專利名稱：三環(huán)化合物及其制備和用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種三環(huán)化合物及其制備方法和用途，該三環(huán)化合物具有極強(qiáng)的與褪黑激素受體結(jié)合的親合性。
褪黑激素(N-乙酰-5-甲氧基色胺)是一種主要在松果腺合成和分泌的激素，其水平在黑暗環(huán)境下升高，在明亮環(huán)境下降低。褪黑激素對色素細(xì)胞和女性性腺具有抑制作用，在參與光周期代碼透射率的過程中充當(dāng)生物鐘的同步因子。因此，褪黑激素預(yù)期可用于治療與褪黑激素活性有關(guān)的疾病，例如生殖與內(nèi)分泌紊亂、睡眠-清醒節(jié)律紊亂、高速飛行綜合征(高速飛行時引起生理節(jié)奏的破壞)及各種與衰老有關(guān)的疾病等。
近來據(jù)報(bào)道，褪黑激素的產(chǎn)生能復(fù)原機(jī)體的衰老時鐘(見《紐約科學(xué)學(xué)會年刊》Ann.N.Y.Acad.Sci.719卷456-460頁(1994))。不過正如此前所報(bào)道的那樣，褪黑激素易被體內(nèi)的代謝酶代謝(見《臨床檢查》ClinicalExaminations,38卷11期282-284頁(1994))。因此還不能說褪黑激素適合作為一種藥用物質(zhì)。
已知的多種褪黑激素激動劑和拮抗劑例如下述。
(1)EP-A-578620公開了化合物
X=H,Y=Br,R=MeX=H,Y=I,R=MeX=Cl,Y=H,R=MeX=H,Y=CH3,R=環(huán)丙基(2)US-411675公開了一種化合物
(3)EP-A-447285公開了一種化合物
(4)FR-014630公開了一種化合物
(5)EP-A-591057公開了一種化合物
(6)EP-A-527687公開了化合物
X=S,O,Y=CHX=O,NH,Y=N(7)EP-A-506539公開了化合物
已知的具有一個環(huán)醚部分的三環(huán)或多環(huán)化合物例如下述。
(1)《四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.36卷7019頁(1995)公開了化合物
(2)《藥物化學(xué)雜志》J.Med.Chem.35卷3625頁(1992)公開了化合物
(3)《四面體》Tetrahedron48卷1039頁(1992)公開了化合物
(4)《(四面體快報(bào)》Tetrahedron Lett.32卷3345頁(1991)公開了化合物
(5)《生物有機(jī)化學(xué)》Bioorg.Chem.18卷291頁(1990)公開了一種化合物
(6)《電分析化學(xué)與界面電化學(xué)雜志》J.Electroanal.Chem.Interfacial Electrochem.278卷249頁(1990)公開了一種化合物
不過，有關(guān)這些化合物與褪黑激素受體之間的關(guān)系尚無報(bào)道。
已知的對褪黑激素受體具有親合性的三環(huán)化合物是
其中R1代表氫原子、鹵原子或C1-6烷基；R2代表-CR3R4(CH2)pNR5COR6(其中R3、R4與R5相同或不同，每一個代表氫原子或C1-6烷基，R6代表C1-6烷基或C3-7環(huán)烷基)；n代表2至4的整數(shù)；p代表一個1至4的整數(shù)(WO-A-9517405)，和
其中R1代表-CR3R4(CH2)pNR5COR6(其中R3、R4與R5相同或不同，每一個代表一個氫原子或一個C1-6烷基，R6代表一個C1-6烷基或一個C3 -7環(huán)烷基)；R2代表一個氫原子、一個鹵原子、一個C1-6烷基、OR7或CO2R7(其中R7代表一個氫原子或一個C1-6烷基)，其條件是若q為2，則每一個R2相同或不同，均代表氫原子、鹵原子、C1-6烷基、OR7或CO2R7；n代表一個0至2的整數(shù)；p代表一個1至4的整數(shù)；q代表1或2(WO-A-9529173)。
褪黑激素激動劑具有與褪黑激素不同的結(jié)構(gòu)，具有極強(qiáng)的與褪黑激素受體結(jié)合的親合性、極強(qiáng)的腦內(nèi)活動性和極強(qiáng)的代謝穩(wěn)定性，因此，褪黑激素激動劑作為一種藥物預(yù)期比褪黑激素更有效。
目前，在對褪黑激素受體的活性及其代謝穩(wěn)定性和腦內(nèi)活動性方面尚沒有令人完全滿意的化合物。因此，迫切需要開發(fā)出與上述已知化合物結(jié)構(gòu)不同的化合物，該化合物具有極強(qiáng)的激動或拮抗褪黑激素受體的活性，因此在用于藥物制劑等醫(yī)藥用途時是令人完全滿意的。
本發(fā)明涉及一種新化合物或其鹽(以下稱之為化合物(Ⅰ))，其特征在于該化合物在下式
的基本骨架部分的Y處具有一個R1-CO-氨基-C1-4亞烷基(其中R1含義與下述定義相同)，其中全部符號含義與下述定義相同，該化合物是由式(Ⅰ)代表的
其中R1代表一個可選被取代的烴基、一個可選被取代的氨基或一個可選被取代的雜環(huán)；R2代表一個氫原子或一個可選被取代的烴基；R3代表一個氫原子、一個可選被取代的烴基或一個可選被取代的雜環(huán)；X代表CHR4、NR4、O或S，其中R4代表一個氫原子或一個可選被取代的烴基；Y代表C、CH或N，其條件是若X為CH2，則Y為C或CH；……代表一個單鍵或雙鍵；A環(huán)代表一個可選被取代的5元至7元含氧雜環(huán)；B環(huán)代表一個可選被取代的苯環(huán)；m代表一個1至4的整數(shù)，該化合物作為一種褪黑激素激動劑，具有意外良好的與褪黑激素受體結(jié)合的親合性，因此在用于藥物制劑等醫(yī)藥用途時是足以令人滿意的。
本發(fā)明提供了(1)化合物(Ⅰ)；(2)上述(1)的化合物，其中R1為(ⅰ)可被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選為鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、單C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲?；?、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基，(ⅱ)可被1或2個取代基取代的氨基，取代基選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基，每個取代基又可被1至5個取代基取代，后者取代基選自鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1 -6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、單C1-6烷基氨甲?；?、二C1 -6烷基氨甲?；6-10芳基氨甲?；6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基，或(ⅲ)5元至14元雜環(huán)，該雜環(huán)除碳原子以外還含有1至3個雜原子，雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可被1至5個取代基取代，取代基選自鹵原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6炔基、C2-6鏈烯基、C7 -11芳烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、甲?；?、C1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、甲酰氧基、C1-6烷基羰氧基、C6-10芳基羰氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C7-11芳烷氧羰基、氨甲?；?、可選鹵代的C1-4烷基、氧、脒基、亞氨基、氨基、單C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-3亞烷二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦酰基、氨磺?；?、單C1-6烷基氨磺?；?、二C1-6烷基氨磺?；1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷亞磺?；6-10芳亞磺?；?、C1-6烷磺?；虲6-10芳磺?；籖2為(ⅰ)氫原子或(ⅱ)可被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3 -6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；蜟1-6烷基氨甲?；⒍﨏1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6 -10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組；R3為(ⅰ)氫原子，(ⅱ)可被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3 -6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基，氨甲?；?、單C1-6烷基氨甲?；?、二C1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲?；6-10芳基、C6 -10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組，或(ⅲ)5元至14元雜環(huán)，該雜環(huán)除碳原子以外還含有1至3個雜原子，雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可被1至5個取代基取代，取代基選自由鹵原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6炔基、C2-6鏈烯基、C7-11芳烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、甲?；?、C1 -6烷基羰基、C6-10芳基羰基、甲酰氧基、C1-6烷基羰氧基、C6-10芳基羰氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、C7-11芳烷氧羰基、氨甲?；?、可選鹵代的C1-4烷基、氧、脒基、亞氨基、氨基、單C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-3亞烷二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦酰基、氨磺?；?、單C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺?；1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷亞磺?；?、C6-10芳亞磺?；1-6烷磺?；虲6-10芳磺酰基組成的組；R4為(ⅰ)氫原子或(ⅱ)可被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3 -6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、單C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲?；?、C6-10芳基、C6 -10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組；A環(huán)為一個5元至7元雜環(huán)，可選地除碳原子和一個氧原子以外還含有1至3個雜原子，雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可被1至4個選自由下列基團(tuán)組成的組的取代基取代(ⅰ)一個可被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、單C1-6烷基氨甲?；?、二C1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲?；?、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1- 6烷基羰基氨基組成的組，(ⅱ)一個鹵原子，(ⅲ)C1-6烷氧基，(ⅳ)C6-10芳氧基，(ⅴ)甲?；?，(ⅵ)C1-6烷基羰基，(ⅶ)C6-10芳基羰基，(ⅷ)甲酰氧基，(ⅸ)C1-6烷基羰氧基，(ⅹ)C6-10芳基羰氧基，(ⅹⅰ)羧基，(ⅹⅱ)C1-6烷氧羰基，(ⅹⅲ)C7-11芳烷氧羰基，(ⅹⅳ)氨甲?；?，(ⅹⅴ)可選鹵代的C1-4烷基，(ⅹⅵ)氧，(ⅹⅶ)脒基，(ⅹⅷ)亞氨基，(ⅹⅸ)氨基，(ⅹⅹ)單C1-4烷氨基，(ⅹⅹⅰ)二C1-4烷氨基，(ⅹⅹⅱ)3元至6元環(huán)氨基，(ⅹⅹⅲ)C1-3亞烷二氧基，(ⅹⅹⅳ)羥基，(ⅹⅹⅴ)硝基，(ⅹⅹⅵ)氰基，(ⅹⅹⅶ)巰基，(ⅹⅹⅷ)磺基，(ⅹⅹⅸ)亞磺基，(ⅹⅹⅹ)膦?；?ⅹⅹⅹⅰ)氨磺?；?，(ⅹⅹⅹⅱ)單C1-6烷基氨磺?；?，(ⅹⅹⅹⅲ)二C1-6烷基氨磺酰基，(ⅹⅹⅹⅳ)C1-6烷硫基，(ⅹⅹⅹⅴ)C6-10芳硫基，(ⅹⅹⅹⅵ)C1-6烷亞磺?；?ⅹⅹⅹⅶ)C6-10芳亞磺?；?ⅹⅹⅹⅷ)C1-6烷磺酰基和(ⅹⅹⅹⅸ)C6 -10芳磺?；籅環(huán)為一個可被1或2個取代基取代的苯環(huán)，取代基選自由下列基團(tuán)組成的組(ⅰ)鹵原子，(ⅱ)可被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3 -6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、單C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲?；?、C6-10芳基、C6 -10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組，(ⅲ)可被1或2個取代基取代的氨基，取代基選自由C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基組成的組，每個取代基又可被1至5個取代基取代，后者取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、單C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組，(ⅳ)C1-6鏈烷酰氨基，(ⅴ)可被1至3個取代基取代的C1-6烷氧基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基，羧基、C1-6烷基羰基，C1-6烷氧羰基、氨甲?；蜟1-6烷基氨甲?；⒍﨏1-6烷基氨甲?；6-10芳基氨甲?；6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組，或(ⅵ)一個C1-3亞烷二氧基，(3)上述(1)的化合物，其中
為
或
其中R4’為一個可選被取代的烴基，其他符號定義同上，(4)上述(1)的化合物，該化合物是式(Ⅱ)的化合物
其中A’環(huán)為一個可選被取代的含氧雜環(huán)；n為一個0至2的整數(shù)；----和……相同或不同，每一個代表單鍵或雙鍵；其他符號定義同上，(5)上述(1)的化合物，其中R1為(ⅰ)可選被取代的C1-6烷基、(ⅱ)可選被取代的C3-6環(huán)烷基、(ⅲ)可選被取代的C2-6鏈烯基、(ⅳ)一個可選被取代的C6-14芳基、(ⅴ)可選被取代的單或二C1-6烷氨基、(ⅵ)可選被取代的C6-14芳氨基或(ⅶ)可選被取代的5元或6元含氮雜環(huán)，(6)上述(1)的化合物，其中R1為可選被鹵代的C1-6烷基，(7)上述(1)的化合物，其中R2為氫原子或可選被取代的C1-6烷基，
(8)上述(1)的化合物，其中R2為氫原子，(9)上述(1)的化合物，其中R3為氫原子或可選被取代的烴基，(10)上述(1)的化合物，其中R3為氫原子，(11)上述(1)的化合物，其中R4為氫原子或可選被取代的C1-6烷基，(12)上述(1)的化合物，其中X為CHR4，(13)上述(1)的化合物，其中X為CHR4，……為單鍵，(14)上述(13)的化合物，其中X為CH2，(15)上述(1)的化合物，其中X為NR4，(16)上述(1)的化合物，其中Y為C或CH，(17)上述(1)的化合物，其中Y為CH，(18)上述(1)的化合物，其中m為2，(19)上述(1)的化合物，其中A環(huán)為一個四氫呋喃環(huán)，(20)上述(1)的化合物，其中A環(huán)是未被取代的，(21)上述(1)的化合物，其中B環(huán)是未被取代的，(22)上述(4)的化合物，其中n為0或1，(23)上述(1)的化合物，該化合物為式
化合物，其中R1b為C1-6烷基，X’為CH2、NH或NCHO,……為單鍵或雙鍵，R3a為氫原子或苯基，Ea為CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH=N、CONH或CH2NH,na為0或1，A”環(huán)為一個5元或6元含氧雜環(huán)，該雜環(huán)可被1或2個C1-6烷基取代，該C1-6烷基可選被羥基取代，B’環(huán)為一個可被鹵原子取代的苯環(huán)，
(24)上述(23)的化合物，其中……為單鍵，X’為NH，(25)上述(1)的化合物，為(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，(26)上述(1)的化合物，為N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺，(27)上述(1)的化合物，為N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，(28)上述(1)的化合物，為N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，(29)上述(1)的化合物，為N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，(30)一種上述(1)的化合物的制備方法，該方法包括使下式(ⅰ)化合物
其中所有符號定義同上(1)，或下式(ⅱ)化合物
其中所有符號定義同上，或其鹽，與下式化合物R1COOH其中R1定義同上，或其鹽或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，如果需要的話，還原和/或烷基化所得化合物，(31)一種上述(4)的化合物的制備方法，該方法包括使下式化合物
或其鹽進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，其中R5代表氫原子、鹵原子、可選被取代的烴基、可選被取代的烷氧基、羥基、硝基、氰基或一個可選被取代的氨基；L代表離去基團(tuán)；其他符號定義同上；如果需要的話，還原所得化合物，(32)一種下式化合物
或其鹽，其中的符號定義同上，(33)一種下式化合物
或其鹽，其中Xa代表CHR4a、NR4a、O或S，其中R4a代表氫原子或可選被取代的烴基；Ya代表C、CH或N，其條件是若Xa為NH，則Ya為CH或N；其他符號定義同上，(34)一種含有上述(1)化合物的藥物組合物，(35)上述(34)的組合物，該組合物具有褪黑激素受體結(jié)合親合性，(36)上述(35)的組合物，該組合物是一種晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)劑，(37)上述(35)的組合物，該組合物是一種睡眠-清醒節(jié)律的調(diào)節(jié)劑，(38)上述(35)的組合物，該組合物是一種時區(qū)改變綜合征的調(diào)節(jié)劑，(39)上述(35)的組合物，該組合物是一種睡眠障礙的治療劑。
本文所指“可選被取代的烴基”中的“烴基”例如包括脂族烴基、單環(huán)飽和烴基、芳族烴基等，優(yōu)選具有1至16個碳原子。具體例如包括烷基、鏈烯基、炔基、環(huán)烷基、芳基等。
“烷基”優(yōu)選例如低級烷基，通常包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
“鏈烯基”優(yōu)選例如低級鏈烯基，通常包括C2-6鏈烯基，如乙烯基、1-丙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等。
“炔基”優(yōu)選例如低級炔基，通常包括C2-6炔基，如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基等。
“環(huán)烷基”優(yōu)選例如低級環(huán)烷基，通常包括C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等。
“芳基”優(yōu)選為C6-14芳基，例如包括苯基、1-萘基、2-萘基、聯(lián)苯基、2-蒽基等。其中一般用苯基。
“可選被取代的烴基”中“烴基”的取代基例如包括鹵原子(如氟、氯、溴、碘等)、硝基、氰基、羥基、可選被鹵代的低級烷基(例如可選被鹵代的C1-6烷基，如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、4,4,4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基等)、低級烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、戊氧基、己氧基等)、氨基、單低級烷氨基(例如單C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基等)、二低級烷氨基(例如二C1-6低級烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基等)、羧基、低級烷基羰基(例如C1-6烷基羰基，如乙酰基、丙酰基等)、低級烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基等)、氨甲?；?、單低級烷基氨甲酰基(例如單C1-6烷基氨甲?；?，如甲基氨甲酰基、乙基氨甲?；?、二低級烷基氨甲?；?例如二C1-6烷基氨甲?；?，如二甲基氨甲?；?、二乙基氨甲?；?、芳基氨甲?；?例如C6-10芳基氨甲?；?，如苯基氨甲?；?、萘基氨甲?；?、芳基(例如C6-10芳基，如苯基、萘基等)、芳氧基(例如C6-10芳氧基，如苯氧基、萘氧基等)、可選被鹵代的低級烷基羰基氨基(例如可選被鹵代的C1-6烷基羰基氨基，如乙酰氨基、三氟乙酰氨基等)、氧等?！翱蛇x被取代的烴基”中的“烴基”可在其任意可取代的位置上具有1至5個、優(yōu)選為1至3個選自上述的取代基。當(dāng)取代基數(shù)為二或以上時，每個取代基可以相同或不同。
本文所指“可選被取代的雜環(huán)”中的“雜環(huán)”例如包括5元至14元(優(yōu)選為5元至10元)單環(huán)至三環(huán)(優(yōu)選為單環(huán)或二環(huán))雜環(huán)，每個雜環(huán)除碳原子以外具有1或2種、1至4個(優(yōu)選為1至3個)選自氮、氧和硫的雜原子。具體例如包括除碳原子以外具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子的5元雜環(huán)，如2-或3-噻吩基、2-或3-呋喃基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-或3-吡咯烷基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-異噁唑基、2-、4-或5-噻唑基、3-、4-或5-異噻唑基、3-、4-或5-吡唑基、2-、3-或4-吡唑烷基、2-、4-或5-咪唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1H-或2H-四唑基；除碳原子以外具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子的6元雜環(huán)，如2-、3-或4-吡啶基、N-氧-2-、3-或4-吡啶基、2-、4-或5-嘧啶基、N-氧-2-、4-或5-嘧啶基、硫代嗎啉基、嗎啉基、哌啶子基、2-、3-或4-哌啶基、硫代吡喃基、1,4-噁嗪基、1,4-噻嗪基、1,3-噻嗪基、哌嗪基、三嗪基、3-或4-噠嗪基、吡嗪基、N-氧-3-或4-噠嗪基；除碳原子以外具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子的二環(huán)或三環(huán)稠合雜環(huán)(優(yōu)選為使上述5元或6元環(huán)與一個或兩個5元或6元環(huán)稠合所生成的基團(tuán)，這兩種環(huán)均可選除碳原子以外具有1至4個選自氧、硫和氮的雜原子)，如吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、喹啉基、異喹啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喔啉基、吲哚烷基、喹諾烷基(quinolidinyl)、1,8-二氮雜萘基、氧芴基、咔唑基、吖啶基、菲啶基、苯并二氫吡喃基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。其中優(yōu)選的是除碳原子以外均具有1至3個選自氧、硫和氮的雜原子的5至7元(優(yōu)選5或6元)雜環(huán)。
“可選被取代的雜環(huán)”中雜環(huán)的取代基例如包括鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等)、環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)、低級炔基(例如C2-6炔基，如乙炔基、1-丙炔基、炔丙基等)、低級鏈烯基(例如C2-6鏈烯基，如乙烯基、烯丙基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基等)、芳烷基(例如C7-11芳烷基，如芐基、α-甲基芐基、苯乙基等)、芳基(例如C6-10芳基，如苯基、萘基等，優(yōu)選為苯基)、低級烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、芳氧基(例如C6-10芳氧基，如苯氧基等)、低級鏈烷?；?例如甲?；?，C1-6烷基羰基、如乙?；?、丙?；?、丁?；?、異丁?；?、芳基羰基(例如C6-10芳基羰基，如苯甲?；?、萘甲酰基等)、低級鏈烷酰氧基(例如甲酰氧基，C1-6烷基羰基氧基、如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等)、芳基羰基氧基(例如C6-10芳基羰基氧基，如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)、羧基、低級烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、芳烷氧羰基(例如C7-11芳烷氧羰基，如芐氧羰基等)、氨甲?；?、二或三鹵代低級烷基(例如單、二或三鹵代C1-4烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等)、氧、脒基、亞氨基、氨基、單低級烷氨基(例如單C1-4烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基等)、二低級烷氨基(例如二C1-4烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、甲乙氨基等)、除碳原子和一個氮原子以外可選具有1至3個選自氧、硫和氮的雜原子的3至6元環(huán)氨基(例如3至6元環(huán)氨基，如吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、亞烷二氧基(例如C1-3亞烷二氧基，如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦酰基、氨磺酰基、單烷基氨磺?；?例如單C1-6烷基氨磺?；鏝-甲基氨磺?；?、N-乙基氨磺?；-丙基氨磺?；?、N-異丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等)、二烷基氨磺?；?例如二C1-6烷基氨磺?；鏝,N-二甲基氨磺?；,N-二乙基氨磺?；,N-二丙基氨磺酰基、N,N-二丁基氨磺?；?、烷硫基(例如C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)、芳硫基(例如C6-10芳硫基，如苯硫基、萘硫基等)、低級烷亞磺酰基(例如C1-6烷亞磺?；缂讈喕酋；?、乙亞磺?；⒈麃喕酋；⒍喕酋；?、芳亞磺酰基(例如C6-10芳亞磺?；?，如苯亞磺?；?、萘亞磺?；?、低級烷磺酰基(例如C1-6烷磺?；?，如甲磺酰基、乙磺?；⒈酋；?、丁磺?；?、芳磺?；?例如C6-10芳磺酰基，如苯磺酰基、萘磺?；?等。
“可選被取代的雜環(huán)”中的“雜環(huán)”在其任意可被取代的位置可具有1至5個、優(yōu)選1至3個選自上述的取代基。在具有兩個或以上取代基的情況下，這些取代基可以相同或不同。
本文所指“可選被取代的氨基”包括均具有一或兩種例如上述“可選被取代的烴基”的取代基的氨基。上述“氨基”所優(yōu)選的取代基例如包括可選被取代的C1-6烷基和可選被取代的C6-10芳基。“C1-6烷基”或“C6 -10芳基”可選具有的取代基與上述“烴基”可選具有的相同。
本文所指“可選被取代的低級烷基”中的“低級烷基”例如包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基。該低級烷基可選具有1至3個取代基，與上述“烴基”可選具有的相同。本文所指“可選被取代的低級烷氧基”中的“低級烷氧基”例如包括C1 -6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。該低級烷氧基可選具有1至3個與取代基，與上述“烴基”可選具有的相同。
本文所指“可選被取代的苯環(huán)”例如包括可選在其任意可被取代的位置具有一或兩種取代基的苯環(huán)，取代基選自鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、可選被取代的烴基、可選被取代的氨基、酰氨基(例如C1-3酰氨基，如氨甲?；?、乙酰氨基等)、可選被取代的低級烷氧基和低級亞烷二氧基(例如C1-3亞烷二氧基，如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)。
所指這些“可選被取代的烴基”、“可選被取代的氨基”和“可選被取代的低級烷氧基”與下文詳細(xì)描述的相同。在這些“烴基”、“氨基”和“低級烷氧基”均具有兩個或以上取代基的情況下，這些取代基可以相同或不同。
“可選被取代的苯環(huán)”優(yōu)選為可選被1或2個取代基取代的苯環(huán)，取代基選自鹵原子(例如氟、氯等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基等)和單C1-6烷氨基。
上述式中，R1代表一個可選被取代的烴基、可選被取代的氨基或可選被取代的雜環(huán)。
由R1所代表的“可選被取代的烴基”中的“烴基”例如優(yōu)選為烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等)、鏈烯基(例如C2-6鏈烯基，如乙烯基等)、炔基(例如C2-6炔基，如乙炔基)、環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)或芳基(例如C6-14芳基，如苯基等)，尤其優(yōu)選烷基(例如C1-6烷基，如甲基等)或環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基等)。這些“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”和“芳基”均可具有1至5個、優(yōu)選1至3個取代基，與上述“烴基”可選具有的相同，取代基優(yōu)選為鹵原子，如氟。
由R1所代表的“可選被取代的氨基”的優(yōu)選取代基例如是一或兩種選自可選被取代的低級烷基和可選被取代的芳基的取代基，更優(yōu)選為一種可選被取代的低級烷基取代基?！暗图壨榛崩绨–1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基?！暗图壨榛笨蛇x具有1至3個取代基，與上述“烴基”可選具有的相同。“芳基”例如包括C6-10芳基，如苯基等?！胺蓟笨蛇x具有1至5個、優(yōu)選1至3個取代基，與上述“烴基”可選具有的相同。優(yōu)選的取代基例如選自鹵原子、如氟和氯，和C1-6烷氧基、如甲氧基和乙氧基?！翱蛇x被取代的氨基”例如包括被1至3個低級烷氧基(例如C1-4烷氧基，如甲氧基等)取代的苯氨基或低級烷基(例如C1-4烷基，如甲基、乙基、丙基、丁基、叔丁基等)取代的單烷氨基。
由R1所代表的“可選被取代的雜環(huán)”中的雜環(huán)例如優(yōu)選為除碳原子以外具有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5或6元雜環(huán)。因此例如包括1-、2-或3-吡咯烷基、2-或4-咪唑啉基、2-、3-或4-吡唑烷基、哌啶子基、2-、3-或4-哌啶基、1-或2-哌嗪基、嗎啉基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-噠嗪基、3-異噻唑基和3-異噁唑基。尤其優(yōu)選為6元含氮雜環(huán)(例如吡啶基等)。
由R1所代表的“可選被取代的雜環(huán)”所優(yōu)選的取代基例如包括鹵原子(例如氯、氟等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)和芳烷氧羰基(例如C7-12芳烷氧羰基，如芐氧羰基等)。
R1例如優(yōu)選為(ⅰ)一個可選被取代的低級烷基，(ⅱ)一個可選被取代的低級環(huán)烷基，(ⅲ)一個可選被取代的低級鏈烯基，(ⅳ)一個可選被取代的芳基，(ⅴ)一個可選被取代的單或二低級烷氨基，(ⅵ)一個可選被取代的芳氨基或(ⅶ)一個可選被取代的5或6元含氮雜環(huán)。
“低級烷基”優(yōu)選為C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、戊基和己基?！暗图壄h(huán)烷基”優(yōu)選為C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基?！暗图夋溝┗眱?yōu)選為C2-6鏈烯基，如乙烯基、1-丙烯基和丁烯基?！胺蓟眱?yōu)選為C6-10芳基，如苯基、1-萘基和2-萘基?！暗图壨榘被眱?yōu)選為單或二C1-6烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、叔丁氨基、二甲氨基、二乙氨基和甲乙氨基。“芳氨基”優(yōu)選為C6-10芳氨基，如苯氨基。“5或6元含氮雜環(huán)”例如優(yōu)選為2-、3-或4-吡啶基或諸如此類。這些基團(tuán)均可選具有1至5個取代基，與上述“烴基”可選具有的相同。
更優(yōu)選地，R1為(ⅰ)一個可選被1至4個選自鹵原子和C1-6烷氧基的取代基取代的C1-6烷基，(ⅱ)一個C3-6環(huán)烷基，(ⅲ)一個C2-6鏈烯基，(ⅳ)一個可選被1至4個選自C1-6烷氧基、硝基、鹵代C1-6烷基羰基氨基和鹵原子的取代基取代的C6-10芳基，(ⅴ)一個單或二C1-6烷氨基，(ⅵ)一個可選被一至三個C1-6烷氧基取代的C6-10芳氨基，或(ⅶ)一個可選被一或兩個C7-11芳烷氧羰基取代的6元含氮雜環(huán)。進(jìn)一步優(yōu)選地，R1為一個可選為鹵代的C1-6烷基(例如甲基、氯甲基、二氟甲基、三氯甲基、三氟甲基、乙基、2-溴乙基、2,2,2-三氟乙基、五氟乙基、丙基、3,3,3-三氟丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、4,4,4-三氟丁基、戊基、異戊基、新戊基、5,5,5-三氟戊基、己基、6,6,6-三氟己基等)、C3-6環(huán)烷基(例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)或單C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基、叔丁氨基等)。其中R1優(yōu)選為一個可選為鹵代的C1-6烷基或單C1-6烷氨基，尤其是可選為鹵代的C1-6烷基，特別是C1-3烷基(例如甲基、乙基、丙基等)。
上述式中，R2代表氫原子或可選被取代的烴基。
R2優(yōu)選為氫原子或可選被取代的低級C1-6烷基，更優(yōu)選為氫原子或低級C1-6烷基，進(jìn)一步優(yōu)選為氫原子。
上述式中，R3代表氫原子、可選被取代的烴基或可選被取代的雜環(huán)。
由R3所代表的“可選被取代的烴基”中的“烴基”例如優(yōu)選為烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基等)、鏈烯基(例如C2-6鏈烯基，如乙烯基等)、炔基(例如C2-6炔基，如乙炔基等)、環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基，如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基等)或芳基(例如C6-14芳基，如苯基等)。更優(yōu)選為烷基(例如C1-6烷基，如甲基等)或芳基(例如C6-14芳基，如苯基等)。這些“烷基”、“鏈烯基”、“炔基”、“環(huán)烷基”和“芳基”均可選具有1至5個、優(yōu)選1至3個取代基，與上述“烴基”可選具有的相同(例如鹵原子，如氟等)。
由R3所代表的“可選被取代的雜環(huán)”中的“雜環(huán)”優(yōu)選為一個除碳原子以外具有1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5元或6元雜環(huán)。因此例如包括1-、2-或3-吡咯烷基、2-或4-咪唑啉基、2-、3-或4-吡唑烷基、哌啶子基、2-、3-或4-哌啶基、1-或2-哌嗪基、嗎啉基、2-或3-噻吩基、2-、3-或4-吡啶基、2-或3-呋喃基、吡嗪基、2-嘧啶基、3-吡咯基、3-噠嗪基、3-異噻唑基和3-異噁唑基。更優(yōu)選為6元含氮雜環(huán)(例如吡啶基等)。
由R3所代表的“可選被取代的雜環(huán)”所優(yōu)選的取代基例如包括鹵原子(例如氯、氟等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基等)、C1-6烷氧基(例如甲氧基、乙氧基等)、芳烷氧羰基(例如C7-12芳烷氧羰基，如芐氧羰基等)、氨基、單C1-6烷氨基(例如甲氨基、乙氨基等)、二C1-6烷氨基(例如二甲氨基、二乙氨基等)等。
R3例如優(yōu)選為(ⅰ)氫原子，(ⅱ)可選被取代的低級烷基，(ⅲ)可選被取代的芳基，(ⅳ)可選被取代的5元或6元雜環(huán)等，更優(yōu)選地，例如(ⅰ)氫原子，(ⅱ)低級烷基，(ⅲ)可選被取代的C6-10芳基，(ⅳ)可選被取代的6元含氮雜環(huán)。
上述取代基例如包括氫原子、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1 -6烷氨基、二C1-6烷氨基等。
更優(yōu)選地，R3例如氫原子、苯基和2-、3-或4-吡啶基，尤其優(yōu)選為一個氫原子。
上述式中，X代表CHR4、NR4、O或S，其中R4代表一個氫原子或可選被取代的烴基。
Xa代表CHR4a、NR4a、O或S，其中R4a代表一個氫原子或一個可選被取代的烴基。
R4與R4a分別優(yōu)選為一個氫原子或可選被取代的低級C1-6烷基。更優(yōu)選為一個氫原子。
X優(yōu)選為CHR4、O或S，其中R4定義同上?；騒優(yōu)選為CHR4或NR4，其中R4定義同上。
Xa優(yōu)選為CHR4a或NR4a，其中R4a定義同上。
上式中，Y代表C、CH或N。Y優(yōu)選為C或CH。
Ya代表C、CH或N。Ya優(yōu)選為C或CH。
上述式中，A環(huán)或A’環(huán)代表一個可選被取代的5至7元含氧雜環(huán)。
“5至7元含氧雜環(huán)”包括除碳原子和一個氧原子以外可選具有1或2種、1至3個選自氮、氧和硫的雜原子的5至7元(優(yōu)選5元或6元)雜環(huán)。
上述雜環(huán)優(yōu)選為由式
代表的環(huán)，其中E代表(ⅰ)CH2CH2,(ⅱ)CH=CH,(ⅲ)CH2O,(ⅳ)OCH2,(ⅴ)CH2S(O)q’，其中q’代表一個0至2的整數(shù)，(ⅵ)S(O)q，CH2，其中q’定義同上，(ⅶ)CH2NH,(ⅷ)NHCH2,(ⅸ)N=N,(ⅹ)CH=N,(ⅹⅰ)N=CH或(ⅹⅱ)CONH；n’代表一個0至2的整數(shù)。
E優(yōu)選為(ⅰ)CH2CH2,(ⅱ)CH=CH,(ⅲ)CH2O,(ⅳ)OCH2,(ⅴ)CH2NH,(ⅵ)NHCH2,(ⅶ)N=N,(ⅷ)CH=N或(ⅸ)N=CH，尤其優(yōu)選為(ⅰ)CH2CH2或(ⅱ)CH=CH。
因此上環(huán)例如包括5元含氧雜環(huán)，如2,3-二氫呋喃、呋喃、1,3-二噁唑、噁唑啉、異噁唑、1,2,3-噁二唑和噁唑，以及6元含氧雜環(huán)，如2H-3,4-二氫吡喃、2H-吡喃、2,3-去氫-1,4-二噁烷和2,3-去氫嗎啉。
上環(huán)更優(yōu)選為由式
代表的環(huán)，其中n定義同上。
因此優(yōu)選2,3-二氫呋喃、呋喃、2H-3,4-二氫吡喃和2H-吡喃。
A環(huán)或A’環(huán)可選具有的取代基例如包括鹵原子(例如氟、氨、溴、碘等)、可選被取代的低級烷基(例如C1-6烷基)、可選被取代的環(huán)烷基(例如C3-6環(huán)烷基)、可選被取代的低級炔基(例如C2-6炔基)、可選被取代的低級鏈烯基(例如C2-6鏈烯基)、可選被取代的芳基(例如C6-10芳基)、低級烷氧基(例如C1-6烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基等)、芳氧基(例如C6- 10芳氧基，如苯氧基等)、低級鏈烷?；?例如甲?；?，C1-6烷基羰基、如乙?；⒈；?、丁酰基、異丁?；?、芳基羰基(例如C6-10芳基羰基，如苯甲酰基、萘甲?；?、低級鏈烷酰氧基(例如甲酰氧基，C1 -6烷基羰基氧基、如乙酰氧基、丙酰氧基、丁酰氧基、異丁酰氧基等)、芳基羰基氧基(例如C6-10芳基羰基氧基，如苯甲酰氧基、萘甲酰氧基等)、羧基、低級烷氧羰基(例如C1-6烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基、叔丁氧羰基等)、芳烷氧基(例如C7-11芳烷氧羰基，如芐氧羰基等)、氨甲?；?、二或三鹵代低級烷基(例如單、二或三鹵代C1-4烷基，如氯甲基、二氯甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基等)、氧基、脒基、亞氨基、氨基、單低級烷氨基(例如單C1-4烷氨基，如甲氨基、乙氨基、丙氨基、異丙氨基、丁氨基等)、二低級烷氨基(例如二C1-4烷氨基，如二甲氨基、二乙氨基、二丙氨基、二異丙氨基、二丁氨基、甲乙氨基等)、除碳原子和一個氮原子以外可選具有1至3個選自氧、硫和氮的雜原子的3至6元環(huán)氨基(例如3至6元環(huán)氨基，如吖丙啶基、氮雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、吡咯啉基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、咪唑烷基、哌啶基、嗎啉基、二氫吡啶基、吡啶基、N-甲基哌嗪基、N-乙基哌嗪基等)、亞烷二氧基(例如C1-3亞烷二氧基，如亞甲二氧基、亞乙二氧基等)、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；?、氨磺酰基、單烷基氨磺酰基(例如單C1-6烷基氨磺?；?，如N-甲基氨磺?；-乙基氨磺?；-丙基氨磺?；-異丙基氨磺酰基、N-丁基氨磺酰基等)、二烷基氨磺酰基(例如二C1-6烷基氨磺?；?，如N,N-二甲基氨磺?；?、N,N-二乙基氨磺?；,N-二丙基氨磺?；,N-二丁基氨磺?；?、烷硫基(例如C1-6烷硫基，如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基等)、芳硫基(例如C6 -10芳硫基，如苯硫基、萘硫基等)、低級烷亞磺?；?例如C1-6烷亞磺?；缂讈喕酋；?、乙亞磺酰基、丙亞磺?；?、丁亞磺酰基等)、芳亞磺酰基(例如C6-10芳亞磺?；?，如苯亞磺?；?、萘亞磺?；?、低級烷磺酰基(例如C1-6烷磺?；缂谆酋；?、乙磺酰基、丙磺?；?、丁磺酰基等)、芳磺酰基(例如C6-10芳磺?；绫交酋；?、萘磺?；?等。
上述“低級烷基”、“低級鏈烯基”、“低級炔基”、“低級環(huán)烷基”、和“芳基”均可選具有與上述相同的1至5個、優(yōu)選1至3個取代基，正如“烴基”可選具有的那樣。
A環(huán)或A’環(huán)可選具有的優(yōu)選取代基例如包括鹵原子、可選被取代的C1 -6烷基、可選被取代的C1-6烷氧基、羥基、硝基、氰基、可選被取代的氨基和氧。所指這些“可選被取代的C1-6烷基”、“可選被取代的C1-6烷氧基”和“可選被取代的氨基”的取代基例如上述“烴基”可選具有的取代基。
A環(huán)與A’環(huán)可在其任意可被取代的位置具有1至4個、優(yōu)選一或兩個選自上述的取代基，這取決于成環(huán)碳原子數(shù)。當(dāng)該環(huán)具有兩個或以上取代基時，這些取代基可以相同或不同。
A環(huán)與A’環(huán)例如
其中n定義同上；R5代表氫原子或1或2個取代基，選自上述“A環(huán)或A’環(huán)所優(yōu)選的取代基”。R5優(yōu)選為氫原子和1或2個可選被取代的低級(C1 -6)烷基，更優(yōu)選為氫原子，這說明A環(huán)和A’環(huán)是未被取代的。
上述式中，B環(huán)代表一個可選被取代的苯環(huán)。
B環(huán)可選具有的取代基例如包括上述“可選被取代的苯環(huán)”中的“取代基”。其中，B環(huán)上的取代基優(yōu)選為鹵原子和可選被取代的低級(C1-6)烷基，更優(yōu)選為鹵原子和低級(C1-6)烷基(尤其為甲基)。所指“可選被取代的低級(C1-6)烷基”的取代基例如與上述“烴基”可選具有的相同。
B環(huán)在其任意可被取代的位置可具有一或兩個、優(yōu)選一個選自上述的取代基。若B環(huán)具有兩個取代基，它們可以相同或不同。
例如，B環(huán)優(yōu)選為
其中R6代表氫原子、鹵原子、可選被取代的低級(C1-6)烷基或可選被取代的低級(C1-6)烷氧基。R6優(yōu)選為氫原子、鹵原子或低級(C1-6)烷基(尤其為甲基)。R6更優(yōu)選為氫原子。
上述式中，m代表一個1至4的整數(shù)。m優(yōu)選為一個1至3的整數(shù)。更優(yōu)選為2或3。尤其優(yōu)選為2。
上述式中，n代表一個0至2的整數(shù)。n優(yōu)選為一個0或1的整數(shù)。尤其優(yōu)選為0。
的實(shí)例為
其中R4’代表一個可選被取代的烴基，其他符號定義同上。
R4’優(yōu)選為一個可選被取代的低級(C1-3)烷基。
優(yōu)選的
實(shí)例為
其中的符號定義同上。其中優(yōu)選的是
其中的符號定義同上。
進(jìn)一步優(yōu)選為(ⅰ)
(ⅱ)
或(ⅲ)
其中的符號定義同上。
更優(yōu)選為
其中的符號定義同上。尤其優(yōu)選為
其中的符號定義同上。
優(yōu)選的
實(shí)例為
其中的符號定義同上。
尤其優(yōu)選的
實(shí)例為
其中的符號定義同上。
其中，優(yōu)選為
其中的符號定義同上。
進(jìn)一步優(yōu)選為(ⅰ)
(ⅱ)
或(ⅲ)
其中的符號定義同上。
其中，更優(yōu)選為
其中的符號定義同上。
其中，也更優(yōu)選為
其中的符號定義同上。
尤其優(yōu)選為
其中的符號定義同上。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)實(shí)例包括具有下列結(jié)構(gòu)式的化合物。
其中的符號定義同上。
優(yōu)選的化合物(Ⅰ)實(shí)例例如包括下式化合物
其中的符號定義同上。
優(yōu)選的化合物(Ⅰ)實(shí)例也是式(Ⅰ)化合物，其中R1為(ⅰ)可選被取代的低級烷基，(ⅱ)可選被取代的低級環(huán)烷基，(ⅲ)可選被取代的低級鏈烯基，(ⅳ)可選被取代的芳基，(ⅴ)可選被取代的單或二低級烷氨基，(ⅵ)可選被取代的芳氨基或(ⅶ)可選被取代的5元或6元含氮雜環(huán)；R2為氫原子或可選被取代的低級(C1-6)烷基；R3為(ⅰ)氫原子，(ⅱ)可選被取代的低級烷基或(ⅲ)可選被取代的芳基；X為CHR4或NR4，其中R4為氫原子或可選被氧基取代的低級(C1-6)烷基；Y為C、CH或N，其條件是若X為CH2，則Y為C或CH；……為一個單鍵或雙鍵；A環(huán)為一個可選被取代的5至7元含氧雜環(huán)；B環(huán)為一個可選被取代的苯環(huán)；m為1或2。
更優(yōu)選的化合物為R1為(ⅰ)可選被1至4個取代基取代的C1-6烷基，取代基選自由鹵素與C1-6烷氧基組成的組，(ⅱ)C3-6環(huán)烷基，(ⅲ)C2-6鏈烯基(ⅳ)可選被1至4個取代基取代的C6-10芳基，取代基選自由C1-6烷氧基、硝基、鹵代C1 -6烷基羰基氨基和鹵素組成的組，(ⅴ)單或二C1-6烷氨基，(ⅵ)可選被1至3個C1-6烷氧基取代的C6-10芳氨基或(ⅶ)可選被一或兩個C7-11芳烷氧羰基取代的6元含氮雜環(huán)；R2為氫原子或低級(C1-6)烷基；R3為(ⅰ)氫原子，(ⅱ)低級(C1-6)烷基或(ⅲ)C6-14芳基；X為CHR4或NR4，其中R4為氫原子或可選被氧基取代的低級(C1-6)烷基；Y為C、CH或N，其條件是若X為CH2，則Y為C或CH；……為一個單鍵或雙鍵；A環(huán)為
其中的符號定義同上；B環(huán)為
其中R6a代表氫原子、鹵原子或低級(C1-6)烷基；m為1或2。
其中優(yōu)選由下式代表的化合物或其鹽
其中R1b代表C1-6烷基，R6b代表氫原子或鹵原子，n代表0或1,……b代表一個單鍵或雙鍵，若Xb為CH2，則……a代表一個雙鍵，若Xb為NH，則……a代表一個單鍵。
其中也優(yōu)選由下式代表的化合物或其鹽
其中R1b為C1-6烷基，X’為CH2、MH或NCHO,……為一個單鍵或雙鍵，R3a為氫原子或苯基，Ea為CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH=N、CONH或CH2NH,na為0或1,A”環(huán)為一個5元或6元含氧雜環(huán)，該雜環(huán)可以被1或2個可選被羥基取代的C1-6烷基取代，B’環(huán)為一個苯環(huán)，該苯環(huán)可以被鹵取代。其中也優(yōu)選的化合物是其中的若X’為CH2或NCHO，則……為一個單鍵或雙鍵，若X’為NH，則……為一個單鍵。
優(yōu)選的化合物(Ⅰ)實(shí)例包括N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(4-氟-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(4-氟-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(5-氟-3,7,8,9-四氫環(huán)戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺，(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，(R)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(7,8-二氫-6H-茚并[4,5-d]-1,3-二氧戊環(huán)-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(7,8-二氫-6H-茚并[4,5-d]-1,3-二氧戊環(huán)-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(2,3,8,9-四氫-7H-茚并[4,5-b]-1,4-dioxyn-9-yl)乙基]丙酰胺，N-[2-(2,3,8,9-四氫-7H-茚并[4,5-b]-1,4-dioxyn-9-yl)乙基]丁酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺。
更優(yōu)選為N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(5-氟-3,7,8,9-四氫戊環(huán)[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(5-氟-1,2,3,7,8,9-六氫環(huán)戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺，(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，(R)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺，N-[2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺。
尤其優(yōu)選為(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺，N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺，N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的鹽例如包括其藥學(xué)上可接受的鹽。例如所涉及的鹽為無機(jī)堿鹽、有機(jī)堿鹽、無機(jī)酸鹽、有機(jī)酸鹽、堿性或酸性氨基酸鹽。優(yōu)選的無機(jī)堿鹽實(shí)例例如包括堿金屬鹽、如鈉鹽和鉀鹽，堿土金屬鹽、如鈣鹽和鎂鹽，鋁鹽以及銨鹽。優(yōu)選的有機(jī)堿鹽實(shí)例例如包括三甲胺、三乙胺、吡啶、甲基吡啶、2,6-二甲基吡啶、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、環(huán)己胺、二環(huán)己胺和N,N’-二芐乙二胺的鹽。優(yōu)選的無機(jī)酸鹽實(shí)例例如包括氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸的鹽。優(yōu)選的有機(jī)酸鹽實(shí)例例如包括甲酸、乙酸、三氟乙酸、苯二甲酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸或?qū)妆交撬岬柠}。優(yōu)選的堿性氨基酸鹽實(shí)例例如包括精氨酸、賴氨酸和鳥氨酸的鹽。優(yōu)選的酸性氨基酸鹽實(shí)例例如包括天冬氨酸和谷氨酸的鹽。
其中，優(yōu)選的藥學(xué)上可接受的鹽若化合物(Ⅰ)具有堿性官能團(tuán)，例如包括無機(jī)酸、如氫氯酸、氫溴酸、硝酸、硫酸和磷酸的鹽，或有機(jī)酸、如乙酸、苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸和對甲苯磺酸的鹽；若化合物(Ⅰ)具有酸性官能團(tuán)，例如包括堿金屬鹽、如鈉鹽和鉀鹽，或堿土金屬鹽、如鈣鹽和鎂鹽，和銨鹽。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)可以是水合的或溶劑化的形式。
下面涉及本發(fā)明化合物(Ⅰ)及其鹽(以下稱為化合物(Ⅰ))的制備方法。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)例如可以按照下列反應(yīng)流程或類似方法進(jìn)行制備。
下列反應(yīng)流程中的化合物(Ⅲ)至(LⅩⅩⅣ)包括了它們的鹽，該鹽亦如上述化合物(Ⅰ)的鹽所指。
下列反應(yīng)流程中有關(guān)化合物的符號定義如上所述。
反應(yīng)步驟1
按照本身已知的方法可制備化合物(Ⅲ)，例如使用《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》第4版第21卷第1-148頁(日本化學(xué)會編輯)所述的方法或其類似方法?；衔?Ⅵ)中，L代表一個離去基團(tuán)，如鹵原子、烷磺?；?、烷磺酰氧基和芳磺酰氧基，R7代表一個可選被取代的烴基，該化合物可用本身已知的方法進(jìn)行制備，例如使用《日本化學(xué)會公報(bào)》Bull.Chem.Soc.Japan第64卷+第1410頁(1991)、《印度化學(xué)會志》J.Indian Chem.Soc.第66卷第656頁(1989)、J.Med.Chem.《藥物化學(xué)雜志》第29卷第1586頁和1904頁(1986)所述的方法或其類似方法。
按照本身已知的方法可制備化合物(ⅩⅢ)，例如使用《化學(xué)會志》J.Chem.Soc.第4691頁(1963)、《化學(xué)快報(bào)》Chem.Lett.第165頁(1986)所述的方法或其類似方法。
由L所代表的鹵原子例如包括氟、氯、溴和碘。由L所代表的烷磺酰基例如包括C1-5烷磺?；?例如甲磺?；⒁一酋；?。由L所代表的烷磺酰氧基例如包括可選為鹵代的C1-5烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等)。由L所代表的芳磺酰氧基例如包括可選被取代的苯磺酰氧基(例如對甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等)。
上述反應(yīng)流程中的化合物如果有市售商品的話，可直接使用其商品。
在堿的存在下，通過諾文葛耳(Knoevenagel)縮合反應(yīng)，可從化合物(Ⅲ)和丙二酸制得化合物(Ⅳ)。一摩爾化合物(Ⅲ)與約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的丙二酸反應(yīng)。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。每摩爾化合物(Ⅲ)使用大約0.1至10.0摩爾、優(yōu)選為約0.1至5.0摩爾的堿。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間因所用試劑和溶劑而異，一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至8小時。反應(yīng)溫度一般為0至150℃，優(yōu)選為0至130℃。產(chǎn)物(Ⅳ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
用堿處理膦酰乙酸三烷基酯得到膦酸根(phosphonato)-碳負(fù)離子，使后者與化合物(Ⅲ)反應(yīng)可制得化合物(Ⅷ)(其中R9代表一個烴基)。該方法得到的是單一的E構(gòu)型或Z構(gòu)型的異構(gòu)體或E異構(gòu)體與Z異構(gòu)體的混合物。膦酰乙酸三烷基酯例如包括膦酰乙酸三乙基酯等。一摩爾化合物(Ⅲ)與大約1.0至3.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾膦酰乙酸三烷基酯反應(yīng)。堿例如包括堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(Ⅲ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的堿。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為1小時至50小時，優(yōu)選為1小時至10小時。反應(yīng)溫度一般為-78至200℃，優(yōu)選為0至150℃?；衔?Ⅷ)的異構(gòu)體混合物可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
用酸或堿水解化合物(Ⅷ)的酯部分，可制得化合物(Ⅸ)。酸水解一般使用無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸等；路易斯酸，如三氯化硼、三氟化硼等；路易斯酸與硫醇或硫醚的混合物；有機(jī)酸，如三氟乙酸、對甲苯磺酸等。堿水解一般使用無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；有機(jī)堿，如三乙胺、咪唑、甲脒等。每摩爾化合物(Ⅷ)使用大約0.5至10摩爾、優(yōu)選為約0.5至3.0摩爾的這些酸和堿。有反應(yīng)惰性溶劑或無溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亞砜，如二甲基亞砜等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至60小時，優(yōu)選為10分鐘至12小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為0至120℃。產(chǎn)物(Ⅸ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
在堿的存在下，使化合物(Ⅵ)與式R3CH2COOR9(其中R3與R9定義同上)的酯衍生物反應(yīng)，可制得化合物(Ⅶ)(其中R9代表一個烴基)。由R9所代表的“烴基”例如上述“烴基”所指。其中R9優(yōu)選為一個低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、異丙基等)或一個可選被取代的芐基。“可選被取代的芐基”在其任意可取代的位置可具有1至3個取代基、如鹵原子和C1-3烷基。因此例如包括芐基、對氯芐基、對甲基芐基等。
每摩爾化合物(Ⅵ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的上述酯衍生物。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(Ⅵ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為-10至150℃。產(chǎn)物(Ⅶ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
在多種催化劑的存在下，在氫氣中催化還原化合物(Ⅷ)也能制得化合物(Ⅶ)，其中R3與R4為氫。還原反應(yīng)可用的催化劑例如包括氧化鉑、鉑-活性炭、鈀-活性炭、鈀-硫酸鋇、鎳、銅-氧化鉻、銠、鈷、釕等。催化劑的用量相對于化合物(Ⅷ)可約為5至1000重量％、優(yōu)選為約5至300重量％。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間因所用催化劑的活性和其用量而異，一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為0至120℃，優(yōu)選為20至80℃。反應(yīng)壓力一般為1至100大氣壓?？上蚍磻?yīng)系統(tǒng)中加入提高所用催化劑活性的添加劑(促進(jìn)劑)。有利于此目的的酸性添加劑例如包括無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氫溴酸、磷酸等；有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等。用堿性添加劑也有幫助，例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀等。產(chǎn)物(Ⅶ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
在氫氣中用與還原制備化合物(Ⅶ)相同的方法催化還原化合物(Ⅳ)或化合物(Ⅸ)，也能制得化合物(Ⅴ)，其中R3與R4為氫。
用酸或堿水解化合物(Ⅶ)的酯部分，也能制得化合物(Ⅴ)。酸水解一般使用無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸等；路易斯酸，如三氯化硼、三氟化硼等；路易斯酸與硫醇或硫醚的混合物；有機(jī)酸，如三氟乙酸、對甲苯磺酸等。堿水解一般使用無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；有機(jī)堿，如三乙胺、咪唑、甲脒等。每摩爾化合物(Ⅶ)使用大約0.5至10摩爾、優(yōu)選為約0.5至6.0摩爾的這些酸和堿。有反應(yīng)惰性溶劑或無溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亞砜，如二甲基亞砜等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至60小時，優(yōu)選為10分鐘至12小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為0至120℃。產(chǎn)物(Ⅴ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
在堿的存在下，通過醛醇縮合反應(yīng)從化合物(ⅩⅢ)與式R4CHO(其中R4定義同上)的醛衍生物可制得化合物(ⅩⅣ)。該方法得到的單一的E構(gòu)型或Z構(gòu)型異構(gòu)體，或E異構(gòu)體與Z異構(gòu)體的混合物。每摩爾化合物(ⅩⅢ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的醛衍生物。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅢ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.5摩爾的這些堿。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為-78至200℃，優(yōu)選為-10至150℃。使所得醛醇中間體在諸如二異丙氨基化鋰的堿的存在下、在室溫下脫水，或在諸如對甲苯磺酸的酸催化劑的存在下加熱脫水，也能制得化合物(ⅩⅣ)。產(chǎn)物(ⅩⅣ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可可以方便地精制。
使化合物(Ⅴ)或化合物(ⅩⅣ)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅹ)。成環(huán)反應(yīng)按照本身已知的方法進(jìn)行，例如加熱的方法、使用酸性物質(zhì)的方法、與鹵化劑反應(yīng)再在路易斯酸的存在下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的方法、或其類似方法。
有反應(yīng)惰性溶劑的存在或無溶劑均可進(jìn)行加熱成環(huán)反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如高沸點(diǎn)烴，如1,2,3,4-四氫化萘等；高沸點(diǎn)醚，如二苯醚、二乙二醇二甲基醚等，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至24小時，優(yōu)選為10分鐘至10小時。反應(yīng)溫度一般為100至300℃，優(yōu)選為100至200℃。
在使用酸性物質(zhì)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的情況下，酸性物質(zhì)例如包括三氯氧磷、五氧化二磷、三氧化磷、亞硫酰氯、氫氯酸、硫酸、聚磷酸、對甲苯磺酸等。每摩爾化合物(Ⅴ)或化合物(ⅩⅣ)使用大約0.5至100摩爾、優(yōu)選為約5.0至20摩爾的酸性物質(zhì)。有反應(yīng)惰性溶劑或無溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；酸酐，如乙酸酐等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為0至150℃。
化合物(Ⅴ)與鹵化劑反應(yīng)后在路易斯酸的存在下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，在這種情況下，鹵化劑例如亞硫酰鹵，如亞硫酰氯、亞硫酰溴等；磷酰鹵，如三氯氧磷、三溴氧磷等；鹵化磷，如五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷等；草酰鹵，如草酰氯等；碳酰氯等。每摩爾化合物(Ⅴ)使用大約1.0至30摩爾、優(yōu)選為約1.0至10摩爾的鹵化劑。有反應(yīng)惰性溶劑或無溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至12小時，優(yōu)選為10分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為-10至120℃。產(chǎn)物可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。用于下一步成環(huán)反應(yīng)的路易斯酸例如包括無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。每摩爾化合物(Ⅴ)使用大約0.1至20摩爾、優(yōu)選為約0.2至5.0摩爾的路易斯酸。有反應(yīng)惰性溶劑的存在或無溶劑均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如芳烴，如苯、甲苯等；鹵代烴，如單氯苯、鄰二氯苯、1,2,4-三氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為-5至120℃。上述成環(huán)反應(yīng)所制得的產(chǎn)物(Ⅹ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
用堿處理乙腈生成負(fù)碳離子，使該負(fù)碳離子與化合物(Ⅹ)反應(yīng)得到化合物(Ⅺ)，然后使所得化合物(Ⅺ)脫水，可制得化合物(Ⅻ)。所得化合物(Ⅻ)為單一的E構(gòu)型或Z構(gòu)型異構(gòu)體，或E異構(gòu)體與Z異構(gòu)體的混合物。每摩爾化合物(Ⅹ)使用大約1.0至3.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.3摩爾的乙腈。堿例如包括堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(Ⅹ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的這些堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為-78至100℃，優(yōu)選為-78至50℃。所得產(chǎn)物可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
用于脫水的催化劑例如包括酸性催化劑，如氫氯酸、硫酸、磷酸、硫酸氫鉀、草酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸、三氟化硼-乙醚配合物等；堿性催化劑，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。如果有必要的話，也可使用脫水劑，如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、氧化鋁、過氧化鈉、磷酰氯、亞硫酰氯或甲磺酰氯。有反應(yīng)惰性溶劑的存在或無溶劑均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為0至150℃。
用堿處理氰甲基膦酸二烷基酯得到膦酸根-負(fù)碳離子，使后者與化合物(Ⅹ)反應(yīng)也能制得化合物(ⅩⅡ)。該方法得到的是單一的E構(gòu)型或Z構(gòu)型異構(gòu)體，或E異構(gòu)體與Z異構(gòu)體的混合物。氰甲基膦酸二烷基酯例如包括氰甲基膦酸二乙酯等。每摩爾化合物(Ⅹ)使用大約1.0至3.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的氰甲基膦酸二烷基酯。堿例如包括堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(Ⅹ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的這些堿。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為1小時至50小時，優(yōu)選為1小時至10小時。反應(yīng)溫度一般為-78至100℃，優(yōu)選為0至50℃?；衔?Ⅻ)的異構(gòu)體混合物可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
按照本身已知的碳鏈延長反應(yīng)方法，可進(jìn)行化合物(Ⅻ)側(cè)鏈的碳鏈延長反應(yīng)，例如在堿性或酸性條件下使氰基水解為羧基，或使羧基轉(zhuǎn)化為酯的形式，然后還原為醇，再進(jìn)行鹵代和氰化反應(yīng)。
通過還原化合物(Ⅻ)可制得化合物(ⅩⅤ)。所用還原劑例如包括金屬氫化物，如氫化鋁、氫化二異丁基鋁等；金屬氫化物復(fù)合物，如氫化鋰鋁、硼氫化鈉等；或者所用氫化劑例如包括阮內(nèi)鎳、阮內(nèi)鈷等。關(guān)于還原劑的用量，每摩爾化合物(Ⅻ)使用大約1.0至10摩爾、優(yōu)選為約1.0至3.0摩爾的金屬氫化物，每摩爾化合物(Ⅻ)使用大約1.0至10摩爾、優(yōu)選為約1.0至3.0摩爾的金屬氫化物復(fù)合物。相對于化合物(Ⅻ)，氫化反應(yīng)使用大約10至1000重量％、優(yōu)選為約80至300重量％的催化劑，如阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。在使用阮?nèi)鎳或阮內(nèi)鈷作為催化劑的情況下，為了防止可能發(fā)生的副反應(yīng)，可向反應(yīng)系統(tǒng)中加入胺類、如氨。反應(yīng)時間因催化劑的活性和其用量而異，一般為1小時至100小時，優(yōu)選為1小時至50小時。反應(yīng)溫度一般為0至120℃，優(yōu)選為20至80℃。在使用阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷作為催化劑的情況下，氫氣壓一般為1至100個大氣壓。產(chǎn)物(ⅩⅤ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
用酸異構(gòu)化化合物(ⅩⅤ)，可制得m=2或3的化合物(ⅩⅥ)。所用酸催化劑例如包括無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；三氟化硼-乙醚配合物等。每摩爾化合物(ⅩⅤ)使用大約0.01至10摩爾、優(yōu)選為約0.01至5.0摩爾的酸催化劑。有反應(yīng)惰性溶劑的存在或無溶劑均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為10分鐘至12小時，優(yōu)選為10分鐘至2小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為-10至100℃。產(chǎn)物(ⅩⅥ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
在路易斯酸的存在下，用氰化三甲基硅處理化合物(Ⅹ)，然后用酸處理所得中間體，以除去三甲硅氧基，再還原氰基，可制得m=1的化合物(ⅩⅥ)。路易斯酸例如包括碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。每摩爾化合物(Ⅹ)使用大約0.01至10摩爾、優(yōu)選為約0.01至1.0摩爾的路易斯酸催化劑。有反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至3小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為-10至100℃。產(chǎn)物可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。然后上述產(chǎn)物用酸處理。優(yōu)選的酸例如包括無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；三氟化硼-乙醚配合物等。每摩爾化合物(Ⅹ)使用大約1至100摩爾、優(yōu)選為約1至10摩爾的酸催化劑。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為20至150℃。所得化合物進(jìn)行氰基還原的條件與從化合物(Ⅻ)制備化合物(ⅩⅤ)的條件相同。產(chǎn)物(ⅩⅥ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。使化合物(ⅩⅥ)與羧酸或其鹽或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅦ)。羧酸例如包括式R1-COOH(其中R1定義同上)的化合物。羧酸的反應(yīng)性衍生物例如包括酰基鹵(例如?；?、酰基溴等)、酰胺(例如與吡唑、咪唑、苯并三唑所形成的酰胺)、酸酐(例如C1-6脂族羧酸酐，如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)、?；B氮、活性酯(例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、對硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、6-氯-1-羥基苯并三唑酯、1-羥基-1H-2-吡啶酮酯等)、活性硫酯(例如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等)等。
代替使用上述反應(yīng)性衍生物的是可以在縮合劑的存在下，直接使羧酸或其鹽與化合物(ⅩⅥ)反應(yīng)?？s合劑例如包括N,N’-二取代的碳二亞胺，如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(WSC)等；偶氮內(nèi)酯類azolides，如N,N’-羰基二咪唑等；脫水劑，如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔等；2-鹵代吡啶鎓鹽，如2-氯甲基吡啶鎓碘、2-氟-1-甲基吡啶鎓碘等。據(jù)信使用羧酸的反應(yīng)性衍生物與縮合劑反應(yīng)更為有利。每摩爾化合物(ⅩⅥ)一般使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的式R1-COOH(其中R1定義同上)羧酸或其反應(yīng)性衍生物。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；水或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩Ｔ谑褂悯；u作為羧酸的反應(yīng)性衍生物的情況下，為了除去從反應(yīng)系統(tǒng)中釋放出來的鹵化氫，反應(yīng)可在脫酸劑的存在下進(jìn)行。脫酸劑例如包括堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。需要將此脫酸劑預(yù)先加入到反應(yīng)系統(tǒng)中。反應(yīng)時間因所用試劑和溶劑而異，一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至4小時。反應(yīng)溫度一般為0至100℃，優(yōu)選為0至70℃。
化合物(ⅩⅦ)也能按下列方法制備，反應(yīng)系統(tǒng)中同時伴有異構(gòu)化作用發(fā)生向化合物(ⅩⅤ)中加入一種式R1-COOH(其中R1定義同上)羧酸或其反應(yīng)性衍生物，混合物在0至100℃、優(yōu)選為0至70℃的酸性條件下攪拌5分鐘至3小時、優(yōu)選為10分鐘至1小時，然后加入上述脫酸劑使反應(yīng)混合物進(jìn)行?；磻?yīng)。每摩爾化合物(ⅩⅤ)一般使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的羧酸或其反應(yīng)性衍生物。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。所得產(chǎn)物(ⅩⅦ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。
在制備光活化合物(ⅩⅦ)中所使用的方法為用不對稱還原反應(yīng)催化劑、如過渡金屬元素-光活膦配合物還原化合物(ⅩⅤ)，然后酰化所得產(chǎn)物。所述過渡金屬元素-光活膦配合物例如述及釕-光活膦配合物。優(yōu)選使用釕-2,2’-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基衍生物，包括二釕四氯雙[2,2’-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基]三乙胺和[2,2’-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基]釕二乙酸鹽。反應(yīng)條件基本上與下述從化合物(ⅩⅩⅩⅤ)制備光活氨烷基衍生物的條件相同。所得光活的氨烷基衍生物的?；瘲l件基本上與下述從化合物(ⅩⅩⅩⅥ)制備化合物(Ⅰ)的條件相同。
在制備光活化合物(ⅩⅦ)中也使用另一種方法，是用不對稱還原反應(yīng)催化劑、如過渡金屬元素-光活膦配合物還原?；说幕衔?ⅩⅤ)。所述過渡金屬元素-光活膦配合物例如述及釕-光活膦配合物。優(yōu)選使用釕-2,2’-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基衍生物，包括二釕四氯雙[2,2’-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基]三乙胺和[2,2’-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基]釕二乙酸鹽。反應(yīng)條件基本上與下述從化合物(ⅩⅩⅩⅤ)制備光活氨烷基衍生物的條件相同?；衔?ⅩⅤ)的?；瘲l件基本上與下述從化合物(ⅩⅩⅩⅥ)制備化合物(Ⅰ)的條件相同。
為得到R2為烷基的化合物(ⅩⅧ)，在堿的存在下用相應(yīng)的烷基化試劑(例如烷基鹵、磺酸醇酯)烷基化上述方法中所得的?；说幕衔铩Ｃ磕柋煌榛幕衔?ⅩⅦ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的烷基化試劑。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅦ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為-10至150℃。產(chǎn)物(ⅩⅦ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。
為得到雙鍵部分被還原的化合物(ⅩⅦ)，可催化還原化合物(ⅩⅦ)中的雙鍵部分，還原條件與從化合物(Ⅷ)制備化合物(Ⅶ)的條件相同。
通過除去化合物(ⅩⅦ)中羥基的保護(hù)基團(tuán)，可制得化合物(ⅩⅧ)。按本身已知的方法進(jìn)行脫保護(hù)步驟。例如所參考的方法公開在T.W.Green著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“苯酚與兒茶酚的保護(hù)”一章。
在堿的存在下，使化合物(ⅩⅧ)與相應(yīng)的烷基化試劑(例如烷基鹵、磺酸醇酯等)反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅨ)。每摩爾化合物(ⅩⅧ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的烷基化試劑。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅧ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為1至24小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為0至150℃。產(chǎn)物(ⅩⅨ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。
在堿的存在下，使化合物(ⅩⅧ)與相應(yīng)的α-鹵代酮(例如α-氯酮、α-溴酮、α-碘酮等)反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅩ)(其中R8代表氫原子、鹵原子、可選被取代的烷氧基、羥基、硝基、氰基或可選被取代的氨基，R9代表烴基，其他符號定義同上)。每摩爾化合物(ⅩⅧ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的α-鹵代酮。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅧ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酮，如丙酮、甲乙酮等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為1至24小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為0至150℃。產(chǎn)物(ⅩⅩ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。
在堿的存在下，使化合物(ⅩⅧ)與相應(yīng)的烷基化試劑(例如取代的乙炔基烷基鹵、取代的乙炔基醇的磺酸酯等)反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅪ)。每摩爾化合物(ⅩⅧ)使用大約1.0至20摩爾、優(yōu)選為約1.0至10摩爾的烷基化試劑。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅧ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為1至24小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為0至150℃。產(chǎn)物(ⅩⅪ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。
按照本身已知的化合物(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)或(ⅩⅪ)的成環(huán)反應(yīng)可制得化合物(Ⅰ)。成環(huán)反應(yīng)方法例如加熱化合物的方法、使用酸性物質(zhì)的方法、使用堿性物質(zhì)的方法、或類似的方法。
有無反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行加熱成環(huán)反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如高沸點(diǎn)烴，如1,2,3,4-四氫化萘、溴苯等；高沸點(diǎn)醚，如二苯醚、二乙二醇二甲基醚等；N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至24小時，優(yōu)選為10分鐘至10小時。反應(yīng)溫度一般為100至300℃，優(yōu)選為150至250℃。
在使用酸性物質(zhì)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的情況下，酸性物質(zhì)例如包括磷酰氯、五氧化二磷、三氧化磷、亞硫酰氯、氫溴酸、氫氯酸、硫酸、磷酸、多磷酸、對甲苯磺酸等。每摩爾化合物(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)或(ⅩⅪ)使用大約0.5至100摩爾、優(yōu)選為約5.0至20摩爾的酸性物質(zhì)。有無反應(yīng)惰性溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；酸酐，如乙酸酐等；亞砜，如二甲基亞砜等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為0至150℃。
在使用堿性物質(zhì)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的情況下，堿性物質(zhì)例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。每摩爾化合物(ⅩⅨ)、(ⅩⅩ)或(ⅩⅪ)使用大約0.5至100摩爾、優(yōu)選為約5.0至20摩爾的堿性物質(zhì)。有無反應(yīng)惰性溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；酮，如丙酮、甲乙酮等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為0至150℃。
上述成環(huán)反應(yīng)所得產(chǎn)物(Ⅰ)可按照本身已知的方法從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
為得到雙鍵部分被還原的化合物(Ⅰ)，催化還原化合物(Ⅰ)中的雙鍵部分，還原條件與從化合物(Ⅷ)制備化合物(Ⅶ)的條件相同。
反應(yīng)步驟2
通過烷基化化合物(Ⅹ)、再用氫溴酸處理之，可制得化合物(ⅩⅫ)。由環(huán)丙基溴和鎂制得的烷基化反應(yīng)用格利雅(Grignard)試劑用惰性溶劑稀釋，然后作用于化合物(Ⅹ)?？梢圆捎靡阎椒◤沫h(huán)丙基溴制備格利雅試劑。每摩爾環(huán)丙基溴使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的鎂。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為10分鐘至10小時，優(yōu)選為15分鐘至3小時。反應(yīng)溫度一般為0至150℃，優(yōu)選為40至80℃。反應(yīng)系統(tǒng)中可以存在有少量的碘。將所得格利雅試劑置于室溫下，直至反應(yīng)完全。然后，蒸餾除去溶劑或無需除去溶劑，加入另一種溶劑稀釋格利雅試劑，并滴加化合物(Ⅹ)使之與格利雅試劑反應(yīng)。每摩爾格利雅試劑使用大約0.4至3.0、優(yōu)選為約0.4至1.0的化合物(Ⅹ)。只要有利于反應(yīng)的進(jìn)行，用于稀釋格利雅試劑的溶劑沒有特別的限制，優(yōu)選例如芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；鹵代烴，如氯代甲苯等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩Ｏ♂層萌軇┑挠昧靠梢允歉窭旁噭w積的約1.0至30倍，優(yōu)選為約1.0至15倍。反應(yīng)時間一般為10分鐘至10小時，優(yōu)選為15分鐘至3小時。反應(yīng)溫度一般為0至150℃，優(yōu)選為40至100℃。產(chǎn)物可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。每摩爾化合物(Ⅹ)使用大約1.0至30摩爾、優(yōu)選為約1.0至5.0摩爾的氫溴酸。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；亞砜，如二甲基亞砜等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為1至60小時，優(yōu)選為1至15小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為0至80℃。產(chǎn)物(ⅩⅫ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。
使化合物(ⅩⅫ)與鄰苯二甲酰亞胺鉀反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅩⅢ)。每摩爾化合物(ⅩⅫ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的鄰苯二甲酰亞胺鉀?；衔?ⅩⅫ)與鄰苯二甲酰亞胺鉀的縮合反應(yīng)是否在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行均可，并可選在堿的存在下進(jìn)行。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅫ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。溶劑優(yōu)選例如包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至20小時，優(yōu)選為30分鐘至8小時。反應(yīng)溫度一般為0至150℃，優(yōu)選為20至80℃。產(chǎn)物(ⅩⅩⅢ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。
使化合物(ⅩⅩⅡ)與氰化物反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅩⅣ)。氰化物例如包括氰化鈉、氰化鉀及其混合物?？梢栽诜磻?yīng)系統(tǒng)中，通過使氰化氫與堿性物質(zhì)反應(yīng)進(jìn)行制備，堿性物質(zhì)諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉或碳酸鉀。每摩爾化合物(ⅩⅫ)使用大約0.8至10摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的氰化物。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酮，如丙酮、甲乙酮等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、鄰二氯苯等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。在相轉(zhuǎn)移催化劑的存在下，也可使用水與選自上述的水不溶性溶劑或幾乎不溶于水的溶劑的組合。相轉(zhuǎn)移催化劑例如包括季銨鹽，如四丁基溴銨、芐三乙基氯銨等；和季鏻鹽。每摩爾化合物(ⅩⅫ)使用大約0.001至10摩爾、優(yōu)選為約0.005至0.5摩爾的相轉(zhuǎn)移催化劑。反應(yīng)時間一般為30分鐘至20小時，優(yōu)選為30分鐘至8小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為20至150℃。產(chǎn)物(ⅩⅩⅣ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。
分解化合物(ⅩⅩⅢ)的亞氨基，可制得化合物(ⅩⅥ)。一般來說，1摩爾化合物(ⅩⅩⅢ)用大約1.0至20摩爾、優(yōu)選為約1.0至5.0摩爾的下列物質(zhì)處理胺，如甲胺、乙胺等；肼，如肼、苯肼等；堿金屬硫化物，如硫化鈉、硫化鉀等；無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸等。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為20至100℃。產(chǎn)物(ⅩⅥ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。通過還原化合物(ⅩⅩⅣ)的氰基，也能制得化合物(ⅩⅥ)，方法與從化合物(Ⅻ)制備化合物(ⅩⅤ)的方法相同。
反應(yīng)步驟3
按照本身已知的方法可制得化合物(ⅩⅩⅤ)，例如《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.第49卷第409頁(1984)和《印度化學(xué)會志)》J.Indian.Chem.Soc.第36卷第76頁(1959)所述的方法或其類似方法。
按照本身已知的方法可制得化合物(ⅩⅩⅧ)(其中L代表一種離去基團(tuán)，如鹵原子、烷磺?；?、烷磺酰氧基或芳磺酰氧基)，例如《化學(xué)會志》J.Chem.Soc.第2455頁(1956)和該雜志第4665頁(1958)，或其類似方法。
由L所代表的鹵原子例如包括氟、氯、溴、碘等。由L所代表的烷磺?；绨–1-5烷磺?；?例如甲磺酰基、乙磺酰基等)等。由L所代表的烷磺酰氧基例如包括可選鹵代的C1-5烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、三氯甲磺酰氧基等)等。由L所代表的芳磺酰氧基例如包括可選被取代的苯磺酰氧基(例如對甲苯磺酰氧基、苯磺酰氧基等)等。
由于上述反應(yīng)流程中的化合物有商品出售，如果買得到的話，可直接使用。
在堿的存在下，通過諾文葛耳縮合反應(yīng)，可從化合物(ⅩⅩⅤ)與丙二酸制得化合物(ⅩⅩⅥ)，方法與上述從化合物(Ⅲ)制備化合物(Ⅳ)的方法相同。一摩爾化合物(ⅩⅩⅤ)用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的丙二酸處理。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、吡啶、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、哌啶、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅤ)使用大約0.1至10.0摩爾、優(yōu)選為約0.1至5.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間因所用試劑和溶劑而異，一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至8小時。反應(yīng)溫度一般為0至150℃，優(yōu)選為0至130℃。產(chǎn)物(ⅩⅩⅥ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。
用堿處理膦酰乙酸三烷基酯制得膦酸根-負(fù)碳離子，使后者與化合物(ⅩⅩⅤ)反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅩⅩ)，方法與上述從化合物(Ⅲ)制備化合物(Ⅷ)的方法相同。所得化合物(ⅩⅩⅩ)為單一的E構(gòu)型或Z構(gòu)型異構(gòu)體或該E異構(gòu)體與Z異構(gòu)體的混合物。如上所述，膦酰乙酸三烷基酯例如包括二乙基膦酰乙酸乙酯等。一摩爾化合物(ⅩⅩⅤ)與大約1.0至3.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的烷基膦酸二烷基酯反應(yīng)。堿例如包括堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅤ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為1小時至50小時，優(yōu)選為1小時至10小時。反應(yīng)溫度一般為-78至200℃，優(yōu)選為0至150℃。化合物(ⅩⅩⅩ)的異構(gòu)體混合物可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可方便地精制。
用酸或堿水解化合物(ⅩⅩⅩ)的酯部分，可制得化合物(ⅩⅩⅪ)，方法與上述從化合物(Ⅷ)制備化合物(Ⅸ)的方法相同。酸水解一般使用無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸等；路易斯酸，如三氯化硼、三氟化硼等；路易斯酸與硫醇或硫醚的混合物；有機(jī)酸，如三氟乙酸、對甲苯磺酸等。堿水解一般使用金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等；金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；有機(jī)堿，如三乙胺、咪唑、甲脒等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩ)使用大約0.5至10摩爾、優(yōu)選為約0.5至3.0摩爾的這些酸和堿。有無反應(yīng)惰性溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亞砜，如二甲基亞砜等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至60小時，優(yōu)選為10分鐘至12小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為0至120℃。產(chǎn)物(ⅩⅩⅪ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
在堿的存在下，使化合物(ⅩⅩⅧ)與式R3CH2COOR9(其中R3與R9定義同上)的酯衍生物反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅩⅨ)，方法與上述從化合物(Ⅵ)制備化合物(Ⅶ)相同。由R9所代表的“烴基”例如上述“烴基”所指。上述烴基實(shí)例中，R9優(yōu)選為低級烷基(例如C1-6烷基，如甲基、乙基、異丙基等)或可選被取代的芐基?！翱蛇x被取代的芐基”在其任意可取代的位置可具有一至三個取代基、如鹵原子和C1-3烷基。因此例如包括芐基、對氯芐基、對甲基芐基等。
每摩爾化合物(ⅩⅩⅧ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的酯衍生物。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅧ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為-10至150℃。產(chǎn)物(ⅩⅩⅨ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
在多種催化劑的存在下，在氫氣中催化還原化合物(ⅩⅩⅩ)也能制得化合物(ⅩⅩⅨ)，方法與上述催化還原化合物(Ⅷ)為化合物(Ⅶ)的方法相同。還原反應(yīng)可用的催化劑例如包括氧化鉑、鉑-活性炭、鈀-活性炭、鈀-硫酸鋇、鎳、銅-氧化鉻、銠、鈷、釕等。催化劑的用量相對于化合物(ⅩⅩⅩ)可約為5至1000重量％、優(yōu)選為約5至300重量％。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間因所用催化劑的活性和其用量而異，一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為0至120℃，優(yōu)選為20至80℃。反應(yīng)壓力一般為1至100大氣壓?？上蚍磻?yīng)系統(tǒng)中加入提高所用催化劑活性的添加劑(促進(jìn)劑)。有利于此目的的酸性添加劑例如包括無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氫溴酸、磷酸等；有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等。用堿性添加劑也有幫助，例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀等。產(chǎn)物(ⅩⅩⅨ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
在氫氣中催化還原化合物(ⅩⅩⅥ)或化合物(ⅩⅩⅪ)，也能制得化合物(ⅩⅩⅦ)，方法與上述催化還原化合物(ⅩⅩⅩ)為化合物(ⅩⅩⅨ)或催化還原化合物(Ⅳ)為化合物(Ⅸ)的方法相同。
用酸或堿水解化合物(ⅩⅩⅨ)的酯部分，也能制得化合物(ⅩⅩⅦ)，方法與上述從化合物(Ⅶ)制備化合物(Ⅴ)的方法相同。酸水解一般使用無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸等；路易斯酸，如三氯化硼、三氟化硼等；路易斯酸與硫醇或硫醚的混合物；有機(jī)酸，如三氟乙酸、對甲苯磺酸等。堿水解一般使用金屬氫氧化物，如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇等；金屬碳酸鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；有機(jī)堿，如三乙胺、咪唑、甲脒等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅨ)使用大約0.5至10摩爾、優(yōu)選為約0.5至6.0摩爾的這些酸和堿。有無反應(yīng)惰性溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮、甲乙酮等；亞砜，如二甲基亞砜等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為10分鐘至60小時，優(yōu)選為10分鐘至12小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為0至120℃。產(chǎn)物(ⅩⅩⅦ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
按照本身已知的化合物(ⅩⅩⅦ)的成環(huán)反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅩⅫ)，方法與上述由化合物(Ⅴ)的成環(huán)反應(yīng)制備化合物(Ⅹ)的方法相同。成環(huán)的方法例如加熱的方法、使用酸性物質(zhì)的方法、與鹵化劑反應(yīng)再在路易斯酸的存在下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的方法、或其類似方法。
有無反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行加熱成環(huán)反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如高沸點(diǎn)烴，如1,2,3,4-四氫化萘等；高沸點(diǎn)醚，如二苯醚、二乙二醇二甲基醚等，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至24小時，優(yōu)選為10分鐘至10小時。反應(yīng)溫度一般為100至300℃，優(yōu)選為100至200℃。
在使用酸性物質(zhì)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的情況下，酸性物質(zhì)例如磷酰氯、五氧化二磷、三氧化磷、亞硫酰氯、氫氯酸、硫酸、聚磷酸、對甲苯磺酸等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅦ)使用大約0.5至100摩爾、優(yōu)選為約5.0至20摩爾的酸性物質(zhì)。有無反應(yīng)惰性溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；酸酐，如乙酸酐等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為0至150℃。
化合物(ⅩⅩⅦ)與鹵化劑反應(yīng)后在路易斯酸的存在下進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，在這種情況下，所用鹵化劑例如亞硫酰鹵，如亞硫酰氯、亞硫酰溴等；磷酰鹵，如磷酰氯、磷酰溴等；鹵化磷，如五氯化磷、三氯化磷、五溴化磷、三溴化磷等；草酰鹵，如草酰氯等；碳酰氯等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅦ)使用大約1.0至30摩爾、優(yōu)選為約1.0至10摩爾的鹵化劑。有無反應(yīng)惰性溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至12小時，優(yōu)選為10分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為-10至120℃。產(chǎn)物可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。用于下一步成環(huán)反應(yīng)的路易斯酸例如包括無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅦ)使用大約0.1至20摩爾、優(yōu)選為約0.2至5.0摩爾的路易斯酸。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如芳烴，如苯、甲苯等；鹵代烴，如單氯苯、鄰二氯苯、1,2,4-三氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為-5至120℃。上述成環(huán)反應(yīng)所制得的產(chǎn)物(ⅩⅩⅫ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
為了使這些成環(huán)反應(yīng)主要朝所需方向進(jìn)行，可以先用一或幾個鹵原子取代不需要發(fā)生成環(huán)反應(yīng)的苯環(huán)上的一或幾個位置，再進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)。在這種情況下，鹵代反應(yīng)例如包括使用鹵化劑(例如鹵素，如溴或氯)的普通鹵代反應(yīng)，使用鹵化劑以及一種諸如鐵的金屬催化劑的鹵代反應(yīng)，使用四氯化鈦-三氟乙酸的氯代反應(yīng)，使用鹵化銅的鹵代反應(yīng)，使用磺酰氯-氯化鋁的氯代反應(yīng)，等等。其中，第一步鹵代反應(yīng)優(yōu)選為普通的鹵代反應(yīng)，如果有必要進(jìn)行下一步鹵代反應(yīng)，優(yōu)選使用鐵作為催化劑的方法。在這個反應(yīng)中，每摩爾化合物(ⅩⅩⅦ)使用0.8至3摩爾、優(yōu)選為1至2摩爾的鹵化劑。每摩爾化合物(ⅩⅩⅦ)使用0.01至0.5當(dāng)量、優(yōu)選為0.05至0.2當(dāng)量的鐵催化劑。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如烴，如環(huán)己烷、己烷等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷、二乙醚等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；有機(jī)酸，如乙酸、丙酸等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至10小時，優(yōu)選為20分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為-20至120℃，優(yōu)選為-10至80℃。也有可能在一步鹵代反應(yīng)中分為兩或三個階段；在這種情況下，鹵化劑的用量為上述用量的兩倍。
用堿處理乙腈，生成負(fù)碳離子，使負(fù)碳離子與化合物(ⅩⅩⅫ)反應(yīng)，得到化合物(ⅩⅩⅩⅢ)，然后使所得化合物(ⅩⅩⅩⅢ)脫水，從而制得化合物(ⅩⅩⅩⅣ)，方法與上述從化合物(Ⅹ)制備化合物(Ⅻ)的方法相同。所得化合物(ⅩⅩⅩⅣ)為單一的E構(gòu)型或Z構(gòu)型異構(gòu)體，或E異構(gòu)體與Z異構(gòu)體的混合物。每摩爾化合物(ⅩⅩⅫ)使用大約1.0至3.0摩爾、優(yōu)選為1.0至1.3摩爾的乙腈。堿例如包括堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅫ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的這些堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為-78至100℃，優(yōu)選為-78至50℃。所得產(chǎn)物可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
用于脫水的催化劑例如包括酸性催化劑，如氫氯酸、硫酸、磷酸、硫酸氫鉀、草酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸、三氟化硼-乙醚配合物等；堿性催化劑，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等。如果有必要的話，也可使用脫水劑，如N,N,-二環(huán)己基碳二亞胺以及氧化鋁、過氧化鈉、磷酰氯、亞硫酰氯、甲磺酰氯等。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為0至150℃。
用堿處理膦酰乙酸三烷基酯得到膦酸根-負(fù)碳離子，使后者與化合物(ⅩⅩⅫ)反應(yīng)也能制得化合物(ⅩⅩⅩⅣ)，方法與上述從化合物(Ⅹ)制備化合物(Ⅻ)的方法相同。所得化合物(ⅩⅩⅩⅣ)為單一的E構(gòu)型或Z構(gòu)型異構(gòu)體，或E異構(gòu)體與Z異構(gòu)體的混合物。膦酰乙酸三烷基酯例如包括氰甲基膦酸二乙酯等。一摩爾化合物(ⅩⅩⅫ)與大約1.0至3.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的膦酰乙酸三烷基酯反應(yīng)。堿例如包括堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅫ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的這些堿。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為1小時至50小時，優(yōu)選為1小時至10小時。反應(yīng)溫度一般為-78至200℃，優(yōu)選為0至150℃?；衔?ⅩⅩⅩⅣ)的異構(gòu)體混合物可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
如果要延長化合物(ⅩⅩⅩⅣ)側(cè)鏈的碳鏈，可按照本身已知的碳鏈延長反應(yīng)方法進(jìn)行碳鏈延長反應(yīng)，例如在堿性或酸性條件下使氰基水解為羧基，或使羧基轉(zhuǎn)化為酯的形式，然后還原為醇，再進(jìn)行鹵代和氰化反應(yīng)。
通過還原化合物(ⅩⅩⅩⅣ)可制得化合物(ⅩⅩⅩⅤ)，方法與上述從化合物(Ⅻ)制備化合物(ⅩⅤ)的方法相同。可用的還原劑例如包括金屬氫化物，如氫化鋁、氫化二異丁基鋁等；金屬氫化物復(fù)合物，如氫化鋰鋁、硼氫化鈉等?？捎玫臍浠磻?yīng)催化劑例如包括阮內(nèi)鎳、阮內(nèi)鈷等。關(guān)于還原劑的用量，每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅣ)使用大約1.0至10摩爾、優(yōu)選為約1.0至3.0摩爾的金屬氫化物，每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅣ)使用大約1.0至10摩爾、優(yōu)選為約1.0至3.0摩爾的金屬氫化物復(fù)合物。相對于化合物(ⅩⅩⅩⅣ)，氫化反應(yīng)使用大約10至1000重量％、優(yōu)選為約80至300重量％的催化劑，如阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩Ｔ谑褂萌顑?nèi)鎳或阮內(nèi)鈷作為催化劑的情況下，為了防止可能發(fā)生的副反應(yīng)，可向反應(yīng)系統(tǒng)中加入胺類、如氨。反應(yīng)時間因催化劑的活性和其用量而異，一般為1小時至100小時，優(yōu)選為1小時至50小時。反應(yīng)溫度一般為0至120℃，優(yōu)選為20至80℃。在使用阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷作為催化劑的情況下，氫氣壓一般為1至100個大氣壓。產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅤ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
通過使用更加強(qiáng)烈的反應(yīng)條件來制備化合物(ⅩⅩⅩⅤ)(例如使反應(yīng)在較高溫度下進(jìn)行較長時間)，雙鍵部位的還原與硅烷基(silano)的還原可同時進(jìn)行。
在制備光活的化合物(Ⅰ)時使用的方法是使用例如一種催化劑使化合物(ⅩⅩⅩⅤ)發(fā)生不對稱還原反應(yīng)，然后?；卯a(chǎn)物。
作為不對稱還原反應(yīng)的催化劑，例如過渡金屬元素-光活膦配合物。過渡金屬元素-光活膦配合物的實(shí)例包括釕-光活膦配合物。其中一般使用例如釘-2,2’-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基衍生物，如二釕四氯雙[2,2’-雙(聯(lián)苯基膦基)-1,1’-聯(lián)萘基]三乙胺。
在釕-光活膦配合物中的光活叔膦中，存在兩種旋光異構(gòu)體，即(R)-與(S)-異構(gòu)體。通過在釕-光活膦配合物中的光活膦的(R)-或(S)-異構(gòu)體中選擇其中之一，可選擇性地得到所需的光活化合物(基本上為純凈狀態(tài))。
通過加熱和攪拌，還原反應(yīng)可在加壓條件下、例如在高壓釜中進(jìn)行，可在如下所述的氫氣中進(jìn)行。
釕-光活膦催化劑的量相當(dāng)于化合物(ⅩⅩⅩⅤ)的摩爾數(shù)的1/2至1/1000，優(yōu)選為1/10至1/500。
該反應(yīng)可在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。有機(jī)溶劑的實(shí)例包括芳烴，如甲苯、苯、氯苯等；脂肪族酯，如乙酸乙酯、乙酸正丙酯、乙酸正丁酯等；醚，如異丙醚、二乙醚、四氫呋喃等；鹵代烴，如二氯甲烷、二氯乙烷等；醇，如甲醇、乙醇、異丙醇等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺等；或它們的混合溶劑。其中優(yōu)選為醇，更優(yōu)選為甲醇。
反應(yīng)中有機(jī)溶劑的體積通常相當(dāng)于1重量份化合物(ⅩⅩⅩⅤ)體積的1至1000倍，優(yōu)選為2至20倍。反應(yīng)溫度通常為0至150℃，優(yōu)選為5至100℃，更優(yōu)選為10至80℃。反應(yīng)中氫氣壓范圍通常為5至150kg/cm2，優(yōu)選為30至110kg/cm2。反應(yīng)時間通常為0.5至100小時，優(yōu)選為1至50小時，更優(yōu)選為5至25小時。
反應(yīng)中，可選向反應(yīng)混合物中加入一種路易斯酸、質(zhì)子酸或諸如此類。
在反應(yīng)開始以前，預(yù)先向反應(yīng)混合物中加入待還原化合物中所需的光活化合物，加入的重量通常相當(dāng)于1重量份起始化合物(ⅩⅩⅩⅤ)的1/200至1/5，優(yōu)選為1/100至1/10。
按照下列方法，可對化合物(ⅩⅩⅩⅤ)轉(zhuǎn)化為所需的光活化合物的轉(zhuǎn)化率進(jìn)行測定。
也就是說，反應(yīng)完全后取適當(dāng)體積的反應(yīng)混合物樣本，使用本身為已知的手性柱(例如Chiralpak(Daicel化學(xué)工業(yè)有限公司制造)、ULTRONES-OVM(SHINWA化學(xué)工業(yè)有限公司制造))進(jìn)行高效液相色譜分析(HPLC)，以測定各自所需光活化合物的量。
按照本身已知的方法可從上述反應(yīng)得到的反應(yīng)混合物中得到光活的胺衍生物(例如溶劑萃取法、相轉(zhuǎn)移法、結(jié)晶法、重結(jié)晶法和色譜法)。
使所得光活的胺衍生物?；芍频霉饣罨衔?Ⅰ)。反應(yīng)條件基本上與下述從化合物(ⅩⅩⅩⅥ)制備化合物(Ⅰ)的條件相同。
用酸異構(gòu)化化合物(ⅩⅩⅩⅤ)，可制得m=2或3的化合物(ⅩⅩⅩⅥ)，方法與上述從化合物(ⅩⅤ)制備化合物(ⅩⅥ)的方法相同。所用酸催化劑優(yōu)選例如包括無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；三氟化硼-乙醚配合物等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅤ)使用大約0-01至10摩爾、優(yōu)選為約0.01至5.0摩爾的酸催化劑。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至12小時，優(yōu)選為10分鐘至2小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為-10至100℃。產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅥ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
在路易斯酸的存在下，用氰化三甲基硅處理化合物(ⅩⅩⅫ)，然后用酸處理所得中間體，以除去三甲硅氧基，再還原氰基，可制得m=1的化合物(ⅩⅩⅩⅥ)，方法與上述從化合物(Ⅹ)制備化合物(ⅩⅥ)的方法相同。路易斯酸例如包括碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅫ)使用大約0.01至10摩爾、優(yōu)選為約0.01至1.0摩爾的路易斯酸催化劑。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為10分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至3小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為-10至100℃。所得中間體可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。然后上述中間體用酸處理。優(yōu)選的酸例如包括無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；三氟化硼-乙醚配合物等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅫ)使用大約1至100摩爾、優(yōu)選為約1至10摩爾的酸催化劑。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為20至150℃。所得中間體進(jìn)行氰基還原的條件與從化合物(Ⅻ)制備化合物(ⅩⅤ)的條件相同。產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅥ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
使化合物(ⅩⅩⅩⅥ)與羧酸或其鹽或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，也能制得化合物(Ⅰ)。羧酸例如包括式R1-COOH(其中R1定義同上)的化合物。羧酸的反應(yīng)性衍生物例如包括酰基鹵(例如?；?、酰基溴等)、酰胺(例如與吡唑、咪唑、苯并三唑所形成的酰胺)、酸酐(例如C1-6脂族羧酸酐，如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)、酰基疊氮、活性酯(例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、對硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、6-氯-1-羥基苯并三唑酯、1-羥基-1H-2-吡啶酮酯等)、活性硫酯(例如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等)等。
代替使用上述反應(yīng)性衍生物的是可以在適當(dāng)?shù)目s合劑的存在下，直接使羧酸或其鹽與化合物(ⅩⅩⅩⅥ)反應(yīng)?？s合劑例如包括N,N’-二取代的碳二亞胺，如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(WSC)等；azolides，如N,N’-羰基二咪唑等；脫水劑，如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔等；2-鹵代吡啶鎓鹽，如碘化2-氯甲基吡啶鎓、碘化2-氟-1-甲基吡啶鎓等。據(jù)信使用羧酸的反應(yīng)性衍生物與縮合劑反應(yīng)更為有利。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅥ)一般使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的式R1-COOH(其中R1定義同上)羧酸或其反應(yīng)性衍生物。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；水或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。在使用?；u作為羧酸的反應(yīng)性衍生物的情況下，為了除去從反應(yīng)系統(tǒng)中釋放出來的鹵化氫，反應(yīng)可在脫酸劑的存在下進(jìn)行。脫酸劑例如包括堿性堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。需要將此脫酸劑預(yù)先加入到反應(yīng)系統(tǒng)中。反應(yīng)時間因所用試劑和溶劑而異，一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至4小時。反應(yīng)溫度一般為0至100℃，優(yōu)選為0至70℃。
化合物(Ⅰ)也能按下列方法制備用式R1-COOH(其中R1定義同上)羧酸、其鹽或其反應(yīng)性衍生物處理化合物(ⅩⅩⅩⅤ)，混合物在0至100℃、優(yōu)選為0至70℃的酸性條件下攪拌5分鐘至3小時、優(yōu)選為10分鐘至1小時，然后向反應(yīng)系統(tǒng)中加入例如上述的脫酸劑使所得中間體進(jìn)行?；磻?yīng)。該步驟同時伴有反應(yīng)系統(tǒng)的異構(gòu)化作用，得到化合物(Ⅰ)。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅤ)一般使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的羧酸或其反應(yīng)性衍生物。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。所得產(chǎn)物(Ⅰ)采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
為得到化合物(Ⅰ)、其中R2為烷基，在堿的存在下，將如上所得的?；说幕衔镉孟鄳?yīng)的烷基化試劑(例如烷基鹵、磺酸醇酯)進(jìn)行烷基化。每摩爾待烷基化的化合物(Ⅰ)使用大約1.0至5.0、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的烷基化試劑。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(Ⅰ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為-10至150℃。產(chǎn)物(Ⅰ)采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
為得到雙鍵部位被還原的化合物(Ⅰ)，催化還原化合物(Ⅰ)中的雙鍵部位，催化條件與從化合物(Ⅷ)制備化合物(Ⅶ)的條件相同。
反應(yīng)步驟4
按照本身已知的方法可制得化合物(ⅩⅩⅩⅦ)，方法例如《化學(xué)會志》J.Chem.Soc.第2525頁(1952)和第1165頁(1954)；《有機(jī)化學(xué)雜志》J.Org.Chem.第49卷第4833頁(1984)；《雜環(huán)化學(xué)雜志》J.Heterocyclic.Chem.第24卷第941頁(1987)；《藥物化學(xué)雜志》J.Med.Chem.第17卷第747頁(1974)；瑞士化學(xué)學(xué)報(bào)《Helv.Chim.Acta》第48卷第252頁(1965)所述，或其類似方法。
在堿的存在下，使化合物(ⅩⅩⅩⅦ)與相應(yīng)的烷基化試劑(例如烷基鹵、磺酸醇酯)反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅩⅩⅧ)。每摩爾被烷基化的化合物(ⅩⅩⅩⅦ)使用大約0.5至5.0摩爾、優(yōu)選為約0.8至2.0摩爾的烷基化試劑。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅦ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為1至24小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為0至150℃。產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅧ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
在堿的存在下，使化合物(ⅩⅩⅩⅦ)與相應(yīng)的α-鹵代酮反應(yīng)，可制得化合物(ⅩⅩⅩⅨ)。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅦ)使用大約1.0至10.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至5.0摩爾的α-鹵代酮。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅦ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酮，如丙酮、甲乙酮等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為1至24小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為0至150℃。產(chǎn)物(ⅩⅩⅩⅨ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
在堿的存在下，使化合物(ⅩⅩⅩⅦ)與相應(yīng)的烷基化試劑(例如取代的乙炔基烷基鹵、取代的乙炔基醇的磺酸酯等)反應(yīng)，可制得化合物(ⅩL)。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅦ)使用大約1.0至20.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至10.0摩爾的烷基化試劑。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅦ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔铩７磻?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為1至24小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為0至150℃。產(chǎn)物(ⅩL)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
上述烷基化反應(yīng)中，如果烷基化反應(yīng)不是選擇性地發(fā)生在化合物的羥基上，必要時應(yīng)對化合物的氨基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)。按照常規(guī)的已知方法可對氨基進(jìn)行保護(hù)和脫保護(hù)。例如所參考的方法公開在T.W.Green著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“苯酚與兒茶酚的保護(hù)”一章。
按照本身已知的化合物(ⅩⅩⅩⅧ)、(ⅩⅩⅩⅨ)或(ⅩL)的成環(huán)反應(yīng)可制得化合物(ⅩLⅠ)。成環(huán)反應(yīng)方法例如加熱化合物的方法、使用酸性物質(zhì)的方法、使用堿性物質(zhì)的方法、或類似的方法。
有無反應(yīng)惰性溶劑的存在均可進(jìn)行加熱成環(huán)反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如高沸點(diǎn)烴，如1,2,3,4-四氫化萘、溴苯等；高沸點(diǎn)醚，如二苯醚、二乙二醇二甲基醚等；N,N-二甲基苯胺、N,N-二乙基苯胺等，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為10分鐘至24小時，優(yōu)選為10分鐘至10小時。反應(yīng)溫度一般為100至300℃，優(yōu)選為100至250℃。
在使用酸性物質(zhì)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的情況下，酸性物質(zhì)例如包括磷酰氯、五氧化二磷、三氧化磷、亞硫酰氯、氫氯酸、氫氯酸、硫酸、磷酸、聚磷酸、對甲苯磺酸等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅧ)、(ⅩⅩⅩⅨ)或(ⅩL)使用大約0.5至100摩爾、優(yōu)選為約5.0至20摩爾的酸性物質(zhì)。有無反應(yīng)惰性溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如芳烴，如苯、甲苯等；飽和烴，如環(huán)己烷、己烷等；醚，如四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；酸酐，如乙酸酐等；亞砜，如二甲基亞砜等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為0至150℃。
在使用堿性物質(zhì)進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)的情況下，堿性物質(zhì)例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等。每摩爾化合物(ⅩⅩⅩⅧ)、(ⅩⅩⅩⅨ)或(ⅩL)使用大約0.5至100摩爾、優(yōu)選為約5.0至20摩爾的堿性物質(zhì)。有無反應(yīng)惰性溶劑存在均可進(jìn)行反應(yīng)。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；酮，如丙酮、甲乙酮等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為0至150℃。
上述成環(huán)反應(yīng)新形成的環(huán)中的雙鍵部分可選被還原，方法與從化合物(Ⅷ)制備化合物(Ⅶ)的方法相同。
上述成環(huán)反應(yīng)所得產(chǎn)物(ⅩLⅠ)可按照本身已知的方法從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
按照本身已知的方法，從化合物(ⅩLⅠ)可制得化合物(ⅩLⅡ)，例如《雜環(huán)化合物化學(xué)》The Chemistry of Heterocyclic Compounds第25卷第3部分(W.J.Houliban編輯，紐約John Wiley and Sons出版公司)第361頁(1979)；《化學(xué)會志》J.Chem.Soc-第3842頁(1954)；《四面體》Tetrahedron第36卷第2505頁(1980)；《化學(xué)月刊》Monatsh.Chem.第117卷第375頁(1986)所述，或其類似方法。
在堿的存在下，通過醛醇縮合反應(yīng)從化合物(ⅩLⅡ)與硝基甲烷可制得化合物(ⅩⅣ)。該方法得到的單一的E構(gòu)型或Z構(gòu)型異構(gòu)體，或E異構(gòu)體與Z異構(gòu)體的混合物。每摩爾化合物(ⅩLⅡ)使用大約1.0至100摩爾、優(yōu)選為約1.0至50摩爾的硝基甲烷。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；伯胺，如甲胺、丙胺、丁胺、苯甲胺、苯胺等；乙酸銨、氧化鋁等。每摩爾化合物(ⅩLⅡ)使用大約0.01至5.0摩爾、優(yōu)選為約0.1至1.0摩爾的這些堿。反應(yīng)在惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；水，或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至72小時，優(yōu)選為30分鐘至24小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為-10至150℃。產(chǎn)物(ⅩLⅢ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
通過還原化合物(ⅩLⅢ)可制得化合物(ⅩLⅣ)。還原反應(yīng)可用的催化劑例如包括金屬氫化物，如氫化鋁、氫化二異丁基鋁等；金屬氫化物配合物，如氫化鋰鋁、硼氫化鈉、硼氫化鋰、氰硼氫化鈉等?？捎玫臍浠磻?yīng)催化劑例如阮內(nèi)鎳、氧化鉑、鉑-活性炭、鈀-活性炭、鈀-硫酸鋇、鎳、銅-氧化鉻、銠、鈷、釕等?？上蚍磻?yīng)系統(tǒng)中加入提高所用催化劑活性的添加劑(促進(jìn)劑)。有利于此目的的酸性添加劑例如包括無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸、硝酸、高氯酸、氫溴酸、磷酸等；有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等。用堿性添加劑也有幫助，例如包括氫氧化鈉、氫氧化鉀等。有關(guān)還原劑的用量，每摩爾化合物(ⅩLⅢ)使用大約1.0至10摩爾、優(yōu)選為約1.0至3.0摩爾的金屬氫化物，每摩爾化合物(ⅩLⅢ)使用大約1.0至10摩爾、優(yōu)選為約1.0至3.0摩爾的金屬氫化物配合物。氫化反應(yīng)催化劑、如阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷的用量相對于化合物(ⅩLⅢ)可約為10至1000重量％、優(yōu)選為約100至300重量％。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間因所用催化劑或還原劑的活性和其用量而異，一般為1小時至100小時，優(yōu)選為1小時至50小時。反應(yīng)溫度一般為0至120℃，優(yōu)選為20至80℃。在使用阮內(nèi)鎳或諸如此類的催化劑的情況下，氫氣壓一般應(yīng)為1至100大氣壓。產(chǎn)物(ⅩLⅣ)可用在下一步反應(yīng)中，它是存在于反應(yīng)混合物中的或是以粗產(chǎn)物的形式存在的。不過如果有必要的話，采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法等分離方法可以方便地精制。
按照本身為已知的方法也可制得化合物(ⅩLⅣ)，例如《藥物化學(xué)雜志》第35卷第3625頁(1992)；《四面體》第48卷第1039頁(1992)所述，或其類似方法。
使化合物(ⅩLⅣ)與羧酸或其鹽或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰ)。羧酸例如包括式R1-COOH(其中R1定義同上)的化合物。羧酸的反應(yīng)性衍生物例如包括酰基鹵(例如?；取Ⅴ；宓?、酰胺(例如與吡唑、咪唑、苯并三唑所形成的酰胺)、酸酐(例如C1-6脂族羧酸酐，如乙酸酐、丙酸酐、丁酸酐等)、?；B氮、活性酯(例如二乙氧基磷酸酯、二苯氧基磷酸酯、對硝基苯基酯、2,4-二硝基苯基酯、氰甲基酯、五氯苯基酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基苯鄰二甲酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯、6-氯-1-羥基苯并三唑酯、1-羥基-1H-2-吡啶酮酯等)、活性硫酯(例如2-吡啶基硫酯、2-苯并噻唑基硫酯等)等。
代替使用上述反應(yīng)性衍生物的是可以在適當(dāng)?shù)目s合劑的存在下，直接使羧酸或其鹽與化合物(ⅩLⅣ)反應(yīng)?？s合劑例如包括N,N’-二取代的碳二亞胺，如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺、鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(WSC)等；azolides，如N,N’-羰基二咪唑等；脫水劑，如N-乙氧羰基-2-乙氧基-1,2-二氫喹啉、磷酰氯、烷氧基乙炔等；2-鹵代吡啶鎓鹽，如2-氯甲基吡啶鎓碘、2-氟-1-甲基吡啶鎓碘等。據(jù)信使用羧酸的反應(yīng)性衍生物與縮合劑反應(yīng)更為有利。每摩爾化合物(ⅩLⅣ)一般使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的式R1-COOH(其中R1定義同上)羧酸或其反應(yīng)性衍生物。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；水或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。在使用?；u作為羧酸的反應(yīng)性衍生物的情況下，為了除去從反應(yīng)系統(tǒng)中釋放出來的鹵化氫，反應(yīng)可在脫酸劑的存在下進(jìn)行。脫酸劑例如包括堿性堿，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等。需要將此脫酸劑預(yù)先加入到反應(yīng)系統(tǒng)中。反應(yīng)時間因所用試劑和溶劑而異，一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至4小時。反應(yīng)溫度一般為0至100℃，優(yōu)選為0至70℃。
為得到R2為烷基的化合物(Ⅰ)，在堿的存在下用相應(yīng)的烷基化試劑(例如烷基鹵和磺酸醇酯)烷基化上述方法中所得?；说幕衔?。每摩爾被烷基化的化合物(Ⅰ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的烷基化試劑。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。每摩爾化合物(Ⅰ)使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。反應(yīng)在反應(yīng)惰性溶劑中進(jìn)行為好。作為溶劑，只要有利于反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。反?yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為-10至150℃。產(chǎn)物(Ⅰ)采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
按照與從化合物(Ⅷ)制備化合物(Ⅶ)相同的方法，可制得雙鍵部位被還原的化合物(Ⅰ)。
制備步驟5
例如通過保護(hù)5-羥色胺(5-HT)的伯氨基可制得化合物(ⅩLⅤ)。R10代表一種保護(hù)基團(tuán)，“保護(hù)基團(tuán)”包括那些下文述及的“氨基保護(hù)基團(tuán)”。氨基的保護(hù)作用可按照本身已知的方法進(jìn)行。例如所參考的方法公開在T.W.Green著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》Protecting Groups in OrganicSynthesis(1991年第2版)中“氨基的保護(hù)”一章。
從化合物(ⅩLⅤ)可制得化合物(ⅩLⅥ)，方法與從化合物(ⅩⅩⅩⅦ)制備化合物(ⅩⅩⅩⅧ)的方法相同。
從化合物(ⅩLⅤ)可制得化合物(ⅩLⅦ)，方法與從化合物(ⅩⅩⅩⅦ)制備化合物(ⅩⅩⅩⅨ)的方法相同。
從化合物(ⅩLⅤ)可制得化合物(ⅩLⅧ)，方法與從化合物(ⅩⅩⅩⅦ)制備化合物(ⅩL)的方法相同。
從化合物(ⅩLⅥ)、(ⅩLⅦ)或(ⅩLⅧ)可制得化合物(ⅩLⅨ)，方法與從化合物(ⅩⅩⅩⅧ)、(ⅩⅩⅩⅨ)或(ⅩL)制備化合物(ⅩLⅠ)的方法相同。按照本身已知的方法也能制備，例如《(四面體通訊》第36卷第7019頁(1995)所述，或其類似方法。按照與從化合物(Ⅷ)制備化合物(Ⅶ)相同的方法可制得其中雙鍵部分被還原的化合物(ⅩLⅨ)。
使化合物(ⅩLⅨ)側(cè)鏈上被保護(hù)的氨基脫保護(hù)，然后將所得化合物按照與從化合物(ⅩLⅣ)制備化合物(Ⅰ)相同的方法進(jìn)行處理，可制得化合物(Ⅰ)。氨基的脫保護(hù)作用可按照本身已知的方法進(jìn)行。例如所參考的方法公開在T.W.Green著《(有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》Protecting Groupsin Organic Synthesis(1991年第2版)中“氨基的保護(hù)”一章。
制備步驟6
在堿的存在下，使化合物(ⅩⅧ)與相應(yīng)的烷基化試劑(例如取代的烯丙基鹵或取代的烯丙醇的磺酸酯)反應(yīng)，可制得化合物(L)。相對于1摩爾化合物(ⅩⅧ)，使用大約1.0至20.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至10.0摩爾的烷基化試劑。堿例如包括堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸氫鈉等；無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙腚、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。相對于1摩爾化合物(ⅩⅧ)，使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。使用惰性溶劑進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用。優(yōu)選的溶劑實(shí)例包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；及一種這些溶劑的混合物。反應(yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為一小時至24小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為0至150℃。產(chǎn)物(L)可以以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物的狀態(tài)用在下一步反應(yīng)中，不過可選采用常規(guī)方法將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
使化合物(L)進(jìn)行克萊森重排反應(yīng)，可制得化合物(LⅠ)。克菜森重排反應(yīng)可按本身已知的方法進(jìn)行，例如《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》第14卷-有機(jī)化合物的合成與反應(yīng)(Ⅰ),3.2苯酚，第559頁(日本化學(xué)會編輯),《有機(jī)反應(yīng)》Organic Reactions第2卷第1-48頁、第22卷第1-252頁所述，或其類似方法。因此，有無一種溶劑的存在下，加熱化合物(LⅠ)，進(jìn)行重排反應(yīng)。作為溶劑，使用高沸點(diǎn)溶劑，如N,N-二乙基苯胺、二苯醚、1,2,3,4-四甲基苯等。反應(yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為一小時至24小時。反應(yīng)溫度一般為150至250℃，優(yōu)選為180至220℃。產(chǎn)物(LⅠ)可以以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物的狀態(tài)用在下一步反應(yīng)中，不過可選采用常規(guī)方法將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
通過氧化裂解化合物(LⅠ)的雙鍵，然后還原，可制得化合物(LⅡ)?；衔?LⅡ)中由L代表的離去基團(tuán)優(yōu)選為羥基、鹵原子、烷基磺酸酯、芳基磺酸酯。氧化裂解反應(yīng)可按照本身已知的方法進(jìn)行，例如《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》第15卷-氧化與還原(日本化學(xué)會編輯)所述，或其類似方法，該方法例如使用高錳酸鹽、高錳酸鹽-高碘酸鹽、鉻酸、四乙酸鉛-N3配合物、臭氧、四氧化鋨-過氧化氫、四氧化鋨-高碘酸、四氧化釕、碘?；衔?、氧、過氧化氫或有機(jī)過氧化物、有機(jī)過酸、硝基苯和陽極氧化反應(yīng)。例如在臭氧氧化的情況下，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，溶劑可任意使用，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酯，如乙酸乙酯等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酮，如丙酮等；亞砜，如二甲基亞砜等；或它們的混合物。反應(yīng)時間取決于臭氧發(fā)生器的容量，一般為5分鐘至48小時，優(yōu)選為5分鐘至12小時。反應(yīng)溫度一般為-100至0℃，優(yōu)選為-75至-20℃。作為下一步反應(yīng)中使用的還原劑，例如金屬氫化物，如氫化鋁與氫化二異丁基鋁，和金屬氫化物配合物，如氫化鋰鋁與硼氫化鈉。還原劑的用量，在金屬氫化物的情況下，相對于1摩爾化合物(LⅠ)，約為1.0至20摩爾、優(yōu)選為約1.0至10摩爾，在金屬氫化物配合物的情況下，相對于1摩爾化合物(LⅠ)，約為1.0至20摩爾、優(yōu)選為約1.0至10摩爾。使用反應(yīng)惰性溶劑進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要能進(jìn)行反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；或它們的混合溶劑。反應(yīng)時間因所用試劑的活性和量而異，一般為5分鐘至100小時，優(yōu)選為5分鐘至50小時。反應(yīng)溫度一般為-78至120℃，優(yōu)選為-78至50℃?；衔?LⅡ)可以是粗產(chǎn)物、或作為一種粗產(chǎn)物用在下一步反應(yīng)中，不過采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，并通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
化合物(LⅡ)(其中L為羥基)在轉(zhuǎn)化為磺酸酯或鹵化物之后，進(jìn)行合環(huán)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰa)。
在堿的存在下，使化合物(LⅡ)與相應(yīng)的磺酰氯化合物(例如苯磺酰氯、甲苯磺酰氯、和C1-4烷磺酰氯，如甲磺酰氯)反應(yīng)，可制得磺酸酯化合物。相對于1摩爾化合物(LⅡ)，使用大約1.0至50.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至20.0摩爾的烷基化試劑。堿例如包括堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。相對于1摩爾化合物(LⅡ)，使用大約1.0至10.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至3.0摩爾的堿。使用惰性溶劑進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要能進(jìn)行反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或它們的混合物。反應(yīng)時間一般為10分鐘至6小時，優(yōu)選為10分鐘至2小時。反應(yīng)溫度一般為-78至150℃，優(yōu)選為-30至30℃。所得磺酸酯可以以反應(yīng)混合物的狀態(tài)或作為粗產(chǎn)物用在下一步反應(yīng)中，不過采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，并通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
使化合物(LⅡ)與鹵化劑反應(yīng)可制得化合物鹵化物。鹵化劑的實(shí)例包括鹵化磷，如三氯化磷、磷酰氯和三溴化磷；鹵素；和亞硫酰氯。相對于1摩爾化合物(LⅡ)，使用大約1.0至100摩爾、優(yōu)選為約1.0至10摩爾的鹵化劑。有無一種惰性溶劑的存在進(jìn)行該反應(yīng)均是有利的。作為溶劑，只要能進(jìn)行反應(yīng)，可任意使用，優(yōu)選醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或它們的混合物。反應(yīng)時間一般為10分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至12小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為10至100℃。所得鹵化物可以以反應(yīng)混合物的狀態(tài)或作為粗產(chǎn)物用在下一步反應(yīng)中，不過采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，并通過例如重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
在堿的存在下，使所得磺酸酯或鹵化物進(jìn)行閉環(huán)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰa)。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。相對于1摩爾磺酸酯化合物或鹵化物，使用大約1.0至50摩爾、優(yōu)選為約1.0至10摩爾的堿。使用惰性溶劑進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用。優(yōu)選的實(shí)例包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；酯，如乙酸乙酯；亞砜，如二甲基亞砜等；水或它們的混合物。反應(yīng)時間一般為10分鐘至6小時，優(yōu)選為10分鐘至2小時。反應(yīng)溫度一般為0至250℃，優(yōu)選為10至120℃。產(chǎn)物(Ⅰa)采用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
反應(yīng)步驟7
按照本身已知的方法可制得化合物(LⅢ)，例如《化學(xué)會志》第548頁(1927),《四面體》第25卷第5475頁(1969)、第34卷第1435頁(1978)、第39卷第2803頁(1983),《加拿大化學(xué)雜志》Can.J.Chem.第57卷第1598頁(1979)所述，或與之類似的方法。
使被保護(hù)的羥基脫保護(hù)，可制得化合物(LⅣ)，方法與從化合物(ⅩⅦ)制備化合物(ⅩⅧ)的方法相同。該脫保護(hù)反應(yīng)按照一般已知的方法進(jìn)行。例如所參考的方法公開在T.W.Green著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“苯酚與兒茶酚的保護(hù)”一章。
使化合物(LⅣ)的二醇部分進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，可制得化合物(Ⅰb)。該步驟按照一般已知的步驟進(jìn)行，例如T.W.Green著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“1,2-及1,3-二醇的保護(hù)”一章，《合成》Synthesis第839頁(1986)，《四面體快報(bào)》第32卷第2461頁(1991)、第33卷第4165頁(1992),《雜環(huán)化學(xué)雜志》第26卷第193頁(1989)所述，或與之類似的方法。
反應(yīng)步驟8
使化合物(Ⅹ)硝化，制得化合物(LⅤ)。硝化反應(yīng)例如可按照《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》第14卷-有機(jī)化合物的合成與反應(yīng)(Ⅲ),“含N化合物”一章(日本化學(xué)會編輯)所述的方法進(jìn)行。因此來說，使用(1)用硝酸與硫酸的混合酸合成，(2)用硝酸乙?；?acetyl nitrate)合成，(3)用硝酸合成，(4)用三氟甲磺酸硝鎓合成，(5)用硝酸鹽合成，如用硝酸鈉或硝酸鉀和一種無機(jī)酸，其中一般使用用硝酸鹽與無機(jī)酸的硝化反應(yīng)。在這種情況下，相對于1摩爾化合物(Ⅹ)，使用大約0.8至3.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的硝酸鹽。無機(jī)酸一般使用相當(dāng)于化合物(Ⅹ)10至2000重量％的硫酸。用反應(yīng)惰性溶劑進(jìn)行反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，通常作為催化劑使用的無機(jī)酸也用作溶劑。反應(yīng)時間一般為5分鐘至10小時，優(yōu)選為10分鐘至3小時。反應(yīng)溫度一般為-20至120℃，優(yōu)選為-10至20℃。產(chǎn)物(LⅤ)采用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離，并例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
按照與上述從化合物(Ⅹ)制備化合物(Ⅻ)相同的方法，用堿處理乙腈得到負(fù)碳離子，使后者與化合物(LⅤ)反應(yīng)得到化合物(LⅥ)，然后使化合物(LⅥ)脫水，可制得化合物(LⅦ)。所得化合物(LⅦ)為單一的E或Z配位異構(gòu)體，或E與Z化合物的混合物。相對于1摩爾化合物(LⅤ)，使用大約1.0至3.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.3摩爾的乙腈。堿例如包括堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。相對于1摩爾化合物(LⅤ)，使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的堿。用反應(yīng)惰性溶劑進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，優(yōu)選使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；或它們的混合物。反應(yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為-78至100℃，優(yōu)選為-78至50℃。產(chǎn)物采用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
用于脫水的催化劑例如包括酸性催化劑，如氫氯酸、硫酸、磷酸、硫酸氫鉀、草酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸、三氟化硼-乙醚配合物等；堿性催化劑，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等，進(jìn)一步可選使用脫水劑，如N,N’-環(huán)己基碳二亞胺；以及氧化鋁、過氧化鈉、磷酰氯、亞硫酰氯、甲磺酰氯。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在進(jìn)行反應(yīng)均是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，優(yōu)選例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或它們的混合物。反應(yīng)時間一般為30分鐘至24小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為0至150℃。
按照與上述從化合物(Ⅹ)制備化合物(Ⅻ)相同的方法，用堿處理烷基磺酸二酯得到膦酸酯負(fù)碳離子，使后者與化合物(LⅤ)反應(yīng)可制得化合物(LⅦ)，所得為單一的E或Z立體異構(gòu)體，或E與Z化合物的混合物。烷基磺酸二酯例如可用氰甲基膦酸二乙酯。相對于1摩爾化合物(LⅤ)，使用大約1.0至3.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的烷基膦酸二酯。堿例如包括堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。相對于1摩爾化合物(LⅤ)，使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至1.5摩爾的堿。用反應(yīng)惰性溶劑進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，優(yōu)選使用醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或它們的混合物。反應(yīng)時間一般為1至50小時，優(yōu)選為1至10小時。反應(yīng)溫度一般為-78至200℃，優(yōu)選為0至150℃。產(chǎn)物可以以反應(yīng)混合物的狀態(tài)或作為粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)，不過采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
按照已知的碳鏈延長反應(yīng)方法延長化合物(LⅦ)側(cè)鏈的碳鏈。例如在堿性或酸性條件下將氰基水解為羧基，或再使羧基轉(zhuǎn)化為酯，將所得化合物還原為醇，然后進(jìn)行鹵化和氰化反應(yīng)。
從化合物(LⅦ)制得化合物(LⅧ)的方法先是與下述還原化合物(LⅫ)硝基的方法相同，再用阮內(nèi)鎳催化氫化。還原劑例如可用金屬氫化物，如氫化鋁和氫化二異丁基鋁；金屬氫化物配合物，如氫化鋰鋁和硼氫化鈉；或者，氫化反應(yīng)催化劑例如可用阮內(nèi)鎳和阮內(nèi)鈷；或可使用它們的適當(dāng)?shù)幕旌衔?。還原劑的用量，在金屬氫化物的情況下，相對于1摩爾化合物(LⅦ)，約為1.0至10摩爾、優(yōu)選為約1.0至3.0摩爾，在金屬氫化物配合物的情況下，相對于1摩爾化合物(LⅦ)，約為1.0至10摩爾、優(yōu)選為約1.0至3.0摩爾，在氫化反應(yīng)的情況下，催化劑的用量，如阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷，約為化合物(LⅦ)的10至1000重量％，優(yōu)選為約80至300重量％。使用反應(yīng)惰性溶劑進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，優(yōu)選例如包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；或它們的混合溶劑。反應(yīng)時間因所用試劑的活性和量而異，一般為一小時至100小時，優(yōu)選為一小時至50小時。反應(yīng)溫度一般為0至120℃，優(yōu)選為20至80℃。在使用催化劑的情況下，如阮內(nèi)鎳或阮內(nèi)鈷，氫氣壓一般為1至100atm。產(chǎn)物(LⅧ)可以以反應(yīng)混合物或作為粗產(chǎn)物用在下一步反應(yīng)中，不過采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，并例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法可以方便地精制。
按照基本上與上述從化合物(Ⅹ)制備化合物(ⅩⅥ)相同的方法，可制得m=1的化合物(LⅨ)，也就是說，在路易斯酸的存在下，用氰化三甲基硅處理化合物(LⅤ)，用酸除去所得三甲硅氧基，然后還原氰基和雙鍵，再?；玫陌坊衔?。用于第一步反應(yīng)中的路易斯酸例如碘化鋅、無水氯化鋁、無水氯化鋅、無水氯化鐵等。相對于1摩爾化合物(LⅤ)，使用大約0.01至10摩爾、優(yōu)選為約0.01至1.0摩爾的路易斯酸。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在進(jìn)行該反應(yīng)均是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，優(yōu)選例如包括醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；或這些溶劑的混合物。反應(yīng)時間一般為10分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至3小時。反應(yīng)溫度一般為-10至200℃，優(yōu)選為-10至100℃。產(chǎn)物可以以反應(yīng)混合物的狀態(tài)或作為粗產(chǎn)物用在下一步反應(yīng)中，不過采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。然后產(chǎn)物用酸處理以除去三甲硅氧基。優(yōu)選的酸例如包括無機(jī)酸，如氫氯酸、硫酸、硝酸、氫溴酸、磷酸等；有機(jī)酸，如乙酸、三氟乙酸、草酸、鄰苯二甲酸、富馬酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、10-樟腦磺酸等；三氟化硼-乙醚配合物等。相對于1摩爾化合物(LⅤ)，使用大約1至100摩爾、優(yōu)選為約1至10摩爾的這些酸。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在進(jìn)行該反應(yīng)均是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，優(yōu)選例如包括醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；或這些溶劑的混合物。反應(yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為0至200℃，優(yōu)選為20至150℃。氰基與雙鍵的還原反應(yīng)可在從化合物(Ⅻ)制備化合物(ⅩⅤ)所用的條件下進(jìn)行。其后的?；磻?yīng)可在從化合物(ⅩⅥ)制備化合物(ⅩⅦ)所用的條件下進(jìn)行。產(chǎn)物(LⅨ)可以以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物的狀態(tài)用在下一步反應(yīng)中，不過可選按照一種常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
m=2或3的化合物(LⅨ)的?；磻?yīng)可在從化合物(ⅩⅥ)制備化合物(ⅩⅦ)所用的條件下進(jìn)行。產(chǎn)物(LⅨ)可以以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物的狀態(tài)用在下一步反應(yīng)中，不過可選按照一種常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
通過使化合物(LⅨ)酚羥基的保護(hù)基團(tuán)R7脫保護(hù)，然后成環(huán)生成一個噁唑環(huán)，可制得化合物(Ⅰc)。脫保護(hù)作用通常在酸催化劑的存在下進(jìn)行。酸例如可用路易斯酸，如三溴化硼或無水氯化鋁，和一種無機(jī)酸，如氫氯酸與氫溴酸。相對于1摩爾化合物(LⅨ)，使用大約0.1至100摩爾、優(yōu)選為約1至10摩爾的這些酸。有無反應(yīng)惰性溶劑的存在進(jìn)行該反應(yīng)均是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，優(yōu)選例如包括鹵代烴，如二氯乙烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；亞砜，如二甲基亞砜等；水或它們的混合溶劑。反應(yīng)時間一般為30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至5小時。反應(yīng)溫度一般為-10至120℃，優(yōu)選為0至80℃。產(chǎn)物可以以反應(yīng)混合物或粗產(chǎn)物的狀態(tài)用在下一步反應(yīng)中，不過可選按照一種常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。下一步成環(huán)反應(yīng)可采用本身為已知的方法，例如《合成通訊》Synth.Commun.第16卷第365頁(1986)和《國際有機(jī)制備與工序》Org.Prep.Proc.Int.第22卷第613(1990)所述，或與之類似的方法。
在上述成環(huán)反應(yīng)后，進(jìn)一步在堿的存在下，用相應(yīng)的烷基化試劑(例如烷基鹵或醇的磺酸酯)進(jìn)行烷基化反應(yīng)，可制得R2=烷基的化合物(Ⅰc)。相對于1摩爾化合物(Ⅰc)，使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的烷基化試劑。堿例如包括無機(jī)堿，如氫氧化鈉、氫氧化鉀等；堿性鹽，如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉等；芳胺，如吡啶、二甲基吡啶等；叔胺，如三乙胺、三丙胺、三丁胺、環(huán)己基二甲胺、4-二甲氨基吡啶、N,N-二甲基苯胺、N-甲基哌啶、N-甲基吡咯烷、N-甲基嗎啉等；堿金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；金屬氨基化物，如氨基化鈉、二異丙氨基化鋰、六甲基二硅疊氮化鋰等；金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等。相對于1摩爾化合物(Ⅰc)，使用大約1.0至5.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至2.0摩爾的堿。用反應(yīng)惰性溶劑進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，優(yōu)選例如包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或它們的混合溶劑。反應(yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至6小時。反應(yīng)溫度一般為一20至200℃，優(yōu)選為-10至150℃。產(chǎn)物(Ⅰc)采用常規(guī)方法可從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
反應(yīng)步驟9
按照基本上與從化合物(Ⅹ)制備化合物(LⅤ)相同的方法，從化合物(LⅩ)與相應(yīng)的烷基化試劑制得化合物(LⅪ)。
按照基本上與從化合物(ⅩⅧ)制備化合物(ⅩⅩ)相同的方法，從化合物(LⅪ)制得化合物(LⅫ)。
用還原劑催化還原化合物(LⅫ)的硝基，再進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，即從化合物(LⅫ)制得化合物(LⅩⅢ)。硝基的還原反應(yīng)按照本身已知的方法進(jìn)行，例如《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》第15卷-氧化與還原(日本化學(xué)會編輯)所述，或與之類似的方法。因此來說，作為用于硝基還原反應(yīng)的還原劑，例如可用金屬，如鋅、鐵、錫等；金屬鹵化物，如氯化亞錫等；硫化物，如硫化鈉、硫氫化鈉、亞硫酸氫鈉、硫化銨等；金屬氫化物配合物，如氫化鋰鋁等；或使用催化劑，如鉑、阮內(nèi)鎳、阮內(nèi)鈷、鉑黑、鈀炭、銠氧化鋁。例如在使用金屬氫化物配合物的情況下，相對于1摩爾化合物(LⅫ)，使用大約1.0至10.0摩爾、優(yōu)選為約1.0至3.0摩爾的還原劑，在氫化反應(yīng)的情況下，相對于化合物(LⅫ)，使用大約10至1000重量％、優(yōu)選為約80至300重量％的催化劑。用反應(yīng)惰性溶劑進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，優(yōu)選例如包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；有機(jī)酸，如甲酸、乙酸等；或這些溶劑的混合物。反應(yīng)時間因所用試劑的活性和量而異，不過一般為一小時至100小時，優(yōu)選為一小時至50小時。反應(yīng)溫度一般為0至120℃，優(yōu)選為20至80℃。在使用催化劑、如阮內(nèi)鎳或鈀炭的情況下，氫氣壓通常為1至100atm。產(chǎn)物可以以反應(yīng)混合物的狀態(tài)或作為粗產(chǎn)物用在下一步反應(yīng)中，不過采用常規(guī)方法可將其從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。成環(huán)反應(yīng)在加熱下進(jìn)行，或在堿性催化劑的存在下進(jìn)行。作為催化劑的堿例如包括金屬醇鹽，如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；金屬氫化物，如氫化鈉、氫化鉀等；鋰試劑，如丁基鋰、苯基鋰等；格利雅試劑，如甲基鎂溴、苯基鎂溴等；用量通常為0.01至5當(dāng)量、優(yōu)選為0.05至0.5當(dāng)量。在反應(yīng)惰性溶劑的存在下進(jìn)行該反應(yīng)是有利的。作為溶劑，只要不妨礙反應(yīng)進(jìn)行，可任意使用，優(yōu)選例如包括醇，如甲醇、乙醇、丙醇等；醚，如二乙醚、四氫呋喃、二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷等；烴，如苯、甲苯、環(huán)己烷、己烷等；酰胺，如N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺等；鹵代烴，如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等；腈，如乙腈、丙腈等；亞砜，如二甲基亞砜等；或它們的混合溶劑。反應(yīng)時間一般為30分鐘至48小時，優(yōu)選為30分鐘至12小時。反應(yīng)溫度一般為-20至200℃，優(yōu)選為-10至150℃。產(chǎn)物(LⅩⅢ)可選從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
按照基本上與從化合物(Ⅹ)制備化合物(Ⅻ)相同的方法，從化合物(LⅩⅢ)制得化合物(LⅩⅣ)。
按照與已知碳鏈延長反應(yīng)類似的方法，可延長化合物(LⅩⅣ)側(cè)鏈的碳鏈，例如使氰基在堿性或酸性條件下水解為羧基，或再將羧基轉(zhuǎn)化為酯化合物，然后還原為醇化合物，再進(jìn)行鹵化和氰化反應(yīng)。
按照基本上與從化合物(Ⅻ)制備化合物(ⅩⅤ)相同的方法，從化合物(LⅩⅣ)制得化合物(LⅩⅤ)。催化氫化化合物(LⅩⅤ)制得化合物(LⅩⅥ)。在制備化合物(LⅩⅤ)時使用更強(qiáng)的反應(yīng)條件，也可直接從化合物(LⅩⅣ)制得化合物(LⅩⅥ)。
還原化合物(LⅩⅥ)的酰氨基部位，制得化合物(LⅩⅦ)。作為還原劑，可用金屬氫化物配合物(例如氫化鋰鋁)。通常，作為溶劑，可用醚，如二乙醚、四氫呋喃等；或該醚與惰性溶劑(例如己烷、環(huán)己烷等)的混合物。反應(yīng)還原劑的用量通常為1至30當(dāng)量，優(yōu)選為3至10當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-20至150℃，優(yōu)選為10至100℃。產(chǎn)物(LⅩⅦ)可選從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
按照基本上與從化合物(ⅩⅥ)制備化合物(ⅩⅦ)相同的方法，可分別從化合物(LⅩⅥ)與(LⅩⅦ)制得化合物(Ⅰd)與(Ⅰe)。
按照基本上與從化合物(ⅩⅥ)制備化合物(ⅩⅦ)相同的方法，可從化合物(LⅩⅧ)制得化合物(LⅩⅨ)。
反應(yīng)步驟10
使用本身已知的方法制得化合物(LⅩⅧ)，或從商業(yè)上得到，如5-羥色胺或其鹽。
按照基本上與從化合物(ⅩⅧ)制備化合物(L)相同的方法，可從化合物(LⅩⅨ)制得化合物(LⅩⅩ)。
按照基本上與從化合物(L)制備化合物(LⅠ)相同的方法，可從化合物(LⅩⅩ)制得化合物(LⅩⅪ)。
通過還原化合物(LⅩⅪ)，然后使所得化合物甲?；芍频没衔?LⅩⅫ)。作為還原劑，常用金屬氫化物配合物，如氰基硼氫化鈉。作為溶劑，常用有機(jī)酸，如乙酸和丙酸，或有機(jī)酸與惰性溶劑(例如醚，如二乙醚、四氫呋喃等；烴，如己烷、環(huán)己烷等)的混合物。反應(yīng)還原劑的用量通常為1至30當(dāng)量，優(yōu)選為3至10當(dāng)量。反應(yīng)溫度為-20至100℃，優(yōu)選為0至80℃。反應(yīng)時間通常從30分鐘至12小時，優(yōu)選為30分鐘至3小時。下一步甲?；磻?yīng)條件例如T.W.Green著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“氨基的保護(hù)”一章所述。產(chǎn)物(LⅩⅫ)可選采用常規(guī)方法從反應(yīng)混合物中分離，例如通過重結(jié)晶法、蒸餾法和色譜法還可以方便地精制。
按照基本上與從化合物(LⅠ)制備化合物(LⅡ)相同的方法，可從化合物(LⅩⅫ)制得化合物(LⅩⅩⅢ)。
按照基本上與從化合物(LⅡ)制備化合物(Ⅰa)相同的方法，可從化合物(LⅩⅩⅢ)制得化合物(LⅩⅩⅣ)。
使用本身已知的方法可得到化合物(LⅩⅩⅣ)，例如，使用酸催化劑的成環(huán)反應(yīng)(例如氫氯酸、硫酸、BF3乙醚配合物等)、使用過酸的成環(huán)反應(yīng)(例如間氯過苯甲酸等)或使用鹵素的成環(huán)反應(yīng)(例如碘、溴等)。
在酸催化劑或堿催化劑的存在下，除去化合物(LⅩⅩⅣ)的甲?；?，可制得化合物(Ⅰf)。除去甲?；姆磻?yīng)條件參考T.W.Green著《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》Protecting Groups in Organic Synthesis(1991年第2版)中“氨基的保護(hù)”一章的說明。
如果需要的話，可將二氫吲哚烷基化或氧化為吲哚。
異構(gòu)化作用之后，可立即采用本身的分離方法分離和精制上述化合物(Ⅻ)、(ⅩⅤ)、(ⅩⅩⅩⅣ)、(ⅩⅩⅩⅤ)、(LⅦ)、(LⅩⅣ)或(LⅩⅤ)的構(gòu)型異構(gòu)體(E與Z構(gòu)型)，例如萃取法、重結(jié)晶法、蒸餾法、色譜法或諸如此類，得到純化合物。如果需要的話，這些化合物中雙鍵部分的異構(gòu)化反應(yīng)方法可如《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》第14卷(日本化學(xué)會編輯)第251-253頁、《實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》第4版第273-274頁(日本化學(xué)會編輯)所述，或其類似方法，例如，加熱的方法，使用酸催化劑、過渡金屬催化劑、金屬催化劑、游離基催化劑或強(qiáng)堿催化劑的方法，或光刺激的方法，得到相應(yīng)的純異構(gòu)體。
根據(jù)取代基的不同，化合物(Ⅰ)包括立體異構(gòu)體。本發(fā)明不僅涉及單一的異構(gòu)體，也包括這些異構(gòu)體的混合物。
如果需要的話，任一上述反應(yīng)步驟均可伴有已知的脫保護(hù)反應(yīng)、?；磻?yīng)、烷基化反應(yīng)、氫化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、還原反應(yīng)、碳鏈延長反應(yīng)和取代基置換反應(yīng)，這些反應(yīng)單獨(dú)出現(xiàn)，或者，兩種或多種反應(yīng)結(jié)合出現(xiàn)，以得到化合物(Ⅰ)。這些反應(yīng)的方法例如參考《新實(shí)驗(yàn)化學(xué)講座》第14與15卷(日本化學(xué)會編，1977年、1978年出版)所述，或其類似方法。
上述制備本發(fā)明化合物的反應(yīng)步驟以及制備本發(fā)明化合物的起始化合物的反應(yīng)步驟中，在該起始化合物具有氨基、羧基和/或羥基作為其取代基的情況下，可用常規(guī)的保護(hù)基團(tuán)將這些基團(tuán)保護(hù)起來，如通常用于肽化學(xué)中的保護(hù)基團(tuán)。反應(yīng)結(jié)束后，除脫保護(hù)基團(tuán)，即可得到所需化合物。
氨基保護(hù)基團(tuán)例如包括甲?；?、C1-6烷基羰基(例如乙?；?、丙?；?、C1-6烷氧基羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基等)、C6-10芳基羰基(例如苯甲酰基等)、C7-11芳烷基羰基(例如芐基羰基等)、三苯甲基、鄰苯二甲?；?、N,N-二甲氨基亞甲基等。這些保護(hù)基團(tuán)可選被一至三個取代基取代，如鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)和硝基。
羧基保護(hù)基團(tuán)例如包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、C6-10芳基(例如苯基等)、三苯甲基、甲硅烷基等。這些保護(hù)基團(tuán)可選被一至三個取代基取代，如鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、甲?；?、C1-6烷基羰基(例如乙?；?、丙?；?、丁基羰基等)和硝基。
羥基保護(hù)基團(tuán)例如包括C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基等)、C6-10芳基(例如苯基等)、C7-11芳烷基(例如芐基等)、C1-6烷基羰基(例如乙酰基、丙酰基等)、C6-10芳基羰基(例如苯甲?；?、C7-11芳烷基羰基(例如芐基羰基等)、四氫吡喃基、四氫呋喃基、甲硅烷基等。這些保護(hù)基團(tuán)可選被一至三個取代基取代，如鹵原子(例如氟、氯、溴、碘等)、C1-6烷基(例如甲基、乙基、丙基等)、C6-10芳基羰基(例如苯基等)、C7-11芳烷基(例如芐基等)和硝基。
按照本身已知的方法或其類似方法可除去這些保護(hù)基團(tuán)。例如還原的方法，或使用酸、堿、紫外線、肼、苯肼、N-甲基二硫氨基甲酸鈉、化氟四丁銨或乙酸鈀的方法。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)可按照已知的方法進(jìn)行分離、精制，例如溶劑萃取法、液相轉(zhuǎn)化法、溶劑轉(zhuǎn)移法、結(jié)晶法、重結(jié)晶法或色譜法。本發(fā)明化合物(Ⅰ)的起始化合物及其鹽也能按照已知的方法進(jìn)行分離、精制，方法如上所述，不過根據(jù)具體情況，也可無需分離直接用于下一步反應(yīng)中。在化合物(Ⅰ)用重結(jié)晶法進(jìn)行精制的情況下，例如可用水、醇(例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇等)、芳烴(例如苯、甲苯、二甲苯等)、鹵代烴(例如二氯甲烷、氯仿等)、飽和烴(例如己烷、庚烷、環(huán)己烷等)、醚(例如二乙醚、異丙醚、四氫呋喃、二噁烷等)、酮(例如丙酮、甲乙酮等)、腈(例如乙腈等)、亞砜(例如二甲基亞砜等)、酰胺(例如N,N-二甲基甲酰胺等)、酯(例如乙酸乙酯等)、羧酸(例如乙酸、丙酸等)等。它們可單獨(dú)使用，如果需要的話，可將兩種或多種以適當(dāng)比例混合使用，例如1/1至1/10。
上述反應(yīng)步驟中在所得產(chǎn)物為游離化合物的情況下，可按本身已知的方法將其轉(zhuǎn)化為鹽的形式。在所得產(chǎn)物為鹽的情況下，可按常規(guī)方法將其轉(zhuǎn)化為游離化合物或其他鹽。所得化合物(Ⅰ)可按已知的方法從反應(yīng)混合物中分離并精制，例如溶劑轉(zhuǎn)移法、濃縮法、溶劑萃取法、分餾法、結(jié)晶法、重結(jié)晶法或色譜法。
化合物(Ⅰ)以構(gòu)型異構(gòu)體、非對映異構(gòu)體或構(gòu)象異構(gòu)體的形式存在，如果需要的話，按照上述分離和精制方法可分別進(jìn)行分離。按照一般的旋光拆分方法，可將光活化合物(Ⅰ)的混合物分離為(+)構(gòu)型和(-)構(gòu)型。
在制備上述化合物(Ⅰ)的反應(yīng)步驟中得到的式(ⅰ)化合物
其中所有符號定義同上(1)，或下式(ⅱ)化合物
其中的符號定義同上，或其鹽，是新化合物，可用作制備本發(fā)明化合物的原料。其中優(yōu)選下列化合物及其鹽2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺，2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)對褪黑激素受體表現(xiàn)出來較高的結(jié)合親和性，尤其對于ML-1受體具有高度選擇性。而且化合物的毒性低，副作用少，因此適用于藥物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)在哺乳動物(例如小鼠、大鼠、倉鼠、兔、貓、狗、牛、綿羊、猴、人等)體內(nèi)起到褪黑激素激動劑的作用，可用于制備對褪黑激素受體具有結(jié)合親和性的組合物，尤其是對褪黑激素受體具有激動作用的組合物，因此它能用來預(yù)防和治療生物節(jié)律調(diào)節(jié)紊亂及其他多種受褪黑激素影響的疾病，例如睡眠-清醒節(jié)律紊亂、高速飛行綜合征、工作倒班(shift-Work)綜合征、季節(jié)性憂郁癥、生殖及神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、老年性癡呆、阿爾茨海默氏癥、各種伴隨衰老而產(chǎn)生的疾病(例如用于預(yù)防衰老等)、腦血管疾病(例如腦出血等)、顱損傷、脊柱損傷、應(yīng)激反應(yīng)、癲癇、驚厥、焦慮、抑郁、帕金森神經(jīng)機(jī)能障礙、高血壓、青光眼、癌、失眠和糖尿病。它在哺乳動物體內(nèi)也起到褪黑激素拮抗劑的作用。此外，它也對免疫調(diào)節(jié)、向精神的(nootropic)、鎮(zhèn)靜和排卵調(diào)節(jié)(例如避孕)有效。本發(fā)明化合物(Ⅰ)例如可用作生物節(jié)律調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選為治療睡眠障礙的藥物(例如誘導(dǎo)睡眠的藥物等)、睡眠-清醒節(jié)律調(diào)節(jié)劑(包括那些控制睡眠-清醒節(jié)律的藥物)、治療因時區(qū)改變而引起的生理學(xué)上的癥狀，例如所謂的高速飛行綜合征等。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)毒性較低，可通過口服或胃腸外途徑安全給藥(例如局部給藥、直腸給藥、靜脈內(nèi)給藥等)，既可以直接給藥，也可以與藥學(xué)上可接受的載體按照本身已知的方法混合為藥物組合物的方式，例如片劑(包括糖衣片、薄膜衣片)、散劑、顆粒劑、膠囊劑(包括軟膠囊)、液劑、注射液、栓劑、緩釋制劑、硬膏以及口香糖等。本發(fā)明組合物中化合物(Ⅰ)的量約為0.01至接近100重量％，以組合物總重計(jì)。組合物的劑量變化因給藥對象、給藥途徑、疾病等而異。例如，在將組合物給成年睡眠障礙患者服用時，優(yōu)選為每日服用一次或分劑量服用，劑量約為0.0005至2mg/kg體重，優(yōu)選為約0.001至1mg/kg體重，更優(yōu)選為約0.001至0.5mg/kg體重，以活性成分、化合物(Ⅰ)的量計(jì)。組合物可以與其他活性成分一起使用(例如含有苯并二氮_化合物的苯并二氮_型藥物，如三唑侖、地西泮、阿普唑侖、艾司唑侖等；含有脂肪酸衍生物的睡眠節(jié)律調(diào)節(jié)劑，如布酰胺及其鹽等；含有順式-9,10-十八碳烯酰胺的睡眠減少物質(zhì)等)。這些其他活性成分與化合物(Ⅰ)可以按照本身已知的方法混合，得到藥物組合物(例如片劑、散劑、顆粒劑、包括軟膠囊的膠囊劑、液劑、注射液、栓劑、緩釋制劑等)；或?qū)⑺鼈兎謩e制成不同的制劑，可以對同一個治療對象同時或在不同時間給藥。
在制備本發(fā)明組合物中所用的藥學(xué)上可接受的載體包括多種已知可用于藥物組合物的有機(jī)和無機(jī)載體物質(zhì)。例如包括固體組合物中的賦型劑、潤滑劑、黏合劑、崩解劑等；液體組合物中的溶劑、加溶劑、懸浮劑、等滲劑、緩沖劑、止疼劑等。如果需要的話，也可使用常用的防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑、吸收劑、潤濕劑及其他添加劑。
可用于本發(fā)明的賦型劑例如包括乳糖、白糖、D-甘露糖醇、淀粉、玉米淀粉、結(jié)晶纖維素、輕硅酸酐等。
潤滑劑例如包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石、硅膠等。
黏合劑例如包括結(jié)晶纖維素、白糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、淀粉、蔗糖、明膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。
崩解劑例如包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羧甲基淀粉鈉、L-羥丙基纖維素等。
溶劑例如包括注射用水、乙醇、丙二醇、聚乙二醇、macrogol、芝麻油、玉米油、橄欖油等。
加溶劑例如包括聚乙二醇、聚丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸苯甲酯、乙醇、三氨基甲烷、膽甾醇、三乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
懸浮劑例如包括表面活性劑，如硬脂基三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基氨基丙酸、卵磷脂、苯扎氯銨、芐索氯銨、甘油單硬脂酸酯等；親水性聚合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
等滲劑例如包括葡萄糖、D-山梨糖醇、氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩沖劑例如包括緩沖液，如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
止疼劑例如包括苯甲醇等。
防腐劑例如包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯甲醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑例如包括亞硫酸鹽、抗壞血酸、α-生育酚等。
實(shí)例通過下列參考例、實(shí)施例、制劑例和實(shí)驗(yàn)例對本發(fā)明進(jìn)行詳細(xì)描述，不過這些實(shí)例僅限于說明本發(fā)明的實(shí)施方式，并不限制本發(fā)明。只要不背離本發(fā)明的精神和范圍，本發(fā)明可作各種修改和改變。
下列參考例和實(shí)施例所稱“室溫”一般指約10℃至35℃的溫度。除非另有說明，“％”為重量百分比。
本文所用各種縮寫定義如下s單峰d雙重峰t三重峰q四重峰m多重峰
br寬峰J偶合常數(shù)Hz赫茲CDCl3氘代氯仿d6-DMSO(二甲基亞砜)-d6D2O重水NMR質(zhì)子核磁共振譜BNAP:2,2’-雙(聯(lián)苯膦膦基)-1,1’-聯(lián)萘基T-BINAP:2,2’-雙[二(4-甲基苯基)膦基]-1,1’-聯(lián)萘基DM-BINAP:2,2’-雙[二(3,5-二甲基苯基)膦基]-1,1’-聯(lián)萘基參考例12,3-二氫苯并呋喃-5-氨基甲醛(carbaldehyde)在冰冷卻下，向含有2,3-二氫苯并呋喃(10.0g,83.2mmol)與二氯甲基甲基醚(11.3ml,0.125mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中滴加氯化鈦(28ml)。仍在冰冷卻下，混合物攪拌1小時，然后向其中加入水。減壓除去二氯甲烷，殘余物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(己烷/乙酸乙酯=1/1)，得到11.49(收率92％)目標(biāo)化合物，呈油狀。NMR(CDCl3)δ:3.28(2H,t,J=8.8Hz),4.70(2H,t,J=8.8Hz),6.88(1H,d,J=8.4Hz),7.67(1H,dd,J=1.0Hz,8.4Hz),7.75(1H,d,J=1.0Hz),9.83(1H,s)參考例2(E)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-丙烯酸乙酯在冰冷卻下，向膦酰乙酸三乙酯(19.0g,84.6mmol)的四氫呋喃(150ml)溶液中加入60％氫化鈉(3.39g,84.6mmol)，混合物攪拌20分鐘。向該混合物中滴加2,3-二氫苯并呋喃-5-氨基甲醛(11.4g,76.9mmol)的四氫呋喃(15ml)溶液，進(jìn)一步攪拌1小時。向反應(yīng)混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(己烷/乙酸乙酯=95/5至9/1)，得到14.7g(收率88％)目標(biāo)化合物，呈油狀。
NMR(CDCl3)δ:1.33(3H,t,J=7.2Hz),3.23(2H,t,J=8.8Hz),4.25(2H,q,J=7.2Hz),4.63(2H,t,J=8.8Hz),6.28(1H,d,J=16.0Hz),6.79(1H,d,J=8.4Hz),7.31(1H,d,J=8.4Hz),7.41(1H,s),7.64(1H,d,J=16.0Hz)參考例33-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯向(E)-3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-丙烯酸乙酯(14.7g,66.7mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入5％鈀-炭(1g，含有50％水)，混合物在室溫、氫氣下攪拌2小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮，得到14.6g(收率99％)目標(biāo)化合物，呈油狀。
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.2Hz),2.57(2H,t,J=7.8Hz),2.88(2H,t,J=7.8Hz),3.18(2H,t,J=8.6Hz),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.55(2H,t,J=8.6Hz),6.70(1H,d,J=8.2Hz),6.94(1H,d,J=8.2 Hz),7.05(1H,s)此處所得化合物不用進(jìn)一步精制，用于下一步反應(yīng)。參考例43-(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯向含有3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(14.5g,65.8mmol)與乙酸鈉(5.94g,72.4mmol)的乙酸(150ml)溶液中滴入溴(10.5g,65.8mmol)，混合物在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮。向殘余物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓濃縮，得到19.2g(收率97％)目標(biāo)化合物，呈油狀。NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.2Hz),2.57(2H,t,J=7.6Hz),2.85(2H,t,J=7.6Hz),3.28(2H,t,J=8.8Hz),4.13(2H,q,J=7.2Hz),4.65(2H,t,J=8.8Hz),6.97(1H,s),7.11(1H,s)
此處所得化合物不用進(jìn)一步精制，用于下一步反應(yīng)。參考例53-(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸向3-(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(19.1g,63.8mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入氫氧化鈉(15g)的水溶液(100ml)，混合物在室溫下攪拌3小時。加入氫氯酸使反應(yīng)混合物變成酸性，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到12.8g(收率73％)目標(biāo)化合物。m.p.:117-118℃NMR(CDCl3)δ:2.64(2H,t,J=7.4Hz),2.87(2H,t,J=7.4Hz),3.82(2H,t,J=8.8Hz),4.65(2H,t,J=8.8Hz),6.97(1H,s),7.11(1H,5)，隱藏(1H)參考例64-溴-1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮向3-(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸(12.7g,46.2mmol)中加入亞硫酰氯(10.1ml,0.139mol)，混合物在75℃下攪拌30分鐘，然后將反應(yīng)混合物在減壓下濃縮，得到酰氯。在冰冷卻下，向無水氯化鋁(6.77g,50.8mmol)的1,2-二氯乙烷(100ml)懸液中滴加所得酰氯，混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入水中，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(己烷/乙酸乙酯=8.2)，然后用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶，得到1.00g(收率9％)目標(biāo)化合物。m.p.:149-150CNMR(CDCl3)δ:2.64-2.72(2H,m),3.08(2H,t,J=5.8Hz),3.57(2H,t,J=9.0Hz),4.76(2H,t,J=9.0Hz),7.41-7.43(1H,m)參考例7(E)-(4-溴-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈在冰冷卻下，向氰甲基膦酸二乙酯(0.77g,4.35mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中加入60％氫化鈉(0.17g,4.35mmol)，混合物攪拌20分鐘。向該混合物中加入4-溴-1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(1.00g,3.95mmol)的四氫呋喃(10ml)溶液，混合物在室溫下進(jìn)一步攪拌2小時。向反應(yīng)混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(己烷/乙酸乙酯=85/15至8/2)，然后用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶，得到0.47g(收率43％)目標(biāo)化合物，呈油狀。m.p.:200-203CNMR(CDCl3)δ:3.02-3.18(4H,m),3.41(2H,t,J=8.8Hz),4.77(2H,t,J=8.8Hz),5.42-5.46(1H,m),7.31(1H,s)參考例83-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸向3-氟-4-甲氧基苯甲醛(10.1g,65.5mmol)的吡啶(20ml)溶液中加入丙二酸(7.5g,72.1mmol)與哌啶(0.84g,9.83mmol)，混合物在120℃加熱下攪拌7小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，濾取所沉淀出來的粉末。不用進(jìn)一步精制，將粉末干燥，并溶于乙酸(300ml)。向此溶液中加入5％鈀-炭(3g,含有50％水)，混合物在室溫、氫氣下攪拌2小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮，得到8.54g(收率66％)目標(biāo)化合物。m.p.:114-117℃NMR(CDCl3)δ:2.65(2H,t,J=7.5Hz),2.89(2H,t,J=7.5Hz),3.87(3H,s),6.80-7.00(3H,m)，隱藏(1H)參考例95-氟-6-甲氧基-1-二氫茚酮按照與參考例6相同的方法，從3-(3-氟-4-甲氧基苯基)丙酸制得目標(biāo)化合物。收率為91％。
m.p.:152-153℃(用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:2.71(2H,t,J=5.7Hz),3.08(2H,t,J=5.7Hz),3.92(3H,s),7.17(1H,d,J=10.3Hz),7.29(d,J=8.1Hz)對C10H9FO2的元素分析計(jì)算值C66.66；H5.03實(shí)測值C66.82；H5.06參考例10(E)-(5-氟-6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙腈按照與參考例7相同的方法,從5-氟-6-甲氧基-1-二氫茚酮與氰甲基膦酸二乙酯制得目標(biāo)化合物。收率為75％。
m.p.:197-199℃(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:3.00-3.19(4H,m),3.92(3H,s),5.53(1H,t,J=2.2Hz),7.02(1H,d,J=7.6Hz),7.07(1H,d,J=10.3Hz)對C12H10FNO的元素分析計(jì)算值C70.93；H4.96；N6.89實(shí)測值C70.65；H5.13；N6.99參考例112-(5-氟-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙胺按照與下述實(shí)施例18相同的方法，從(E)-(5-氟-6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙腈制得目標(biāo)化合物。收率為88％?；衔锍视蜖?。
NMR(CDCl3)δ:1.50-1.80(2H,m),1.90-2.08(1H,m),2.20-2.40(1H,m),2.67-2.90(4H,m),3.00-3.20(1H,m),3.87(3H,s),6.80(1H,d,J=8.1Hz),6.92(1H,d,J=11.0Hz)，隱藏(2H)參考例12N-[2-(5-氟-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺在冰冷卻下,向含有2-(5-氟-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙胺(4.35g,20.8mmol)與三乙胺(4.21g,41.6mmol)的四氫呋喃(20ml)溶液中逐步滴加丙酰氯(2.5g,27.0mmol)。在室溫下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取出有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水與水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯/己烷=90/10)，得到4.87g(收率88％)目標(biāo)化合物。
m.p.:76-78℃NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.7Hz),1.47-1.81(2H,m),1.94-2.41(2H,m),2.21(2H,q,J=7.7Hz),2.70-2.90(2H,m),3.00-3.20(1H,m),3.38(2H,q,J=7.3Hz),3.87(3H,s),5.50(1H,brs),6.82(1H,d,J=8.1Hz),6.92(1H,d,J=11.4Hz)對C15H20NFO2的元素分析計(jì)算值C67.90；H7.60；N5.28實(shí)測值C67.83；H7.27；N5.25參考例13N-[2-(5-氟-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺在冰冷卻下，向N-[2-(5-氟-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(4.18g,15.8mmol)的二氯甲烷(100ml)溶液中逐步滴加三溴化硼(7.9g,31.5mmol)。仍在冰冷卻下攪拌2小時后，將反應(yīng)混合物傾入冰水中，然后在室溫下攪拌3小時，用乙酸乙酯萃取出有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水與水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯/己烷=9/1)，得到3.68g(收率93％)目標(biāo)化合物。
m.p.:93-96℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.7Hz),1.47-1.80(2H,m),1.88-2.10(1H,m),2.22(2H,q,J=7.7Hz),2.20-2.40(1H,m),2.65-2.90(2H,m),2.95-3.13(1H,m),3.3 7(2H,q,J=7.5Hz),5.59(1H,br s),6.09(1H,br s),6.83(1H,d,J=8.4Hz),6.89(1H,d,J=10.6Hz)對C14H18NFO2的元素分析計(jì)算值C66.91；H7.22；N5.57實(shí)測值C66.84；H7.10；N5.54參考例14N-[2-(5-氟-6-(2-丙炔氧基)二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺向N-[2-(5-氟-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(0.5g,1.99mmol)的二甲基甲酰胺(10ml)溶液中加入碳酸鉀(1.37g,9.95mmol)與炔丙基溴(2.4g,19.9mmol)，在120℃下攪拌2小時。將反應(yīng)溶液傾入冰水中，用乙酸乙酯萃取出有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水與水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯)，得到0.56g(收率97％)目標(biāo)化合物。
m.p.:78-81℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.50-1.83(2H,m),1.91-2.11(1H,m),2.21(2H,q,J=7.5Hz),2.20-2.41(1H,m),2.55(1H,t,J=2.3Hz),2.65-2.95(2H,m),3.00-3.20(1H,m),3.38(2H,q,J=7.5Hz),4.74(2H,d,J=2.2Hz),5.47(1H,br s),6.91(1H,s),6.96(1H,s)參考例153-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯向3-(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯(1.0g,3.34mmol)與鐵(10mg)在乙酸(10ml)中的混合物中滴加溴(0.80g,5.01mmol)，反應(yīng)混合物在50℃下攪拌5小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮。向殘余物中加入水，用乙酸乙酯萃取出有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水與水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯∶己烷=1∶3)，得到0.67g(收率53％)目標(biāo)化合物。
m.p.:42-43℃NMR(CDCl3)δ:1.25(3H,t,J=7.3Hz),2.60(2H,t,J=7.7Hz),3.0 7(2H,t,J=7.7Hz),3.27(2H,t,J=8.8Hz),4.14(2H,q,J=7.3Hz),4.68(2H,t,J=8.8Hz),7.06(1H,s)參考例163-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸按照與參考例5相同的方法，從3-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸乙酯制得目標(biāo)化合物。收率為93％。
m.p.:177-178℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:2.67(2H,t,J=7.5Hz),3.08(2H,t,J=7.5 Hz),3.27(2H,t,J=8.8 Hz),4.68(2H,t,J=8.8Hz),7.07(1H,s)參考例174,5-二溴-1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮按照與參考例6相同的方法，從3-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)丙酸制得目標(biāo)化合物。收率為88％。
m.p.:224-226℃(用氯仿/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:2.72(2H,t,J=5.9Hz),3.05(2H,t,J=5.9Hz),3.55(2H,t,J=9.0Hz),4.79(2H,t,J=9.0Hz)參考例181,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮向4,5-二溴-1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(29.0g,87.4mmol)的乙酸(550ml)溶液中加入5％鈀炭(含50％水，2.9g)與乙酸鈉(17.9g,0.22mol)，混合物在常溫常壓的氫氣中催化還原。計(jì)算量的氫氣被吸收后，過濾除去鈀炭，并減壓蒸餾除去溶劑。向殘余物中加水，用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、飽和氯化鈉水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯∶己烷=15∶85)，得到目標(biāo)化合物。收率為13.5g(89％)。
m.p.:133-134℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:2.68(2H,t,J=5.9Hz),3.08(2H,t,J=5.9Hz),3.47(2H,t,J=8.8Hz)4.65(2H,t,J=8.8Hz),7.01(1H,d,J=8.1Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz)對C11H10O2的元素分析計(jì)算值C75.84；H5.79
實(shí)測值C75.69；H5.75參考例19(E)-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈按照與參考例7相同的方法，從1,2,6,7-四氫-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮與氰甲基膦酸二乙酯制得目標(biāo)化合物。收率為60％。
m.p.:149-151℃(用甲醇重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:3.00-3.20(4H,m),3.31(2H,t,J=8.8Hz),4.67(2H,t,J=8.8Hz)5.45(1H,t,J=2.4Hz),6.86(1H,d,J=8.1Hz),7.11(1H,d,J=8.1Hz)對C13H11NO的元素分析計(jì)算值C79.17；H5.62；N7.10實(shí)測值C79.21；H5.82；N7.18參考例20鹽酸(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺在氮?dú)夥障?，?E)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙胺(1.00g,5.00mmol)、Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3(21.0mg)和甲醇(10ml)裝入哈斯特洛伊耐蝕鎳基合金高壓釜(200ml)中。向容器中引入氫氣，直至壓力達(dá)到100大氣壓?；旌衔镌?0℃下攪拌20小時。將反應(yīng)系統(tǒng)的壓力降至正常，然后用高效液相色譜法測定產(chǎn)物(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的轉(zhuǎn)化率和旋光純度。轉(zhuǎn)化率為100％，旋光純度為88.8％e.e.。
向減壓濃縮所得的殘余物(1.02g)中加入甲苯(10ml)?；旌衔镌诒∩侠鋮s，在攪拌下加入2％氫氯酸(10ml)。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，減壓濃縮得到殘余物(1.21g)。將濃縮物溶于甲醇(5ml)，加入丙酮(10ml)?；旌衔锢鋮s至0℃，然后過濾收集目標(biāo)化合物(0.64g)。濾液進(jìn)一步減壓濃縮。濃縮物(0.34g)用甲醇(1.5ml)與丙酮(3.0ml)的混合物重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(0.17g，共得到0.81g，收率68％)。該鹽酸鹽用5％氫氧化鈉水溶液處理，得到(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺。產(chǎn)物的旋光純度經(jīng)高效液相色譜法測定為100％e.e.。參考例21(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺在氮?dú)夥障?，?S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(0.20g,1.00mmol)、Ru2Cl4[(R)-BINAP]2NEt3(0.42g)、甲醇(20ml)和二氯甲烷(5ml)裝入哈斯特洛伊耐蝕鎳基合金高壓釜(200ml)中?；旌衔锛訜嶂?0℃，然后向容器中引入氫氣，直至壓力達(dá)到50大氣壓。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌15分鐘，然后冷卻至室溫，并降至正常壓力。向反應(yīng)混合物中加入(E)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙胺(20.0g,99.4mmol)的甲醇(30ml)溶液。再次向反應(yīng)容器中引入氫氣，直至壓力達(dá)到100大氣壓。反應(yīng)混合物在55℃下攪拌20小時。將容器壓力恢復(fù)正常，然后用高效液相色譜法測定產(chǎn)物(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的轉(zhuǎn)化率和旋光純度。轉(zhuǎn)化率為100％，旋光純度為90.3％e.e.。參考例22(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺在氮?dú)夥障拢瑢?E)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙胺(0.50g,2.50mmol)、Ru2Cl4[(R)-T-BINAP]2NEt3(5.0mg)和甲醇(5.0ml)裝入哈斯特洛伊耐蝕鎳基合金高壓釜(100ml)中，然后引入氫氣，直至壓力達(dá)到100大氣壓。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌20小時。將容器壓力恢復(fù)正常，用高效液相色譜法測定產(chǎn)物(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺的轉(zhuǎn)化率和旋光純度。轉(zhuǎn)化率為100％，旋光純度為74.0％e.e.。參考例23至25僅僅將參考例22中的催化劑替換為Ru(OCOCH3)2[(R)-BINAP]、Ru(OCO CH3)2[(R)-T-BINAP]或Ru2Cl4[(R)-DM-BINAP]2NEt3，按照與參考例22相同的方法進(jìn)行氫化反應(yīng)，得到下列結(jié)果催化劑 轉(zhuǎn)化率 旋光純度參考例23 Ru(OAc)2((R)-BINAP) 100％ 75.4％e.e.參考例24 Ru(OAc)2((R)-T-BINAP) 100％ 74.0％e.e.參考例25 Ru2Cl4((R)-DM-BINAP)2Net3100％ 36.4％e.e.
參考例20至25中，使用下列條件的高效液相色譜法測定轉(zhuǎn)化率和旋光純度。高效液相色譜島津SCL-10A柱ULTRON ES-OVM(4.6mm×150mm,SHINWA化學(xué)工業(yè)株式會社)流動相40mmol/L KH2PO4水溶液/乙醇=90/10(pH=7.5NaOH)波長UV280nm流速1.0ml/min參考例26(E)-(6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙腈按照基本上與參考例7相同的方法，從6-甲氧基-1-二氫茚酮與氰甲基膦酸二乙酯制得目標(biāo)化合物(收率73％)。
m.p.:92-95℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:2.97-3.20(4H,m),3.84(3H,s),5.61(1H,t,J=2.6Hz),6.95-7.03(2H,m),7.26(1H,dd,J=0.7 & 8.1Hz)對C12H11NO的元素分析計(jì)算值C77.81；H5.99；N7.56實(shí)測值C77.79；H6.01；N7.58參考例27鹽酸(E)-2-(6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙胺向(E)-(6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙腈(5.0g,27mmol)的乙醇(50ml)溶液中加入飽和氨/乙醇溶液(250ml)和阮內(nèi)鈷(10g)。混合物在室溫、氫氣(5kgf/cm2)下攪拌5小時。過濾除去阮內(nèi)鈷，并減壓蒸餾除去溶劑，得到(E)-2-(6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙胺。將該油狀殘余物溶于乙醇(20ml)。將溶液冷卻至-40℃，加入飽和氯化氫/乙醇溶液。過濾收集所得晶形沉淀，得到目標(biāo)化合物(收率4.3g,71％)。
m.p.:177-179℃NMR(d6-DMSO,D2O)δ:2.76-3.00(4H,m),3.40-3.65(2H,m),3.77(3H,s),5.98(1H,t,J=7.5Hz),6.85(1H,dd,J=2.2&8.4Hz),7.01(1H,d,J=2.2Hz),7.22(1H,d,J=8.4Hz),8.22(2H,br s)對C12H15NO·HCl的元素分析
計(jì)算值C63.85；H7.14；N6.21；Cl15.71實(shí)測值C63.53；H6.85；N6.16；Cl15.40參考例28(E)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例12相同的方法，從(E)-2-(6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙胺與丙酰氯制得目標(biāo)化合物(收率78％)。
m.p.:129-131℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,t,J=7.5Hz),2.24(2H,q,J=7.5Hz),2.73-2.86(2H,m),2.90-3.20(2H,m),3.81(3H,s),4.04(2H,t,J=6.2Hz),5.55(1H,br s),5.88(1H,m),6.79(1H,dd,J=2.4 &
8.1Hz),6.93(1H,d,J=2.4Hz),7.14(1H,d,J=8.1Hz)對C15H19NO2的元素分析計(jì)算值C73.44；H7.81；N5.71實(shí)測值C72.91；H7.81；N5.58參考例29(S)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺向經(jīng)脫氣處理的絕對甲醇(70ml)中加入(E)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙基]丙酰胺(3.5g,14.26mmol)與Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP](120mg,142μmol)。溶液在70℃的高壓釜(氫氣壓90atm)中攪拌3小時。反應(yīng)混合物經(jīng)手性柱高效液相色譜法分析發(fā)現(xiàn)，(S)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺的不對稱收率為95％e.e.，而其化學(xué)收率為99％。
反應(yīng)混合物減壓濃縮至干。所得油狀殘余物用短柱層析精制(硅膠7g)，然后用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(收率2.92g,83％)，其旋光純度不低于99％e.e.，化學(xué)純度不低于99％。D20=-7.0°(c1.000，乙醇)m.p.:76-77℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=8Hz),1.56-1.64(1H,m),1.72(1H,qd,J=8 & 13Hz),2.04(1H,dtd,J=4,8 & 13Hz),2.19(2H,q,J=8Hz),2.32(1H,dtd,J=4,8 & 13Hz),2.7 7(1H,td,J=8 & 16Hz),2.85(1H,dtd,J=4,8 & 16Hz),3.11(1H,ddt,J=4,8 & 14Hz),3.34(3H,s),3.37-3.41(2H,m),5.53(1H,br s),6.71(1H,dd,J=2 & 8Hz),6.75(1H,d,J=2Hz),7.10(1H,d,J=8Hz)對C15H21NO2的元素分析計(jì)算值C72.84；H8.56；N5.66實(shí)測值C72.59；H8.50；N5.84參考例30(S)-N-[2-(5-溴-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例4相同的方法，從(S)-N-(6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺與溴制得目標(biāo)化合物(收率86％)。D20=+5.2°(c1.000，乙醇)m.p.:105-107℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:l.16(3H,t,J=7.7Hz),1.49-1.81(2H,m),1.98-2.41(2H,m),2.21(2H,q,J=7.7Hz),2.69-2.98(2H,m),3.00-3.20(1H,m),3.39(2H,q,J=7.3Hz),3.88(3H,s),5.48(1H,brs),6.78(1H,s),7.37(1H,s)對C15H20BrNO2的元素分析計(jì)算值C55.23；H6.18；N4.29實(shí)測值C55.15；H6.18；N4.25參考例31(S)-N-[2-(5-溴-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺將(S)-N-[2-(5-溴-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(56.7g,174mmol)的二氯甲烷(400ml)溶液冷卻至-30℃。向溶液中緩慢滴加三溴化硼(95.8g,382mmol)。保持溫度在-20至-15℃范圍內(nèi)，反應(yīng)混合物攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，進(jìn)一步在室溫下攪拌10分鐘。用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物(收率51.12g,94％)。D20=+2.7°(c1.001，乙醇)m.p.:146-148℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.50-1.80(2H,m),1.90-2.40(1H,m),2.20-2.40(1H,m),2.24(2H,q,J=7.5Hz),2.65-2.95(2H,m),3.00-3.18(1H,m),3.38(2H,q,J=7.1Hz),5.82(1H,br s),6.86(1H,s),7.2 7(1H,s)，隱藏(1H)對C14H18BrNO2的元素分析計(jì)算值C53.86；H5.81；N4.49實(shí)測值C53.85；H5.78；N4.52參考例32(S)-N-[2-(6-烯丙氧基-5-溴二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺將(S)-N-[2-(5-溴-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(48.8g,156mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(110ml)溶液用冰冷卻，逐漸加入氫化鈉(6.35g,172mmol，含量65％)?；旌衔飻嚢杓s15分鐘。氫氣停止起泡后，加入烯丙基溴(22.7g,188mmol)，混合物在冰冷卻下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用稀氫氯酸中和。用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物(收率52.97g,96％)。D20=+3.7°(c1.003，乙醇)m.p.:86-87℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.48-1.80(2H,m),1.90-2.40(2H,m),2.20(2H,q,J=7.5Hz),2.70-2.91(2H,m),3.00-3.20(1H,m),3.37(2H,q,J=7.4Hz),4.59(2H,m),5.25-5.60(3H,m),5.97-6.20(1H,m),6.76(1H,s),7.3 7(1H,s)對C17H22BrNO2的元素分析
計(jì)算值C57.96；H6.29；N3.98實(shí)測值C57.91；H6.28；N4.04參考例33(S)-N-[2-(7-烯丙基-5-溴-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺將(S)-N-[2-(6-烯丙氧基-5-溴二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(50.75g,144mmol)的N,N-二乙基苯胺(150ml)懸液在200-205℃、氬氣下攪拌2.5小時。反應(yīng)混合物冷卻，減壓蒸餾除去二乙基苯胺，得到一油狀殘余物。向該殘余物中加水(50ml)、2NHCl(50ml)和乙酸乙酯(100ml)?；旌衔镙腿纱?，以萃取其中的有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯∶己烷=7∶3)，得到目標(biāo)化合物(收率40.6g,80％)。D20=-51.3°(c1.003，乙醇)m.p.:85-87℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.6Hz),1.45-2.13(4H,m),2.18(2H,q,J=7.6Hz),2.68-3.65(7H,m),4.93-5.13(2H,m),5.41(1H,br s),5.49(1H,s),5.89-6.10(1H,m),7.20(1H,s)對C17H22BrNO2的元素分析計(jì)算值C57.96；H6.29；N3.98；Br22.68實(shí)測值C57.95；H6.22；N4.00；Br22.52參考例34(S)-N-[2-(5-溴-6-羥基-7-(2-羥乙基)二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺將(S)-N-[2-(7-烯丙基-5-溴-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(588mg,1.67mmol)的甲醇(30ml)溶液冷卻至約-70℃，通入臭氧5分鐘。確認(rèn)原料消失后，在約-70℃下向反應(yīng)混合物中加入過量的硼氫化鈉粉末(510mg,13.4mmol)，以分解臭氧化物。將反應(yīng)混合物溫度升至室溫，用稀氫氯酸中和，然后用乙酸乙酯∶丁醇=1∶1的混合物萃取有機(jī)物。萃取液用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去其中的溶劑。殘余物然后用二乙醚洗滌，得到目標(biāo)化合物(收率0.59g,99％)。D20=-43.7°(c1.002，乙醇)
m.p.:85-87℃(用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,t,J=7.5Hz),1.40-2.10(4H,m),2.17(2H,q,J=7.5Hz),2.62-3.01(4H,m),3.07-3.22(1H,m),3.28(2H,q,J=6.8Hz),3.89(2H,br s),5.47(1H,t,J=3.7Hz),6.31(1H,br s),7.20(1H,s),9.07(1H,s)對C16H22BrNO3的元素分析計(jì)算值C53.94；H6.22；N3.93；Br22.43實(shí)測值C53.97；H6.09；N3.97；Br22.40參考例35(S)-N-[2-(6-羥基-7-(2-羥乙基)二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺將(S)-N-[2-(5-溴-6-羥基-7-(2-羥乙基)二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(590mg,1.66mmol)、三乙胺(184mg,1.82mmol)和5％鈀-炭(100mg)的甲醇懸液在氫氣下催化還原。當(dāng)計(jì)算量體積的氫氣被吸收時，過濾除去催化劑。濾液用稀氫氯酸調(diào)至弱酸性，然后用乙酸乙酯∶丁醇=1∶1的混合物萃取有機(jī)物。萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑，再用二乙醚洗滌，得到目標(biāo)化合物(收率0.42g,91％)。D20=-69.7°(c1.002，乙醇)m.p.:144-146℃(用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t,J=7.7Hz),1.45-2.10(4H,m),2.16(2H,q,J=7.7Hz),2.60-3.00(4H,m),3.10-3.23(1H,m),3.29(2H,q,J=6.8Hz),3.86(2H,q,J=5.5Hz),5.00(1H,t,J=4.4Hz),6.41(1H,br s),6.6 9(1H,d,J=7.9Hz),6.91(1H,d,J=7.9Hz),8.86(1H,s)對C16H23NO3的元素分析計(jì)算值C69.29；H8.36；N5.05實(shí)測值C69.46；H8.28；N5.11參考例366,7-二甲氧基-1-二氫茚酮按照基本上與參考例18相同的方法，從4-溴-6,7-二甲氧基-1-二氫茚酮制得目標(biāo)化合物(收率84％)，為一油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ:2.69(2H,t,J=6.0Hz),3.04(2H,t,J=6.0Hz),3.89(3H,s),4.00(3H,s),7.10(1H,d,J=8.4Hz),7.19(1H,d,J=8.4Hz)參考例37(E)-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙腈按照基本上與參考例7相同的方法，從6,7-二甲氧基-1-茚酮與氰甲基膦酸二乙酯制得目標(biāo)化合物(收率81％)。
m.p.:111-113℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:2.95-3.15(4H,m),3.87(3H,s),3.91(3H,s),6.24(1H,t,J=2.4Hz),6.95(1H,d,J=8.6Hz),7.00(1H,d,J=8.6Hz)對C13H13NO2的元素分析計(jì)算值C72.54；H6.09；N6.51實(shí)測值C72.38；H6.11；N6.53參考例38鹽酸2-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-基)乙胺向(E)-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙腈(1.8g,8.36mmol)的乙醇(10ml)懸液中加入阮內(nèi)鎳(2.5g,W2)和4M氨/乙醇溶液(20ml)。混合物在60℃、氫氣(4至5atm)下攪拌6小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮。將濃縮液溶于乙醇(50ml)，并加入5％Pd-C(0.2g，含50％水)?；旌衔镌谑覝亍錃?常壓)下攪拌4小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液濃縮，得到(E)-2-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-基)乙胺。將該化合物溶于乙醇(2ml)，并加入飽和氯化氫/乙醇溶液。過濾收集所得晶形沉淀，得到目標(biāo)化合物(收率1.68g,78％)。
m.p.:141-143℃(用乙醇重結(jié)晶)NMR(d6-DMSO)δ:1.59-1.83(2H,m),1.95-2.2 6(2H,m),2.60-2.94(4H,m),3.21-3.41(1H,m),3.75(3H,s),3.76(3H,s),6.83(1H,d,J=8.4Hz),6.89(1H,d,J=8.4Hz),7.99(2H,br s)
對C18H19NO2·HCl的元素分析計(jì)算值C60.58；H7.82；N5.43；Cl13.75實(shí)測值C60.03；H7.55；N5.66；Cl14.11參考例39N-[2-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]乙酰胺按照基本上與參考例12相同的方法,從2-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-基)乙胺和乙酰氯制得目標(biāo)化合物(收率83％)。
m.p.:79-81℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.70-1.93(3H,m),1.95(3H,s),2.15-2.36(1H,m),2.67-3.21(3H,m),3.25-3.53(2H,m),3.85(3H,s),3.87(3H,s),5.90(1H,brs),6.75(1H,d,J=8.1Hz),6.91(1H,d,J=8.1Hz)對C15H21NO3的元素分析計(jì)算值C68.42；H8.94；N5.32實(shí)測值C68.16；H7.78；N5.35參考例40N-[2-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例12相同的方法，從2-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-基)乙胺和丙酰氯制得目標(biāo)化合物(收率86％)。
m.p.:90-92℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.7Hz),1.70-1.94(3H,m),2.10-2.3 6(1H,m),2.18(2H,q,J=7.7Hz),2.65-3.20(3H,m),3.25-3.55(2H,m),3.85(3H,s),3.87(3H,s),5.90(1H,br s),6.75(1H,d,J=8.0Hz),6.90(1H,d,J=8.0Hz)對C16H23NO3的元素分析計(jì)算值C69.29；H8.36；N5.05實(shí)測值C69.23；H8.09；N5.14參考例41N-[2-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丁酰胺按照基本上與參考例12相同的方法，從2-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-基)乙胺和丁酰氯制得目標(biāo)化合物(收率84％)。
m.p.:66-68℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.57-1.95(5H,m),2.10-2.35(1H,m),2.13(2H,t,J=7.3Hz),2.66-3.20(3H,m),3.26-3.55(2H,m),3.85(3H,s),3.87(3H,s),5.87(1H,br s),6.75(1H,d,J=8.1Hz),6.90(1H,d,J=8.1Hz)對C17H25NO3的元素分析計(jì)算值C70.07；H8.65；N4.81實(shí)測值C69.84；H8.43；N4.80參考例42N-[2-(6,7-二羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例31相同的方法，從N-[2-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺制得目標(biāo)化合物(收率73％)。
m.p.:98-101℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.21(3H,t,J=7.5Hz),1.60-1.98(3H,m),2.10-2.30(1H,m),2.31(2H,q,J=7.5Hz),2.60-3.15(3H,m),3.22-3.40(1H,m),3.52-3.75(1H,m),5.95(1H,s),6.01(1H,br s),6.63(1H,d,J=7.9Hz),6.74(1H,d,J=7.9Hz),9.62(1H,s)對C14H19NO3的元素分析計(jì)算值C67.45；H7.68；N5.62實(shí)測值C67.35；H7.60；N5.66參考例43N-[2-(6,7-二羥基二氫化茚-1-基)乙基]丁酰胺按照基本上與參考例31相同的方法，從N-[2-(6,7-二甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丁酰胺制得目標(biāo)化合物(收率92％)，為一油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.5 Hz),1.60-2.00(5H,m),2.10-2.30(1H,m),2.23(2H,t,J=7.5Hz),2.60-2.7 8(1H,m),2.80-3.00(1H,m),3.03-3.21(1H,m),3.22-3.40(1H,m),3.42-3.61(1H,m),6.20(1H,br s),6.38(1H,br s),6.62(1H,d,J=7.7Hz),6.74(1H,d,J=7.7Hz),9.13(1H,br s)參考例446-甲氧基-7-硝基-1-二氫茚酮向6-甲氧基-1-二氫茚酮(30.0g,185mmol)的濃硫酸(130ml)溶液中加入硝酸鉀(24.3g,0.24mol)的濃硫酸(100ml)溶液，同時保持內(nèi)部溫度低于0℃?；旌衔镌谙嗤瑴囟葪l件下攪拌20分鐘，然后傾入冰水中，再用乙酸乙酯萃取。萃取液用水和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(收率21.7g,58％)。
m.p.:155-158CNMR(CDCl3)δ:2.7 8(2H,t,J=5.6Hz),3.13(2H,t,J=5.6Hz),3.94(3H,s),7.34(1H,d,J=8.4Hz),7.56(1H,d,J=8.4Hz)參考例45(E)-(6-甲氧基-7-硝基二氫化茚-1-亞基)乙腈按照基本上與參考例7相同的方法，從6-甲氧基-7-硝基-1-二氫茚酮和氰甲基膦酸二乙酯制得目標(biāo)化合物(收率84％)。
m.p.:138-141℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:3.00-3.20(4H,m),3.92(3H,s),5.42(1H,t,J=2.6Hz),7.14(1H,d,J=8.6Hz),7.43(1H,d,J=8.6Hz)參考例46(E)-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙腈按照基本上與參考例3相同的方法,從(E)-(6-甲氧基-7-硝基二氫化茚-1-亞基)乙腈制得目標(biāo)化合物(收率79％)。
m.p.:119-121℃(用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:2.90-3.20(4H,m),3.8 7(3H,s),4.23(2H,br s),5.60(1H,t,J=2.2Hz),6.69(1H,d,J=8.0Hz),6.84(1H,d,J=8.0Hz)參考例47N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]乙酰胺按照基本上與參考例38相同的方法，從(E)-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙腈制得2-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙胺。所得粗產(chǎn)物用于下一步反應(yīng)，不用進(jìn)一步精制。將鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(3.3g,17.2mmol)和1-羥基苯并三唑一水合物(2.2g,14.4mmol)懸浮在N,N-二甲基甲酰胺(30ml)中。在冰冷卻下，向該懸液中加入乙酸(0.65ml)。該反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時，再次用冰冷卻。向該混合物中滴加上述粗2-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙胺的N,N-二甲基甲酰胺(10ml)溶液。混合物攪拌30分鐘后，傾入水中。混合物用乙酸乙酯萃取。用2N氫氯酸從有機(jī)層中萃得鹽酸鹽。然后用4N氫氧化鈉水溶液將所得含水層pH調(diào)至10。用乙酸乙酯從含水層中萃得有機(jī)物，用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯∶乙醇=10∶1)，得到目標(biāo)化合物(收率1.6g,66％)。
m.p.:94-97℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.60-2.10(6H,m),2.20(1H,m),2.74(1H,m),2.92(1H,m),3.18(1H,m),3.32(2H,q,J=5.0Hz),3.78(2H,br s),3.83(3H,s),5.70(1H,br s),6.59(1H,d,J=8.0Hz),6.60(1H,d,J=8.0Hz)參考例48N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例47相同的方法，從(E)-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙腈和丙酸制得目標(biāo)化合物(收率40％)。
m.p.:71-73℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.09(3H,t,J=7.5Hz),1.6-2.0(3H,m),2.12(2H,q,J=7.5Hz),2.25(1H,m),2.7-3.2(3H,m),3.34(2H,q,J=5.0Hz),3.80(2H,br s),3.83(3H,s),5.67(1H,br s),6.59(1H,d,J=8.0Hz),6.66(1H,d,J=8.0Hz)參考例49N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丁酰胺按照基本上與參考例47相同的方法，從(E)-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙腈和丁酸制得目標(biāo)化合物(收率71％)。
m.p.:65-68℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.91(3H,t,J=7.3Hz),1.50-2.40(8H,m),2.60-3.20(3H,m),3.34(2H,q,J=5.1Hz),3.80(2H,br s),3.83(3H,s),5.67(1H,brs),6.59(1H,d,J=8.2Hz),6.66(1H,d,J=8.2Hz)參考例50鹽酸N-[2-(7-氨基-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]乙酰胺向N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]乙酰胺(1.1g,4.4mmol)的二氯甲烷(20ml)溶液中逐漸滴加三溴化硼(2.1ml,22.1mmol)?；旌衔镌谙嗤瑴囟葪l件下攪拌30分鐘。將反應(yīng)混合物傾入冰水中，用10％甲醇/氯仿萃取。萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(氯仿∶甲醇=10∶1)，得到N-[2-(7-氨基-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]乙酰胺(收率630mg,61％)。將部分產(chǎn)物溶于乙醇，并加入飽和氫氯酸/乙醇溶液。減壓蒸餾除去溶劑。所得晶形沉淀用乙醇重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物。
m.p.:225-228℃(用乙醇重結(jié)晶)NMR(d6-DMSO)δ:1.30-1.80(2H,m),1.83(3H,s),1.90-2.20(2H,m),2.60-3.50(5H,m),6.79(1H,d,J=8.2Hz),6.9 9(1H,d,J=8.2Hz),7.96(1H,br s),10.32(1H,br s)，隱藏(2H)參考例51N-[2-(7-氨基-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例50相同的方法,從N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺制得目標(biāo)化合物(收率88％),為一油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7.5Hz),1.60-2.00(3H,m),2.14(2H,q,J=7.5Hz),2.23(1H,m),2.70-2.90(2H,m),3.19(1H,m),3.34(2H,q,J=5.1Hz),4.10(2H,br s),5.69(1H,br s),6.52(1H,d,J=7.6Hz),6.60(1H,d,J=7.6Hz)，隱藏(1H)參考例52N-[2-(7-氨基-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丁酰胺按照基本上與參考例50相同的方法，從N-[2-(7-氨基-6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丁酰胺制得目標(biāo)化合物(收率89％)，為一油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.2Hz),1.50-1.90(6H,m),2.04(2H,t,J=7.2Hz),2.23(1H,m),2.60-2.90(2H,m),3.10-3.40(3H,m),4.40(2H,brs),5.86(1H,br s),6.50(1H,d,J=8.0Hz),6.62(1H,d,J=8.0Hz)參考例53N-[2-(5-溴-6-(2-丙炔)氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例32相同的方法,從N-[2-(5-溴-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺和炔丙基溴制得目標(biāo)化合物(收率99％)。
m.p.:104-107℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.6Hz),1.50-2.40(6H,m),2.55(1H,t,J=2.3Hz),2.7-3.2(3H,m),3.38(2H,t,J=7.6Hz),4.76(2H,d,J=2.3Hz),5.48(1H,br s),6.9 3(1H,s),7.38(1H,s)參考例54
N-[2-(6-烯丙氧基-5-溴二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例32相同的方法，從N-[2-(5-溴-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺和烯丙基溴制得目標(biāo)化合物(收率93％)。
NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.5Hz),1.60-2.20(4H,m),2.32(2H,q,J=7.5Hz),2.6-3.2(3H,m),3.32(2H,q,J=5.3Hz),4.60(2H,d,J=4.6Hz),5.28(1H,d,J=10.6Hz),5.43(1H,s),5.52(1H,br s),6.05(1H,m),6.78(1H,s),7.35(1H,s)參考例55N-[2-(5-溴-6-(2-甲基-2-丙烯)氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例32相同的方法，從N-[2-(5-溴-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺和甲代烯丙基氯制得目標(biāo)化合物(收率84％)。
m.p.:105-108℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.6Hz),1.86(3H,s),1.9-2.4(6H,m),2.80(2H,m),3.08(1H,m),3.38(2H,q,J=7.6Hz),4.47(2H,s),5.00(1H,s),5.17(1H,s),5.40(1H,br s),6.76(1H,s),7.37(1H,s)參考例56N-[2-(7-烯丙基-5-溴-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例33相同的方法，從N-[2-(5-溴-6-烯丙氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺制得目標(biāo)化合物(收率87％)，為一油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.6Hz),1.50-2.10(4H,m),2.18(2H,q,J=7.6Hz),2.70-3.70(7H,m),4.90-5.20(2H,m),5.41(1H,brs),5.49(1H,s),5.90-6.20(1H,m),7.20(1H,s)參考例57N-[2-(5-溴-6-羥基-7-(2-甲基-2-丙烯基)二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例33相同的方法，從N-[2-(5-溴-6-(2-甲基-2-丙烯)氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺制得目標(biāo)化合物(收率91％)。
m.p.:89-91℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.6Hz),1.40-1.80(2H,m),1.80(3H,s),1.90-2.10(2H,m),2.17(2H,q,J=7.6Hz),2.60-3.50(7H,m),4.49(1H,s),4.79(1H,s),5.32(1H,br s),5.47(1H,s),7.21(1H,s)參考例58(R)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]乙酰胺向(E)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙基]乙酰胺(119.0mg,0.515mmol)與Ru(OCOCH3)2[(R)-BINAP](40mg,50μmol)中加入經(jīng)脫氣處理的絕對甲醇(70ml)，將所制得的溶液移至高壓釜中，在50℃、100atm氫氣壓下攪拌6小時。反應(yīng)混合物經(jīng)手性柱高效液相色譜法分析發(fā)現(xiàn)，(R)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]乙酰胺的不對稱收率為81％e.e.，其化學(xué)收率為82％。參考例59(S)-N-[2-(6-乙氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺向(E)-N-[2-(6-乙氧基二氫化茚-1-亞基)乙基]丙酰胺(239.5mg,0.924mmol)與Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP](78mg,93μmol)中加入經(jīng)脫氣處理的絕對甲醇(70ml)，將所制得的溶液移至高壓釜中，在50℃、100atm蒸汽壓下攪拌6小時。反應(yīng)混合物經(jīng)手性柱高效液相色譜法分析發(fā)現(xiàn)，(S)-N-[2-(6-乙氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺的不對稱收率為95％e.e.，其化學(xué)收率為88％。參考例60(R)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺向(Z)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙基]丙酰胺(258.5mg,1.05mmol)與Ru(OCOCH3)2[(S)-BINAP](84mg,100μmol)中加入經(jīng)脫氣處理的絕對甲醇(70ml)，將所制得的溶液移至高壓釜中，在70℃、100atm氫氣壓下攪拌3小時。反應(yīng)混合物經(jīng)手性柱高效液相色譜法分析發(fā)現(xiàn)，(R)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺的不對稱收率為80％e.e.，其化學(xué)收率為95％。參考例61(R)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺向(Z)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-亞基)乙基]丙酰胺(245.5mg,1.0mmol)與Ru2Cl4[(S)-BINAP]2NEt3(169mg,100μmol)中加入70ml經(jīng)脫氣處理的絕對甲醇，將所制得的溶液移至高壓釜中，在70℃、100atm氫氣壓下攪拌6小時。反應(yīng)混合物經(jīng)手性柱高效液相色譜法分析發(fā)現(xiàn)，(R)-N-[2-(6-甲氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺的不對稱收率為86％e.e.，其化學(xué)收率為82％。參考例626-羥基-7-硝基-1-二氫茚酮按照基本上與參考例45相同的方法，從6-羥基-1-二氫茚酮制得目標(biāo)化合物(收率61％)。
m.p.:218-220℃(用乙醇/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:2.37(2H,t,J=5.5Hz),2.74(2H,t,J=5.5Hz),2.95(1H,s),6.95(1H,d,J=8.4Hz),7.15(1H,d,J=8.4Hz)參考例63[(4-硝基-3-氧代二氫化茚-5-基)氧基]乙酸乙酯向6-羥基-7-硝基-1-二氫茚酮(8.0g,41mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(50ml)溶液中加入碳酸鉀(11.7g,82mmol)?；旌衔镌诒鋮s下攪拌，并滴加溴代乙酸乙酯(5.5ml,50mmol)。然后反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時，傾入冰水中，再用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。過濾收集所得晶形沉淀，用己烷洗滌，得到目標(biāo)化合物(收率10.8g,94％)。
m.p.:137-139℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.2 9(3H,t,J=7.1Hz),2.79(2H,t,J=6.0Hz),3.14(2H,t,J=6.0Hz),4.25(2H,q,J=7.1Hz),4.7 4(2H,s),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.55(1H,d,J=8.4Hz)參考例64[(4-氨基-3-氧代二氫化茚-5-基)氧基]乙酸乙酯按照基本上與參考例3相同的方法，從[(4-硝基-3-氧代二氫化茚-5-基)氧基]乙酸乙酯制得目標(biāo)化合物(收率98％)。
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.1Hz),2.3-3.0(4H,m),4.28(2H,q,J=7.1Hz),4.61(2H,s),5.89(2H,br s),6.53(1H,d,J=8.2Hz),6.87(1H,d,J=8.2Hz)參考例657,8-二氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-2,9(1H,3H)-二酮向[(4-氨基-3-氧代二氫化茚-5-基)氧基]乙酸乙酯(8.7g,34.9mmol)的甲苯(200ml)溶液中加入叔丁醇鉀(400mg,3.6mmol)。混合物在氫氣氛下回流12小時。反應(yīng)混合物冷卻，傾入水中，再用稀氫氯酸中和。用乙酸乙酯萃取有機(jī)物，萃取液用飽和鹽水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥。減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到目標(biāo)化合物(收率4.8g,66％)。
m.p.:136-139℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:2.74(2H,t,J=5.8Hz),3.10(2H,t,J=5.8Hz),4.68(2H,s),7.01(1H,d,J=7.2Hz),7.17(1H,d,J=7.2Hz),9.52(1H,br s)參考例66(E)-(1,2,3,7,8,9-六氫-2-氧代茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-9-亞基)乙腈按照基本上與參考例7相同的方法，從7,8-二氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-2,9(1H,3H)-二酮和氰甲基膦酸二乙酯制得目標(biāo)化合物(收率86％)。
m.p.:158-161℃(用氯仿重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:3.00-3.20(4H,m),4.62(2H,s),5.62(1H,t,J=2.3Hz),6.97(1H,d,J=8.2Hz),7.06(1H,d,J=8.2Hz),8.07(1H,br s)參考例67N-[2-(5-羥基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺在氬氣下，向鹽酸5-羥色胺(10g,47.5mmol)的水(50ml)溶液中加入四氫呋喃(20ml)和碳酸鈉(5.3g)的水(20ml)溶液。混合物冷卻至0℃，加入丙酸酐(6.2g,49.9mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯萃取。萃取液用1N HCl、飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，并干燥，然后濃縮，得到目標(biāo)化合物(收率10.0g,98.0％)，為一油狀產(chǎn)物。該化合物用于下一步反應(yīng)，不用進(jìn)一步精制。
NMR(d6-DMSO)δ:1.01(3H,t,J=7.6Hz),2.09(2H,q,J=7.6Hz),2.73(2H,t,J=7.2Hz),3.30(2H,q,J=7.2Hz),3.72(1H,br s),6.61(1H,dd,J=8.8&2.2Hz),6.85(1H,d,J=2.2Hz),7.04(1H,s),7.15(1H,d,J=8.8Hz),7.91.
(1H,t,J=7.2Hz),10.45(1H,s)參考例68N-[2-(5-烯丙氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺在0℃、氬氣下，向N-[2-(5-羥基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺(20.0g,92.5mmol)、碳酸銫(31.6g,97mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(150ml)的混合物中加入烯丙基溴(11g,90.8mmol)。反應(yīng)混合物在50℃下攪拌一小時，加入水。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌并干燥。然后蒸餾除去溶劑，得到目標(biāo)化合物(收率20.0g,79.4％)，為一油狀產(chǎn)物。該化合物用于下一步反應(yīng)，不用進(jìn)一步精制。
NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7.6Hz),2.14(2H,q,J=7.6 Hz),2.92(2H,t,J=7.0Hz),3.58(2H,q,J=7.0Hz),4.57(2H,dt,J=5.6 & 1.6Hz),5.2 8(1H,dq,J=10.6 & 1.4Hz),5.35(1H,dq,J=17.2 & 1.4Hz),5.61(1H,t,J=7.0Hz),6.10(1H,m),6.89(1H,dd,J=8.8 & 2.2Hz),6.99(1H,d,J=2.2Hz),7.05(1H,d,J=2.6Hz),7.25(1H,d,J=8.8Hz),8.33(1H,br s)參考例69N-[2-(4-烯丙基-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺將N-[2-(5-烯丙氧基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺(20.0g,73.4mmol)溶于二乙基苯胺(100ml)。在氬氣下，溶液加熱至200℃達(dá)6小時。反應(yīng)混合物冷卻。然后分離除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯。該溶液用1NHCl和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，并干燥、濃縮。濃縮液通過硅膠柱層析法精制(己烷∶乙酸乙酯=8∶2)，得到14.1g(收率71％)目標(biāo)化合物。
NMR(d6-DMSO)δ:1.03(3H,t,J=7.2Hz),2.11(2H,q,J=7.2Hz),2.91(2H,t,J=7.4Hz),3.31(2H,q,J=7.4Hz),3.67(2H,d,J=5.2Hz),4.86(1H,d,J=9.2Hz),4.90(1H,d,J=8.0Hz),6.00(1H,m),6.68(1H,d,J=8.4Hz),7.02(1H,d,J=8.4Hz),7.8 7(1H,t,J=5.0Hz),8.35(1H,s),10.49(1H,s)，隱藏(1H)參考例70N-[2-(4-烯丙基-2,3-二氫-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺向N-[2-(4-烯丙基-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺(3.73g,14.3mmol)的乙酸(20ml)溶液中分次加入氰基硼氫化鈉(2.7g,43.0mmol)，并保持反應(yīng)溫度在15℃左右。保持溫度為15至20℃的條件下，混合物攪拌1小時，然后傾入水中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到目標(biāo)化合物。該化合物用于下一步反應(yīng)，不用進(jìn)一步精制。參考例71N-[2-(4-烯丙基-1-甲酰基-2,3-二氫-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺將甲酸(3.3g,71.7mmol)與乙酸酐(7.32g,71.7mmol)在冰冷卻下混合，混合物攪拌10分鐘。向該混合物中加入N-[2-(4-烯丙基-2,3-二氫-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺的甲酸(10ml)溶液。混合物在冰冷卻下攪拌1小時，傾入水中。產(chǎn)物用10％甲醇/乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液、鹽水和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯∶甲醇=9∶1)，得到目標(biāo)化合物(收率2.0g,46％，以N-[2-(4-烯丙基-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺計(jì))。
m.p.:173-175℃(用甲醇/乙酸乙酯重結(jié)晶)
NMR(d6-DMSO)δ:1.01(3H,dt,J=1.6 & 7.6Hz),1.30-1.50(1H,m),1.60-1.87(1H,m),2.08(2H,dq,J=1.6 & 7.6Hz),3.00-3.50(5H,m),3.60-4.10(2H,m),4.90-5.10(2H,m),5.80-6.04(1H,m),6.65(1H,d,J=8.4Hz),7.08,7.59(1H,d x 2,J=8.4Hz),7.86(1H,br s),8.36,8.85(1H,s x2),9.17,9.23(1H,s x 2)對C17H22N2O3的元素分析計(jì)算值C67.53；H7.33；N9.26實(shí)測值C67.25；H7.26；N9.25參考例72N-[2-(1-甲酰基-2,3-二氫-5-羥基-4-(2-羥乙基)吲哚-3-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例34相同的方法，從N-[2-(4-烯丙基-1-甲酰基-2,3-二氫-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丙酰胺制得目標(biāo)化合物，為一油狀產(chǎn)物(收率66％)。
NMR(d6-DMSO)δ:1.00(3H,dt,J=2.2 & 7.4Hz),1.30-1.55(1H,m),1.58-2.02(1H,m),2.06(2H,dq,J=2.2 & 7.4Hz),2.50-2.80(2H,m),2.95-3.20(2H,m),3.22-4.00(5H,m),4.70-4.80(1H,m),6.62(1H,d,J=8.4Hz),7.05,7.57(1H,d x2,J=8.4Hz),7.81(1H,br s),8.36,8.84(1H,sx 2),9.16,9.21(1H,s x 2)參考例73N-[2-(5-羥基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺按照基本上與參考例67相同的方法，從鹽酸5-羥色胺和丁酰氯制得目標(biāo)化合物，為一油狀產(chǎn)物(收率39％)。
NMR(d6-DMSO)δ:0.86(3H,t,J=7.4Hz),1.49(2H,sextet,J=7.4Hz),2.05(2H,q,J=7.4Hz),2.72(2H,t,J=7.4Hz),3.29(2H,q,J=6.8Hz),6.59(1H,dd,J=8.4 & 1.8Hz),6.83(1H,d,J=1.8Hz),7.03(1H,s),7.12(1H,d,J
=8.4Hz),7.87(1H,t,J=7.4Hz),8.59(1H,s),10.47(1H,s)參考例74N-[2-(5-烯丙氧基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺按照基本上與參考例68相同的方法，從N-[2-(5-羥基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺和烯丙基溴制得目標(biāo)化合物，為一油狀產(chǎn)物(收率91％)。
NMR(CDCl3)δ:0.90(3H,t,J=7.4Hz),1.62(2H,sextet,J=7.4Hz),2.09(2H,t,J=7.4Hz),2.92(2H,t,J=7.0Hz),3.61(2H,q,J=7.0Hz),4.57(2H,d,J=5.6Hz),5.2 7(1H,dq,J=10.2 & 1.4Hz),5.43(1H,dq,J=17.2 & 1.4Hz),5.63(1H,t,J=7.0Hz),5.80-6.20(1H,m),6.89(1H,dd,J=8.8 & 2.2Hz),6.98(1H,d,J=1.8Hz),7.05(1H,d,J=2.2Hz),7.25(1H,d,J=8.8Hz),8.37(1H,br s)參考例75N-[2-(4-烯丙基-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺按照基本上與參考例69相同的方法，從N-[2-(5-烯丙氧基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺制得目標(biāo)化合物，為一油狀產(chǎn)物(收率90％)。
NMR(d6-DMSO)δ:0.88(3H,t,J=7.4Hz),1.54(2H,sextet,J=7.4Hz),2.07(2H,t,J=7.4Hz),2.90(2H,t,J=7.4Hz),3.31(2H,q,J=7.4Hz),3.67(2H,d,J=5.2Hz),4.86(1H,dd,J=9.2 & 1.8Hz),4.93(1H,d,J=1.4Hz),5.80-6.20(1H,m),6.6 8(1H,d,J=8.4Hz),6.99(1H,s),7.02(1H,d,J=8.4Hz),7.90(1H,t,J=5.0Hz),8.36(1H,s),10.49(1H,s)參考例76N-[2-(4-烯丙基-2,3-二氫-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺按照基本上與參考例70相同的方法，從N-[2-(4-烯丙基-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺制得目標(biāo)化合物，為一油狀產(chǎn)物(收率84％)。
NMR(d6-DMSO)δ:0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.80(4H,m),2.06(2H,t,J=7.3Hz),3.00-3.70(8H,m),4.91-5.07(2H,m),5.80-6.01(1H,m),6.63(1H,d,J=8.3Hz),6.71(1H,d,J=8.3Hz),7.88(1H,t,J=5.5Hz),9.13(1H,s)參考例77N-[2-(4-烯丙基-1-甲?；?2,3-二氫-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺按照基本上與參考例71相同的方法，從N-[2-(4-烯丙基-2,3-二氫-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺制得目標(biāo)化合物，為一油狀產(chǎn)物(收率75％)。
NMR(d6-DMSO)δ:0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.25-1.83(4H,m),2.04(2H,t,J=7.3Hz),3.00-3.40(5H,m),3.60-4.03(2H,m),4.90-5.10(2H,m),5.80-6.01(1H,m),6.64(1H,d,J=8.4Hz),7.08,7.59(1H,d x 2,J=8.4Hz),7.88(1H,br s),8.36,8.85(1H,s x 2),9.17,9.22(1H,s x 2)對C18H24N2O3的元素分析計(jì)算值C68.33；H7.65；N8.85實(shí)測值C68.17；H7.65；N8.99參考例78N-[2-(1-甲?；?2,3-二氫-5-羥基-4-(2-羥乙基)吲哚-3-基)乙基]丁酰胺按照基本上與參考例34相同的方法，從N-[2-(4-烯丙基-1-甲?；?2,3-二氫-5-羥基吲哚-3-基)乙基]丁酰胺制得目標(biāo)化合物，為一油狀產(chǎn)物(收率69％)。
NMR(d6-DMSO)δ:0.85(3H,t,J=7.3Hz),1.38-1.81(4H,m),2.03(2H,t,J=7.3Hz),2.50-2.82(2H,m),2.98-4.00(7H,m),4.74-4.83(1H,m),6.62(1H,d,J=8.1Hz),7.06,7.57(1H,d x 2,J=8.1Hz),7.8 3(1H,br s),8.35,8.83(1H,s x2),9.17,9.22(1H,s x 2)參考例79(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲醇在冰冷卻下，向2,3-二氫苯并呋喃-5-氨基甲醛(30.0g,0.202mol)的甲醇(150ml)溶液中加入硼氫化鈉(3.83g,0.101mol)?；旌衔镌诃h(huán)境溫度下攪拌15分鐘，然后用水稀釋。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(己烷∶乙酸乙酯=1∶1)，得到目標(biāo)化合物(收率27.6g,91％)，為一油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ:1.67(1H,s),3.20(2H,t,J=8.6Hz),4.57(2H,t,J=8.6Hz),4.58(2H,s),6.76(1H,d,J=8.0Hz),7.10(1H,d,J=8.0Hz),7.22(1H,s)參考例805-溴甲基-2,3-二氫苯并呋喃在冰/鹽冷卻下，向(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)甲醇(29.0g,0.193mol)的四氫呋喃(150ml)溶液中加入三溴化磷(34.8g,0.129mol)?；旌衔飻嚢?0分鐘，然后傾入水中?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿　］腿∫河名}水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)，得到目標(biāo)化合物(收率27.6g,91％)。
m.p.:57-60CNMR(CDCl3)δ:3.20(2H,t,J=8.8Hz),4.51(2H,s),4.59(2H,t,J=8.8Hz),6.73(1H,d,J=8.2Hz),7.14(1H,d,J=8.2Hz),7.24(1H,s)參考例813-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸乙酯從1,1,1,3,3,3-六甲基二硅疊氮烷(disilazane)(37.4g,0.232mol)、正丁基鋰(127ml,1.6M己烷溶液)和四氫呋喃(150ml)制得六甲基二硅疊氮化鋰溶液，在-78℃下，向該溶液中加入苯基乙酸乙酯(33.3g,0.203mol)的四氫呋喃(20ml)溶液?；旌衔飻嚢?5分鐘，然后加入5-溴甲基-2,3-二氫苯并呋喃(41.0g,0.193mol)的四氫呋喃(50ml)溶液?；旌衔镞M(jìn)一步攪拌20分鐘，用水稀釋，將溫度升至室溫。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取液用鹽水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)，得到目標(biāo)化合物，為一油狀產(chǎn)物(收率54.5g,95％)。
NMR(CDCl3)δ:1.13(3H,t,J=6.8Hz),2.93(1H,dd,J=6.2 & 13.8Hz),3.14(2H,t,J=8.8Hz),3.32(1H,dd,J=9.0 & 13.8Hz),3.78(1H,dd,J=6.2 & 9.0Hz),4.00-4.15(2H,m),4.52(2H,t,J=8.8Hz),6.64(1H,d,J=8.2Hz),6.87(1H,d,J=8.2Hz),6.96(1H,s),7.21-7.38(5H,m)參考例823-(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸乙酯按照基本上與參考例4相同的方法，從3-(2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸制得目標(biāo)化合物，為一油狀產(chǎn)物(收率97％)。
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.2Hz),2.89(1H,dd,J=6.2 & 13.8Hz),3.23(2H,t,J=8.6Hz),3.29(1H,dd,J=8.8 & 13.8Hz),3.75(1H,dd,J=6.2 & 8.8Hz),4.12(2H,q,J=7.2Hz),4.62(2H,t,J=8.6Hz),6.87(1H,s),7.04(1H,s),7.30-7.32(5H,m)參考例833-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸乙酯按照基本上與參考例15相同的方法，從3-(7-溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸乙酯制得目標(biāo)化合物，為一油狀產(chǎn)物(收率35％)。
NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.0Hz),3.11(1H,dd,J=5.4 & 14.0Hz),3.19(2H,t,J=8.8Hz),3.50(1H,dd,J=9.4 & 14.0Hz),3.96(1H,dd,J=5.4 & 9.4Hz),4.08(2H,q,J=7.0Hz),4.64(2H,t,J=8.8Hz),6.92(1H,s),7.2 8-7.32(5H,m)參考例843-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸按照基本上與參考例5相同的方法，從3-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸乙酯制得目標(biāo)化合物(收率56％)。
m.p.:188-189℃(乙酸乙酯/己烷)NMR(CDCl3)δ:3.06-3.21(3H,m),3.50(1H,dd,J=8.8 & 14.0Hz),4.01(1H,dd,J=5.8Hz,8.8Hz),4.63(2H,t,J=8.8Hz),6.85(1H,s),7.32(5H,s)，隱藏(1H)參考例854,5-二溴-1,2,6,7-四氫-7-苯基-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮按照基本上與參考例6相同的方法，從3-(6,7-二溴-2,3-二氫苯并呋喃-5-基)-2-苯基丙酸制得目標(biāo)化合物(收率81％)。
m.p.:208-211℃NMR(CDCl3)δ:3.19(1H,dd,J=3.9 & 17.7Hz),3.55(2H,t,J=9.0Hz),3.61(1H,dd,J=8.3 &
17.7Hz),3.92(1H,dd,J=3.9 & 8.3Hz),4.81(2H,t,J=9.0Hz),7.15-7.45(5H,m)參考例861,2,6,7-四氫-7-苯基-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮按照基本上與參考例18相同的方法，從4,5-二溴-1,2,6,7-四氫-7-苯基-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮制得目標(biāo)化合物(收率70％)。
m.p.:108-110℃NMR(CDCl3)δ:3.12(1H,dd,J=4.0 &16.8Hz),3.38(2H,t,J=8.8Hz),3.53(1H,dd,J=8.1 &
16.8Hz),3.79(1H,dd,J=4.0 & 8.1Hz),4.57(2H,t,J=8.8Hz),6.98(1H,d,J=8.4Hz),7.07-7.29(6H,m)參考例87(E)-(1,6,7,8-四氫-7-苯基-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈，和(1,6-二氫-7-苯基-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈從氰甲基膦酸二乙酯(3.27g,18.5mm0l)、氫化鈉(60％油分散系，0.73g,18.5mmol)和四氫呋喃(80ml)制得膦酸內(nèi)鎓鹽葉立德溶液，向沸騰的1,2,6,7-四氫-7-苯基-8H-茚并[5,4-b]呋喃-8-酮(4.4g,17.6mmol)的四氫呋喃(100ml)溶液中加入該溶液。混合物回流1.5小時。向該溶液中再加入等量的膦酸內(nèi)鎓鹽葉立德溶液?；旌衔镞M(jìn)一步回流30分鐘，冷卻，然后傾入水中。產(chǎn)物用乙酸乙酯萃取。萃取液用水洗滌、干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(己烷∶乙酸乙酯=9∶1)，然后用乙酸乙酯/二異丙醚結(jié)晶，得到(A)(E)-(1,6,7,8-四氫-7-苯基-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈和(B)(1,6-二氫-7-苯基-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈的混合物(A∶B=1∶2)(收率0.85g,18％)。
m.p.:123-126℃NMR(CDCl3)δ:(A)3.03(1H,dd,J=17.2 & 1.8Hz),3.32(2H,dt,J=11.4 & 2.2Hz),3.59(1H,dd,J=17.2 & 8.4Hz),4.48(1H,dt,J=8.4 &
1.8Hz),4.68(2H,t,J=11.4Hz),5.53(1H,d,J=1.8Hz),6.91(1H,d,J=8.0Hz),7.10-7.60(6H,m)(B)3.61(2H,t,J=8.8Hz),3.68(2H,s),3.75(2H,s),4.68(2H,t,J=8.8Hz),6.73(1H,d,J=8.0Hz),7.10-7.60(6H,m)實(shí)施例1N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺向氫溴酸2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(0.10g,0.352mmol)的四氫呋喃(1.5ml)溶液中加入1N氫氧化鈉水溶液(1.5ml)和乙酸酐(0.050ml,0.528mmol)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。向反應(yīng)混合物中加入水，然后用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物用異丙醚/己烷重結(jié)晶，得到0.057g(收率66％)目標(biāo)化合物。
m.p.:78-79℃NMR(CDCl3)δ:1.5 3-2.12(3H,m),1.96(3H,
s),2.20-2.38(1H,m),2.70-2.96(2H,m),3.02-3.40(5H,m),4.45-4.68(2H,m),5.46(1H,br s),6.62(1H,d,J=8.0Hz),6.96(1H,d,J=8.0Hz)對C15H19NO2的元素分析計(jì)算值C73.44；H7.81；N5.71實(shí)測值C73.55；H7.90；N5.60實(shí)施例2N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺按照與實(shí)施例1相同的方法，從氫溴酸2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺和丙酰氯制得目標(biāo)化合物。收率為78％。
m.p.:102-104℃(用異丙醚/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.6Hz),1.55-2.38(4H,m),2.18(2H,q,J=7.6Hz),2.69-2.99(2H,m),3.02-3.40(5H,m),4.42-4.63(2H,m),5.61(1H,br s),6.62(1H,d,J=7.8Hz),6.95(1H,d,J=7.8Hz)對C16H21NO2的元素分析計(jì)算值C74.10；H8.16；N5.40實(shí)測值C74.20；H8.37；N5.25實(shí)施例3N-[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]乙酰胺按照與實(shí)施例1相同的方法，從2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙胺和乙酸酐制得目標(biāo)化合物。收率為54％。
m.p.:185-186℃(用甲醇/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.96(3H,s),2.03-2.15(2H,m),3.09(2H,t,J=6.8 Hz),3.20(2H,t,J=6.8Hz),3.56(2H,q,J=6.4Hz),4.18(2H,t,J=7.0Hz),5.60(1H,br s),6.73(1H,d,J=8.8Hz),6.96(1H,d,J=2.2Hz),7.09(1H,d,J=8.8Hz),7.98(1H,br s)
對C15H18N2O2的元素分析計(jì)算值C69.74；H7.02；N10.84實(shí)測值C69.69；H7.09；N10.79實(shí)施例4N-[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]丙酰胺按照與實(shí)施例1相同的方法，從2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙胺和丙酰氯制得目標(biāo)化合物。收率為67％。
m.p.:147-148℃(用甲醇/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.6Hz),2.02-2.16(2H,m),2.17(2H,q,J=7.6Hz),3.08(2H,t,J=7.0Hz),3.19(2H,t,J=7.0Hz),3.5 7(2H,q,J=6.2Hz),4.18(2H,t,J=5.0Hz),5.60(1H,br s),6.72(1H,d,J=8.4Hz),6.94(1H,d,J=2.2Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),8.11(1H,br s)對C16H20N2O2的元素分析計(jì)算值C70.56；H7.40；N10.29實(shí)測值C70.69；H7.54；N10.27實(shí)施例5N-[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]丁酰胺按照與實(shí)施例1相同的方法，從2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙胺和丁酰氯制得目標(biāo)化合物。收率為62％。
m.p.:154-155℃(用甲醇/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.2Hz),1.57-1.73(2H,m),2.06-2.16(4H,m),3.08(2H,t,J=6.8Hz),3.19(2H,t,J=6.4Hz),3.52-3.63(2H,m),4.18(2H,t,J=5.2Hz),5.58(1H,br s),6.72(1H,d,J=8.4Hz),6.94(1H,d,J=2.6Hz),7.09(1H,d,J=8.4Hz),8.05(1H,br s)對C17H22N2O2的元素分析計(jì)算值C71.30；H7.74；N9.78
實(shí)測值C71.45；H7.86；N9.78實(shí)施例6N-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]乙酰胺向N-[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]乙酰胺的乙醇溶液中加入氧化鉑和氫氯酸，混合物在50℃、氫氣(4至5大氣壓)下攪拌6小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮。殘余物用飽和碳酸氫鈉水溶液中和，然后用鹽飽和，用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和鹽水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，并減壓濃縮。殘余物用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶，得到0.53g(收率59％)目標(biāo)化合物。
m.p.:137-138℃NMR(CDCl3)δ:1.78-2.05(4H,m),1.90(3H,s),2.68(2H,t,J=6.6Hz),2.96-3.14(1H,m),3.31-3.50(3H,m),3.65(1H,t,J=9.4Hz),3.9 8-4.10(1H,m),4.15-4.26(1H,m),6.13(1H,br s),6.49(1H,d,J=8.4Hz),6.57(1H,d,J=8.4Hz)，隱藏(1H)對C15H20N2O2的元素分析計(jì)算值C69.20；H7.74；N10.76實(shí)測值C69.65；H7.74；N10.61實(shí)施例7N-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]丙酰胺按照與實(shí)施例6相同的方法，從N-[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]丙酰胺制得目標(biāo)化合物。收率為42％。
m.p.:106-107℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7.6Hz),1.76-2.08(4H,m),2.13(2H,q,J=7.6Hz),2.68(2H,t,J=6.4Hz),2.99-3.16(1H,m),3.31-3.51(3H,m),3.65(1H,t,J=9.4Hz),3.98-4.10(1H,m),4.15-4.24(1H,m),6.10(1H,br s),6.48(1H,d,J=8.4Hz),6.56(1H,d,J=8.4Hz)，隱藏(1H)
對C16H22N2O2的元素分析計(jì)算值C70.04；H8.08；N10.21實(shí)測值C70.18；H8.34；N10.13實(shí)施例8N-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]丁酰胺按照與實(shí)施例6相同的方法，從N-[2-(3,7,8,9-四氫吡喃并[3,2-e]吲哚-1-基)乙基]丁酰胺制得目標(biāo)化合物。收率為55％。
m.p.:91-93℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.92(3H,t,J=7.2Hz),1.53-1.71(2H,m),1.76-1.88(2H,m),1.91-2.10(2H,m),2.05(2H,q,J=8.2Hz),2.68(2H,t,J=6.6Hz),2.99-3.16(1H,m),3.30-3.50(3H,m),3.64(1H,t,J=9.2Hz),3.98-4.09(1H,m),4.15-4.23(1H,m),6.11(1H,br s),6.48(1H,d,J=8.4Hz),6.56(1H,d,J=8.4 Hz)，隱藏(1H)對C17H24N2O2的元素分析計(jì)算值C70.80；H8.39；N9.71實(shí)測值C70.55；H8.45；N9.68實(shí)施例9N-[2-(5-氟-3,7,8,9-四氫環(huán)戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺將N-[2-(5-氟-6-(2-丙酰氧基)二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(0.55g,1.90mmol)的溴苯(15ml)溶液在250℃封管中攪拌8小時。反應(yīng)混合物冷卻，然后減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯)，得到0.27g(收率49％)目標(biāo)化合物。
m.p.:108-110℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.5Hz),1.50-1.81(2H,m),1.89-2.30(2H,m),2.18(2H,q,J=7.5Hz),2.55-3.00(2H,m),3.16-3.40(3H,m),4.66-4.92(2H,m),5.40(1H,br s),5.88(1H,dt,J=9.9Hz,3.7Hz),6.43-6.53(1H,m),6.80(1H,d,J=10.6Hz)實(shí)施例10N-[2-(5-氟-1,2,3,7,8,9-六氫環(huán)戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺按照與參考例3相同的方法，從N-[2-(5-氟-3,7,8,9-四氫環(huán)戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺制得目標(biāo)化合物。收率為80％。
m.p.:106-108℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.7Hz),1.47-1.84(2H,m),1.84-2.27(4H,m),2.17(2H,q,J=7.7Hz),2.60-3.01(4H,m),3.05-3.20(1H,m),3.21-3.41(2H,m),4.05-4.20(1H,m),4.27-4.39(1H,m),5.40(1H,brs),6.77(1H,d,J=10.6Hz)實(shí)施例11(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺用高效柱色譜法(儀器LC Module 1(Nippon Millipore Ltd.)；柱Ceramospher RU-1(10(i.d.)x 250nm，資生堂)；流動相甲醇；流速4.4ml/min；柱溫50℃；樣本濃度17％(w/v)；注射量8.5mg)對N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺進(jìn)行旋光拆分，得到目標(biāo)化合物。D20=-57.8°(c1.004，氯仿)m.p.:113-115℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.7Hz),1.52-2.40(4H,m),2.17(2H,q,J=7.7Hz),2.69-3.00(2H,m),3.01-3.40(5H,m),4.42-4.64(2H,m),5.40(1H,br s),6.62(1H,d,J=7.7Hz),6.95(1H,d,J=7.7Hz)對C16H21NO2的元素分析計(jì)算值C74.10；H8.16；N5.40實(shí)測值C73.86；H7.97；N5.47實(shí)施例12(R)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺按照與實(shí)施例11相同的方法，用高效柱色譜法對N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺進(jìn)行旋光拆分，得到目標(biāo)化合物。D20=+57.8°(c1.005，氯仿)m.p.:113-115℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.7Hz),1.52-2.40(4H,m),2.17(2H,q,J=7.7Hz),2.69-3.00(2H,m),3.01-3.40(5H,m),4.42-4.64(2H,m),5.40(1H,br s),6.62(1H,d,J=7.7Hz),6.95(1H,d,J=7.7Hz)對C16H21NO2的元素分析計(jì)算值C74.10；H8.16；N5.40實(shí)測值C73.97；H7.97；N5.47實(shí)施例13N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺按照與實(shí)施例1相同的方法，從鹽酸2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺和丁酰氯制得目標(biāo)化合物。收率為67％。
m.p.:55-57℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.51-1.90(4H,m),1.92-2.08(1H,m),2.12(2H,t,J=7.3Hz),2.17-2.38(1H,m),2.68-2.98(2H,m),3.00-3.40(5H,m),4.41-4.68(2H,m),5.43(1H,br s),6.62(1H,d,J=8.0Hz),6.96(1H,d,J=8.0Hz)對C17H23NO2的元素分析計(jì)算值C74.69；H8.48；N5.12實(shí)測值C74.59；H8.33；N5.36實(shí)施例14N-[2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺向冰冷卻的鹽酸2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(0.6g,2.52mmo1)和三乙胺(0.64g,6.31mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(60ml)溶液中緩慢滴加乙酰氯(0.24g,3.03mmol)。在室溫下攪拌過夜后，反應(yīng)混合物濃縮，傾入水中，用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用飽和氯化鈉水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，減壓蒸餾除去溶劑。所得殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯∶甲醇=98∶2)，進(jìn)一步用乙酸乙酯重結(jié)晶得到425mg(收率70％)目標(biāo)化合物。
m.p.:153-155℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.98(3H,s),2.80(2H,m),3.31(2H,br s),3.43(2H,t,J=8.6Hz),3.57(2H,q,J=7.0Hz),4.60(2H,d,J=8.6Hz),5.62(1H,br s),6.30(1H,s),6.67(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,d,J=7.9Hz)對C15H17NO2的元素分析計(jì)算值C74.05；H7.04；N5.76實(shí)測值C73.98；H7.06；N5.92實(shí)施例15N-[2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺按照與實(shí)施例14相同的方法，從鹽酸2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺和丙酰氯制得目標(biāo)化合物。收率為90％。
m.p.:131-133℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.7Hz),2.20(2H,q,J=7.7Hz),2.80(2H,m),3.31(2H,br s),3.44(2H,t,J=8.6Hz),3.58(2H,q,J=7.0Hz),4.60(2H,d,J=8.6Hz),5.60(1H,br s),6.29(1H,s),6.68(1H,d,J=7.9Hz),7.19(1H,d,J=7.9Hz)對C16H19NO2的元素分析計(jì)算值C74.68；H7.44；N5.44實(shí)測值C74.59；H7.34；N5.71實(shí)施例16N-[2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺按照與實(shí)施例14相同的方法，從鹽酸2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺和丁酰氯制得目標(biāo)化合物。收率為95％。
m.p.:131-133℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.58-1.76(2H,m),2.14(2H,q,J=7.5Hz),2.80(2H,m),3.31(2H,br s),3.44(2H,t,J=8.6Hz),3.58(2H,q,J=6.8Hz),4.60(2H,d,J=8.6Hz),5.60(1H,br s),6.29(1H,s),6.67(1H,d,J=7.9Hz),7.18(1H,d,J=7.9Hz)對C17H21NO2的元素分析計(jì)算值C75.25；H7.80；N5.16實(shí)測值C75.25；H7.73；N5.23實(shí)施例1至16所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下表1所示。
表1
實(shí)施例 R1R2R3R5R6X mn
旋光No.1MeHHHHCH220--2EtHHHHCH220--3MeHHHHNH 21=-4EtHHHHNH 21=-5PrHHHHNH 21=-6MeHHHHNH 21--7EtHHHHNH 21--8PrHHHHNH 21--9EtHHHFCH221-=10 EtHHHFCH221--11 EtHHHHCH220---12 EtHHHHCH220--+13 PrHHHHCH220--14 MeHHHHCH20=-15 EtHHHHCH220=-16 PrHHHHCH220=-實(shí)施例17鹽酸2-(1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺
向(E)-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈(2.6g,13.2mmol)的乙醇(150ml)溶液中加入飽和氨/乙醇溶液(150ml)和阮內(nèi)鈷(8.4g)，反應(yīng)混合物在室溫、氫氣(5kgf/cm2)下攪拌3小時。過濾除去阮內(nèi)鈷，減壓蒸餾除去溶劑，得到2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙胺。向該殘余物中加入飽和氯化氫/乙醇溶液(100ml)，然后回流加熱1小時。反應(yīng)溶液濃縮，所得殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到2.75g(收率88％)目標(biāo)化合物。
m.p.:243-245℃(用乙醇重結(jié)晶)NMR(d6-DMSO,D2O)δ:2.90(2H,t,J=7.7Hz),3.13(2H,t,J=7.7Hz),3.2 8(2H,s)3.40(2H,t,J=8.7Hz),4.56(2H,t,J=8.7Hz),6.41(1H,s),6.62(1H,d,J=7.9Hz),7.19(1H,d,J=7.9Hz)對C13H15NO·HCl的元素分析計(jì)算值C65.68；H6.78；N5.89；Cl14.91實(shí)測值C65.81；H6.83；N5.90；Cl14.89實(shí)施例18氫溴酸2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺
向(E)-(4-溴-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈(0.44g,1.59mmol)的乙醇(30ml)溶液中加入阮內(nèi)鎳(0.4g,W2)和4M氨/乙醇溶液(10ml)，在室溫、氫氣(4至5大氣壓)下攪拌5小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮。將殘余物溶于乙醇(50ml)，并加入5％鈀-炭(1g，含50％水)，在室溫、氫氣(常壓)中攪拌4小時。反應(yīng)混合物過濾，濾液減壓濃縮，得到0.42g(收率93％)目標(biāo)化合物。為一無定形產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ:1.58-1.83(2H,m),1.97-2.36(2H,m),2.70-2.96(6H,m),3.03-3.36(3H,m),4.42-4.64(2H,m),6.61(1H,d,J=8.2Hz),6.95(1H,d,J=8.2Hz)實(shí)施例19(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺在冰冷卻下，向鹽酸(S)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺(5.55g,23.1mmol)和三乙胺(4.7g,46.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(100ml)溶液中逐漸滴加丙酰氯(2.57g,27.8mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢枰恍r，然后傾入水中，再用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯∶甲醇=98∶2)，得到目標(biāo)化合物(收率5.25g,88％)。
m.p.:113-115℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.7Hz),1.52-2.40(4H,m),2.17(2H,q,J=7.7Hz),2.69-3.00(2H,m),3.01-3.40(5H,m),4.42-4.64(2H,m),5.40(1H,br s),6.62(1H,d,J=7.7Hz),6.95(1H,d,J=7.7Hz)對C16H21NO2的元素分析計(jì)算值C74.10；H8.16；N5.40實(shí)測值C73.83；H8.12；N5.23實(shí)施例20(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺在冰冷卻下保持溫度約為-10℃，向(S)-N-[2-(6-羥基-7-(2-羥乙基)二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(5g,18mmol)的吡啶(14.6ml)溶液中滴加甲磺酰氯(1.4ml,18mmol)。反應(yīng)混合物在-10至-5℃溫度范圍內(nèi)攪拌25分鐘。向反應(yīng)混合物中進(jìn)一步滴加甲磺酰氯(0.7ml,9mmol)。混合物進(jìn)一步在-10至-5℃溫度范圍內(nèi)攪拌25分鐘。向反應(yīng)混合物中逐漸加入乙酸乙酯(10ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)。將混合物溫度升至室溫，再攪拌30分鐘。用乙酸乙酯萃取有機(jī)物，用2NHCl和水洗滌，再用無水硫酸鎂干燥。然后減壓蒸餾除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(20ml)。向該溶液中加入三乙胺(4.6g,45.1mmol)，混合物回流加熱40分鐘。向反應(yīng)混合物中加入2NHCl，并用乙酸乙酯萃取。萃取液用飽和碳酸氫鈉水溶液和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥，再蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物(收率4.04g,86％)。D20=-57.8°(c1.004，氯仿)m.p.:113-115℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)NHR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.7Hz),1.52-2.40(4H,m),2.17(2H,q,J=7.7Hz),2.69-3.00(2H,m),3.01-3.40(5H,m),4.42-4.64(2H,m),5.40(1H,br s),6.62(1H,d,J=7.7Hz),6.9 5(1H,d,J=7.7Hz)對C16H21NO2的元素分析計(jì)算值C74.10；H8.16；N5.40實(shí)測值C73.86；H7.97；N5.47實(shí)施例21N-[2-(7,8-二氫-6H-茚并[4,5-d]-1,3-二氧戊環(huán)-8-基)乙基]丙酰胺將六甲基磷酰胺(5ml)用冰冷卻，逐漸加入氫化鈉(0.28g,7.5mmol，含量65％)。在室溫下，在6分鐘內(nèi)向該混合物中滴加N-[2-(6,7-二羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(0.85g,3.41mmol)的六甲基磷酰胺(5ml)溶液。氫氣停止起泡時，向反應(yīng)混合物中滴加二碘甲烷(1.1g,4.1mmol)，再在室溫下攪拌兩小時。將反應(yīng)混合物傾入水中，用稀氫氯酸中和，然后用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物(收率280mg,31％)。
m.p.:102-104℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.7Hz),1.70-1.89(2H,m),1.90-2.10(1H,m),2.15-2.40(1H,m),
2.20(2H,q,J=7.7Hz),2.68-3.00(2H,m),3.13-3.36(2H,m),3.40-3.59(1H,m),3.68(1H,br s),5.92(2H,dd,J=1.5 & 9.9Hz),6.67(2H,s)對C15H19NO3的元素分析計(jì)算值C68.94；H7.33；N5.36實(shí)測值C68.89；H7.28；N5.42實(shí)施例22N-[2-(7,8-二氫-6H-茚并[4,5-d]-1,3-二氧戊環(huán)-8-基)乙基]丁酰胺將N-[2-(6,7-二羥基二氫化茚-1-基)乙基]丁酰胺(1.13g,4.29mmol)、二溴甲烷(2.98g,17.2mmol)、碳酸鉀(1.78g,12.9mmol)和氧化銅(Ⅱ)(34mg,0.43mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(15ml)溶液在110℃下攪拌3小時。反應(yīng)混合物冷卻，傾入水中，然后用稀氫氯酸中和。用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，再減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物(收率785mg,67％)。
m.p.:71-73℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.57-2.40(6H,m),2.15(2H,t,J=7.5Hz),2.67-3.00(2H,m),3.15-3.34(2H,m),3.39-3.58(1H,m),5.67(1H,s),5.91(2H,dd,J=1.5 & 9.5Hz),6.67(2H,s)對C16H21NO3的元素分析計(jì)算值C69.79；H7.69；N5.09實(shí)測值C69.75；H7.40；N5.28實(shí)施例23N-[2-(2,3,8,9-四氫-7H-茚并[4,5-b]-1,4-dioxyn-9-基)乙基]丙酰胺按照基本上與實(shí)施例22相同的方法，從N-[2-(6,7-二羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺和1,2-二溴甲烷制得目標(biāo)化合物(收率80％)。
m.p.:120-122℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.5Hz),1.60-2.00
(3H,m),2.10-2.32(1H,m),2.19(2H,q,J=7.5Hz),2.61-3.01(2H,m),3.08-3.53(3H,m),4.25(4H,br s),5.67(1H,br s),6.69(2H,s)對C16H21NO3的元素分析計(jì)算值C69.79；H7.69；N5.09實(shí)測值C69.90；H7.61；N5.20實(shí)施例24N-[2-(2,3,8,9-四氫-7H-茚并[4,5-b]-1,4-dioxyn-9-基)乙基]丁酰胺按照基本上與實(shí)施例22相同的方法，從N-[2-(6,7-二羥基二氫化茚-1-基)乙基]丁酰胺和1,2-二溴甲烷制得目標(biāo)化合物(收率90％)。
m.p.:84-87℃(用乙酸乙酯/二乙醚/石油醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.7Hz),1.57-2.00(5H,m),2.14(2H,t,J=7.3Hz),2.18-2.34(1H,m),2.61-3.01(2H,m),3.10-3.55(3H,m),4.25(4H,s),5.65(1H,br s),6.60(2H,s)對C17H23NO3的元素分析計(jì)算值C70.56；H8.01；N4.84實(shí)測值C70.45；H7.85；N4.98實(shí)施例25N-[2-(7,8-二氫-6H-茚并[4,5-d]噁唑-8-基)乙基]乙酰胺在冰冷卻下，向N-[2-(7-氨基-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]乙酰胺(630mg,2.7mmol)的甲醇(5ml)溶液中滴加原甲酸甲酯(7.4ml,67.3mmol)和飽和HCl/甲醇(1.4ml)溶液。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌30分鐘，進(jìn)一步在60℃下攪拌一小時。將反應(yīng)混合物傾入冰水中冷卻，然后用氯仿萃取有機(jī)物。萃取液用飽和鹽水溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，再蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(氯仿∶甲醇=20∶1)，得到目標(biāo)化合物(收率520mg,79％)。
m.p.:89-92℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.88-2.02(3H,m),2.04(3H,s),2.34-2.53(1H,m),2.86-3.19(3H,m),3.59-3.72
(2H,m),6.94(1H,br s),7.25(1H,d,J=8.4Hz),7.40(1H,d,J=8.4Hz),8.09(1H,s)對C14H16N2O2的元素分析計(jì)算值C68.83；H6.60；N11.47實(shí)測值C68.64；H6.43；N11.50實(shí)施例26N-[2-(7,8-二氫-6H-茚并[4,5-d]噁唑-8-基)乙基]丙酰胺按照基本上與實(shí)施例25相同的方法，從N-[2-(7-氨基-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺和原甲酸甲酯制得目標(biāo)化合物(收率79％)。
m.p.:81-84℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.20(3H,t,J=7.5Hz),1.80-2.10(3H,m),2.27(2H,q,J=7.5Hz),2.37-2.53(1H,m),2.80-3.20(3H,m),3.55-3.80(2H,m),6.93(1H,br s),7.25(1H,d,J=8.8Hz),7.40(1H,d,J=8.8Hz),8.09(1H,s)對C15H18N2O2的元素分析計(jì)算值C69.75；H7.02；N10.84實(shí)測值C69.76；H6.90；N10.76實(shí)施例27N-[2-(7,8-二氫-6H-茚并[4,5-d]噁唑-8-基)乙基]丁酰胺按照基本上與實(shí)施例25相同的方法，從N-[2-(7-氨基-6-羥基二氫化茚-1-基)乙基]丁酰胺和原甲酸甲酯制得目標(biāo)化合物(收率90％)。
m.p.:65-68℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.97(3H,t,J=7.4Hz),1.67-1.80(2H,m),1.80-2.12(3H,m),2.22(2H,q,J=7.5Hz),2.33-2.53(1H,m),2.80-3.20(3H,m),3.50-3.73(2H,m),6.90(1H,br s),7.25(1H,d,J=8.0Hz),7.40(1H,d,J=8.0Hz),8.08(1H,s)對C16H20N2O2的元素分析計(jì)算值C70.56；H7.40；N10.29
實(shí)測值C70.48；H7.30；N10.45實(shí)施例28N-[2-(5-溴-3,7,8,9-四氫環(huán)戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺將N-[2-(5-溴-6-(2-丙炔)氧基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(2.9g,8.4mmol)的溴苯(30ml)溶液在200℃封管中攪拌18小時。反應(yīng)混合物冷卻，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘余物通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物(收率2.5g,85％)。
m.p.:110-111℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.5Hz),1.50-2.50(5H,m),2.60-3.10(3H,m),3.15-3.25(1H,m),3.32(2H,q,J=7.5 Hz),4.80-4.90(2H,m),5.40(1H,br s),5.88(1H,dt,J=10.0&3.8Hz),6.45(1H,dd,J=1.6 & 9.8Hz),7.18(1H,s)對C17H20BrNO2的元素分析計(jì)算值C58.30；H5.76；N4.00；Br22.81實(shí)測值C58.17；H5.54；N3.98；Br22.65實(shí)施例29N-[2-(5-溴-1,2,3,7,8,9-六氫環(huán)戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺向N-[2-(5-溴-3,7,8,9-四氫環(huán)戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺(1.2g,3.4mmol)的乙醇(10ml)溶液中加入5％Pd-C(120mg，含50％水)?；旌衔镌谑覝?、氫氣下攪拌一小時。反應(yīng)混合物過濾。濾液減壓濃縮。濃縮液通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物(收率327mg,27％)。
m.p.:114-116℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.6Hz),1.50-2.30(7H,m),2.60-3.20(6H,m),3.30(2H,q,J=7.6Hz),4.10-4.22(1H,m),4.30-4.42(1H,m),5.40(1H,br s),7.22(1H,s)對C17H22BrNO2的元素分析計(jì)算值C57.96；H6.29；N3.98；Br22.68
實(shí)測值C57.84；H6.20；N4.01；Br22.42實(shí)施例30N-[2-(2,3,4,5,6,7-六氫環(huán)戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺向N-[2-(5-溴-2,3,4,5,6,7-六氫環(huán)戊[f][1]苯并吡喃-9-基)乙基]丙酰胺(200mg,0.6mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入5％Pd-C(200mg，含50％水)。混合物在室溫、氫氣下攪拌3小時。反應(yīng)混合物過濾。濾液減壓濃縮。濃縮液通過硅膠柱層析法精制(乙酸乙酯)，得到目標(biāo)化合物(收率130mg,85％)。
m.p.:85-88℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.16(3H,t,J=7.6Hz),1.80-2.10(6H,m),2.15(2H,q,J=7.6Hz),2.60-3.50(7H,m),4.00-4.30(2H,m),5.35(1H,br s),6.63(1H,d,J=8.2Hz),6.94(1H,d,J=8.2Hz)對C17H23NO2的元素分析計(jì)算值C74.69；H8.48；N5.12實(shí)測值C74.56；H8.25；N5.16實(shí)施例31N-[2-(4-溴-2,2-二甲基-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺將N-[2-(5-溴-6-羥基-7-(2-甲基-2-丙烯基)二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(2.4g,6.5mmol)的二氯甲烷(40ml)溶液用冰冷卻。向該溶液中逐漸滴加二乙醚三氟化硼配合物(4.0ml,32.5mmol)。反應(yīng)混合物在冰冷卻下攪拌3小時，傾入冰水中，然后用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(收率2.1g,89％)。
m.p.:98-101℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.5Hz),1.48(3H,s),1.54(3H,s),1.76-2.02(2H,m),2.19(2H,q,J=7.5Hz),2.25-2.38(1H,m),2.62-3.16(6H,m),3.32(2H,q,J=5.3Hz),5.41(1H,br s),7.11(1H,s)
對C18H24BrNO2的元素分析計(jì)算值C59.02；H6.60；N3.82；Br21.81實(shí)測值C58.94；H6.48；N3.98；Br21.97實(shí)施例32N-[2-(2,2-二甲基-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例35相同的方法，從N-[2-(4-溴-2,2-二甲基-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺制得目標(biāo)化合物(收率76％)。
m.p.:69-72℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,s),1.43(3H,s),1.50(3H,s),1.60-2.10(2H,m),2.13(2H,q,J=7.5Hz),2.24-2.40(1H,m),2.60-3.20(6H,s),3.35(2H,q,J=5.3Hz),5.39(1H,br s),6.55(1H,d,J=7.6Hz),6.95(1H,d,J=7.6Hz)對C18H25NO2的元素分析計(jì)算值C75.22；H8.77；N4.87實(shí)測值C74.98；H8.74；N4.96實(shí)施例33N-[2-(4-溴-2-甲基-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺按照基本上與實(shí)施例31相同的方法，從N-[2-(5-溴-6-羥基-7-烯丙基二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺制得目標(biāo)化合物(收率65％)。
m.p.:131-133℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.6Hz),1.46-2.40(9H,m),2.60-3.40(7H,m),4.90-5.03(1H,m),5.42(1H,br s),7.11(1H,s)對C17H22BrNO2的元素分析計(jì)算值C57.96；H6.29；N3.98；Br22.68實(shí)測值C58.08；H6.28；N4.07；Br22.80實(shí)施例34N-[2-(4-溴-2-羥甲基-2-甲基-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺將N-[2-(5-溴-6-羥基-7-(2-甲基-2-丙烯基)二氫化茚-1-基)乙基]丙酰胺(550mg,1.5mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液用冰冷卻。向該溶液中加入三乙胺(0.2ml,1.5mmol)和甲氯過苯甲酸(1.0g,4.1mmol)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢鑳尚r。將反應(yīng)混合物傾入硫代硫酸鈉水溶液。用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用1N HCl和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用無水硫酸鎂干燥，再蒸餾除去溶劑。將殘余物溶于二氯甲烷，并加入三乙胺(1ml)?；旌衔镌谑覝叵聰嚢?小時。減壓蒸餾除去溶劑，殘余物通過硅膠柱層析法精制(氯仿∶甲醇=10∶1)，得到目標(biāo)化合物(收率420mg,73％)，為一油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ:1.00-1.20(3H,m),1.50-2.40(10H,m),2.60-3.81(9H,m),5.50(1H,br s),7.11(1H,s)對C18H24BrNO3·0.5H2O的元素分析計(jì)算值C55.25；H6.44；N3.58；Br20.42實(shí)測值C55.58；H6.46；N3.58；Br20.28實(shí)施例35N-[2-(2-甲基-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺按照基本上與參考例35相同的方法，從N-[2-(4-溴-2-甲基-1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺制得目標(biāo)化合物(收率76％)。
m.p.:68-72℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.14(3H,t,J=7.2Hz),1.43(1.2H,d,J=6.2Hz),1.50(1.8H,d,J=6.2Hz),1.60-2.40(6H,m),2.60-3.40(7H,m),4.80-5.00(1H,m),5.30-5.45(1H,m),6.58(1H,d,J=8.0Hz),6.95(1H,d,J=8.0Hz)對C17H23NO2的元素分析計(jì)算值C74.69；H8.48；N5.12實(shí)測值C74.62；H8.55；N5.24實(shí)施例36N-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫-2-氧代茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-9-基)乙基]丙酰胺將鹽酸1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳二亞胺(372.0mg,1.9mmol)和1-羥基苯并三唑一水合物(257mg,1.9mmol)懸浮在N,N-二甲基甲酰胺(2.5ml)中。在冰冷卻下，向該懸液中加入丙酸(0.11ml,1.4mmol)。反應(yīng)混合物在室溫下攪拌一小時，然后再次用冰冷卻，并滴加9-(2-氨乙基)-1,7,8,9-四氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(300mg,1.3mmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1.5ml)溶液?；旌衔镌诒鋮s下攪拌一小時。將反應(yīng)混合物傾入水中，用乙酸乙酯萃取有機(jī)物。萃取液用無水硫酸鎂干燥。蒸餾除去溶劑，殘余物通過硅膠柱層析法精制(氯仿∶甲醇=10∶1)，得到目標(biāo)化合物(收率253.0mg,88％)。
m.p.:216-219℃(用乙酸乙酯/甲醇重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.18(3H,d,J=7.5Hz),1.50-2.00(3H,m),2.10-2.30(3H,m),2.70-3.10(2H,m),3.30-3.50(3H,m),4.59(2H,s),5.97(1H,br s),6.81(2H,s),9.77(1H,br s)實(shí)施例37N-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫-2-氧代茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-9-基)乙基]丁酰胺按照基本上與實(shí)施例36相同的方法，從9-(2-氨乙基)-1,7,8,9-四氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-2(3)-酮和丁酸制得目標(biāo)化合物(收率64％)。
m.p.:209-212℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.95(3H,t,J=7.3Hz),1.50-2.00(5H,m),2.10-2.30(3H,m),2.70-3.10(2H,m),3.20-3.50(3H,m),4.58(2H,s),5.93(1H,br s),6.80(2H,s),9.72(1H,br s)實(shí)施例38N-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-9-基)乙基]丙酰胺將9-(2-氨乙基)-1,7,8,9-四氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮(1.2g,5.3mmol)的四氫呋喃(30ml)溶液用冰冷卻，向該溶液中加入氫化鋰鋁(0.8g,21.4mmol)?；旌衔镌跉鍤庀禄亓骷訜?8小時。反應(yīng)混合物冷卻，并依次加入水(0.8ml)、15％氫氧化鈉水溶液(0.8ml)和水(2.4ml)。然后混合物在室溫下攪拌30分鐘。過濾除去不溶物，濾液減壓濃縮。然后按照基本上與實(shí)施例36的方法，從所得2-(1,2,3,7,8,9-六氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-9-基)乙胺和丙酸制得目標(biāo)化合物(收率250mg,51％)。
m.p.:80-83℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.11(3H,t,J=7.5Hz),1.50-2.30(6H,m),2.60-3.20(3H,m),3.32(2H,q,J=6.7Hz),3.43(2H,t,J=4.4Hz),3.85(1H,br s),4.20(2H,t,J=4.4Hz),5.84(1H,br s),6.50(1H,d,J=8.0Hz),6.62(1H,d,J=8.0Hz)實(shí)施例39N-[2-(1,2,3,7,8,9-六氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-9-基)乙基]丁酰胺按照基本上與實(shí)施例38相同的方法，從9-(2-氨乙基)-1,7,8,9-四氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮和丁酸制得目標(biāo)化合物(收率61％)。
m.p.:115-118℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.93(3H,t,J=7.3Hz),1.50-2.30(8H,m),2.60-3.20(3H,m),3.32(2H,q,J=6.7Hz),3.45(2H,t,J=4.4Hz),3.80(1H,br s),4.22(2H,t,J=4.4Hz),5.54(1H,br s),6.52(1H,d,J=8.0Hz),6.63(1H,d,J=8.0Hz)實(shí)施例40N-[2-(6-甲?；?1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺在-10℃左右，向N-[2-[1-甲?；?2,3-二氫-5-羥基-4-(2-羥乙基)吲哚-3-基]乙基]丙酰胺(0.8g,2.61mmol)的吡啶(10ml)溶液中加入甲磺酰氯(0.2ml,2.61mmol)。保持溫度在-10至5℃條件下，混合物攪拌20分鐘。向其中再加入甲磺酰氯(0.1ml,1.3mmol)，在相同溫度下進(jìn)一步攪拌15分鐘?；旌衔镉靡宜嵋阴?10ml)稀釋。緩慢加入飽和碳酸氫鈉水溶液(10ml)，混合物在室溫下攪拌30分鐘。分離有機(jī)層，含水層用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層合并，用2N氫氯酸和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(氯仿∶甲醇=9∶1)，得到目標(biāo)化合物(收率0.25g,33％)。
m.p.:139-141℃(用乙酸乙酯重結(jié)晶)
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.6Hz),1.62-2.11(2H,m),2.19(2H,q,J=7.6Hz),3.01-3.50(5H,m),3.70-3.95(1H,m),4.07-4.30(1H,m),4.48-4.71(2H,m),5.70(1H,br s),6.63,6.65(1H,d x2,J=8.4Hz),6.92,7.87(1H,d x 2,J=8.4Hz),8.43,8.80(1H,s x 2)對C16H20N2O3的元素分析計(jì)算值C66.65；H6.99；N9.72實(shí)測值C66.43；H7.01；N9.73實(shí)施例41N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺1)向N-[2-(6-甲酰基-1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺(0.18g,0.62mmol)的乙醇(5ml)溶液中加入飽和氯化氫/乙醇(15ml)?；旌衔镌?0℃下攪拌1.5小時，然后冷卻。在真空中除去溶劑，得到目標(biāo)化合物，為一無定形產(chǎn)物。
NMR(d6-DMSO)δ:1.01(3H,t,J=7.5Hz),1.54-1.76(1H,m),1.88-2.10(1H,m),2.08(2H,q,J=7.5Hz),3.00-3.95(7H,m),4.61(2H,q,J=8.1Hz),6.76(1H,d,J=8.4Hz),7.16(1H,d,J=8.4Hz),7.98(1H,br s),11.2 3(1H,br s)，隱藏(1H)2)將鹽酸鹽加入飽和碳酸氫鈉水溶液，所得游離堿用10％甲醇/氯仿萃取。萃取液用鹽水和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。殘余物經(jīng)硅膠柱層析法精制(氯仿∶甲醇=9∶1)，再經(jīng)重結(jié)晶處理，得到目標(biāo)化合物(收率97mg,60％)。
m.p.:96-98℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.12(3H,t,J=7.6Hz),1.70-2.06(2H,m),2.15(2H,q,J=7.6Hz),2.99-3.50(6H,m),3.68(1H,t,J=8.3Hz),4.40-4.63(2H,m),5.86(1H,br s),6.44(1H,d,J=8.2Hz),6.52(1H,d,J=8.2Hz)
對C15H20N2O2的元素分析計(jì)算值C69.20；H7.74；N10.76實(shí)測值C68.80；H7.48；N10.73實(shí)施例42N-[2-(6-甲?；?1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺按照基本上與實(shí)施例40相同的方法，從N-[2-[1-甲?；?2,3-二氫-5-羥基-4-(2-羥乙基)吲哚-3-基]乙基]丁酰胺制得目標(biāo)化合物，為一無定形產(chǎn)物(收率55％)。
NMR(CDCl3)δ:0.94(3H,t,J=7.3Hz),1.30-1.80(4H,m),2.17(2H,t,J=7.3Hz),2.82-3.60(5H,m),3.80-4.26(2H,m),4.40-4.60(2H,m),5.77(1H,br s),6.61,6.63(1H,d x 2,J=8.3Hz),6.92,7.96(1H,d x 2,J=8.3Hz),8.40,8.78(1H,s x 2)實(shí)施例43N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺按照基本上與實(shí)施例41相同的方法，從N-[2-(6-甲?；?1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺制得目標(biāo)化合物，為一無定形產(chǎn)物(收率64％)。
NMR(CDCl3)δ:0.9 3(3H,t,J=7.3Hz),1.50-1.90(4H,m),2.13(2H,t,J=7.3Hz),3.00-3.50(6H,m),3.6 7(1H,m),4.40-4.60(2H,m),6.00(1H,brs),6.47(1H,d,J=8.2Hz),6.55(1H,d,J=8.2Hz)，隱藏(1H)實(shí)施例44N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]乙酰胺按照基本上與實(shí)施例14相同的方法，從鹽酸2-(1,6-二氫-7-苯基-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺和乙酰氯制得目標(biāo)化合物(收率69％)。
m.p.:150-153℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)
NMR(CDCl3)δ:1.78(3H,s),2.96(2H,t,J=7.2Hz),3.42(2H,q,J=7.2Hz),3.53(2H,t,J=8.6Hz),3.70(2H,s),4.63(2H,t,J=8.6Hz),5.41(1H,br s),6.70(1H,d,J=7.9Hz),7.21(1H,d,J=7.9Hz),7.26-7.50(5H,m)實(shí)施例45N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺按照基本上與實(shí)施例1相同的方法，從鹽酸2-(1,6-二氫-7-苯基-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺和丙酸酐制得目標(biāo)化合物(收率67％)。
m.p.:166-168℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.02(3H,t,J=7.7Hz),2.01(2H,q,J=7.7Hz),2.96(2H,t,J=7.3Hz),3.44(2H,q,J=7.3Hz),3.54(2H,t,J=8.6Hz),3.70(2H,s),4.63(2H,t,J=8.6Hz),5.40(1H,br s),6.70(1H,d,J=8.1Hz),7.21(1H,d,J=8.1Hz),7.26-7.50(5H,m)實(shí)施例46N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺按照基本上與實(shí)施例14相同的方法，從鹽酸2-(1,6-二氫-7-苯基-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺和丁酰氯制得目標(biāo)化合物(收率71％)。
m.p.:172-175℃(用乙酸乙酯/己烷重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:0.86(3H,t,J=7.3Hz),1.40-1.62(2H,m),1.95(2H,t,J=7.3Hz),2.96(2H,t,J=7.1Hz),3.44(2H,q,J=7.1Hz),3.54(2H,t,J=8.8Hz),3.70(2H,s),4.63(2H,t,J=8.8Hz),5.41(1H,br s),6.70(1H,d,J=7.7Hz),7.21(1H,d,J=7.7Hz),7.26-7.50(5H,m)實(shí)施例19至46所得化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)如下表2所示。
表2
實(shí)施例47(E)-2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙胺
按照基本上與實(shí)施例27相同的方法，從(E)-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈制得目標(biāo)化合物(收率65％)，為一油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ:2.61-2.78(2H,m),2.80-2.94(2H,m),3.20-3.38(4H,m),4.56(2H,t,J=8.8Hz),5.83(1H,m),6.60(1H,d,J=8.1Hz),6.99(1H,d,J=8.1Hz)，隱藏(2H)實(shí)施例489-(2-氨乙基)-1,7,8,9-四氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮
將(E)-(1,2,3,7,8,9-六氫-2-氧代茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-9-亞基)乙腈(3.0g,13.3mmol)和阮內(nèi)鎳(14.0g)懸浮在飽和氨/乙醇溶液(300ml)中。懸液在40℃、氫氣(5kgf/cm2)下攪拌6小時。反應(yīng)混合物冷卻，然后過濾除去阮內(nèi)鎳催化劑。從濾液中減壓蒸餾除去溶劑，得到一油狀殘余物。將殘余物傾入2N HCl，用乙酸乙酯洗滌。用4N氫氧化鈉水溶液將含水層pH調(diào)至10。用氯仿/甲醇(10∶1)混合溶劑將有機(jī)物從含水層中萃取出來。萃取液用無水硫酸鎂干燥，然后減壓蒸餾除去溶劑。殘余物用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(收率1.9g,62％)。
m.p.:128-134℃(用乙酸乙酯/異丙醚重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:1.40-1.90(6H,m),2.20-2.50(2H,m),2.70(1H,dd,J=8.0 & 15.4Hz),2.90-3.00(2H,m),3.40(1H,q,J=7.9Hz),4.44(1H,d,J
=15.0Hz),4.58(1H,d,J=15.0Hz),6.75(1H,d,J=8.0Hz),6.79(1H,d,J=8.0Hz)實(shí)施例492-(1,2,3,7,8,9-六氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-9-基)乙胺
按照基本上與實(shí)施例38相同的方法，從9-(2-氨乙基)-1,7,8,9-四氫茚并[5,4-b][1,4]噁嗪-2(3H)-酮制得目標(biāo)化合物(收率80％)，為一油狀產(chǎn)物。
NMR(CDCl3)δ:1.10-3.20(12H,m),3.41(2H,m),4.20(2H,m),6.4 9(1H,d,J=8.0Hz),6.61(1H,d,J=8.0Hz)實(shí)施例50鹽酸2-(1,6-二氫-7-苯基-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙胺
在室溫下，將(E)-(1,6,7,8-四氫-7-苯基-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-亞基)乙腈和(1,6-二氫-7-苯基-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙腈的混合物(0.815mg,2.98mmol)在飽和氨/乙醇(250ml)中用阮內(nèi)鈷(2.8g)催化氫化(5kgf/cm2)6小時。過濾除去催化劑，濾液濃縮。殘余物用水稀釋，用10％甲醇/氯仿萃取。萃取液用鹽水和水洗滌，用無水硫酸鎂干燥并蒸發(fā)。將殘余物溶于飽和氯化氫/乙醇(20ml)，在80℃下攪拌1小時。冷卻后，蒸發(fā)溶劑。殘余物用乙醇重結(jié)晶，得到目標(biāo)化合物(收率390mg,42％)。
m.p.:165-168℃(用乙醇重結(jié)晶)NMR(CDCl3)δ:2.87-3.14(4H,m),3.51(2H,t,J=8.4Hz),3.72(2H,s),4.58(2H,t,J=8.4Hz),
6.63(1H,d,J=7.9Hz),7.19(1H,d,J=7.9Hz),7.30-7.58(5H,m),8.33(2H,br s)制劑例1(1)實(shí)施例1所得化合物10.0g(2)乳糖 60.0g(3)玉米淀粉 35.0g(4)明膠 3.0g(5)硬脂酸鎂 2.0g將由10.0g實(shí)施例1所得化合物、60.0g乳糖和35.0g玉米淀粉組成的混合物用30ml 10重量％明膠水溶液(含3.0g明膠)進(jìn)行造粒，通過1mm孔徑篩，然后干燥并再次過篩。所得顆粒與2.0g硬脂酸鎂混合，然后制片。所得片芯包糖衣，糖衣料為含有蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸液。糖衣片用蜂蠟上光。于是得到1000片糖衣片。制劑例2(1)實(shí)施例1所得化合物10.0g(2)乳糖 70.0g(3)玉米淀粉 50.0g(4)可溶性淀粉 7.0g(5)硬脂酸鎂 3.0g將由10.0g實(shí)施例1所得化合物和3.0g硬脂酸鎂用70ml可溶性淀粉水溶液(含7.0g可溶性淀粉)進(jìn)行造粒，然后干燥，與70.0g乳糖和35.0g玉米淀粉混合?；旌衔镏瞥?000片。制劑例3(1)實(shí)施例19所得化合物1.0g(2)乳糖 60.0g(3)玉米淀粉 35.0g(4)明膠 3.0g(5)硬脂酸鎂 2.0g將由1.0g實(shí)施例19所得化合物、60.0g乳糖和35.0g玉米淀粉組成的混合物用30ml 10重量％明膠水溶液(含3.0g明膠)進(jìn)行造粒，通過1mm孔徑篩，然后干燥并再次過篩。所得顆粒與2.0g硬脂酸鎂混合，然后制成片。所得片芯包糖衣，糖衣料為含有蔗糖、二氧化鈦、滑石和阿拉伯膠的水懸液。糖衣片用蜂蠟上光。于是得到1000片糖衣片。實(shí)驗(yàn)例12-[125I]碘代褪黑激素結(jié)合活性的抑制作用將7日齡小雞(白leghorn)的前腦用冰冷卻的化驗(yàn)緩沖液(50mMTris-HCl,25℃下pH7.7)進(jìn)行勻漿化處理，在4℃下以44000 x g離心10分鐘。顆粒用相同的緩沖液洗滌一次，使用前在-30℃下貯存。化驗(yàn)時，冷凍的組織顆粒解凍并用化驗(yàn)緩沖液勻漿化，所得蛋白質(zhì)濃度為0.3-0.4mg/ml。0.4ml等分試樣的勻化產(chǎn)物用總體積為0.5ml的供試化合物和80pM 2-[125I]碘代褪黑激素在25℃下培養(yǎng)90分鐘。加入3ml冰冷卻的化驗(yàn)緩沖液以終止反應(yīng)，立即用Whatman GF/B進(jìn)行真空過濾，進(jìn)一步用3ml冰冷卻的化驗(yàn)緩沖液洗滌兩次。用γ計(jì)數(shù)器測定濾紙的放射活性。在10-5M褪黑激素的存在下測定非特異性結(jié)合，減去非特異性結(jié)合得到特異性結(jié)合。通過對數(shù)-概率單位分析測定50％抑制濃度(IC50)。結(jié)果如表3所示。
表3
從上表3結(jié)果可以看出，本發(fā)明化合物(Ⅰ)具有優(yōu)異的褪黑激素受體激動劑活性。
根據(jù)以上的詳細(xì)描述和證明，本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽具有優(yōu)異的褪黑激素受體結(jié)合親和性。因此，本發(fā)明提供了臨床用于預(yù)防和治療多種與體內(nèi)褪黑激素活性有關(guān)的疾病的藥物。此外，本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽具有優(yōu)異的體內(nèi)功效，以及極高的水溶性。
權(quán)利要求
1．一種下式化合物
或其鹽，其中R1代表可選被取代的烴基、可選被取代的氨基或可選被取代的雜環(huán)基團(tuán)；R2代表氫原子或可選被取代的烴基；R3代表氫原子、可選被取代的烴基或可選被取代的雜環(huán)基團(tuán)；X代表CHR4、NR4、O或S，其中R4代表氫原子或可選被取代的烴基；Y代表C、CH或N，其條件是若X為CH2，則Y為C或CH；……代表一個單鍵或雙鍵；A環(huán)代表一個可選被取代的5元至7元含氧雜環(huán)；B環(huán)代表一個可選被取代的苯環(huán)；m代表一個1至4的整數(shù)。
2．如權(quán)利要求1的化合物，其中R1為(ⅰ)可選被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1 -6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、單C1-6烷基氨甲?；⒍﨏1-6烷基氨甲?；6-10芳基氨甲?；?、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組，(ⅱ)可選被1或2個取代基取代的氨基，取代基選自由C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基組成的組，每個取代基又可被1至5個取代基取代，后者取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；蜟1-6烷基氨甲?；?、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲?；?、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組，或(ⅲ)5元至14元雜環(huán)基團(tuán)，該雜環(huán)除碳原子以外還含有1至3個雜原子，雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可被1至5個取代基取代，取代基選自由鹵原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6炔基、C2-6鏈烯基、C7-11芳烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、甲?；1-6烷基羰基、C6-10芳基羰基、甲酰氧基、C1-6烷基羰氧基、C6-10芳基羰基氧、羧基、C1-6烷氧羰基、C7-11芳烷氧羰基、氨甲?；?、可選鹵代的C1-4烷基、氧、脒基、亞氨基、氨基、單C1-4烷氨基、二C1 -4烷氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-3亞烷二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；被酋；蜟1-6烷基氨磺?；⒍﨏1 -6烷基氨磺酰基、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷亞磺?；6 -10芳亞磺?；?、C1-6烷磺?；虲6-10芳磺酰基組成的組；R2為(ⅰ)氫原子或(ⅱ)可選被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、單C1-6烷基氨甲?；⒍﨏1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲?；?、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組；R3為(ⅰ)氫原子，(ⅱ)可選被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、單C1-6烷基氨甲?；⒍﨏1-6烷基氨甲?；6-10芳基氨甲?；?、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組，或(ⅲ)5元至14元雜環(huán)，該雜環(huán)除碳原子以外還含有1至3個雜原子，雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可被1至5個取代基取代，取代基選自由鹵原子、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C2-6炔基、C2-6鏈烯基、C7-11芳烷基、C6-10芳基、C1-6烷氧基、C6-10芳氧基、甲?；1 -6烷基羰基、C6-10芳基羰基、甲酰氧基、C1-6烷基羰基氧、C6-10芳基羰基氧、羧基、C1-6烷氧羰基、C7-11芳烷氧羰基、氨甲?；⒖蛇x鹵代的C1-4烷基、氧、脒基、亞氨基、氨基、單C1-4烷氨基、二C1-4烷氨基、3元至6元環(huán)氨基、C1-3亞烷二氧基、羥基、硝基、氰基、巰基、磺基、亞磺基、膦?；?、氨磺?；?、單C1-6烷基氨磺酰基、二C1-6烷基氨磺?；?、C1-6烷硫基、C6-10芳硫基、C1-6烷亞磺?；6-10芳亞磺?；?、C1-6烷磺?；虲6-10芳磺?；M成的組；R4為(ⅰ)氫原子或(ⅱ)可選被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選為鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、單C1-6烷基氨甲?；⒍﨏1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組；A環(huán)為一個5元至7元雜環(huán)，可選地除碳原子和一個氧原子以外還含有1至3個雜原子，雜原子選自氮原子、氧原子和硫原子，該雜環(huán)可被1至4個選自由下列基團(tuán)組成的組的取代基取代(ⅰ)可選被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、單C1-6烷基氨甲?；?、二C1-6烷基氨甲?；?、C6-10芳基氨甲?；?、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1- 6烷基羰基氨基組成的組，(ⅱ)鹵原子，(ⅲ)C1-6烷氧基，(ⅳ)C6-10芳氧基，(ⅴ)甲?；?，(ⅵ)C1-6烷基羰基，(ⅶ)C6-10芳基羰基，(ⅷ)甲酰氧基，(ⅸ)C1 -6烷基羰氧基，(ⅹ)C6-10芳基羰氧基，(ⅹⅰ)羧基，(ⅹⅱ)C1-6烷氧羰基，(ⅹⅲ)C7 -11芳烷氧羰基，(ⅹⅳ)氨甲?；?，(ⅹⅴ)可選鹵代的C1-4烷基，(ⅹⅵ)氧，(ⅹⅶ)脒基，(ⅹⅷ)亞氨基，(ⅹⅸ)氨基，(ⅹⅹ)單C1-4烷氨基，(ⅹⅹⅰ)二C1-4烷氨基，(ⅹⅹⅱ)3元至6元環(huán)氨基，(ⅹⅹⅲ)C1-3亞烷二氧基，(ⅹⅹⅳ)羥基，(ⅹⅹⅴ)硝基，(ⅹⅹⅵ)氰基，(ⅹⅹⅶ)巰基，(ⅹⅹⅷ)磺基，(ⅹⅹⅸ)亞磺基，(ⅹⅹⅹ)膦?；?，(ⅹⅹⅹⅰ)氨磺?；?，(ⅹⅹⅹⅱ)單C1-6烷基氨磺?；?ⅹⅹⅹⅲ)二C1-6烷基氨磺?；?，(ⅹⅹⅹⅳ)C1-6烷硫基，(ⅹⅹⅹⅴ)C6-10芳硫基，(ⅹⅹⅹⅵ)C1-6烷亞磺酰基，(ⅹⅹⅹⅶ)C6-10芳亞磺?；?，(ⅹⅹⅹⅷ)C1-6烷磺?；?ⅹⅹⅹⅸ)C6-10芳磺?；?；B環(huán)為一個可被1或2個取代基取代的苯環(huán)，取代基選自由下列基團(tuán)組成的組(ⅰ)鹵原子，(ⅱ)可選被1至5個取代基取代的C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基或C6-14芳基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；蜟1-6烷基氨甲?；⒍﨏1-6烷基氨甲?；6-10芳基氨甲?；?、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組，(ⅲ)可選被1或2個取代基取代的氨基，取代基選自由C1-6烷基、C2-6鏈烯基、C2-6炔基、C3-6環(huán)烷基和C6-14芳基組成的組，每個取代基又可被1至5個取代基取代，后者取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲酰基、單C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組，(ⅳ)C1-6鏈烷酰氨基，(ⅴ)可被1至3個取代基取代的C1-6烷氧基，取代基選自由鹵原子、硝基、氰基、羥基、可選鹵代的C1-6烷基、C1-6烷氧基、氨基、單C1-6烷氨基、二C1-6烷氨基、羧基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、氨甲?；?、單C1-6烷基氨甲酰基、二C1-6烷基氨甲酰基、C6-10芳基氨甲酰基、C6-10芳基、C6-10芳氧基和可選鹵代的C1-6烷基羰基氨基組成的組，或(ⅵ)C1-3亞烷二氧基。
3．如權(quán)利要求1的化合物，其中
為
或
其中R4’為一個可選被取代的烴基，其他符號定義同權(quán)利要求1。
4．如權(quán)利要求1的化合物，該化合物是一種下式化合物
其中A’環(huán)為一個可選被取代的含氧雜環(huán)；n為一個0至2的整數(shù)；----和……相同或不同，每一個代表一個單鍵或雙鍵；其他符號定義同權(quán)利要求1。
5．如權(quán)利要求1所要求保護(hù)的化合物，其中R1為(ⅰ)可選被取代的C1-6烷基，(ⅱ)可選被取代的C3-6環(huán)烷基，(ⅲ)可選被取代的C2-6鏈烯基，(ⅳ)可選被取代的C6-14芳基，(ⅴ)可選被取代的單或二C1-6烷氨基，(ⅵ)可選被取代的C6-14芳氨基或(ⅶ)可選被取代的5元或6元含氮雜環(huán)基團(tuán)。
6．如權(quán)利要求1的化合物，其中R1為可選鹵代的C1-6烷基。
7．如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫原子或可選被取代的C1-6烷基。
8．如權(quán)利要求1的化合物，其中R2為氫原子。
9．如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫原子或可選被取代的烴基。
10．如權(quán)利要求1的化合物，其中R3為氫原子。
11．如權(quán)利要求1的化合物，其中R4為氫原子或可選被取代的C1-6烷基。
12．如權(quán)利要求1的化合物，其中X為CHR4。
13．如權(quán)利要求1的化合物，其中X為CHR4,……為一個單鍵。
14．如權(quán)利要求13的化合物，其中X為CH2。
15．如權(quán)利要求1的化合物，其中X為NR4。
16．如權(quán)利要求1的化合物，其中Y為C或CH。
17．如權(quán)利要求1的化合物，其中Y為CH。
18．如權(quán)利要求1的化合物，其中m為2。
19．如權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)為一個四氫呋喃環(huán)。
20．如權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)是未被取代的。
21．如權(quán)利要求1的化合物，其中B環(huán)是未被取代的。
22．如權(quán)利要求4的化合物，其中n為0或1。
23．如權(quán)利要求1的化合物，該化合物為下式化合物
其中R1b為C1-6烷基，X’為CH2、NH或NCHO，……為一個單鍵或雙鍵，R3a為氫原子或苯基，Ea為CH2CH2、CH=CH、CH2O、CH=N、CONH或CH2NH,na為0或1,A”環(huán)為一個5元或6元含氧雜環(huán)，該雜環(huán)可被1或2個C1-6烷基取代，該C1-6烷基可選被一個羥基取代，B’環(huán)為一個可被鹵原子取代的苯環(huán)。
24．如權(quán)利要求23的化合物，其中……為一個單鍵，X’為NH。
25．如權(quán)利要求1的化合物，為(S)-N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
26．如權(quán)利要求1的化合物，為N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丙酰胺。
27．如權(quán)利要求1的化合物，為N-[2-(1,6,7,8-四氫-2H-呋喃并[3,2-e]吲哚-8-基)乙基]丁酰胺。
28．如權(quán)利要求1的化合物，為N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丙酰胺。
29．如權(quán)利要求1的化合物，為N-[2-(7-苯基-1,6-二氫-2H-茚并[5,4-b]呋喃-8-基)乙基]丁酰胺。
30．一種如權(quán)利要求1的化合物的制備方法，該方法包括使下式(ⅰ)化合物
其中所有符號定義同權(quán)利要求1，或下式(ⅱ)化合物
其中所有符號定義同權(quán)利要求1，或其鹽，與下式化合物R1COOH其中R1定義同權(quán)利要求1，或其鹽或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，如果需要的話，還原和/或烷基化所得化合物。
31．一種如權(quán)利要求4的化合物的制備方法，該方法包括使下式化合物
或其鹽進(jìn)行成環(huán)反應(yīng)，其中R5代表氫原子、鹵原子、可選被取代的烴基、可選被取代的烷氧基、羥基、硝基、氰基或可選被取代的氨基；L代表一個離去基團(tuán)；其他符號定義同權(quán)利要求4；如果需要的話，還原所得化合物。
32．一種下式化合物
或其鹽，其中的符號定義同權(quán)利要求1。
33．一種下式化合物
或其鹽，其中Xa代表CHR4a、NR4a、O或S，其中R4a代表一個氫原子或一個可選被取代的烴基；Ya代表C、CH或N，其條件是若Xa為NH，則Ya為CH或N；其他符號定義同權(quán)利要求1。
34．一種含有如權(quán)利要求1的化合物的藥物組合物。
35．如權(quán)利要求34的組合物，該組合物具有褪黑激素受體結(jié)合親合性。
36．如權(quán)利要求35的組合物，該組合物是一種晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)劑。
37．如權(quán)利要求35的組合物，該組合物是一種睡眠-清醒節(jié)律的調(diào)節(jié)劑。
38．如權(quán)利要求35的組合物，該組合物是一種時區(qū)改變綜合征的調(diào)節(jié)劑。
39．如權(quán)利要求35的組合物，該組合物是一種睡眠障礙的治療劑。
40．與哺乳動物體內(nèi)褪黑激素作用有關(guān)的疾病的治療或預(yù)防方法，該方法包括在必要時給受治療者服用治療有效量的如權(quán)利要求1的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
41．如權(quán)利要求1的化合物的用途，用于制備治療或預(yù)防與哺乳動物體內(nèi)褪黑激素作用有關(guān)的疾病的藥物組合物。
全文摘要
提供了一種右式化合物或其鹽,其中R
文檔編號A61K31/424GK1212691SQ97192700
公開日1999年3月31日 申請日期1997年3月5日 優(yōu)先權(quán)日1996年3月8日
發(fā)明者大川滋紀(jì), 內(nèi)川治, 深津考司, 宮本政臣 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社