z):474(M+)實(shí)施例30齊墩果-12-烯-3β,21β,22α,24(4β)-四醇(化合物42)將9mg化合物40溶解在0.5ml二氯甲烷和1ml甲醇中，加入1N鹽酸0.1ml在室溫下攪拌4小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)?，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=1/1)純化，得到4mg無(wú)色固體的化合物42(收率58％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H,s),0.90(3H,s),0.93(3H,s),0.99(6H,s),1.14(3H,s),1.25(3H,s),0.82-2.44(21H,m),3.00-3.05(1H,m),3.10-3.14(1H,m),3.22-3.47(3H,m),3.42(1H,dd,J=6.6Hz,11.0Hz),4.20(1H,d,J=11.0Hz),5.23(1H,t-like),MS EI(m/z):474(M+)實(shí)施例3121β-乙酰氧基-3β,24(4β)-苯亞甲基二氧基-22-氧代齊墩果-12-烯(化合物43)按實(shí)施例18的方法，用91mg化合物25制得49mg化合物43(收率54％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.86(3H,s),0.97(3H,s),1.03(3H,s),1.04(3H,s),1.08(3H,s),1.27(3H,s),1.49(3H,s),2.18(3H,s),0.90-2.49(19H,m),3.60-3.68(2H,m),4.30(1H,d,J=11.3Hz),5.32(2H,t-like),5.78(1H,s),7.31-7.40(3H,m),7.48-7.52(2H,m)MS EI(m/z):602(M+)實(shí)施例3221β-乙酰氧基-3β,24(4β)-苯亞甲基二氧基-22β-甲磺酰氧基齊墩果-12-烯(化合物44)將316mg化合物25溶解在8ml無(wú)水吡啶中，加入162μl甲磺酰氯、催化劑量的4-DMAP，在室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入冰水，用乙酸乙酯萃取，用硫酸鎂干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的固體用正己烷乙酸乙酯的混合溶液洗滌，得到331mg的化合物44(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.91(3H,s),0.98(3H,s),1.00(3H,s),1.08(3H,s),1.10(3H,s),1.19(3H,s),1.49(3H,s),2.14(3H,s),0.93-2.48(18H,m),3.08(3H,s),3.60-3.68(2H,m),3.72-3.78(1H,ma),4.30(1H,d,J=11.5Hz),4.59(1H,d,J=3.Hz),4.97(1H,d,J=3.1Hz),5.30(1H,t-like),5.78(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)MS TSP(m/z):700(M+NH4+)實(shí)施例333β,24(4β)-苯亞甲基二氧基齊墩果-12-烯-21β-醇(化合物45)將315mg化合物44中冰浴下加入4.6ml三乙基硼氫化鋰(1.0MTHF溶液)，室溫下攪拌15分鐘。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)ㄟ^(guò)硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到221mg泡狀物質(zhì)的化合物45(收率88％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.85(3H,s),0.94(6H,s),0.96(3H,s),1.08(3H,s),1.18(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.48(22H,m),3.47(1H,br s),3.62(1H,d,J=11.3Hz),3.64(1H,dd,J=5.1Hz,12.1Hz),4.30(1H,d,J=11.3Hz),5.24(1H,t-like),5.78(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.49-7.52(2H,m)MS TSP(m/z):564(M+NH4+)實(shí)施例34齊墩果-12-烯-3β,21β,24(4β)-三醇(化合物46)按實(shí)施例12的方法，用46mg化合物45制得18mg無(wú)色固體的化合物46(收率46％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.84(3H,s),0.89(3H,s),0.92(3H,s),0.93(6H,s),1.16(3H,s),1.24(3H,s),0.86-2.48(24H,m),3.33(1H,d,J=11.3Hz),3.39-3.48(2H,m),4.20(1H,d,J=11.3Hz),5.22(1H,t-like),MS TSP(m/z):476(M+NH4+)實(shí)施例353β,24(4β)-苯亞甲基二氧基-21-氧代齊墩果-12-烯(化合物47)按實(shí)施例25的方法，用110mg化合物45制得56mg無(wú)色固體的化合物47(收率51％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物34)0.96(3H,s),0.98(3H,s),1.02(3H,s),1.08(3H,s),1.13(3H,s),1.21(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.50(21H,m),3.62(1H,d,J=11.3Hz),3.64(1H,ddd,J=4.9Hz,12.6Hz),4.30(1H,d,J=11.3Hz),5.34(1H,t-like),5.79(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.49-7.53(2H,m)MS FAB(m/z):567(M+Na+)實(shí)施例363β,24(4β)-苯亞甲基二氧基齊墩果-12-烯-21α-醇(化合物48)按實(shí)施例28的方法，用55mg化合物47制得11mg無(wú)色固體的化合物48(收率20％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物34)0.86(3H,s),0.87(3H,s),0.96(3H,s),0.97(3H,s),1.08(3H,s),1.14(3H,s),1.48(3H,s),0.90-2.48(22H,m),3.52(1H,dd,J=4.6Hz,12.1Hz),3.62(1H,d,J=11.0Hz),3.64(1H,dd,J=5.1Hz,11.8Hz),4.30(1H,d,J=11.0Hz),5.23(1H,t-like),5.78(1H,s),7.30-7.39(3H,m),7.49-7.53(2H,m)MS FAB(m/z):569(M+Na+)實(shí)施例37齊墩果-12-烯-3β,21α,24(4β)-三醇(化合物49)按實(shí)施例19的方法，用11mg化合物48制得7mg無(wú)色固體的化合物49(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm0.85(3H,s),0.86(3H,s),0.89(3H,s),0.92(6H,s),0.96(3H,s),1.12(3H,s),1.23(3H,s),0.83-2.21(21H,m),3.32(1H,d,J=11.0Hz),3.39-3.45(1H,m),3.50(1H,dd,J=5.6Hz,11.8Hz),4.19(1H,d,J=11.0Hz),5.21(1H,t-like)MS TSP(m/z):459(M+H)+實(shí)施例383β,24(4β)-異亞丙基二氧基-22β-對(duì)甲苯磺酰氧基齊墩果-12-烯(化合物50)將500mg化合物1溶解在吡啶中，加入287mg對(duì)-甲苯磺酰氯、催化劑量的4-二甲胺基吡啶，室溫下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，得到654mg化合物50的無(wú)色固體(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.76(3H,s),0.84(9H,s),0.94(3H,s),0.96(3H,s),1.10(3H,s),1.14(3H,s),1.21(3H,s),1.37(3H,s),1.44(3H,s),0.78-2.10(21H,m),2.45(3H,s),3.22(1H,d,J=11.65Hz),3.43-3.46(1H,m),4.03(1H,d,J=11.65Hz),4.34-4.37(1H,m),5.22(1H,t-like)MS FD(m/z):652(M+)實(shí)施例393β,24(4β)-異亞丙基二氧基齊墩果-12,21-二烯(化合物51)在65mg化合物50中，冰浴下加入三乙基硼氫化鋰(1.0MTHF溶液)2ml,65℃下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液恢復(fù)至室溫，加水，用乙酸乙酯萃取，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，將得到的固體用硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到38mg化合物51的無(wú)色固體(收率79％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(3H,s),0.96(9H,s),0.98(3H,s),0.99(3H,s),1.12(3H,s),1.17(3H,s),1.22(3H,s),1.38(3H,s),1.44(3H,s),0.90-2.13(19H,m),3.23(1H,d,J=11.54Hz),3.45-3.48(1H,m),4.05(1H,d,J=11.54Hz),5.20-5.32(3H,m)MS EI(m/z):480(M+)實(shí)施例40齊墩果-12,21-二烯-3β,24(4β)-二醇(化合物52)將48mg化合物51溶解在1ml甲醇、1ml二氯甲烷中，加入1N鹽酸0.5ml，攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)?，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，得到36mg化合物52的無(wú)色固體(收率82％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.87(3H,s),0.90(3H,s),0.94(3H,s),0.95(3H,s),0.98(3H,s),1.11(3H,s),1.25(3H,s),0.84-2.13(19H,m),2.36(1H,d,J=4.10Hz),2.68(1H,d,J=6.67Hz),3.32-3.37(1H,m),3.43-3.48(1H,m),4.21(1H,d,J=11.28Hz),5.20-5.30(3H,m)MS EI(m/z):440(M+)實(shí)施例41齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物53)將30mg化合物51溶解在2ml甲醇、1ml二氯甲烷中，加入5mg的20％Pd(OH)2-C，在常壓下進(jìn)行催化還原反應(yīng)一夜。過(guò)濾反應(yīng)液，減壓濃縮溶液，得到26mg化合物53的無(wú)色固體(收率93％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.82(3H,s),0.87(6H,s),0.89(3H,s),0.93(3H,s),1.13(3H,s),1.25(3H,s),1.25(3H,s),0.78-2.03(23H,m),2.37(1H,d,J=4.16Hz),2.71(1H,dd,J=2.50Hz,8.88Hz),3.32-3.37(1H,m),3.42-3.48(1H,m),4.21(1H,d,J=10.88Hz),5.18(1H,t-like)MS EI(m/z):442(M+)實(shí)施例42
3β-苯甲酰氧基齊墩果-12-烯-24(4β)-醇(化合物56)將1.0g(2.26mmol)化合物53溶解在10ml吡啶中，加入881mg(3.16mmol)三苯甲基氯，回流5小時(shí)。餾去溶劑后，加水，用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽后，減壓濃縮溶液，得到1.5g化合物54(粗生成物)。將1.5g化合物54(粗生成物)溶解在20ml二氯甲烷中，加入690mg4-DMAP、476.4mg苯甲酰氯，攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液用二氯甲烷稀釋?zhuān)春?，硫酸鈉干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，得到1.7g化合物55(粗生成物)。將1.7g化合物55(粗生成物)溶解在20ml甲醇、50ml丙酮中，加入0.5ml濃鹽酸，在70C下攪拌2小時(shí)。加入1N氫氧化鈉水溶液中和，餾去溶劑，加水用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥后，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=10/1)純化，得到818mg化合物56的無(wú)色固體(收率66％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.84(3H,s),0.87(3H,s),0.88(3H,s),0.98(3H,s),1.14(3H,s),1.15(3H,s),1.60(3H,s),0.80-2.10(24H,m),3.59(1H,t,J=10.7Hz),4.26(1H,dd,J=11.7Hz,2.6Hz),4.92(1H,dd,J=8.6Hz,7.6Hz),5.19(1H,t,J=3.6Hz),7.43-7.60(3H,m),7.96-8.00(2H,m).
FABMS(m/z):569(M++Na)實(shí)施例433β-苯甲酰氧基-24(4β)-氧代齊墩果-12-烯(化合物57)將1.50mg化合物56溶解在5ml二氯甲烷中，加入71.1mg吡啶鎓氯鉻酸鹽，攪拌1小時(shí)。1小時(shí)后追加71.1mg吡啶鎓氯鉻酸鹽，再攪拌1小時(shí)。用硅膠過(guò)濾反應(yīng)液，減壓濃縮濾液。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=20/1)純化，得到142mg化合物57的無(wú)色固體(收率95％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.83(3H,s),0.88(3H,s),0.91(3H,s),0.96(3H,s),1.16(3H,s),1.17(3H,s),1.58(3H,s),0.80-2.20(23H,m),4.93(1H,dd,J=11.4Hz,5.9Hz),5.20(1H,t,J=3.5Hz),7.41-7.59(3H,m),7.97-8.00(2H,m),10.23(1H,s).
FABMS(m/z):545(M++1)實(shí)施例4424(4β)-氧代齊墩果-12-烯-3β-醇(化合物58)將121mg(0.222mmol)的化合物57溶解在3ml甲醇、4mlTHF中，加入1N氫氧化鈉水溶液0.5ml，攪拌3小時(shí)。加入1N鹽酸中和，餾去溶劑后，加水用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥后，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=12/1)純化，得到75.4mg化合物58的無(wú)色固體(收率77％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.83(3H,s),0.87(9H,s),0.99(3H,s),1.14(3H,s),1.29(3H,s),0.80-2.10(23H,m),3.10-3.25(2H,m),5.19(1H,t,J=3.6Hz),9.77(1H,d,J=2.3Hz).
FABMS(m/z):441(M++1)實(shí)施例4524(4β)-甲基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物59)將50.0mg(0.114mmol)的化合物58溶解在2mlTHF中，冷卻至-78℃，在相同溫度下加入0.42ml(1.08mmol/ml)的MeLi的醚溶液后，30分鐘內(nèi)升溫至0℃，在0℃下再攪拌10分鐘。加水用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥后，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的粗生成物用制備性TLC(展開(kāi)溶劑正己烷/THF=2.2/1)純化，得到39.0mg化合物59的無(wú)色固體(收率75％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.83(3H,s),0.87(6H,s),0.96(3H,s),0.97(3H,s),1.12(3H,s),1.17(3H,s),1.23(3H,d,J=6.3Hz),0.80-2.10(25H,m),3.42(1H,dd,J=12.1Hz,3.8Hz),4.57(1H,q,J=6.3Hz),5.19(1H,t,J=3.6Hz).
FABMS(m/z):479(M++Na)實(shí)施例463β-苯甲酰氧基齊墩果-12-烯-24(4β)-酸(化合物60)將300mg化合物57溶解在15ml叔-丁醇中，加入2.93mg2-甲基-2-丁烯。在該反應(yīng)液中加入250mg次氯酸鈉與430mg磷酸二氫鈉溶解在2.0ml水中制成的溶液，室溫下攪拌一夜。減壓濃縮反應(yīng)液，用乙酸乙酯萃取后，用硫酸鈉干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的油狀物用硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=4/1)純化，得到261mg化合物60的無(wú)色固體(收率85％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.84(3H,s),0.87(3H,s),0.88(3H,s),1.00(3H,s),1.01(3H,s),1.16(3H,s),1.37(3H,s),0.80-2.60(23H,m),4.81(1H,dd,J=12.3Hz,4.3Hz),5.21(1H,t,J=3.4Hz),7.40-7.58(3H,m),8.05-8.08(2H,m).
FABMS(m/z):583(M++Na)實(shí)施例47甲基{齊墩果-12-烯-3β-醇-24(4β)-酯}(化合物62)將251mg化合物60溶解在1ml甲醇、6mlTHF中，加入4N氫氧化鈉水溶液1ml，室溫下攪拌一夜。加入1N鹽酸調(diào)制成PH3，餾去溶劑后，加水用乙酸乙酯萃取，硫酸鈉干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽后，減壓濃縮溶液。將得到的殘?jiān)芙庠诩状?ml、THF6ml中，加入過(guò)量的三甲基硅烷基重氮甲烷的己烷溶液，室溫下攪拌1分鐘。減壓濃縮溶液。將得到的粗生成物用硅膠柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=15/1)純化，得到136mg化合物62的無(wú)色固體(收率65％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.79(3H,s),0.83(3H,s),0.87(3H,s),0.98(3H,s),1.13(3H,s),1.41(3H,s),1.58(3H,s),0.80-2.10(23H,m),3.09(1H,td,J=12.0Hz,4.5Hz),3.34-3.38(1H,m),3.68(3H,s),5.19(1H,t,J=3.5Hz).
FABMS(m/z):493(M++Na)實(shí)施例4824(4β)-甲基-24(4β)-氧代齊墩果-12-烯-3β-醇(化合物63)、以及24(4β),24(4β)-二甲基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物64)將30.0mg的化合物62溶解在2mlTHF中，冷卻至-78℃，在相同溫度下加入0.71ml(1.08mmol/ml)的MeLi的醚溶液后，30分鐘內(nèi)升溫至室溫，在室溫下再攪拌4小時(shí)。加水用乙酸乙酯萃取。用硫酸鈉干燥后，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的粗生成物用制備性TLC(展開(kāi)溶劑正己烷/THF=6/1)純化，得到16.7mg化合物63的無(wú)色固體(收率58％)以及3.4mg化合物64(收率11％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物63)0.81(3H,s),0.83(3H,s),0.87(3H,s),1.01(3H,s),1.14(3H,s),1.39(3H,s),1.59(3H,s),2.18(3H,s),0.80-2.20(23H,m),3.05(1H,td,J=11.9Hz,4.1Hz),3.18-3.22(1H,m),5.20(1H,t,J=3.6Hz).
FABMS(m/z):454(M++1)1H-NMR(CDCl3)δppm(化合物64)0.83(3H,s),0.87(6H,s),1.02(3H,s),1.12(3H,s),1.19(3H,s),1.22(3H,s),1.41(3H,s),1.42(3H,s),0.80-2.40(25H,m),3.37-3.43(1H,m),5.21(1H,t,J=3.6Hz).
FABMS(m/z):493(M++Na)實(shí)施例49
22-亞甲基齊墩果-12-烯-3-醇(化合物65)將25mg化合物58溶解在1ml的THF中，在0℃下加入Tebbe試劑(0.5mmol/ml甲苯溶液)0.57ml，在0℃下攪拌30分鐘，室溫下攪拌-夜。加入二乙醚、1N-NaOH過(guò)濾，減壓濃縮濾液。加水用乙酸乙酯萃取，用硫酸鈉干燥后，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液。將得到的粗生成物用制備性TLC(展開(kāi)溶劑正己烷/THF=5/1)純化，得到17.9mg化合物65的無(wú)色固體(收率72％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.83(3H,s),0.87(6H,s),0.93(3H,s),0.94(3H,s),1.14(3H,s),1.18(3H,s),0.80-2.10(24H,m),3.20-3.35(1H,m),5.09(1H,ddd,J=17.6Hz,1.7Hz),5.17-5.24(2H,m),6.06(1H,dd,J=17.6Hz,11.2Hz).
FABMS(m/z):(M++Na)實(shí)施例5021-氧代齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物66)按實(shí)施例19的方法，用7mg化合物47制得6mg的無(wú)色固體的化合物66(收率100％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H,s),0.93(3H,s),0.94(3H,s),1.00(6H,s),1.11(3H,s),1.20(3H,s),1.25(3H,s),0.83-2.50(23H,m),3.34(1H,d,J=11.0Hz),3.45(1H,dd,J=3.8Hz,11.0Hz),4.21(1H,d,J=11.0Hz),5.32(1H,t-like)MS TSP(m/z):474(M+NH4+)實(shí)施例5122β-乙基丙二酰氧基-3β,24(4β)-異亞丙基二氧基齊墩果-12-烯(化合物67)將100mg化合物3溶解在3ml二氯甲烷中，加入37mg的4-二甲胺基吡啶、38μl的乙基丙二酰氯，室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加入碳酸氫鈉溶液，用二氯甲烷萃取二次。將有機(jī)層用飽和食鹽水洗滌，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到85mg化合物67的無(wú)色固體(收率67％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.83(3H,s),0.90(3H,s),0.98(3H,s),0.99(3H,s),1.15(3H,s),1.16(3H,s),1.22(3H,s),1.28(3H,t,J=7.2Hz),1.38(3H,s),1.44(3H,s),0.86-2.21(21H,m),3.23(1H,d,J=11.5Hz),3.35(2H,s),3.46(1H,dd,J=4.6Hz,9.5Hz),4.05(H,d,J=11.5Hz),4.19(2H,q,J=7.2Hz),4.73(1H,t-like),5.32(1H,t-like)MS TSP(m/z):635(M+Na+)實(shí)施例5222β-丙二酰氧基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物68)將73mg化合物67溶解在5ml甲醇、1ml二氯甲烷中，加入1N氫氧化鈉0.8ml，室溫下攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液用1N的鹽酸調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取。減壓濃縮溶液，將得到的殘?jiān)芙庠?ml甲醇、1ml二氯甲烷中，加入1N鹽酸0.5ml，在室溫下攪拌30分鐘。在反應(yīng)液中加水，用二氯甲烷萃取后，硫酸鎂干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，得到54mg化合物68的無(wú)色固體(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm0.81(3H,s),0.87(3H,s),0.88(3H,s),0.91(3H,s),0.96(3H,s),1.12(3H,s),1.22(3H,s),0.84-2.20(21H,m),3.28-3.44(2H,m),3.33(2H,s),4.18(1H,d,J=11.3Hz),4.71(1H,t-like),5.22(1H,t-like)MS FAB(m/z):567(M+Na+)實(shí)施例533β,24(4β)-異亞丙基二氧基-22β-甲氧羰基丙氧基齊墩果-12-烯(化合物69)將50mg化合物3溶解在1ml無(wú)水DMF中，加入20mg60％的氫化鈉，室溫下攪拌2.5小時(shí)后，加入87μl的三甲基-4-溴正丁酯，在50C下攪拌一夜。在反應(yīng)液中加入乙酸乙酯，用水洗2次，硫酸鎂干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，將得到的殘?jiān)霉枘z柱色譜(展開(kāi)溶劑正己烷/乙酸乙酯=5/1)純化，得到15mg化合物69的無(wú)色固體(收率24％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.86(3H,s),0.88(3H,s),0.99(3H,s),1.00(3H,s),1.12(3H,s),1.16(3H,s),1.22(3H,s),1.38(3H,s),1.44(3H,s),0.82-2.13(23H,m),2.43(2H,t,J=7.2Hz),2.86-2.89(1H,m),3.16-3.22(1H,m),3.23(1H,d,J=11.5Hz),3.46(1H,dd,J=4.6Hz,9.5Hz),3.52-3.58(1H,m),3.67(3H,s),4.05.(1H,d,J=11.5Hz),5.23(1H,t-like)MS TSP(m/z):599(M+H)+實(shí)施例5422β-甲氧羰基丙氧基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物70)將15mg化合物69溶解在1ml甲醇、0.5ml二氯甲烷中，加入1N的鹽酸0.2ml，室溫下攪拌15分鐘。用二氯甲烷萃取后，硫酸鎂干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，得到13mg化合物70的無(wú)色固體(收率94％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.86(3H,s),0.87(3H,s),0.89(3H,s),0.94(3H,s),1.00(3H,s),1.11(3H,s),1.25(3H,s),0.83-2.13(25H,m),2.42(2H,t,J=7.2Hz),2.86-2.88(1H,m),3.16-3.22(1H,m),3.32-3.38(1H,m),3.42-3.48(1H,m),3.52-3.58(1H,m),3.67(3H,s),4.21(1H,d,J=11.0Hz),5.21(1H,t-like)MS TSP(m/z):576(M+NH4+)實(shí)施例55齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇-22β-O-丙烷羧酸(化合物71)
將13mg化合物70溶解在2ml甲醇、1ml二氯甲烷中，加入1N的氫氧化鈉0.8ml，室溫下攪拌10小時(shí)。用1N鹽酸將反應(yīng)液調(diào)成酸性，用二氯甲烷萃取后，硫酸鎂干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，得到10mg化合物71的無(wú)色固體(收率83％)。
1H-NMR(CDCl3+CD3OD)δppm0.86(3H,s),0.88(3H,s),0.89(3H,s),0.94(3H,s),1.00(3H,s),1.11(3H,s),1.24(3H,s),0.82-2.12(23H,m),2.43(2H,t,J=7.2Hz),2.88-2.91(1H,m),3.20-3.26(1H,m),3.33(1H,d,J=11.0Hz),3.39-3.44(1H,m),3.53-3.60(1H,m),4.20(1H,m),5.22(1H,t-like)MS TSP(m/z):543(M-H)-實(shí)施例563β,24(4β)-異亞丙基二氧基-22β-苯胺基羰氧基齊墩果-12-烯(化合物72)將30.0mg化合物3溶解在2ml吡啶中，加入14mg異氰酸苯酯，回流1小時(shí)。在反應(yīng)液中加水，用乙酸乙酯萃取。硫酸鈉干燥。過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，將得到固體用制備性TLC(展開(kāi)溶劑正己烷/THF=7/1)純化，得到23.0mg化合物72的無(wú)色固體(收率62％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.89(3H,s),0.92(3H,s),1.00(3H,s),1.02(3H,s),1.16(6H,s),1.23(3H,s),1.38(3H,s),1.44(3H,s),0.80-2.30(21H,m),3.23(1H,d,J=11.6Hz),3.46(1H,dd,J=9.3,4.1Hz),4.05(1H,d,J=11.6Hz),4.65(1H,t,J=3.8HHz),5.27(1H,t-like),6.50(1H,s),7.05(1H,t,J=7.2Hz),7.28-7.42(4H,m).
FABMS(m/z):640(M+Na)+實(shí)施例5722β-苯胺基羰氧基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物73)
將20mg化合物72溶解在1ml甲醇中，加入1N0.1mlHCl在室溫下攪拌5分鐘。餾去溶劑后，加入NaHCO3飽和水溶液，用乙酸乙酯萃取。硫酸鈉干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，將得到固體用制備性TLC(展開(kāi)溶劑正己烷/THF=2.5/1)純化，得到16.2mg化合物73的無(wú)色固體(收率87％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.88(3H,s),0.90(3H,s),0.92(3H,s),0.95(3H,s),1.02(3H,s),1.15(3H,s),1.25(3H,s),0.80-2.70(23H,m),3.31-3.49(2H,m),4.21(1H,dd,J=11.4,2.0Hz),4.65(1H,t,J=4.1Hz),5.26(1H,t,J=3.2Hz),6.49(1H,s),7.05(1H,t,J=7.4Hz),7.27-7.43(4H,m).
FABMS(m/z):600(M+Na)+實(shí)施例5822β-氨基羰氧基齊墩果-12-烯-3β,24(4β)-二醇(化合物74)將5.6mg化合物3溶解在0.2ml吡啶中，加入三氯乙酰基異氰酸酯4.2mg，在室溫下攪拌1小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)液，在得到的固體中加入0.5ml甲醇、6.2mg碳酸鉀，在室溫下攪拌10分鐘。餾去溶劑后，加水用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮溶液，在得到的固體中加入0.5ml甲醇、1N的HCl0.1ml，在室溫下攪拌10分鐘。餾去溶劑后，加入飽和NaHCO3水溶液，用乙酸乙酯萃取。硫酸鈉干燥，過(guò)濾無(wú)機(jī)鹽，減壓濃縮溶液，將得到固體用制備性TLC(展開(kāi)溶劑正己烷/AcOEt=1/1.5)純化，得到2.5mg化合物74的無(wú)色固體(收率44％)。
1H-NMR(CDCl3)δppm0.84(3H,s),0.89(3H,s),0.90(3H,s),0.95(3H,s),1.00(3H,s),1.14(3H,s),1.25(3H,s),0.80-2.80(23H,m),3.32-3.48(2H,m),4.21(1H,d,J=11.0Hz),4.48-4.56(3H,m),5.24(1H,t,J=3.5Hz)FABMS(m/z):524(M+Na)+
制劑例1片劑通過(guò)常法進(jìn)行溫式造粒，加入硬脂酸鎂后壓片，每片的組成如下所示。
化合物2200mg乳糖 50mg羧甲基淀粉鈉 20mg羥丙基甲基纖維素 5mg硬脂酸鎂 3mg總計(jì) 278mg制劑例2栓劑在60℃下加熱熔化Weilapzole H-15，加入化合物2使之分散，充填在栓劑容器中，冷卻至室溫，制成每個(gè)栓劑組成如下的栓劑。
化合物2200mgWeipazole H-151000mg總計(jì) 1200mg試驗(yàn)例1對(duì)肝細(xì)胞障礙抑制模型(體外)的效果在HepG2細(xì)胞中，在黃曲霉毒素B1(10-5M)存在下，添加被檢化合物至濃度為0.1-10微克/毫升，在CO2培養(yǎng)箱中在37℃下培養(yǎng)48小時(shí)。培養(yǎng)結(jié)束后將細(xì)胞用臺(tái)盼蘭染色，用Monocellater(奧林巴斯公司制)測(cè)定色素?cái)z入能。按下式算出肝細(xì)胞障礙抑制率(％)。對(duì)照組在黃曲霉毒素B1單獨(dú)存在下表示吸光度(％)，處置組的值是在黃曲霉毒素B1和被檢化合物的共存下表示吸光度(％)。
其結(jié)果是，化合物2、6、10、17、20、22、26、27、32、33、36、37、46、49、66和73顯示出5％以上的肝細(xì)胞障礙抑制效果。
肝細(xì)胞障礙抑制率(％)=(處置組的值-對(duì)照組的值)/(100-對(duì)照組的值)×100試驗(yàn)例2對(duì)刀豆素A(Con A)肝炎模型的效果對(duì)21-25克的BALB/c系雄性小鼠(8周)以20mg/kg的用量靜脈內(nèi)給以溶于生理食鹽水的Con A，使其誘發(fā)肝炎。將被檢化合物(化合物7)懸浮于25％二甲基亞礬、25％聚乙二醇400、0.25羧甲基纖維素的混合液(對(duì)照載體)，在給以Con A2小時(shí)和14小時(shí)前，以0.2mg/小鼠、1.0mg/小鼠、2.0mg/小鼠3種用量皮下給藥。對(duì)照組只給以對(duì)照載體。在給以Con A24小時(shí)后，用乙醚麻醉，殺死小鼠，測(cè)定血漿中ALT活性，作為肝障礙的指標(biāo)。
結(jié)果在圖1中給出。即，未用被檢化合物處理組(對(duì)照組)的ALT活性為2068±518(u/l)，而化合物7處置組(1.0mg/小鼠和2.0mg/小鼠)中ALT活性為55±16(u/l)，降低到與ConA未處置組的值(即正常值)同等的水平。
權(quán)利要求
1.肝病治療劑，含有下列通式(Ⅰ)表示的三萜衍生物或其鹽作為有效成分，
式中，R1表示羥基、芳基甲氧基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R2表示低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、-CH2OR5(R5表示氫原子、芳甲基、低級(jí)烷基、或低級(jí)烷?；?、甲?；?、-COOR6(R6表示氫原子或低級(jí)烷基)、或-CH2N(R7)R8(R7以及R8可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、芳基或低級(jí)烷?；?、或R1以及R2一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9以及R10可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級(jí)烷基或芳基)，R3以及R4可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、芳基、羥甲基、-N(R11)R12(R11以及R12可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、或低級(jí)烷酰基)、甲?；?、-COOR6(R6與上述含義相同)、-OR13(R13表示低級(jí)烷基、環(huán)低級(jí)烷基、芳烷基、低級(jí)烷酰基、芳羰基、芳烷基羰基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯羰基、或芳基低級(jí)鏈烯羰基)、或者R3以及R4一起形成氧基、肟基、或亞烷基，X表示O、CH2以及NH。
2.權(quán)利要求1記載的肝病治療劑，其中R1表示羥基，R3表示氫原子，并且X表示O。
3.權(quán)利要求1記載的肝病治療劑，其中R1表示羥基，R2表示羥甲基，R3表示氫原子，R4表示羥基或-OR13，并且X表示O。
4.通式(Ⅰa)表示的三萜衍生物或其鹽，
式中、R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R2表示羥甲基、低級(jí)烷氧甲基、低級(jí)烷酰氧甲基、或羧基、或R1以及R2一起，形成-O-C(R14)R15-O-CH2-(R14以及R15可以相同也可以不同，表示氫原子或低級(jí)烷基)，R3以及R4相同或不同，表示氫原子、羥基、低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、芳基、羥甲基、-N(R11)R12(R11以及R12可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、或低級(jí)烷酰基)、甲?；?、-COOR6(R6與上述含義相同)、-OR13(R13表示低級(jí)烷基、環(huán)低級(jí)烷基、芳烷基、低級(jí)烷酰基、芳基羰基、芳烷羰基、低級(jí)鏈烯基、低級(jí)鏈烯羰基、或芳基低級(jí)鏈烯羰基)、或R3以及R4一起，形成氧基、肟基、或亞烷基，X表示O、CH2、或NH，但R1表示羥基、R2表示羥甲基、R3表示氫原子、R4表示羥基、且X表示O的化合物除外。
5.權(quán)利要求4記載的化合物或其鹽，其中R1表示羥基，R3表示氫原子，并且X表示O。
6.權(quán)利要求4記載的化合物或其鹽，其中R1表示羥基，R2表示-CH2OH，R3表示氫原子，R4表示甲氧基，并且X表示O。
7.肝病治療劑，含有下列通式(Ⅱ)表示的三萜衍生物或其鹽為有效成分，
式中、R16表示羥基、芳基甲氧基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R17表示低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、-CH2OR5(R5與上述含義相同)、甲?；?、-COOR6(R6與上述含義相同)、或-CH2OCON(R9)R10(R9以及R10與上述含義相同)、-CON(R29)R30(R29以及R30可以相同，也可以不同，表示氫原子、低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、芳基或亞烷基)、-CH2N(R7)R8(R7以及R8與上述含義相同)、-C(R6)2OH(R6與上述含義相同)、-COR6a(R6a表示低級(jí)烷基)、或-CH=CHR6(R6與上述含義相同)、或R16以及R17一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9以及R10與上述含義相同)、R18以及R19可以相同，也可以不同，表示氫原子、羥基、芳基甲氧基、低級(jí)烷基、-N(R11)R12(R11以及R12與上述含義相同)、-COOR6(R6與上述含義相同)、-OR13(R13與上述含義相同)、-O-(CH2)m-R22(R22表示氨基、-NH-COOR23(R23表示芳甲基、或低級(jí)烷基)、羥基、芳基甲氧基、或-COOR24(R24表示氫原子、低級(jí)烷基、芳甲基)、m表示1～4的整數(shù))、-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22與上述含義相同，R25表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基或芳基、n表示0～3的整數(shù))、-OCOCH=CH-COOR6(R6與述含義相同)、或-OCON(R29)R30(R29以及R30與上述含義相同)、或者R18以及R19一起表示氧基，R20以及R21分別與上述R18以及R19含義相同、但是R20以及R21同時(shí)表示氫原子的情況除外，或者R18以及R20一起表示-O-[C(R9)R10]p-O-(R9以及R10與上述含義相同、p表示1-3的整數(shù))、或者-OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(R9與R10與上述含義相同、q表示1～2的整數(shù))，Y表示O、CH2、或NH、或表示單鍵，結(jié)果是在Y結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵。
8.權(quán)利要求7記載的肝病治療劑，其中R16表示羥基，R17表示-CH2OH，R18以及R20都表示氫原子，R19以及R21都表示羥基，并且Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
9.權(quán)利要求7記載的肝病治療劑，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R17表示-CH2OR5，R18表示氫原子，R19表示-OR13,R20表示氫原子，R21表示-OR13，Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
10.權(quán)利要求7記載的肝病治療劑，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R17表示-CH2OR5，R18和R19以及R20和R21一起同時(shí)表示氧基，Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
11.權(quán)利要求7記載的肝病治療劑，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R17表示-CH2OR5，R18和R19一起形成氧基，R20表示氫原子，R21表示羥基，Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
12.權(quán)利要求7記載的肝病治療劑，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R17表示-CH2OR5，R18和R19表示氫原子，R20和R21一起表示氧基，Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
13.權(quán)利要求7記載的肝病治療劑，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R17表示-CH2OR5，R18和R19表示氫原子，R20表示氫原子，R21表示羥基，Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
14.權(quán)利要求7記載的肝病治療劑，其中R16表示羥基，R17表示-CH2OR5,R18表示氫原子，R19表示羥基或-OR13，R20表示氫原子，R21表示羥基或-OR13,Y表示單鍵，其結(jié)果是Y表示O。
15.權(quán)利要求7記載的肝病治療劑，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R17表示-C(R6)2OH,R18表示氫原子，R19表示羥基或-OR13,R20表示氫原子，R21表示羥基或-OR13,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
16.權(quán)利要求7記載的肝病治療劑，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R17表示-COR6a,R18表示氫原子，R19表示羥基或-OR13,R20表示氫原子，R21表示羥基或-OR13,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
17.權(quán)利要求7記載的肝病治療劑，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R17表示-CH=CHR6,R18表示氫原子，R19表示羥基或-OR13,R20表示氫原子，R21表示羥基或-OR13,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
18.通式(Ⅱa)表示的三萜衍生物或其鹽，
式中、R16表示羥基、芳基甲氧基、低級(jí)烷氧基(但甲氧基除外)、或低級(jí)烷酰氧基(但乙酰氧基除外)、R17表示低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基、-CH2OR5(R50與上述含義相同)、甲?；?、-COOR6(R6與上述含義相同)、-CH2OCON(R9)R10(R9以及R10與上述含義相同)、-CON(R7)R8(R7以及R8與上述含義相同)、-CH2N(R7)R8(R7以及R8與上述含義相同)、-C(R6)2OH(R6與上述含義相同)、-COR6a(R6a表示低級(jí)烷基)、或-CH=CHR6(R6與上述含義相同)、或R16以及R17一起，形成-O-C(R9)R10-O-CH2-(R9以及R10與上述含義相同)，R18以及R19相同或不同，表示氫原子、羥基、芳基甲氧基、低級(jí)烷基、-N(R11)R12(R11以及R12與上述含義相同)、-COOR6(R6與上述含義相同)、-OR13(R13與上述含義相同)、-O-(CH2)m-R22(R22表示氨基、-NH-COOR23(R23表示芳甲基、或低級(jí)烷基)、羥基、芳基甲氧基、以及-COOR24(R24表示氫原子、低級(jí)烷基、以及芳甲基)、m表示整數(shù)1～4)、-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22與上述含義相同，R25表示氫原子、低級(jí)烷基、芳烷基、或芳基，n表示0～3的整數(shù))、-OCOCH=CH-COOR6(R6與上述含義相同)、或-OCON(R29)R30(R29以及R30與上述含義相同)，或R18以及R19一起表示氧基，R20以及R21分別與上述R18以及R19含義相同，但是R20以及R21同時(shí)表示氫原子的情況除外、或者R18以及R20一起表示-O-[C(R9)R10]q-O-(R9以及R10與上述含義相同，p表示1～3的整數(shù))、或者-OCO-[C(R9)R10]q-OCO-(R9與R10與上述含義相同、q表示0～2的整數(shù))、Y表示O、CH2、或NH、或表示單鍵，結(jié)果是在Y結(jié)合的環(huán)上形成共振的雙鍵、但R16表示羥基、R17表示-CH2OCH3、R20表示羥基或甲氧基、R18以及R21同時(shí)表示氫原子、R19表示羥基或甲氧基、并且Y表示單鍵的化合物，以及R16表示羥基、R17表示-CH2OH、R20表示羥基、R18、R19以及R21同時(shí)表示氫原子、并且Y表示單鍵的化合物除外。
19.權(quán)利要求18記載的化合物，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基(包括甲氧基)、或低級(jí)烷酰氧基(包括乙酰氧基)，R17表示-CH2OR5,R18表示氫原子，R19表示-OR13,R20表示氫原子，R21表示-OR13,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
20.權(quán)利要求18記載的化合物，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基(包括甲氧基)、或低級(jí)烷酰氧基(包括乙酰氧基)，R17表示-CH2OR5,R18和R19以及R20和R21一起同時(shí)表示氧基，Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
21.權(quán)利要求18記載的化合物，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基(包括甲氧基)、或低級(jí)烷酰氧基(包括乙酰氧基)，R17表示-CH2OR5,R18和R19一起表示氧基，R20表示氫原子，R21表示羥基，Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
22.權(quán)利要求18記載的化合物，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基(包括甲氧基)、或低級(jí)烷酰氧基(包括乙酰氧基)，R17表示-CH2OR5,R18和R19表示氫原子，R20和R21一起表示氧基，Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
23.權(quán)利要求18記載的化合物，其中R16表示羥基，R17表示-CH2OR5,R18表示氫原子，R19表示羥基或-OR13,R20表示氫原子，R21表示羥基或-OR13,Y表示單鍵，結(jié)果Y表示O。
24.權(quán)利要求18記載的化合物，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基(但甲氧基除外)、或低級(jí)烷酰氧基(但乙酰氧基除外)，R17表示-C(R6)2OH,R18表示氫原子，R19表示羥基或-OR13,R20表示氫原子，R21表示羥基或-OR13,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
25.權(quán)利要求18記載的化合物，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基(但甲氧基除外)、或低級(jí)烷酰氧基(但乙酰氧基除外)，R17表示-COR6a,R18表示氫原子，R19表示羥基或-OR13,R20表示氫原子，R21表示羥基或-OR13,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
26.權(quán)利要求18記載的化合物，其中R16表示羥基、低級(jí)烷氧基(但甲氧基除外)、或低級(jí)烷酰氧基(但乙酰氧基除外)，R17表示-CH=CHR6,R18表示氫原子，R19表示羥基或-OR13,R20表示氫原子，R21表示羥基或-OR13,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
27.通式(Ⅲ)表示的三萜衍生物或其鹽，
式中、R1、R2以及Y與上述含義相同，R27表示-O-(CH2)m-R22(R22以及m與上述含義相同)、-OCOCH(R25)(CH2)n-R22(R22、R25以及n與上述含義相同)、-OCON(R29)R30(R29以及R30與上述含義相同)、-OCO-(CH2)n-R16(R16與上述含義相同)、-OCOCH=CH-COOR6(R6與上述含義相同)。
28.權(quán)利要求27中記載的三萜衍生物，其中R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R2表示-CH2OR5,R27表示-OCO-(CH2)n-R16,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
29.權(quán)利要求27中記載的三萜衍生物，其中R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R2表示-CH2OR5,R27表示-O-(CH2)m-R22,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
30.權(quán)利要求27中記載的三萜衍生物，其中R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R2表示-CH2OR5,R27表示-OCOCH(R25)(CH2)n-R22或-OCOCH=CHCOOR6,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
31.權(quán)利要求27中記載的三萜衍生物，其中R1表示羥基、低級(jí)烷氧基、或低級(jí)烷酰氧基，R2表示-CH2OR5,R27表示-OCON(R29)R30,Y表示單鍵，結(jié)果Y所結(jié)合的環(huán)上形成共振雙鍵。
32.肝病治療劑，含有權(quán)利要求27～31任意一項(xiàng)中記載的化合物為有效成分。
33.通式(Ⅳ)表示的三萜衍生物或其鹽，
式中、R1、R18、R19以及Y與上述含義相同，R28表示-CON(R29)R30(R29、R30與上述含義相同)、-C(R6)2OH(R6與上述含義相同)、-COR6a(R6a表示低級(jí)烷基)、或-CH=CHR6(R6與上述含義相同)。
34.權(quán)利要求33中記載的化合物，其中R18以及R19表示氫原子、羥基、或-OR13，R28表示-CON(R29)R30(R29、R30與上述含義相同)、-C(R6)2OH(R6與上述含義相同)、-COR6a(R6a與上述含義相同)、或-CH=CHR6(R6與上述含義相同)。
35.肝病治療劑，含有權(quán)利要求33或34記載的化合物作為有效成分。
全文摘要
公開(kāi)了作為肝病治療劑有效成分的三萜衍生物。該治療劑含有以下通式(Ⅰ)表示的三萜衍生物或其鹽為有效成分。[式中,R
文檔編號(hào)A61K31/56GK1212702SQ97192612
公開(kāi)日1999年3月31日 申請(qǐng)日期1997年2月26日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月26日
發(fā)明者佐佐木和惠, 箕輪宣人, 西山省二, 葛原博榮 申請(qǐng)人:明治制果株式會(huì)社