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      胺化合物用于制備阻止腫瘤細胞增殖的藥物的制作方法

      文檔序號:1063943閱讀:322來源:國知局
      專利名稱:胺化合物用于制備阻止腫瘤細胞增殖的藥物的制作方法
      技術(shù)領(lǐng)域
      本發(fā)明涉及對順-N-環(huán)己基-N-乙基[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺結(jié)合的受體具有良好親和力的化合物的新用途,以及具有此性質(zhì)的新化合物。
      順-N-環(huán)己基-N-乙基[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺,亦稱為CM31747或SR 31747,而本文中稱為“SR 31747”。該化合物描述于EP 376850,其中還討論了其免疫抑制活性。現(xiàn)已發(fā)現(xiàn),SR 31747阻止腫瘤細胞的增殖,因此其具有抗腫瘤活性。
      此外,已發(fā)現(xiàn)SR 31747在這些細胞上有受體位點。
      最近發(fā)現(xiàn)任何能將氚化SR 31747從其在腫瘤細胞的受體上置換下來的化合物可抑制細胞增殖。更具體地講,已觀察到能將氚化SR 31747(下文中稱為“3H-SR 31747”)從其受體位點上置換下來的化合物具有阻止細胞增殖的活性。
      因此,本發(fā)明一方面涉及能將氚化順-N-環(huán)己基-N-乙基[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺由其受體上置換下來的化合物用于制備對抗細胞增殖的藥物組合物的用途。用于本發(fā)明從受體上置換氚化SR 31747的化合物的能力,可利用生物化學(xué)方法用3H-SR 31747并將其結(jié)合在細胞上容易測定。
      該測定可選擇適當?shù)哪[瘤細胞進行,優(yōu)選在體外容易增殖的細胞系,例如人骨髓瘤、腎癌或人肺細胞或乳腺癌細胞。
      在本發(fā)明中,為了能在標準條件下進行測定,以得到穩(wěn)定并可重現(xiàn)的結(jié)果,任選人乳腺腫瘤細胞系“MCF-7”。
      另外,在本發(fā)明中,任選3H-SR31747,其中氚結(jié)合在二價乙烯鍵上,但是SR 31747可以任何方式標記,因為標記只是用來監(jiān)控該產(chǎn)物由其受體上的置換情況。
      從細胞具體地講MCF-7細胞系的細胞上的受體置換3H-SR 31747的能力的測定,是通過總結(jié)合及特異性結(jié)合試驗進行的。
      按照本發(fā)明,當進行所述初步操作時,能將3H-SR 31747從其受體上置換下來的任何產(chǎn)物可用來制備抗細胞增殖的藥物組合物。首先SR31747能從其受體上置換3H-SR 31747的并具有對細胞增殖具有很強的抑制活性。更具體地講,本發(fā)明的主題是能從其受體上置換氚化順-N-環(huán)己基-N-乙基[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺的化合物的用途,該化合物選自a)下式的胺
      (Ⅰ)其中R1表示氫原子或鹵原子;R2表示環(huán)己基;R3表示含3至6個碳原子的環(huán)烷基;R4表示氫原子、含1至6個碳原子的烷基或含3至6個碳原子的環(huán)烷基;A選自-CO-CH2-、-CH(Cl)-CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2-CH2-、-CH=CH-,-C≡C-;b)式(Ⅰ)胺的可藥用加成鹽;c)式(Ⅱ)的胺
      (Ⅱ)其中
      Aa選自-CO-CH2-、-CH(OH)CH2、-CH=CH-,-C≡C-;R1a表示氫原子或鹵原子;R2a表示環(huán)己基;d)式(Ⅱ)胺的可藥用酸加成鹽;e)式(Ⅲ)的胺
      (Ⅲ)其中-R1b表示氫原子或鹵原子;-R2b表示環(huán)己基;-R3b表示氫原子或C1-C3烷基;-R4b表示C1-C3烷基,該烷基可與R3b的烷基相同或不同;-R3b和R4b一起可與它們連接的氮原子形成5至7元雜環(huán),該雜環(huán)選自哌啶子基、嗎啉代及吡咯烷-1-基;Ab表示-CH2CH2-或-CH=CH-基團;f)式(Ⅲ)的胺與酸形成的可藥用加成鹽;g)式(Ⅳ)的胺
      (Ⅳ)其中-Ar1表示苯基、萘基、取代的苯基或取代的萘基,-n表示1至4的整數(shù),-RB表示烷基,此時Ac表示單鍵,而RA和RC可相同或不同、彼此獨立地表示氫原子或選自鹵原子、烷基、被一個或多個鹵原子取代的烷基及烷氧基,或者,RB和RC一起形成橋-(CH2)p-,其中p表示0、1或2,而此時RA表示在芳環(huán)5位的羥基或烷氧基或RA表示芳環(huán)上任意位置的氫原子或鹵原子,或者,RB和RC一起形成橋-CH=,將其連接至芳環(huán)的鍵是單鍵,此時,Ac表示CH2基團而RA表示氫原子或芳環(huán)上5位的羥基或烷氧基,或者,RB和RC一起形成一個鍵而Ac表示基團
      其中羰基與氧原子連接而連接帶側(cè)鏈的碳原子與Ac的鍵是雙鍵,且此時,RA表示氫原子或羥基或烷氧基,-當RB表示烷基時,X和Y表示兩個氫原子或與帶有它們的碳原子一起形成C=O基團,而RD代表氫原子或烷基,-當RB和RC形成橋時,X和Y表示兩個氫原子,而RD只有當與其相連碳原子的鍵都是單鍵時才存在并表示氫原子,應(yīng)當理解-術(shù)語“烷基”和“烷氧基”指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和基團,-術(shù)語“取代”涉及苯基或萘基的取代基時指它們可被1至3個選自羥基、烷基、被一個或多個鹵原子取代的烷基、烷氧基和鹵原子的基團取代,h)式(Ⅳ)的胺的藥用鹽和溶劑化物;i)式(Ⅴ)的胺,其純異構(gòu)體或異構(gòu)體混和物,
      (Ⅴ)其中-Ar2和Ar3可相同或不同,彼此獨立地表示苯基、或萘基或被1至3個選自羥基、(C1-C6)烷基、烷氧基、鹵原子和烷基、及被一個或多個鹵原子取代的烷基的基團取代的苯基;-X′和Y′表示兩個氫原子或一起表示氧代基團,-RE表示(C1-C6)烷基,j)式(Ⅴ)胺的可藥用鹽及溶劑化物,k)式(Ⅵ)的胺
      (Ⅵ)其中-R3C是H或(C1-C3)烷基;R1C和R2C可相同或不同,選自H、OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵原子和氰基;V1和V2一起形成與氧原子連接的雙鍵或者與羥基亞氨基殘基N-ON連接的雙鍵,或連接成亞乙二氧基鏈-O-CH2-CH2-O-;-Ad表示價鍵、氧原子、亞甲基或亞乙基;m′等于0、1或2;n′是1至5的整數(shù);l)式(Ⅵ)胺與酸形成的可藥用加成鹽;m)式(Ⅶ)的胺
      (Ⅶ)其中-m″和n″表示1或2,-Cy表示(C3-C7)環(huán)烷基,-Ar4表示芳基或雜芳基,選自苯基、萘基和噻吩基,它們?nèi)芜x性地被1至3個選自鹵原子、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的基團取代;n)式(Ⅶ)的胺與酸形成的藥用加成鹽,o)式(Ⅷ)的胺
      (Ⅷ)其中基團L和L′之一是氫原子而另一個選自氫、氟、氯和硝基,或者L和L′都是氯原子,Z表示(ⅰ)結(jié)構(gòu)如下的基團
      (1)其中-G1表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基,-G2表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)被鹵原子或甲氧基或硝基任選性地取代,-或者G1和G2一起與其連接的氮原子形成含5至10個碳原子的飽和單氮橋連雜環(huán)或螺雜環(huán);嗎啉代;哌嗪-1-基,該基團無取代或在4位取代有(C1-C4)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)任選性地被鹵原子、或甲氧基或硝基取代;選自4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-芐基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基團,所述基團中的苯基無取代或取代有鹵原子或甲氧基或硝基,(ⅱ)結(jié)構(gòu)(2)的基團
      (2)其中G3表示氫原子或羥基;G4表示氫原子;或者G3和G4一起組成一個或兩個鍵,以與它們連接的碳原子形成1,2-亞乙烯基或亞乙炔基;G5選自苯基、芐基和苯乙基的基團,其中所述基團的苯環(huán)可無取代或取代有鹵原子、甲氧基或硝基;G6表示羥基或氫原子;G6和G7表示氫原子或可形成一個鍵;或者,G5和G6一起形成正亞戊基;(ⅲ)結(jié)構(gòu)(3)的基團
      (3)其中-G3和G4定義如上;-Alk表示(C1-C6)烷基或(C3-C6)鏈烯基;-G8表示1-金剛烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)烷基或選自苯基、芐基和2-苯乙基的基團,所述基團的苯環(huán)上可無取代或取代有鹵原子、甲氧基或硝基;-或者,Alk和G8可相同或不同,表示(C4-C6)烷基;-當L是氫原子或氟或氯原子,L′是氫原子而Alk是(C1-C6)烷基時,G8不是(C3-C6)環(huán)烷基;p)式(Ⅷ)胺的藥用鹽及溶劑化物。
      本發(fā)明用途中的部分化合物描述于現(xiàn)有技術(shù)中。
      特別是,式(Ⅰ)的胺及其藥用鹽描述于EP 376850;所述胺可按照此文獻的描述制備并以堿、鹽和/或溶劑化物的形式分離。式(Ⅱ)的胺及其藥用鹽描述于EP461986;所述胺可按照此文獻的描述制備并以堿、鹽和/或溶劑化物的形式分離。式(Ⅲ)的胺及其藥用鹽描述于FR2249659中;所述胺可按照此文獻的描述制備并以堿、鹽和/或溶劑化物的形式分離。式(Ⅳ)的胺及其藥用鹽描述于EP702010中;所述胺可按照此文獻的描述制備并以堿、鹽和/或溶劑化物的形式分離。式(Ⅴ)的胺及其藥用鹽描述于EP707004中;所述胺可按照此文獻的描述制備并以堿、鹽和/或溶劑化物的形式分離。式(Ⅵ)的胺及其藥用鹽描述于EP581677中;所述胺可按照此文獻的描述制備并以堿、鹽和/或溶劑化物的形式分離。式(Ⅶ)的胺及其藥用鹽描述于WO95/15948中;所述胺可按照此文獻的描述制備并以堿、鹽和/或溶劑化物的形式分離。
      特別有利的化合物組(o)和(p)的化合物是新的并構(gòu)成了本發(fā)明的另一內(nèi)容。
      因此,本發(fā)明還涉及新的化合物及含此化合物的藥物組合物,該化合物以相同的方式將3H-SR 31747從其受體上置換下來并具有令人矚目的抗增殖性質(zhì)。更具體地講,本發(fā)明的主題也是選自如下的胺(A)下式的化合物
      (Ⅷ)其中-基團L和L′之一是氫原子而另一個選自氫、氟、氯和硝基,或者L和L′都是氯原子,-Z表示(ⅰ)結(jié)構(gòu)如下的基團
      (1)其中-G1表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基,-G2表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)被鹵原子或甲氧基或硝基任選性取代,或者G1和G2一起與其連接的氮原子形成含5至10個碳原子的飽和單氮橋連雜環(huán)或螺雜環(huán);嗎啉代;哌嗪-1-基,該基團無取代或在4位取代有(C1-C4)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)任選性地被鹵原子、或甲氧基或硝基取代;選自4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-芐基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基團,所述基團中的苯基無取代或取代有鹵原子或甲氧基或硝基,(ⅱ)結(jié)構(gòu)(2)的基團
      (2)其中-G3表示氫原子或羥基;-G4表示氫原子;-或者G3和G4一起組成一個或兩個鍵,以與它們連接的碳原子形成1,2-亞乙烯基或亞乙炔基;
      G5代表選自苯基、芐基和苯乙基的基團,其中所述基團的苯環(huán)可無取代或取代有鹵原子、甲氧基或硝基;-G6表示羥基或氫原子;-G6和G7表示氫原子或可形成一個鍵;-或者,G5和G6一起形成正亞戊基;-G6是羥基,且當G5不是任選性取代的芐基或苯乙基時,G5和G7可只形成一個鍵,(ⅲ)結(jié)構(gòu)(3)的基團
      (3)其中-G3和G4定義如上;-Alk表示(C1-C6)烷基或(C3-C6)鏈烯基;-G8表示1-金剛烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)烷基或選自苯基、芐基和2-苯乙基的基團,所述基團的苯環(huán)上可無取代或取代有鹵原子、甲氧基或硝基;-或者,Alk和G8可相同或不同,表示(C4-C6)烷基;-當L是氫原子或氟或氯原子,L′是氫原子而Alk是(C1-C6)烷基時,G8不是(C3-C6)環(huán)烷基;(B)式(Ⅷ)化合物的藥用鹽和溶劑化物。
      -式(Ⅷ)的這些新化合物中,鹵原子優(yōu)選氯原子或氟原子,L和L′之一是氫原子而另一個是氟原子、氯原子或硝基,或者L和L′是相同的,為氫原子或氯原子。這些化合物是特別有利的。
      在這些特別有利的化合物中,式(Ⅷ)中Z定義如下的化合物、及其藥用鹽和溶劑化物是優(yōu)選的(ⅰ′)結(jié)構(gòu)(1′)的基團
      (1′)其中-G1′表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基,-G2′表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、或選自苯基、芐基和苯乙基的基團,該基團中苯環(huán)可無取代或被鹵原子或甲氧基或硝基取代,-或者G1和G2一起與其連接的氮原子形成嗎啉代、吡咯烷-1-基、哌啶子基或六氫氮雜-1-基,或選自4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-芐基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基團,所述基團中的苯基無取代或取代有鹵原子或甲氧基或硝基,(ⅱ′)結(jié)構(gòu)(2′)的基團
      (2′)其中G3′和G4′一起組成一個鍵,該鍵為反式,或優(yōu)選順式構(gòu)型,G6′和G7′是氫原子而G5′是苯基或芐基,或者G5′和G6′一起形成1,5-亞戊基;(?!?結(jié)構(gòu)(3′)的基團
      (3′)其中G3′和G4′定義如上,Alk″是(C1-C6)烷基,G8′表示1-金剛烷基、苯基、芐基和2-苯乙基,或者Alk″和G8′相同,每個表示(C4-C6)烷基。
      這些式(Ⅷ)的新化合物可通過如下方法制備,其特征為-式(Ⅸ)的環(huán)丙烷羧酸的官能團衍生物
      (Ⅸ)其中L和L′定義如上,與式(Ⅹ)胺反應(yīng),
      (Ⅹ)其中G1和G2定義如上,且如此得到的式(Ⅺ)酰胺
      (Ⅺ)再進行還原反應(yīng)從而以其游離堿或其藥用鹽的形式分離其中Z為結(jié)構(gòu)(1)基團的式(Ⅷ)胺;-或者,式(Ⅻ)的化合物
      (Ⅻ)其中L和L′定義如上,與甲醛和選自式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)的胺反應(yīng)
      (ⅩⅢ)
      (ⅩⅣ)且這樣獲得的式(Ⅷ)產(chǎn)物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2)或(3),其中G3和G4一起構(gòu)成兩個鍵以便與它們連接的碳原子形成亞乙炔基,任選地用兩摩爾或一摩爾氫氫化,以便分離出相應(yīng)的式(Ⅷ)化合物,其中Z是結(jié)構(gòu)(2)或(3)的基團,其中G3和G4分別都表示氫原子或一起表示一個鍵,與其連接的兩個碳原子一起形成1,2-亞乙烯基;或者,這樣獲得的式(Ⅷ)產(chǎn)物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2),其中G5是苯基,G6是羥基而G7是氫,被任選性脫水以便分離式(Ⅷ)的化合物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2),其中G5是苯基,而G6和G7一起形成一個鍵;所述化合物可以其游離堿或其一種藥用鹽或溶劑化物的形式分離;或者,式(ⅩⅤ)的苯乙酮
      (ⅩⅤ)其中L和L′定義如上,與甲醛和上述式(ⅩⅧ)或(ⅩⅣ)的胺反應(yīng),這樣得到式(ⅩⅥ)產(chǎn)物
      (ⅩⅥ)其中L和L′定義如上并且Z′代表結(jié)構(gòu)(2′)或(3′)
      (2′)
      (3′)其中Alk″、G5′、G6′、G7′和G8′定義如上,然后將該酮還原以便分離相應(yīng)的式(Ⅷ)的化合物,其中Z是結(jié)構(gòu)(2)或(3)且其中G3是羥基而G4是氫原子,此后這樣獲得的式(Ⅷ)產(chǎn)物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2),其中G5是苯基,G6是羥基且G7是氫,被任選性脫水以便分離式(Ⅷ)的化合物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2),其中G5是苯基而G6和G7一起形成一個鍵;所述化合物可以其游離堿或其一種藥用鹽分離;并且所述式(Ⅷ)的游離堿可被任選性地轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌幱名}。
      按照制備酰胺的標準方法進行酸(Ⅸ)與胺(Ⅹ)的官能團衍生物間的反應(yīng)。作為酸(Ⅸ)的官能團衍生物,可使用肽化學(xué)中的任何普通化合物,例如酰氯、酸酐、混和酸酐,例如與碳酸單乙酯(由酸(Ⅸ)與氯甲酸乙酯反應(yīng)制備)形成的、活性酯或活性酰胺。作為官能團衍生物,當使用酰氯或酸酐時,在叔胺如三乙胺的存在下進行是有利的。
      化合物(Ⅺ)也可在將酰胺轉(zhuǎn)變?yōu)榘返臉藴蕳l件下進行還原,使用金屬氫化物如氫化鋰鋁或硼烷作為還原試劑。乙炔衍生物(Ⅻ)或苯乙酮(ⅩⅤ)與胺(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)在甲醛存在下的反應(yīng),在Mannich反應(yīng)的標準條件下進行。
      其中Z具有結(jié)構(gòu)(2)或(3)、且G3和G4形成兩個鍵的式(Ⅷ)化合物,其還原反應(yīng)通過用一個摩爾氫氫化進行,以便得到化合物(Ⅷ)(Z=結(jié)構(gòu)2或3,其中G3+G4形成一個順式構(gòu)型的鍵),或用二摩爾氫氫化以得到飽和化合物。
      為了得到式(Ⅷ)化合物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2)或(3),其中G3是羥基而G4是氫,將式(ⅩⅥ)化合物進行還原,該還原反應(yīng)按照標準方法進行。當需要得到手性碳具有特定構(gòu)型的羥基化合物時,可使用立體專一性還原劑。
      當此羥基化衍生物必須再脫水以便得到式(Ⅷ)化合物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2)或(3),其中G3和G4形成一個鍵時,立體構(gòu)型不重要,化合物(ⅩⅥ)可用例如硼氫化鈉還原。
      Z具有結(jié)構(gòu)(2)或(3),其中G3是羥基而G4是氫的式(Ⅷ)化合物的任選性脫水反應(yīng),在有利于消除和/或捕獲水的試劑或儀器的存在下,例如使用Dean-Stark儀,加熱進行。
      這樣得到的不飽和化合物(Ⅷ)的構(gòu)型是反式的。此化合物又可被氫化來制備式(Ⅷ)的胺,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2)或(3),其中G3和G4是氫。
      式(Ⅸ)的起始酸和其官能團衍生物以及式(Ⅺ)的酰胺為新產(chǎn)物,它們可由4-(4-環(huán)己基-3,5-L-L′-苯基)-4-氧代丁酸制備。
      更具體地講,式(Ⅸ)的酸按如下制備將酮4-(4-環(huán)己基-3,5-L-L′-苯基)-4-氧代丁酸(L和L′定義如上)還原,以得到4-(4-環(huán)己基-3,5-L-L′-苯基)-4-羥基丁酸,再轉(zhuǎn)變?yōu)閮?nèi)酯。該內(nèi)酯被氯化并轉(zhuǎn)變?yōu)?-氯-(4-環(huán)己基-3,5-L-L′-苯基)丁酸酯,再環(huán)合得到環(huán)丙烷羧酸(Ⅸ)。
      4-(4-環(huán)己基-3,5-L-L′-苯基)-4-氧代丁酸(L和L′定義如上)制備如下當L和L′表示H時,按照N.P.Buu-Hoi等,Bull.Soc.Chim.France,1944,17的方法;當L表示H,L′表示Cl時,按照F.Krausz等,Arzneim.-Forsh.,1974,24,1364-1367;BE 750233的方法;當L表示H,L′表示NO2時,按照BE 750233的方法;當L和L′表示Cl時,按照F.Krausz等,Arzneim.-Forsh.,1974,24,1364-1367的方法;當L表示H,L′表示F時,通過將3-(4-環(huán)己基-3-氟)苯甲?;┧岽呋瘹浠苽?,后者描述于JP75770/71和DE2103749中。
      因此,式Ⅸ的酸可通過如下方法制備-將下式的4-氧代丁酸用堿金屬硼氫化物還原,
      (ⅩⅦ)其中L和L′定義如上;這樣獲得的下式4-羥基丁酸通過加熱環(huán)合,同時除去形成的水;
      -這樣獲得的下式內(nèi)酯用亞硫酰氯在(C1-C4)醇中處理,分離,
      (ⅩⅨ)得到下式的酯,
      (ⅩⅩ)其中Alk′是(C1-C4)烷基;-這樣獲得的式(ⅩⅩ)化合物在叔丁醇鉀的存在下加熱環(huán)合并分離式(Ⅸ)的環(huán)丙烷羧酸。
      式(Ⅸ)的酸、其鹽、其官能團衍生物,特別是酰氯、酸酐及與碳酸單(C1-C4)烷基酯形成的混和酸酐及式(Ⅺ)的酰胺為新產(chǎn)物,它們構(gòu)成了本發(fā)明的另一部分內(nèi)容。
      因此,本發(fā)明還涉及式(ⅩⅪ)的化合物,及式(ⅩⅪ)酸(其中W是羥基)的堿金屬鹽、仲胺鹽和叔胺鹽和官能團衍生物,
      (ⅩⅪ)其中L和L′定義如上而W是羥基或-NG1G2,其中G1表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基,G2表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、選自苯基、芐基和苯乙基的基團,該基團中苯環(huán)被鹵原子或甲氧基或硝基任選性取代,或者G1和G2一起與其連接的氮原子形成含5至10個碳原子的飽和單氮橋連雜環(huán)或螺雜環(huán);嗎啉代;哌嗪-1-基,該基團無取代或在4位取代有(C1-C4)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)選擇性地被鹵原子、或甲氧基或硝基取代;選自4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-芐基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基團,所述基團中的苯基無取代或取代有鹵原子或甲氧基或硝基。
      在W為羥基的式(ⅩⅪ)化合物的堿金屬鹽中,鈉鹽(其中W=ONa)是特別有利的,而在與仲胺或叔胺形成的鹽中,三甲胺(W=O-,N+(CH3)3)和三乙胺(W=O-,N+(C2H5)3)的鹽是特別有利的。在W為OH的式(ⅩⅪ)酸的官能團衍生物中,酰鹵,特別是酰氯(W=Cl),酸酐,與羧酸或磺酸形成的混和酸酐,特別是與碳酸單(C1-C4)烷基酯(W=O-COOAlk′,Alk′是C1-C4烷基,優(yōu)選乙基),或與甲苯磺酸形成的混合酸酐,以及活性酯是特別有利的。
      其中鹵原子優(yōu)選氯原子和氟原子,L和L′之一是氫而另一個是氟原子、氯原子或硝基,或者L和L′相同,為氫或氯原子的式(ⅩⅪ)化合物是特別有利的。
      在上述化合物中,W是-OH、-ONa、O-,N+(C2H5)3、Cl、O-COOAlk′(Alk′是C1-C4烷基)或-NG1G2的式(ⅩⅪ)化合物是優(yōu)選的。
      按照生物化學(xué)和藥理學(xué)研究,本發(fā)明的化合物在對癌細胞可得到抗增殖活性的相同條件下接觸正常細胞,就所有的檢測標準,如結(jié)構(gòu)和細胞功能的完整性或活力的維持,不產(chǎn)生任何有害作用。因此,這些產(chǎn)物對腫瘤細胞具有較大的特異性。在多種體外人腫瘤細胞系和小鼠體內(nèi)確認為這種抗腫瘤活性。使用的細胞都得自ATCC國際保藏中心。MCF-7細胞用來進行結(jié)合試驗。
      細胞膜制備如下109MCF-7細胞用Polytron在10ml Hepes緩沖液中均化10秒,該緩沖液pH=7.4,含有210mM D-甘露醇、70mM蔗糖、1mM EDTA、0.3mM PMSF。將此均化物以650×g離心15分鐘,吸出上清液并以100000×g離心1小時。將沉淀重懸在pH=7.4的Tris-HCl緩沖液中,濃度為1mg/ml,并在-70℃保存??偨Y(jié)合試驗在5ml試管中進行,在該試管中加入50μl膜混懸液,其中含有10至50μg蛋白175μl 50mM Tris緩沖液,pH=7.425μl 20nM3H-SR 31747存在于50mM Tris pH=7.4+0.1%BSA(胎牛血清白蛋白)中。
      通過向上述溶液中加入25μl 10-5M SR 31747(最終體積為250μl)然后在25℃孵育30分鐘進行非特異結(jié)合。游離的和結(jié)合的部分通過將200μl置于1ml SephadexLH 20柱上分離并用50 mM Tris緩沖液(pH=7.4)從柱上洗脫,再檢測開始的2ml的放射性。
      本發(fā)明使用的化合物和新化合物顯示IC50為10-10至10-6M的活性。
      在使用的其它細胞中,下列細胞系常規(guī)培養(yǎng)于RPMI培養(yǎng)基中,該培養(yǎng)基中補充有10%胎牛血清(FCS)人骨髓瘤U266和RPMI8226人腎癌293人肺癌A549人乳腺癌MCF-7MCF-7人淋巴細胞白血病按照Mosmann T.,Journ.ofImm.Methods;1983,65,55的描述,用MTT即3-(4,5-二甲基噻唑-2,5-二苯基四唑鎓)溴化物以比色法測定抗腫瘤活性。
      此比色試驗可定量檢測本發(fā)明化合物溶液的抗腫瘤活性。
      按照該方法,在1ml孔中特定介質(zhì)中接種2×105細胞/ml懸浮細胞(如骨髓瘤細胞)。在1ml孔中RPMI培養(yǎng)基+0.5%FCS中以5×104細胞/ml濃度接種粘著細胞過夜。第二天,將細胞層洗滌兩次并更換所述特定介質(zhì)。
      所述特定介質(zhì)為RPMI+10μg/ml胰島素+10μg/ml人運鐵蛋白。
      為了進行此試驗,將細胞在含本發(fā)明化合物的溶液中保持5天,然后向培養(yǎng)基中加入MTT。
      5天相應(yīng)于活性的最佳時間。培養(yǎng)5天后,通過上述試驗檢測細胞增殖。檢測570nm的光密度??字蓄伾兯{,而其中細胞仍存活。顏色的強度與活細胞的量成比例。
      結(jié)果描述于下表A中。表A處理5天后,SR31747對不同的人腫瘤細胞系的作用。該結(jié)果以細胞增殖占未處理對照組(100%)的百分率表示。
      可見,即使1nM至1μM的低濃度也足以引起50%的生長抑制,并且對所有的被檢腫瘤細胞都得到此種作用。
      對MCF-7細胞系的體外抑制作用在裸鼠體內(nèi)進行了研究,按照NeriC.,等,癌癥研究(Cancer Research)1990,50,5892-5897及Berebbi M.,等,癌基因(Oncogene),1990,5,505-509的模型以3至100mg/kg的劑量腹膜內(nèi)給藥。
      為了確定SR 31747對乳腺和前列腺上皮腫瘤細胞體外和體內(nèi)生長的作用,進行了另一個試驗。
      該試驗包括評價SR 31747對不同乳腺癌上皮細胞系生長的潛在抗腫瘤活性。在細胞培養(yǎng)物中進行體外試驗,以及在無胸腺裸鼠中接種乳腺腫瘤細胞系后進行體內(nèi)試驗。
      使用的細胞系如下對激素敏感的MCF-7細胞系來源于乳腺癌的胸膜積液。抗雌激素抗性MCF-7LY2細胞在高親和抗雌激素存在下通過選擇得自MCF-7細胞系。MCF-7LCC1和MCF-7LCC2細胞系在接種MCF-7細胞系后產(chǎn)生于裸鼠。這兩個細胞系是不依賴于雌激素的。MCF-7LCC2細胞還是抗雌激素抗性的。MCF-7AZTD5細胞系在用H-ras癌基因穩(wěn)定轉(zhuǎn)染后得自MCF-7細胞系。MCF-7AZTD5細胞在體外是抗雌激素抗性的。所有這些細胞系在含有10%除去補體的胎牛血清和16ng/ml人胰島素的DMEM/F12(1/1,體積/體積)中保持。MCF-7LCC2細胞系在10-7M羥基三苯氧胺持續(xù)存在下培養(yǎng)。MDA-MB231乳腺腫瘤上皮細胞是雌激素和抗雌激素非敏感的。它們培養(yǎng)于L15培養(yǎng)基中,該培養(yǎng)基中補充有10%FCS、1%基礎(chǔ)氨基酸和10μg/ml人胰島素。
      InCap、PC3和DU145上皮細胞系得自前列腺腺癌。只有LnCap細胞為激素敏感的。這三個細胞系培養(yǎng)于補充有10%FCS的RPMI中。
      除MDA-MB231細胞在無二氧化碳條件下培養(yǎng)外,所有細胞系在37℃下在潮濕空氣/二氧化碳(95%/5%)氣氛下保持。定期檢查細胞系有無支原體污染。
      對動物接種和處理按如下進行使用的動物為雌性無胸腺“裸”小鼠,它們可以切除或不切除卵巢,為4周齡(R.Janvier)。在接種激素敏感的乳腺細胞(MCF-7、MCF-7AZTD5)前,經(jīng)皮給動物施用10μl 10-5M雌二醇的乙醇溶液。在一周內(nèi)該處理重復(fù)三次。在100μl PBS/Ca-2中懸浮的一百萬個細胞皮下接種于每只小鼠的臀部。隨后,動物接受200μl注射液(乙醇/土溫80/生理血清,1/1/18,v/v),其中含有預(yù)定濃度的不同反應(yīng)物。每天腹膜內(nèi)重復(fù)該注射。
      結(jié)果SR 31747對不同乳腺腫瘤上皮細胞系增殖的體外活性表B中給出了SR 31747對培養(yǎng)中的乳腺上皮細胞增殖作用的有關(guān)結(jié)果。在不同濃度的血清存在下評價SR 31747的活性。在低濃度的血清存在下,SR 31747對所有被測腫瘤上皮細胞系的增殖表現(xiàn)出抑制作用。培養(yǎng)基中較大量的血清存在下部分或全部拮抗SR 31747對細胞生長的抑制活性。
      對于給定的血清濃度,SR 31747抑制增殖的能力也隨細胞系變化。存在0.1%FCS時,該濃度可維持最小的細胞增殖并能觀察到隨后的SR31747的活性,測得激素敏感的MCF-7細胞系(MCF-7、MCF-7AZ、MCF-7 22HTB)的IC50為2×10-9M至7×10-8M。MDA-MB231和MCF-7LCC細胞也得到了相似的IC50值。另一方面,MCF-7AZTD5和MCF-7LY2細胞系對SR 31747的抑制作用更敏感,其IC50值分別為2×10-10M和5×10-12M。
      在所有情況下,在10-6M和有時在10-7M SR 31747存在下觀察到的對細胞增殖的幾乎全部抑制顯然是細胞毒效應(yīng)。
      所得結(jié)果也表明SR 31747不能逆轉(zhuǎn)雌二醇對激素敏感的MCF-7細胞系的刺激作用。表B:SR 31747對乳腺上皮細胞增殖的作用。處理6天后測定IC50值,每48小時更換培養(yǎng)基
      給裸鼠接種乳腺腫瘤上皮細胞系后,SR 31747對腫瘤發(fā)生頻率和大小的體內(nèi)作用

      圖1和2表明了SR 31747對由MDA-MB231細胞在卵巢切除裸鼠體內(nèi)發(fā)展的腫瘤的作用。
      每只小鼠在臀部接受上述5×106MDA-MB231細胞(即每只小鼠接種兩個點)。然后通過腹膜內(nèi)途徑處理動物并接受500μg SR 31747+0.003μg E2(20只小鼠)。對照組接受0.003μg E2(20只小鼠)。在處理過程的不同時間測定腫瘤發(fā)展的量(以接種腫瘤的百分率表示)和大小。處理的最后(第92天),將動物處死并稱重。將腫瘤摘除并稱重。
      附圖表明SR 31747具有降低在卵巢切除裸鼠體內(nèi)由MDA-MB231細胞發(fā)展的腫瘤的大小、重量和頻率的傾向。但是,由于每組中觀察到的較大變異性,對照組和SR 31747組之間腫瘤的大小和重量無顯著性差異。
      因此,體外SR 31747對所研究的所有乳腺腫瘤上皮細胞的增殖具有抗增殖活性。此活性在低濃度血清存在下特別明顯,并呈線性關(guān)系變化。雖然在多數(shù)情況下,在0.1%FCS中測定的IC50值在2×10-9M和2×10-8M之間變化,但是觀察到MCF-7LY2細胞對SR 31747極端敏感。
      觀察到SR 31747同時降低MDA-MB231細胞發(fā)展的腫瘤的大小、重量和頻率的總趨勢。本發(fā)明也涉及腫瘤的體內(nèi)造影術(shù),其中結(jié)合3H-SR31747的受體用作本發(fā)明標記化合物的靶標,例如用123I、18F、11C或13N標記的。實際上,腫瘤細胞上這些受體的密度高,并提示使用PET(正電子發(fā)射成象術(shù))和SPECT(單光子發(fā)射成象術(shù))技術(shù)時它們可有利地用來結(jié)合放射性配體。
      本發(fā)明因此還涉及使用本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的同位素標記的化合物作為放射標記的顯象劑。
      此外,可使用涉及抗原-放射標記的抗體復(fù)合物的其它造影技術(shù)。
      這樣的方法包括,但不限于SPECT技術(shù)或PET技術(shù)。
      本發(fā)明化合物的用途還包括用于下述治療方法的藥物的制備,在該治療方法中,放射標記的產(chǎn)物作為射線釋放劑靶向于腫瘤附近或腫瘤本身中,用所述化合物將放射標記的產(chǎn)物靶向至腫瘤上或其鄰近環(huán)境中以便將腫瘤細胞置于所述標記產(chǎn)物發(fā)射的輻射中。
      本發(fā)明化合物的用途還包括放射治療的步驟,其中細胞接觸具有電離性輻射效應(yīng)的化合物,所述電離性輻射包括,例如,γ-射線、β-射線、X-射線或α粒子,它們可通過外源物施用,如X-射線或γ-射線,或者通過直接給上述患者使用放射性核素施用,例如下列文獻中所述癌癥放療原理,癌癥學(xué)原理與實踐(Principles of Radiation Therapy in Cancer,Principles and Practice of Oncology,Devita,V.T.等編,第4版,J.B.Lippincott Co.Philadelphia),1993,15,248-275。
      這些化合物還可與其它本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的抗癌活性成分結(jié)合給藥。
      按照上述生物化學(xué)和藥學(xué)研究,下列化合物或其藥用鹽或溶劑化物顯示了最好的活性N-芐基-N-甲基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]胺1-(3-硝基-4-環(huán)己基苯基)-3-(4-苯基哌啶子基)丙-2-醇反式-3-[3-(3-硝基-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]4-苯基哌啶1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基]-4-苯基哌啶1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶1-[3-(4-環(huán)己基苯基)丙基]-4-苯基哌啶順式-3-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]-3-氮雜螺[5.5]十一烷3-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基]丙基]-3-氮雜螺[5,5]十一烷順式-N-金剛烷-1-基-N-乙基[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺4-芐基-1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]哌啶1-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-3-(4-苯基哌啶子基)丙-1-醇N-環(huán)己基-N-乙基[3-(4-環(huán)己基苯基)丙基]胺順式-N-乙基-N-苯基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺N-芐基-N-甲基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]胺N-苯乙基-N-甲基-1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]胺順式-N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(3,5-二氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺反式-N,N-二己基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺順式-N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺反式-N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺
      N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]胺1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]氮雜庚環(huán)反式-N,N-二環(huán)己基-3-[(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基]胺1-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-3-(環(huán)己基乙基氨基)丙-1-酮1-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-3-(環(huán)己基乙基氨基)丙-1-醇反式-N,N-二乙基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺4-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]嗎啉4-[3-氯己基苯基)丁-2-烯基]嗎啉4-[4-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丁基]嗎啉可從其受體置換3H-SR 31747的這些化合物可用于治療引起腫瘤細胞增殖的任何病理過程。該細胞增殖可以是激素敏感的或激素不敏感的。
      更精確地講,這些化合物的臨床應(yīng)用可包括細胞增殖導(dǎo)致的疾病,特別是成膠質(zhì)細胞瘤、成神經(jīng)細胞瘤、淋巴瘤、骨髓瘤、白血病及結(jié)腸、結(jié)腸直腸、上皮、肝、肺、乳腺、卵巢、胰腺或前列腺腫瘤。
      為此目的,能從受體上置換3H-SR 31747的化合物,特別是式(Ⅰ)至(Ⅷ)化合物及其藥用鹽,可用于制備口服、非腸道、舌下、透皮或局部藥物組合物。這些藥物組合物含有至少一種與藥用惰性載體結(jié)合的上述產(chǎn)物。
      更具體地講,按照本發(fā)明的另一方面,本發(fā)明涉及含式(Ⅷ)化合物或其一種藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
      酸,不論有機酸或無機酸,可用于與式(Ⅷ)的胺形成酸加成鹽,該酸無毒且是可藥用的,特別是硫酸、硝酸、磷酸、鹽酸、檸檬酸、乙酸、乳酸、酒石酸、雙羥萘酸、乙烷二磺酸、甲磺酸、琥珀酸、環(huán)己基磺酸、富馬酸、馬來酸及苯甲酸。
      為了口服或舌下給藥,可特別使用簡單片劑或糖包衣片劑、明膠膠囊、可具有延遲釋放作用的顆粒劑、滴劑或脂質(zhì)體。為了靜脈內(nèi)、皮下或肌肉內(nèi)給藥,使用滅菌或可滅菌的溶液,特別是靜脈輸液,而同時可制備常規(guī)的帖劑用于透皮給藥。為了局部使用,使用霜劑或洗劑涂在皮膚上。
      本發(fā)明的藥物組合物可按照藥學(xué)技術(shù)領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法制備。
      可將活性成分摻混進在這些藥物組合物中常規(guī)使用的賦形劑中,例如滑石、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、水性或非水性載體、源自動物或植物的脂肪物質(zhì)、石蠟衍生物、二元醇、多種濕潤劑、分散劑或乳化劑、防腐劑等。
      本發(fā)明的藥物組合物可有利地含有式(Ⅷ)的化合物或其一種藥用酸加成鹽,它們與一種或多種用于相同治療適應(yīng)癥的其它藥物結(jié)合。
      按照本發(fā)明的方法,每天使用的活性成分的量依賴于治療指征的特性、要治療疾病的嚴重程度及患者的體重以及給藥途徑。對于系統(tǒng)給藥,對人的總劑量一般為每天1至100mg,例如2至50mg而3至40mg每天是更合適的。
      系統(tǒng)給藥的單位劑量形式一般含3至50mg(即3、5、10、20、30、40及50mg的產(chǎn)品)。這些單位劑量一般每天使用一次或多次,優(yōu)選每天一至三次。
      對于局部給藥,藥物組合物一般含有0.0001至10%的活性成分并優(yōu)選0.01至5%。
      下面的實施例舉例說明本發(fā)明而不是對其進行限制。在這些實施例中,Y表示“收率”而m.p.表示“熔點”,該熔點在Koffler加熱塊上測定。
      用于制備順式化合物的乙炔衍生物的制備制備例1縮氨基脲衍生物
      將73.6g(0.66mol)氨基脲鹽酸鹽和54.2g(0.66mol)醋酸鈉溶解于600ml蒸餾水中,再將此混合物劇烈攪拌,并在室溫快速加入溶解于600ml乙醇中的142.1g(0.6mol)3-氯-4-環(huán)己基苯乙酮。
      再將此反應(yīng)混合物在50℃加熱2小時并室溫攪拌過夜,然后濾出得到的結(jié)晶,用水、丙酮和乙醚洗滌,干燥并真空濃縮得到169.5g白色結(jié)晶,收率為96%。制備例22-氯-1-環(huán)己基-4-乙炔基苯此制備按照I.Lalezari等,Angew.Chem.Internat.Ed.,1970,9,464的方法進行。
      先將26g(0.234mol)研細的氧化硒和58.7g(0.2mol)制備1得到的縮氨基脲在400ml冰醋酸中的混懸液在60℃油浴中加熱1小時,再在80℃加熱2小時,形成中間體亞硒酸基二氮雜茂。然后將油浴溫度升至150℃并將此反應(yīng)混合物加熱3.5小時至亞硒酸基二氮雜茂徹底分解且氮氣的釋放停止。真空蒸除乙酸并在600ml乙醚中連續(xù)吸收此殘余物、過濾、用水洗滌4次、用5%氫氧化鈉水溶液洗滌1次、再用水洗滌兩次、用硫酸鈉干燥并隨后真空蒸發(fā)。將此油狀殘余物在10-2mm汞柱、85-100℃溫度下蒸餾得到24.8g無色油狀物。
      通過Mannich反應(yīng)制備酮衍生物以獲得反式化合物的羥基化前體制備例31-(3-硝基-4-環(huán)己基苯基)-3-(4-苯基哌啶子基)丙酮將12.3g 3-硝基-4-環(huán)己基苯乙酮、9.85g 4-苯基哌啶、7.5g多聚甲醛和1.5ml濃鹽酸溶解于100ml 1,2-二甲氧基乙烷中,并將此反應(yīng)混合物攪拌下加熱回流6小時。然后將此反應(yīng)混合物室溫下放置過夜,此后過濾分離出沉淀并用乙酸乙酯、乙醚連續(xù)洗滌得到17g標題化合物。實施例13-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基]-3-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽將4.85g(0.022mol)制備2中得到的化合物和0.5g氯化銅溶解于25ml1,2-二甲氧基乙烷中。然后滴加2.7g 35%甲醛和3.74g 3-氮雜螺[5.5]十一烷在20ml 1,2-二甲氧基乙烷中的溶液。加畢,將此反應(yīng)混合物在70℃加熱30分鐘,真空除去溶劑,然后連續(xù)進行如下處理用乙醚回收、用5%氫氧化鈉水溶液洗滌、用氯化鈉飽和溶液洗滌并用硫酸鎂干燥。在乙酸乙酯中結(jié)晶此鹽酸鹽得到7.6g標題產(chǎn)物;m.p.=241℃。實施例2順-3-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]-3-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽用10%氫氧化鈉溶液將3g上述實施例1中得到的乙炔基化合物的鹽酸鹽中和。將用乙醚萃取后得到的油狀物用飽和氯化鈉溶液洗滌,用硫酸鎂干燥并真空濃縮。這樣得到的殘余物在100ml乙酸乙酯中回收,加入5ml甲醇,然后加入0.2g Pd/BaSO4并將此反應(yīng)混合物室溫和常壓下氫化。通過二氧化硅過濾除去催化劑,真空將此濾液濃縮并將此殘余的油狀物在硅膠柱上進行色譜分離,洗脫液98/2(v/v)二氯甲烷/甲醇。將純的餾份濃縮得到該鹽酸鹽,將其由乙酸乙酯中結(jié)晶;收率44%;m.p.=238℃。實施例3和4按照實施例1所述操作,通過4-環(huán)己基-3,5-二-氯-1-乙炔基苯分別與4-苯基哌啶及環(huán)己基乙胺在甲醛存在下反應(yīng),分別得到如下化合物4-苯基-1-[3-(3,5-二氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基]哌啶鹽酸鹽,m.p.=250℃(實施例3);N-環(huán)己基-N-乙基-3-(3,5-二氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例4)。實施例5至10按照實施例1所述操作,通過3-氯-4-環(huán)己基-1-乙炔基苯分別與乙基苯胺、1-金剛烷基乙胺、芐基甲胺、(2-苯乙基)甲胺、4-芐基哌啶及4-羥基-4-苯基哌啶在甲醛存在下反應(yīng),分別得到如下化合物N-乙基-N-苯基-3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例5);N-(1-金剛烷基)-N-乙基-3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例6);N-芐基-N-甲基-3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例7);N-甲基-N-(2-苯乙基)-3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基胺鹽酸鹽(實施例8);4-芐基-1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基]哌啶鹽酸鹽(實施例9);及4-羥基-4-苯基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基]哌啶鹽酸鹽(實施例10)。實施例11和12按照實施例1所述操作,通過4-環(huán)己基-1-乙炔基苯分別與環(huán)己基乙基胺及4-苯基哌啶在甲醛存在下反應(yīng),分別得到如下化合物N-環(huán)己基-N-乙基-3-(4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基胺鹽酸鹽;4-苯基-1-[3-(4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基]哌啶鹽酸鹽(實施例12)。實施例13-16按照實施例2所述操作,通過將實施例4至6和11的乙炔基衍生物氫化得到表Ⅰ中順式丙烯基胺。表Ⅰ順式化合物
      實施例171-(3-硝基-4-環(huán)己基苯基)-3-(4-苯基哌啶子基)丙醇將13.8g制備例3中得到的酮懸浮于300ml甲醇中。將此混合物冷卻至-10℃,然后加入8.42g硼氫化鈉并將此反應(yīng)混合物在-10℃放置10分鐘,然后將溫度升至室溫。過濾分離出形成的沉淀并用甲醇洗滌得到9.5g標題化合物;m.p.=148-150℃。實施例18反式-1-[3-[3-(3-硝基-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]]-4-苯基哌啶鹽酸鹽將實施例17中制備的醇10.6g和10.4g對甲苯磺酸溶解于300ml二甲苯中并在攪拌下將此反應(yīng)混合物加熱回流6小時,用Dean Stark儀收集形成的水。真空蒸除溶劑并連續(xù)進行如下處理在乙酸乙酯中回收、用0.5N氫氧化鈉水溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并真空濃縮至溶劑為50ml,然后向其中通入氯化氫氣體。將此混合物真空濃縮并用乙醚清洗沉淀得到8g標題鹽酸鹽;m.p.=225-233℃。實施例193-(N-乙基-N-苯基)氨基-1-(3-氯-4-環(huán)己基)苯基丙醇鹽酸鹽a)按照制備例3所述操作,以3-氯-4-環(huán)己基苯乙酮開始,通過與苯基乙基胺反應(yīng)得到1-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-3-(N-乙基-N-苯基氨基)丙酮。
      b)按照實施例17所述處理,通過將步驟(a)中得到的酮用硼氫化鈉還原,得到標題產(chǎn)物的鹽酸鹽形式;m.p.=219℃。實施例203-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]-3-氮雜螺[5.5]十一烷鹽酸鹽用10%氫氧化鈉溶液將3g上述實施例1中得到的乙炔基化合物的鹽酸鹽中和。將用乙醚萃取后得到的油狀物用飽和氯化鈉溶液洗滌,用硫酸鎂干燥并真空濃縮。這樣得到的油狀殘余物在100ml乙酸乙酯中回收,加入5ml甲醇,然后加入0.2g Pd/BaSO4并將此反應(yīng)混合物室溫和常壓下氫化。通過硅藻土板過濾除去催化劑,真空將此濾液濃縮。將獲得的殘余物在50ml 2N鹽酸的存在下在最少量的甲醇中回收,然后進行如下連續(xù)處理用二氯甲烷萃取、用2N鹽酸溶液洗滌、用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到2g標題鹽酸鹽;m.p.=266℃。實施例21至26按照實施例20所述操作,通過將實施例11、7、8、9、12和10中制備乙炔基衍生物分別氫化,分別得到表Ⅱ中相應(yīng)的飽和衍生物。表Ⅱ
      實施例271-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶鹽酸鹽將1g實施例26的化合物和0.51g對甲苯磺酸溶解于25ml二甲苯中。將此反應(yīng)混合物加熱回流2小時然后真空濃縮。用10%氫氧化鈉溶液回收此殘余物,然后連續(xù)用二氯甲烷萃取、用水洗滌、用飽和氯化鈉溶液洗滌、用硫酸鎂干燥并真空濃縮得到0.7g標題鹽酸鹽;m.p.=210℃。實施例28a)4-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-4-羥基丁酸將20g 4-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-4-氧代-丁酸溶解于100ml四氫呋喃中,加入8.6ml氫氧化鈉水溶液和100ml甲醇。將此反應(yīng)混合物冷卻至0-5℃并隨后加入3.8g硼氫化鈉并將此混合物室溫放置過夜。
      將此反應(yīng)混合物倒入81水中并隨后加入85ml濃鹽酸得到標題羥基衍生物。b)5-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)二氫呋喃-2-酮將(a)中得到的混合物溶解于300ml甲苯中并在Dean-Stark儀的存在下將此反應(yīng)混合物加熱回流以除去水。然后真空濃縮溶劑得到標題的內(nèi)酯;m=16g;m.p.=60℃。c)4-氯-4-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丁酸甲酯將(b)中得到的2.78g內(nèi)酯溶解于30ml苯中,然后滴加2.2ml亞硫酰氯并將此反應(yīng)混合物加熱回流3小時。然后將此反應(yīng)混合物加入氯化氫氣體在甲醇中的冷溶液中,將此混合物室溫攪拌過夜并真空濃縮得到3.5g標題氯代衍生物。d)2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酸將3g(c)中得到的酯溶解于10ml叔丁醇中,然后加入1.5g叔丁醇鉀并將此混合物加熱回流4小時。冷卻后,加入50ml水并用乙醚萃取此混合物。濃縮溶劑后,通過將此殘余物溶于存在0.8g氫氧化鉀的20ml乙醇和10ml水中進行皂化,并將此反應(yīng)混合物加熱回流2小時。此溶液冷卻后,加入水,并加入6N鹽酸將此混合物酸化并用乙醚萃取,干燥并真空濃縮得到1.4g標題酸。實施例29至32a)按照實施例28(a)所述處理,以4-(4-環(huán)己基苯基)-4-氧代丁酸、4-(4-環(huán)己基-3,5-二氯苯基)-4-氧代丁酸、4-(4-環(huán)己基-3-氟苯基)-4-氧代丁酸和4-(4-環(huán)己基-3-硝基苯基)-4-氧代丁酸分別開始,通過用硼氫化鈉還原得到如下化合物4-(4-環(huán)己基苯基)-4-羥基丁酸(實施例29a);4-(4-環(huán)己基-3,5-二氯苯基)-4-羥基丁酸(實施例30a);4-(4-環(huán)己基-3-氟苯基)-4-羥基丁酸(實施例31a);及4-(4-環(huán)己基-3-硝基苯基)-4-羥基丁酸(實施例32a)。b)按照實施例28(b)所述處理,以上述實施例29a至32a中得到的羥基丁酸開始,通過在Dean-Stark儀的存在下在甲苯中加熱回流得到如下化合物5-(4-環(huán)己基苯基)二氫呋喃-2-酮(實施例29b);5-(4-環(huán)己基-3,5-二-氯苯基)二氫呋喃-2-酮(實施例30b);5-(4-環(huán)己基-3-氟苯基)二氫呋喃-2-酮(實施例31b);5-(4-環(huán)己基-3-硝基苯基)二氫呋喃-2-酮(實施例32b)。c)按照實施例28(c)所述處理,通過將上述實施例29(b)至32(b)中得到的內(nèi)酯與亞硫酰氯反應(yīng),然后用含氯化氫的甲醇處理,得到如下化合物4-氯-4-(4-環(huán)己基苯基)丁酸甲酯(實施例29c);4-氯-4-(4-環(huán)己基-3,5-二氯苯基)丁酸甲酯(實施例30c);4-氯-4-(4-環(huán)己基-3-氟苯基)丁酸甲酯(實施例31c);4-氯-4-(4-環(huán)己基-3-硝基苯基)丁酸甲酯(實施例32c)。d)按照實施例28(d)所述處理,通過將上述實施例29(c)至32(c)中得到的酯在叔丁醇鉀的存在下在叔丁醇中加熱,得到如下化合物2-(4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酸(實施例29d);2-(4-環(huán)己基-3,5-苯基)環(huán)丙基甲酸(實施例30d);2-(4-環(huán)己基-3-氟苯基)環(huán)丙基甲酸(實施例31d);2-(4-環(huán)己基-3-硝基苯基)環(huán)丙基甲酸(實施例32d)。實施例33a)2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰氯將4g實施例28得到的酸和3.7ml亞硫酰氯溶解于50ml四氯化碳中。將此反應(yīng)混合物加熱回流3小時,然后真空濃縮得到5.9g標題酸的酰氯,為油狀物形式。b)N-環(huán)己基-N-乙基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰胺將3g上述制備的甲酰氯溶解于50ml四氯化碳中,然后加入溶解于50ml四氯化碳中的2.9g環(huán)己基乙基胺,將此反應(yīng)混合物室溫攪拌20小時。然后用水洗滌此溶液至pH為中性,得到5.16g酰胺,為油狀物形式。實施例34至37a)以實施例29(d)至32(d)中得到的環(huán)丙基甲酸開始,通過按照實施例33(a)所述與亞硫酰氯反應(yīng),得到如下化合物2-(4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰氯(實施例34a);2-(4-環(huán)己基-3,5-二氯苯基)環(huán)丙基甲酰氯(實施例35a);2-(4-環(huán)己基-3-氟苯基)環(huán)丙基甲酰氯(實施例36a);及2-(4-環(huán)己基-3-硝基苯基)環(huán)丙基甲酰氯(實施例37a)。b)按照實施例33(b)所述處理,通過實施例上述34(a)至37(a)中得到的甲酰氯與環(huán)己基乙基胺反應(yīng),得到如下化合物N-環(huán)己基-N-乙基-2-(4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰胺(實施例34b);N-環(huán)己基-N-乙基-2-(4-環(huán)己基-3,5-二氯苯基)環(huán)丙基甲酰胺(實施例35b);N-環(huán)己基-N-乙基-2-(4-環(huán)己基-3-氟苯基)環(huán)丙基甲酰胺(實施例36b);N-環(huán)己基-N-乙基-2-(4-環(huán)己基-3-硝基苯基)環(huán)丙基甲酰胺(實施例37b)。實施例38[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲基]環(huán)己基乙基胺鹽酸鹽將實施例33得到的酰胺5.1g溶解于50ml乙醚中,然后加入0.99g氫化鋰鋁在乙醚中的混懸液,并將此反應(yīng)混合物室溫攪拌3小時,然后倒入5%氫氧化鈉水溶液中。用醚萃取此反應(yīng)混合物并將有機相連續(xù)如下處理傾析分離,用硫酸鎂干燥并向溶液中通入氯化氫氣體,得到3.54g標題鹽酸鹽;m.p.=202℃。實施例39a)按照制備例3所述處理,以3-氯-4-環(huán)己基苯乙酮開始,通過與二正己基胺和甲醛反應(yīng),得到1-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-3-二己基氨基丙酮。b)按照實施例17所述處理,通過用硼氫化鈉將步驟(a)得到的酮還原,得到3-二己基氨基-1-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙醇。c)按照實施例18所述處理,通過將步驟(b)得到的醇脫氫化,得到N-反式-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]二己基胺;m.p.=128℃。實施例40至52以實施例33(a)描述的2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰氯開始,通過其分別與二乙胺、二己基胺、(1-金剛烷基)乙基胺、乙基苯基胺、芐基甲基胺、甲基(2-苯乙基)胺、嗎啉、哌啶、4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶、4-苯基哌啶、4-芐基哌啶、4-(2-苯乙基)哌啶、3-氮雜螺[5.5]十一烷反應(yīng),并按照實施例33(b)的方法處理,得到如下化合物N,N-二乙基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰胺(實施例40);N,N-二己基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰胺(實施例41);N-(1-金剛烷基)-N-乙基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰胺(實施例42);N-乙基-N-苯基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰胺(實施例43);N-芐基-N-甲基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰胺(實施例44);N-甲基-N-(2-苯乙基)-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰胺(實施例45);4-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]羰基嗎啉(實施例46);1-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]羰基哌啶(實施例47);1-[2-(3-氯4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]羰基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(實施例48);1-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]羰基-4-苯基哌啶(實施例49);1-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]羰基-4-芐基哌啶(實施例50);1-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]羰基-4-(2-苯乙基)哌啶(實施例51);3-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]羰基-3-氮雜螺[5.5]十一烷(實施例52);實施例53至65按照實施例38所述處理,通過實施例40至52得到的酰胺還原得到如下化合物N,N-二乙基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲胺(實施例53);N,N-二己基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲胺(實施例54);N-(1-金剛烷基)-N-乙基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲胺(實施例55);N-乙基-N-苯基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲胺(實施例56);N-芐基-N-甲基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲胺(實施例57);N-甲基-N-(2-苯乙基)-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲胺(實施例58);4-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]甲基嗎啉(實施例59);1-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]甲基哌啶(實施例60);1-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶(實施例61);1-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]甲基-4-苯基哌啶(實施例62);1-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]甲基-4-芐基哌啶(實施例63);1-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]甲基-4-(2-苯乙基)哌啶(實施例64);3-[2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基]甲基-3-氮雜螺[5.5]十一烷(實施例65);實施例66N-環(huán)己基-N-乙基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰胺a)將1.34g(12.3mmol)氯甲酸乙酯加入到3.4g(12.2mmol)2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酸和12.5g(12.3mmol)三乙胺的50ml二噁烷溶液中,冷卻至-5℃。攪拌下將此內(nèi)部溫度保持20分鐘,然后將此混合物的溫度升至室溫,濾出三乙胺鹽酸鹽,并得到2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酸和碳酸單乙酯的混合酸酐的溶液。
      將1.56g環(huán)己基乙基胺的30ml四氫呋喃溶液加入到上述混合酸酐溶液中,并將此反應(yīng)混合物室溫攪拌8小時。用水洗滌此溶液、干燥并蒸除溶劑。于是得到N-環(huán)己基-N-乙基-2-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)環(huán)丙基甲酰胺。
      權(quán)利要求
      1.能將氚化順-N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺從其受體上置換下來的化合物在制備抗細胞增殖的藥物組合物中的用途。
      2.權(quán)利要求1所述的用途,其中能將氚化順-N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺從其受體上置換下來的化合物選自a)下式的胺
      (1)其中-R1表示氫原子或鹵原子;-R2表示環(huán)己基;-R3表示含3至6個碳原子的環(huán)烷基;-R4表示氫原子、含1至6個碳原子的烷基或含3至6個碳原子的環(huán)烷基;-A選自-CO-CH2-、-CH(Cl)-CH2-、-CH(OH)CH2、-CH2-CH2-、-CH=CH-,-C≡C-;b)式(Ⅰ)胺的可藥用加成鹽;c)式(Ⅱ)的胺
      (11)其中-Aa選自-CO-CH2-、-CH(OH)CH2、-CH=CH-,-C≡C-;-R1a表示氫原子或鹵原子;-R2a表示環(huán)己基;d)式(Ⅱ)胺的可藥用酸加成鹽;e)式(Ⅲ)的胺
      (Ⅲ)其中-R1b表示氫原子或鹵原子;-R2b表示環(huán)己基;-R3b表示氫原子或C1-C3烷基;-R4b表示C1-C3烷基,該烷基可與R3b的烷基相同或不同;-R3b和R4b一起可與它們連接的氮原子形成5至7元雜環(huán),該雜環(huán)選自哌啶子基、嗎啉代及吡咯烷-1-基;-Ab表示-CH2CH2-或-CH=CH-基團;f) 式(Ⅲ)的胺與酸形成的可藥用加成鹽;g) 式(Ⅳ)的胺
      (Ⅳ)其中-Ar1表示苯基、萘基、取代的苯基或取代的萘基,-n表示1至4的整數(shù),-RB表示烷基,此時Ac表示單鍵,而RA和RC可相同或不同、彼此獨立地表示氫原子或選自鹵原子、烷基、被一個或多個鹵原子取代的烷基及烷氧基,-或者,RB和RC一起形成橋-(CH2)p-,其中p表示0、1或2,而此時RA表示在芳環(huán)5位的羥基或烷氧基或RA表示芳環(huán)上任意位置的氫原子或鹵原子,或者,RB和RC一起形成橋-CH=,將其連接至芳環(huán)的鍵是單鍵,此時,Ac表示CH2基團而RA表示氫原子或芳環(huán)上5位的羥基或烷氧基,或者,RB和RC一起形成一個鍵而Ac表示基團
      其中羰基與氧原子連接而連接帶側(cè)鏈的碳原子與Ac的鍵是雙鍵,且此時,RA表示氫原子或羥基或烷氧基,-當RB表示烷基時,X和Y表示兩個氫原子或與帶有它們的碳原子一起形成C=O基團,而RD代表氫原子或烷基,-當RB和RC形成橋時,X和Y表示兩個氫原子,而RD只有當與其相連碳原子的鍵都是單鍵時才存在并表示氫原子,應(yīng)當理解-術(shù)語“烷基”和“烷氧基”指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和基團,-術(shù)語“取代”涉及苯基或萘基的取代基時指它們可被1至3個選自羥基、烷基、被一個或多個鹵原子取代的烷基、烷氧基和鹵原子的基團取代,h) 式(Ⅳ)的胺的藥用鹽和溶劑化物;i) 式(Ⅴ)的胺,其純異構(gòu)體或異構(gòu)體混和物,
      (Ⅴ)其中Ar2和Ar3可相同或不同,彼此獨立地表示苯基、或萘基或被1至3個選自羥基、(C1-C6)烷基、烷氧基、鹵原子和烷基、及被一個或多個鹵原子取代的烷基的基團取代的苯基;-X′和Y′表示兩個氫原子或一起表示氧代基團,RE表示(C1-C6)烷基,j) 式(Ⅴ)胺的可藥用鹽及溶劑化物,k) 式(Ⅵ)的胺
      (Ⅵ)其中-R3C是H或(C1-C3)烷基;-R1C和R2C可相同或不同,選自H、OH、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、鹵原子和氰基;V1和V2一起形成與氧原子連接的雙鍵或者與羥基亞氨基殘基N-ON連接的雙鍵,或連接成亞乙二氧基鏈-O-CH2-CH2-O-;-Ad表示價鍵、氧原子、亞甲基或亞乙基;m′等于0、1或2;n′是1至5的整數(shù);l) 式(Ⅵ)胺與酸形成的可藥用加成鹽;m) 式(Ⅶ)的胺
      (Ⅶ)其中-m″和n″表示1或2,-Cy表示(C3-C7)環(huán)烷基,Ar4表示芳基或雜芳基,選自苯基、萘基和噻吩基,它們?nèi)芜x性地被1至3個選自鹵原子、三氟甲基、(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基的基團取代;n) 式(Ⅶ)的胺與酸形成的藥用加成鹽,o) 式(Ⅷ)的胺
      (Ⅷ)其中-基團L和L′之一是氫原子而另一個選自氫、氟、氯和硝基,或者L和L′都是氯原子,-Z表示(ⅰ)結(jié)構(gòu)如下的基團
      (1)其中-G1表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基,-G2表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)被鹵原子或甲氧基或硝基任選性地取代,-或者G1和G2一起與其連接的氮原子形成含5至10個碳原子的飽和單氮橋連雜環(huán)或螺雜環(huán);嗎啉代;哌嗪-1-基,該基團無取代或在4位取代有(C1-C4)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)任選性地被鹵原子、或甲氧基或硝基取代;選自4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-芐基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基團,所述基團中的苯基無取代或取代有鹵原子或甲氧基或硝基,(ⅱ)結(jié)構(gòu)(2)的基團
      (2)其中-G3表示氫原子或羥基;-G4表示氫原子;-或者G3和G4一起組成一個或兩個鍵,以與它們連接的碳原子形成1,2-亞乙烯基或亞乙炔基;-G5選自苯基、芐基和苯乙基的基團,其中所述基團的苯環(huán)可無取代或取代有鹵原子、甲氧基或硝基;-G6表示羥基或氫原子;-G6和G7表示氫原子或可形成一個鍵;-或者,G5和G6一起形成正亞戊基;(ⅲ)結(jié)構(gòu)(3)的基團
      (3)其中-G3和G4定義如上;-Alk表示(C1-C6)烷基或(C3-C6)鏈烯基;-G8表示1-金剛烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)烷基或選自苯基、芐基和2-苯乙基的基團,所述基團的苯環(huán)上可無取代或取代有鹵原子、甲氧基或硝基;-或者,Alk和G8可相同或不同,表示(C4-C6)烷基;-當L是氫原子或氟或氯原子,L′是氫原子而Alk是(C1-C6)烷基時,G8不是(C3-C6)環(huán)烷基;p)式(Ⅷ)胺的藥用鹽及溶劑化物。
      3.權(quán)利要求2所述的用途,其特征在于所述胺選自如下化合物及其藥用鹽和溶劑化物順式-N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺反式-N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺N-環(huán)己基-N-乙基[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]胺1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]氮雜庚環(huán)反式-N,N-二環(huán)己基-3-[(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺N-環(huán)己基-N-乙基[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基]胺1-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-3-(環(huán)己基乙基氨基)丙-1-酮1-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-3-(環(huán)己基乙基氨基)丙-1-醇反式-N,N-二乙基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺4-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]嗎啉4-[3-氯己基苯基)丁-2-烯基]嗎啉4-[4-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丁基]嗎啉。
      4.選自如下的胺(A)下式的化合物
      (Ⅷ)其中-基團L和L′之一是氫原子而另一個選自氫、氟、氯和硝基,或者L和L′都是氯原子,-Z表示(ⅰ)結(jié)構(gòu)如下的基團
      (1)其中-G1表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基,-G2表示(C1-C6)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)被鹵原子或甲氧基或硝基任選性取代,-或者G1和G2一起與其連接的氮原子形成含5至10個碳原子的飽和單氮橋連雜環(huán)或螺雜環(huán);嗎啉代;哌嗪-1-基,該基團無取代或在4位取代有(C1-C4)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)任選性地被鹵原子、或甲氧基或硝基取代;選自4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-芐基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基團,所述基團中的苯基無取代或取代有鹵原子或甲氧基或硝基,(ⅱ)結(jié)構(gòu)(2)的基團
      (2)其中-G3表示氫原子或羥基;-G4表示氫原子;-或者G3和G4一起組成一個或兩個鍵,以與它們連接的碳原子形成1,2-亞乙烯基或亞乙炔基;-G5表示選自苯基、芐基和苯乙基的基團,其中所述基團的苯環(huán)可無取代或取代有鹵原子、甲氧基或硝基;-G6表示羥基或氫原子;-G6和G7表示氫原子或可形成一個鍵;-或者,G5和G6一起形成正亞戊基;-G6是羥基,且當G5不是任選性取代的芐基或苯乙基時,G5和G7可只形成一個鍵,(ⅲ)結(jié)構(gòu)(3)的基團
      (3)其中-G3和G4定義如上;-Alk表示(C1-C6)烷基或(C3-C6)鏈烯基;-G8表示1-金剛烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)烷基或選自苯基、芐基和2-苯乙基的基團,所述基團的苯環(huán)上可無取代或取代有鹵原子、甲氧基或硝基;-或者,Alk和G8可相同或不同,表示(C4-C6)烷基;-當L是氫原子或氟或氯原子,L′是氫原子而Alk是(C1-C6)烷基時,G8不是(C3-C6)環(huán)烷基;(B)式(Ⅷ)化合物的藥用鹽和溶劑化物。
      5.根據(jù)權(quán)利要求4的式(Ⅷ)胺,其中鹵原子是氯或氟,L和L′之一為氫,另一個為氟、氯或硝基,或L和L′相同,為氫或氯。
      6.權(quán)利要求5所述的式(Ⅷ)胺及其藥用鹽和溶劑化物,其中Z表示(ⅰ′)結(jié)構(gòu)(1′)的基團
      (1′)其中-G1′表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基,-G2′表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、或選自苯基、芐基和苯乙基的基團,該基團中苯環(huán)可無取代或被鹵原子或甲氧基或硝基取代,-或者G1和G2一起與其連接的氮原子形成嗎啉代、吡咯烷-1-基、哌啶子基或六氫氮雜-1-基,或選自4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-芐基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基團,所述基團中的苯基無取代或取代有鹵原子或甲氧基或硝基,(ⅱ′)結(jié)構(gòu)(2′)的基團
      (2′)其中-G3′和G4′一起組成一個鍵,該鍵為反式,或優(yōu)選順式構(gòu)型,G6′和G7′是氫原子而G5′是苯基或芐基,或者G5′和G6′一起形成1,5-亞戊基;(?!?結(jié)構(gòu)(3′)的基團
      (3′)其中G3′和G4′定義如上,Alk″是(C1-C6)烷基,G8′表示1-金剛烷基、苯基、芐基和2-苯乙基,或者Alk″和G8′相同,每個表示(C4-C6)烷基。
      7.根據(jù)權(quán)利要求6的胺,其選自下組化合物N-芐基-N-甲基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]胺1-(3-硝基-4-環(huán)己基苯基)-3-(4-苯基哌啶子基)丙-2-醇反式-3-[3-(3-硝基-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]-4-苯基哌啶1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙-2-炔基]-4-苯基哌啶1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]-4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶1-[3-(4-環(huán)己基苯基)丙基]-4-苯基哌啶順式-3-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]-3-氮雜螺[5.5]十一烷3-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基]丙基]-3-氮雜螺[5,5]十一烷順式-N-金剛烷-1-基-N-乙基[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺4-芐基-1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]哌啶1-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)-3-(4-苯基哌啶子基)丙-1-醇順式-N-乙基-N-苯基-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺N-苯乙基-N-甲基-1-[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)丙基]胺N-環(huán)己基-N-乙基-[3-(3,5-二氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺反式-N,N-二己基-[3-(3-氯4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺
      8.權(quán)利要求4所述胺的制備方法,其特征在于-式(Ⅸ)的環(huán)丙烷羧酸的官能團衍生物
      (Ⅸ)其中L和L′如權(quán)利要求4中所定義,與式(Ⅹ)胺反應(yīng),
      (Ⅹ)其中G1和G2定義如上,且如此得到的式(Ⅺ)酰胺
      (Ⅺ)再進行還原反應(yīng)從而以其游離堿或其藥用鹽的形式分離其中Z為結(jié)構(gòu)(1)基團的式(Ⅷ)胺;-或者,式(Ⅻ)的化合物
      其中L和L′定義如上,與甲醛和選自式(ⅩⅢ)和(ⅩⅣ)的胺反應(yīng)
      (ⅩⅢ)
      (ⅩⅣ)且這樣獲得的式(Ⅷ)產(chǎn)物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2)或(3),其中G3和G4一起構(gòu)成兩個鍵以便與它們連接的碳原子形成亞乙炔基,任選地用兩摩爾或一摩爾氫氫化,以便分離出相應(yīng)的式(Ⅷ)化合物,其中Z是結(jié)構(gòu)(2)或(3)的基團,其中G3和G4分別都表示氫原子或一起表示一個鍵,與其連接的兩個碳原子一起形成1,2-亞乙烯基;或者,這樣獲得的式(Ⅷ)產(chǎn)物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2),其中G5是苯基,G6是羥基而G7是氫,被任選性脫水以便分離式(Ⅷ)的化合物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2),其中G5是苯基,而G6和G7一起形成一個鍵;所述化合物可以其游離堿或其一種藥用鹽或溶劑化物的形式分離;-或者,式(ⅩⅤ)的苯乙酮
      (ⅩⅤ)其中L和L′定義如上,與甲醛和上述式(ⅩⅢ)或(ⅩⅣ)的胺反應(yīng),這樣得到式(ⅩⅥ)產(chǎn)物
      其中L和L′定義如上并且Z′代表結(jié)構(gòu)(2′)或(3′)
      (2′)
      (3′)其中Alk′、G5′、G6′、G7′和G8′定義如上,然后將該酮還原以便分離相應(yīng)的式(Ⅷ)的化合物,其中Z是結(jié)構(gòu)(2)或(3)且其中G3是羥基而G4是氫原子,此后這樣獲得的式(Ⅷ)產(chǎn)物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2),其中G5是苯基,G6是羥基且G7是氫,被任選性脫水以便分離式(Ⅷ)的化合物,其中Z具有結(jié)構(gòu)(2),其中G5是苯基而G6和G7一起形成一個鍵;所述化合物可以其游離堿或其一種藥用鹽分離。
      9.式(ⅩⅪ)的化合物
      (ⅩⅪ)其中L和L′如權(quán)利要求4中所定義而W是羥基或-NG1G2,其中-G1表示(C1-C6)烷基或(C3-C7)環(huán)烷基,-G2表示(C1-C6)烷基、(C3-C7)環(huán)烷基、(C3-C6)環(huán)烷基(C1-C3)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)被鹵原子或甲氧基或硝基任選性取代,-或者G1和G2一起與其連接的氮原子形成含5至10個碳原子的飽和單氮橋連雜環(huán)或螺雜環(huán);嗎啉代;哌嗪-1-基,該基團無取代或在4位取代有(C1-C4)烷基、苯基、芐基或苯乙基,其中苯環(huán)任選性地被鹵原子、或甲氧基或硝基取代;選自4-苯基-1,2,3,6-四氫吡啶-1-基、4-苯基哌啶子基、4-芐基哌啶子基和4-苯乙基哌啶子基的基團,所述基團中的苯基無取代或取代有鹵原子或甲氧基或硝基;在W為羥基時,式(ⅩⅪ)酸的堿金屬鹽、仲胺鹽和叔胺鹽及官能團衍生物。
      10.含有權(quán)利要求4-7任一項的胺作為活性成分的藥物組合物。
      11.權(quán)利要求10所述的藥物組合物,其特征在于它是單位劑量形式。
      12.權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物,其用于口服給藥。
      13.權(quán)利要求10或11所述的藥物組合物,其用于局部給藥。
      14.權(quán)利要求13所述的藥物組合物,其中含有0.0001至10%的活性成分。
      15.權(quán)利要求1或2的用途,其特征在于細胞增殖是激素敏感性的。
      16.權(quán)利要求1或2的用途,其特征在于細胞增殖是激素非敏感性的。
      全文摘要
      本發(fā)明涉及能將氚化順-N-環(huán)己基-N-乙基[3-(3-氯-4-環(huán)己基苯基)烯丙基]胺從其受體上置換下來的化合物在制備抗細胞增殖的藥物組合物中的用途。
      文檔編號A61K31/4453GK1226825SQ9719688
      公開日1999年8月25日 申請日期1997年7月28日 優(yōu)先權(quán)日1996年7月29日
      發(fā)明者J-C·布瑞利里, P·弗拉拉, C·萊伯泰勒, R·帕尤爾, J·羅森費爾德, D·范布羅克 申請人:薩諾費公司
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