專利名稱：抑制pdeiv的2－氰基亞氨基咪唑衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明關(guān)于具有磷酸二酯酶Ⅳ(PDEⅣ)與細(xì)胞活素抑制活性的2-氰基亞氨基咪唑衍生物及其制備；其進(jìn)一步關(guān)于包含彼等的組合物，以及其作為醫(yī)藥的用途。
于1995年2月23日由Smithkline Beecham公司發(fā)表的WO95/05386揭示苯乙胺衍生物，譬如N-[2-(3-環(huán)戊氧基-3-甲氧苯基)乙基]酰亞氨基二脲與N′-氰基-1-[2-(3-環(huán)戊氧基-4-甲氧苯基)乙基]羧酰亞胺酰胺，可用以治療磷酸二酯酶Ⅳ相關(guān)的疾病狀態(tài)。其亦二般性地揭示含有氰胍部分的苯乙胺衍生物。
本發(fā)明的化合物在結(jié)構(gòu)上異于技藝上已知的PDEⅣ抑制劑，在于其不變地含有2-氰基亞氨基咪唑部分的事實。其具有治療利用性，以治療與PDEⅣ的異常的酶或催化活性有關(guān)聯(lián)的疾病狀態(tài)，及/或與生理學(xué)上有害的過量細(xì)胞活素有關(guān)聯(lián)的疾病狀態(tài)，特別是過敏性、異位性及炎性疾病。本發(fā)明的化合物亦具有極少胃腸副作用，此副作用經(jīng)常與PDEⅣ抑制劑有關(guān)。
本發(fā)明關(guān)于具有下式的2-氰基亞氨基咪唑衍生物
其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1與R2各獨立為氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；飽和5-、6-或7-元雜環(huán)，其含有一或兩個選自氧、硫或氮的雜原子；二氫茚基；6,7-二氫-5H-環(huán)戊吡啶基；雙環(huán)并[2.2.1]-2-庚烯基；雙環(huán)并[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；?；芳基磺酰基；或被一或兩個取代基取代的C1-10烷基；各取代基獨立選自芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氫茚基、6,7-二氫-5H-環(huán)戊吡啶基、C3-7環(huán)烷基及含有一或兩個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和5-、6-或7-元雜環(huán)；R3為氫、鹵基或C1-6烷氧基；R4為氫；鹵基；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6環(huán)烷氨基羰基；芳基；Het1；或被氰基、氨基、羥基、C1-4烷羰基氨基、芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4為下式基團(tuán)-O-R7(a-1)；或-NH-R8(a-2)；其中R7為氫；C1-6烷基；被羥基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基、Het1或芳基取代的C1-6烷基；R8為氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；被羥基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5為氫、鹵基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R4與R5可一起采用而形成下式二價基團(tuán)-(CH2)n-(b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R9)-CH2-CH2- (b-3)；或-CH2-CH=CH-CH2- (b-4)；其中n為2、3、4或5；R9為氫、C1-6烷基、C1-6烷基磺酰基或?qū)?甲苯磺?；?；R6為氫或C1-4烷基；或R4與R6可一起采用而形成式-(CH2)m-二價基團(tuán)；其中m為1、2、3或4；-A-B-為下式二價基團(tuán)-CR10=CR11- (c-1)；或-CHR10-CHR11- (c-2)；其中各R10與R11獨立為氫或C1-4烷基；及L為氫；C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；被一或兩個選自包括羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、單-與二(C1-4烷基)氨基、芳基及Het2的取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；被芳基取代的C3-6烯基；哌啶基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺酰基或芳基磺?；?；芳基為苯基或被一、二或三個取代基取代的苯基，取代基選自鹵基、羥基、CI-4烷基、CI-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、三氟甲基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷氧基羰基及C1-4烷羰基氨基；Het1為吡啶基；被C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；被C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；被C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基；羥基吡啶基，被C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基取代的羥基吡啶基；咪唑基；被C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；被C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；被C1-4烷基取代的噁唑基；異喹啉基；被C1-4烷基取代的異喹啉基；喹啉酮基，被C1-4烷基取代的喹啉酮基；嗎福啉基；哌啶基；被C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；六氫吡嗪基；被C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的六氫吡嗪基；及Het2為嗎福啉基；哌啶基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；六氫吡嗪基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的六氫吡嗪基；吡啶基；被C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；被C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基或被C1-4烷基或C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基。
一些式(Ⅰ)化合物亦可以其互變異構(gòu)形式存在。此種形式雖然并未明確地顯示于上文式中，但意欲包含在本發(fā)明范圍內(nèi)。特定言之，于式(Ⅰ)化合物中，其中L為氫者，可以其相應(yīng)的互變異構(gòu)形式存在。
于R1與R2中，含有一或兩個選自氧、硫或氮雜原子的飽和5-、6-或7-元雜環(huán)，可適當(dāng)?shù)剡x自雜環(huán)類，例如四氫呋喃基、二氧五環(huán)基、四氫吡咯基、嗎福啉基、哌啶基、六氫吡嗪基及四氫吡喃基。該雜環(huán)族基團(tuán)借任何碳原子或于適當(dāng)情況下借氮原子連接至氧原子或C1-10烷基。
亦于R1與R2中，6,7-二氫-5H-環(huán)戊吡啶基一詞，亦稱為6,7-二氫-5H-吡啉啶基，其意欲表示6,7-二氫-5H-環(huán)戊[b]吡啶或6,7-二氫-5H-環(huán)戊[c]吡啶基，且可借任何脂族或芳族碳原子連接至分子的其余部分。
于本文中使用的鹵基一詞，為氟基、氯基、溴基及碘基的總稱；C1-4烷基意謂包括具有1至4個碳原子的直鏈或分枝狀飽和烴類，例如甲基、乙基、1-甲基乙基、1,1-二甲基乙基、丙基、2-甲基丙基及丁基；C1-6烷基一詞意謂包括C1-4烷基及其具有5或6個碳原子的較高碳同系物，例如2-甲基丁基、戊基、己基及其類似基團(tuán)；C1-6烷基一詞意為包括C2-6烷基及其具有1個碳原子的較低碳同系物，譬如甲基；C1-10烷基意謂包括C1-6烷基及其具有7至10個碳原子的較高碳同系物，例如庚基、辛基、壬基、癸基、1-甲基己基、2-甲基庚基及其類似基團(tuán)；C3-6烯基一詞定義含有一個雙鍵并具有3至6個碳原子的直鏈與分枝鏈烴基，例如2-丙烯基、3-丁烯基、2-丁烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、3-甲基-2-丁烯基及其類似基團(tuán)；及連接至氮原子的該C3-6烯基的碳原子較佳為飽和；C3-6環(huán)烷基一詞為環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基及環(huán)已基的總稱；C3-7環(huán)烷基一詞意謂包括C3-6環(huán)烷基與環(huán)庚基；C1-4烷二基一詞意謂包括具有1至4個碳原子的直鏈與分枝狀飽和二價烴基，例如亞甲基、1,2-乙烷二基、1,1-乙烷二基、1,3-丙烷二基、1,2-丙烷二基、1,4-丁烷二基、2-甲基-1,3-丙烷二基及其類似基團(tuán)。
于前文定義中及于后文中使用的鹵基C1-4烷二基，定義為單-或多鹵基取代的C1-4烷二基，特別是被一或多個氟原子取代的C1-4烷二基。
于上文中指出的藥學(xué)上可接受的酸加成鹽，意謂包括酸加成鹽形式，其可合宜地使用適當(dāng)酸類處理式(Ⅰ)化合物的堿形式而獲得，該酸類譬如無機(jī)酸，例如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸，硫酸、硝酸、磷酸及類似酸；或有機(jī)酸，例如醋酸、羥基醋酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、柳酸、對-氨基柳酸、雙羥萘酸及類似酸。反之，該酸加成鹽形式可經(jīng)由使用適當(dāng)堿處理而轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿形式。
含有酸性質(zhì)子的式(Ⅰ)化合物，亦可經(jīng)由使用適當(dāng)有機(jī)與無機(jī)堿處理而轉(zhuǎn)化成其無毒性金屬或胺加成鹽形式。適當(dāng)堿鹽形式包括例如銨鹽、堿金屬與堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，與有機(jī)堿的鹽，例如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡萄糖胺、海巴胺的鹽，及與譬如精氨酸、賴氨酸等氨基酸的鹽。
加成鹽一詞亦包括式(Ⅰ)化合物能夠形成的水合物及溶劑加成形式。此種形式的實例為例如水合物、醇化物及其類似物。
式(Ⅰ)化合物的N-氧化物形式，意謂包括式(Ⅰ)化合物中的一或數(shù)個氮原子被氧化成所謂N-氧化物者。
于前文使用的“立體化學(xué)異構(gòu)形式”一詞，定義式(Ⅰ)化合物可具有的所有可能的異構(gòu)形式。除非另有提及或指示，否則化合物的化學(xué)命名表示所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)形式的混合物，該混合物含有基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對映異構(gòu)體及對映異構(gòu)體。更具體地說，立體原中心可具有R-或S-構(gòu)型，且=N-CN及經(jīng)取代的C3-6烯基部分可具有E-或Z-構(gòu)型。
于后文中任何時候使用的式(Ⅰ)化合物一詞，亦意謂包括其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽及所有立體異構(gòu)形式。
于本發(fā)明中的一些式(Ⅰ)化合物及一些中間物，可含有不對稱碳原子。該化合物及該中間物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，可借由本領(lǐng)域已知的程序獲得。例如，非對映異構(gòu)物可借物理方法，譬如選擇性結(jié)晶化作用，或?qū)游黾夹g(shù)，例如逆流分布、液相層析法，及其類似方法進(jìn)行分離。對映異構(gòu)物可得自外消旋混合物，其方式是首先以適當(dāng)解析劑例如對映性酸，使該外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)物鹽或化合物的混合物，然后例如借由選擇性結(jié)晶化作用或?qū)游黾夹g(shù)，例如液相層析及其類似方法物理分離所述非對映異構(gòu)鹽或化合物；及最后轉(zhuǎn)化該經(jīng)分離的非對映異構(gòu)物鹽或化合物成為其相應(yīng)的對映異構(gòu)物。純立體化學(xué)異構(gòu)形式，亦可得自適當(dāng)中間物與起始物質(zhì)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是所介入的反應(yīng)以立體特異方式發(fā)生。式(Ⅰ)化合物的純與混合的立體化學(xué)異構(gòu)形式，意欲包含在本發(fā)明的范圍中。
一種分離式(Ⅰ)化合物及中間物的對映異構(gòu)形式的替代方式，涉及液相層析法，特別是使用手性固定相的液相層析。
此等化合物之一組特殊族群，包括下述式(Ⅰ)化合物，其中R1與R2各獨立為氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；含有一或兩個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和5-、6-或7-元雜環(huán)；二氫茚基；雙環(huán)并[2.2.1]-2-庚烯基；雙環(huán)并[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺酰基；芳基磺酰基；或被一或兩個取代基取代的C1-10烷基；取代基各獨立選自芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C3-7環(huán)烷基，及含有一或兩個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和5-、6-或7-元雜環(huán)。
令人感興趣的式(Ⅰ)化合物為其中R1與R2各獨立為C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；二氟甲基；含有一或兩個選自氧、硫或氮雜原子的飽和5-、6-或7-元雜環(huán)，其較佳為四氫呋喃基；二氫茚基；或被芳基、二氫茚基、6,7-二氫-5H-環(huán)戊吡啶基或C3-6環(huán)烷基取代的C1-10烷基。
亦令人感興趣的式(Ⅰ)化合物為其中R5為氫，且R4為氫、羥基或C1-6烷基，更特定言之，R4為甲基。
另一個令人感興趣的式(Ⅰ)化合物族群為，其中L為氫、C1-6烷氧羰基或被一或兩個苯環(huán)取代的C1-6烷基。
特定化合物為下述式(Ⅰ)化合物，其中R1為環(huán)戊基、四氫呋喃基、環(huán)丙基甲基、5-苯基戊基、2-二氫茚基乙基、6,7-二氫-5H-環(huán)戊[b]吡啶基或二氫茚基；及R2為甲基或二氟甲基。
較佳化合物為該特定化合物中R3、R5、R6、R10、R11及L均為氫者。
最佳者為下列化合物[1-[2-[4-(二氟甲氧基)-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯基]丙基]-1,3-二氫-2H-亞咪唑-2-基]氰胺；與[1-[2-[4-(甲氧基)-3-[(1,3-二氫-2H-茚-2-基)氧基]苯基]丙基]-1,3-二氫-2H-亞咪唑-2-基]氰胺，其N-氧化物、其立體化學(xué)異構(gòu)形式及其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
于后文中任何時候使用時，R1至R11、Y、-A-B-及L均如式(Ⅰ)下所定義者，除非另有述及。
式(Ⅰ)化合物，其中-A-B-為式(c-1)基團(tuán)且L為氫者，該化合物以式(Ⅰ-a-1)表示，其可合宜地借由式(Ⅱ)中間物或其官能性衍生物，于適當(dāng)酸例如鹽酸存在下的環(huán)化作用制備。
該環(huán)化作用可在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行，例如四氫呋喃或1,4-二氧六環(huán)或其混合物。攪拌與加熱可提高反應(yīng)速率。
在此及下述制備中，可將反應(yīng)產(chǎn)物自反應(yīng)介質(zhì)中分離，及若必要則根據(jù)此項技藝中一般已知的方法進(jìn)一步純化，例如萃取、結(jié)晶、研制及層析。
特定言之，式(Ⅰ-a-1)化合物，其中R5為羥基，該化合物以式(Ⅰ-a-1-1)表示，其可以類似自式(Ⅱ)中間物制備式(Ⅰ-a-1)化合物所述的方式，經(jīng)由式(Ⅱ-1)中間物，其中P為氫或較佳為三甲基硅烷基保護(hù)基或其官能性衍生物，借環(huán)化作用制備。
式(Ⅰ)化合物，其中-A-B-為式(c-2)基團(tuán)且L為氫，該化合物以式(Ⅰ-a-2)表示，其可經(jīng)由式(Ⅲ)中間物或其官能性衍生物，于適當(dāng)試劑例如氰基碳亞氨二硫代酸二甲酯或N-氰基碳亞胺酸二苯酯存在下，借環(huán)化作用獲得。
或者，式(Ⅰ)化合物可經(jīng)由將式(Ⅳ)有機(jī)金屬中間物，其中M為適當(dāng)金屬離子或金屬配合離子，例如Li+、(MgBr)+、B(OH)2+或Sn(CH3)3+，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，與適當(dāng)式(Ⅴ)2-氰基亞氨基咪唑衍生物，其中W1為反應(yīng)性離去基例如鹵素，反應(yīng)而制成。在R4與R5一起采用并形成式(b-1)、(b-2)、(b-3)或(b-4)基團(tuán)的情況下，W1亦可為氰化物部分，其條件是式(Ⅳ)中間物為Grignard試劑。
該反應(yīng)可在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中進(jìn)行，例如二甲氧基乙烷、四氫呋喃或乙醚。攪拌與加熱可提高反應(yīng)速率。若在該反應(yīng)中使用式(Ⅴ)中間物，其中L被適當(dāng)保護(hù)基取代，則式(Ⅰ)化合物，其中L為氫，該化合物以式(Ⅰ-a)化合物表示，可使用技藝上已知的去保護(hù)反應(yīng)獲得。
式(Ⅰ)化合物亦可按照技藝上已知官能基轉(zhuǎn)換程序互相轉(zhuǎn)化。
例如，式(Ⅰ)化合物其中L不為氫，該化合物以式(Ⅰ-b)表示，其可經(jīng)由將式(Ⅰ-a)化合物與L′-W2(Ⅵ)反應(yīng)而制成，其中L′與在式(Ⅰ)下所定義的L相同但不為氫，且W2為反應(yīng)性離去基，譬如鹵原子。
亦可使用技藝上已知的加成反應(yīng)，以使式(Ⅰ-a)化合物轉(zhuǎn)化成式(Ⅰ-b)化合物。
式(Ⅰ)化合物亦可按照技藝上已知用以將三價氮轉(zhuǎn)化成其N-氧化物形式的程序，轉(zhuǎn)化成其相應(yīng)的N-氧化物形式。該N-氧化反應(yīng)通?？山?jīng)由將式(Ⅰ)起始物質(zhì)與3-苯基-2-(苯磺?；?氧氮丙啶或與適當(dāng)有機(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)而進(jìn)行。適當(dāng)無機(jī)過氧化物包括例如過氧化氫，堿金屬或堿土金屬過氧化物，例如過氧化鈉、過氧化鉀、適當(dāng)有機(jī)過氧化物可包括過氧酸，例如苯碳過氧酸或鹵基取代的苯碳過氧酸，例如3-氯苯碳過氧酸，過氧烷酸，例如過氧醋酸，烷基氫過氧化物，例如氫過氧化叔丁基。適當(dāng)溶劑為例如水，低碳烷醇類例如乙醇等，烴類例如甲苯，酮類例如2-丁酮，鹵化烴類例如二氯甲烷，及此種溶劑的混合物。
上文所提及的中間物，可按照技藝上已知的技術(shù)制備。
特定言之，式(Ⅱ)中間物可經(jīng)由首先將式(Ⅶ)胺與氰基碳亞氨二硫代酸二甲酯或氰基碳亞胺酸二苯酯或其官能性衍生物反應(yīng)而制成。該反應(yīng)可合宜地在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，例如二氯甲烷、苯或甲苯，視情況在冰浴上冷卻，并于堿譬如N,N-二乙基乙胺或碳酸氫鈉存在下進(jìn)行。經(jīng)如此獲得的中間物，可接著與式(Ⅷ)中間物或其官能性衍生物反應(yīng)，以形成式(Ⅱ)中間物。該反應(yīng)可合宜地在對反應(yīng)呈惰性的溶劑例如1,4-二氧六環(huán)中，于堿例如N,N-二乙基乙胺存在下，及視情況于催化劑例如N,N-二甲基-吡啶胺存在下進(jìn)行。攪拌與提高溫度可提高反應(yīng)速率。
或者，上述反應(yīng)可以相反順序進(jìn)行，意即首先使式(Ⅷ)中間物與氰基碳亞氨二硫代酸二甲酯或氰基碳亞胺酸二苯酯或其官能性衍生物反應(yīng)，及接著使如此形成的中間物與式(Ⅶ)胺反應(yīng)。
式(Ⅲ)中間物，其中R11為氫，該中間物以式(Ⅲ-1)表示，其可以下述方式制備，首先使式(Ⅶ)胺與式(Ⅸ)氰基衍生物，其中W3為適當(dāng)脫離基例如鹵素，于堿例如碳酸鈉存在下，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑例如N,N-二甲基甲酰胺中反應(yīng)。接著，可將在如此形成的中間物中的氰化物部分，使用適當(dāng)還原劑，例如氫化鋰鋁或氫，于催化劑例如阮尼鎳存在下還原，因此獲得式(Ⅲ-1)中間物。
一些式(Ⅶ)中間物描述于WO92/00968、WO93/15044及WO93/15045中。
特定言之，式(Ⅶ)中間物可經(jīng)由將式(Ⅹ)中間物，其中W4為適當(dāng)脫離基譬如鹵素，與式(Ⅺ)中間物，其中M為適當(dāng)金屬離子或金屬配合物離子，例如Li+或(MgBr)+，且P為適當(dāng)保護(hù)基，例如(1,1-二甲基乙基)氧基羰基，反應(yīng)而制成。經(jīng)如此獲得的經(jīng)保護(hù)式(Ⅶ)中間物，可接著借由技藝上已知的技術(shù)例如酸水解去保護(hù)。
式(Ⅶ)中間物，其中R6為氫，該中間物以式(Ⅶ-1)表示，其可經(jīng)由使式(Ⅻ)中間物中的不飽和碳-氮鍵，以適當(dāng)還原劑譬如甲硼烷-四氫呋喃-配合物、氫化鋰鋁或氫，于催化劑例如阮尼鎳存在下還原而制成。于式(Ⅻ)中間物中的氰化物部分，亦可被其官能性衍生物例如肟部分取代。
一些式(Ⅻ)中間物描述于WO92/00968、WO93/15044及WO93/15045中。
特定言之，式(Ⅻ)中間物，其中R5為經(jīng)保護(hù)的羥基且R4為氫，該中間物以式(Ⅻ-1)表示，其可合宜地經(jīng)由將式(ⅩⅢ)醛與式(ⅩⅣ)試劑或其官能性衍生物，其中P為保護(hù)基，例如三甲基硅烷基及其類似基團(tuán)，在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中譬如二氯甲烷，并于催化量的ZnI2或其官能性衍生物存在下，反應(yīng)而制成。該式(Ⅻ-1)中間物可按上述進(jìn)一步反應(yīng)，以在最后形成其中R5為羥基的式(Ⅰ)化合物。
式(ⅩⅢ)醛可合宜地以類似Mitsunobu Oyo在合成期刊，1-28,1981中所述的反應(yīng)程序制成。
在本發(fā)明中的一些式(Ⅰ)化合物及一些中間物，含有至少一個不對稱碳原子。該化合物與該中間物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，可應(yīng)用技藝上已知的程序獲得。例如，非對映異構(gòu)物可借物理方法，譬如選擇性結(jié)晶化作用，或?qū)游黾夹g(shù)，例如逆流分布、液相層析法，及其類似方法進(jìn)行分離。對映異構(gòu)物可得自外消旋混合物，其方式是首先以適當(dāng)解析劑例如手性酸，使該外消旋混合物轉(zhuǎn)化成非對映異構(gòu)物鹽或化合物的混合物；然后以物理方式分離該非對映異構(gòu)物鹽或化合物的混合物，例如借由選擇性結(jié)晶化作用或?qū)游黾夹g(shù)，例如液相層析及其類似方法；及最后轉(zhuǎn)化該經(jīng)分離的非對映異構(gòu)物鹽或化合物成為其相應(yīng)的對映異構(gòu)物。
式(Ⅰ)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，亦可得自適當(dāng)中間物與起始物質(zhì)的純立體化學(xué)異構(gòu)形式，其條件是所介入的反應(yīng)以立體特異方式發(fā)生。式(Ⅰ)化合物的純與混合的立體化學(xué)異構(gòu)形式，意欲包含在本發(fā)明的范圍中。
式(Ⅰ)化合物，其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)形式，為族群Ⅳ(cAMP-專一族群)的磷酸二酯酶(PDE)同功酶的有效抑制劑。
cAMP(腺苷酸環(huán)狀3′,5′-單磷酸鹽)為一種主要第二信使，其濃度會經(jīng)過酶譬如激酶的活化作用，而影響特定細(xì)胞活動。已知PDEⅣ會使cAMP水解成其相應(yīng)的不活性5′-單磷酸鹽代謝產(chǎn)物。因此，PDEⅣ的抑制作用會導(dǎo)致升高cAMP在特定細(xì)胞中的含量，該細(xì)胞譬如呼吸平滑肌細(xì)胞，及極多種炎性細(xì)胞，意即某些淋巴細(xì)胞，例如嗜堿細(xì)胞、嗜中性白血球與嗜伊紅細(xì)胞、單細(xì)胞及肥大細(xì)胞。許多過敏性、異位性及炎性疾病，被認(rèn)為是因為高于正常的PDEⅣ濃度所造成，其會造成低cAMP含量及如此受感染的細(xì)胞對于刺激性刺激作用的過敏性(該過敏性的實例為例如過量組織胺自嗜堿細(xì)胞及肥大細(xì)胞釋出，或過量的過氧化物陰離子基團(tuán)借由嗜伊紅細(xì)胞形成)。因此，具有有效磷酸二酯酶Ⅳ抑制性的本發(fā)明化合物，在減輕及/或治療過敏性、異位性及炎性疾病上，被認(rèn)為有用藥劑。PDEⅣ抑制劑的功能性作用，為例如呼吸平滑肌松馳、支氣管擴(kuò)大、血小板凝集抑制作用及白血球介體釋出的抑制作用。過敏性疾病的實例，為支氣管氣喘、唇炎、結(jié)合膜炎、接觸性皮膚炎與濕疹、刺激性腸疾病、脫氫形式濕疹、蕁麻疹、脈管炎、女陰炎；異位性疾病的實例為皮膚炎與濕疹、腳部冰冷、氣喘、過敏性鼻炎；及相關(guān)疾病為例如牛皮癬及其他過高增殖性疾病。
本發(fā)明因此亦關(guān)于如上文定義的式(Ⅰ)化合物作為醫(yī)藥的用途，特別是作為治療異位性疾病的醫(yī)藥或作為抗氣喘醫(yī)藥的用途。因此，本發(fā)明的化合物可用于制造治療異位性或氣喘性疾病，更特別是異位性皮炎用的藥劑。
式(Ⅰ)化合物的PDEⅣ抑制活性，可在“以桿狀病毒病媒在昆蟲細(xì)胞中制成的重組人類單淋巴細(xì)胞(MNL)磷酸二酯酶ⅣB型的抑制作用”的試驗中證實?？墒褂脭?shù)種活體內(nèi)及活體外試驗，以證實式(Ⅰ)化合物在治療上述過敏性、異位性及炎性疾病上的實用性。此種試驗為例如“天竺鼠氣管在活體外的支氣管縮小”，“天竺鼠氣管在活體內(nèi)的支氣管縮小”，及活體內(nèi)試驗“花生四烯酸于老鼠中所引至的耳翼發(fā)炎”，“TPA于老鼠中所引至的耳朵發(fā)炎”，及“于老鼠中的延遲型過敏性”。
再者，本發(fā)明化合物對于族群Ⅲ(cGMP-抑制的族群)的磷酸二酯酶同功酶，僅具有極低抑制活性。特別是PDEⅢ的抑制作用，會導(dǎo)致cAMP在心肌中的升高，于是造成對于心臟收縮力以及對于心臟松弛的影響。在上述過敏性、異位性及炎性疾病的治療中，心與血管影響顯然是不期望的。因此，當(dāng)本發(fā)明化合物在如其抑制PDEⅢ的極低濃度下抑制PDEⅣ時，其治療用途可經(jīng)調(diào)整以避免心與血管副作用。
技藝上已知的PDEⅣ抑制劑，經(jīng)常會造成不利的胃腸副作用。但是，本發(fā)明的大部分化合物，對于胃腸道具有極少作用，其可在“老鼠中的熱食胃排空作用”的試驗中證實。
于本文中使用的PDEⅢ與Ⅳ命名，指由J.A.Beavo與D.H.Reifsnyder，于TIPS回顧，1990年4月，第150-155頁中的分類。
本發(fā)明的化合物亦具有細(xì)胞活素抑制活性。細(xì)胞活素為任何被分泌的多肽，其借由調(diào)制細(xì)胞在免疫或炎性回應(yīng)間的交互作用，而影響其他細(xì)胞的功能。細(xì)胞活素的實例為單細(xì)胞活素與淋巴細(xì)胞活素，且其可借由極多種細(xì)胞產(chǎn)生。例如，單細(xì)胞活素通常被稱為借由單核細(xì)胞譬如巨噬細(xì)胞及/或單細(xì)胞產(chǎn)生與分泌，但許多其他細(xì)胞會產(chǎn)生單細(xì)胞活素，譬如天然殺傷細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜堿細(xì)胞、嗜中性白血球、內(nèi)皮細(xì)胞、腦部星形細(xì)胞、骨髓基質(zhì)細(xì)胞、表皮角質(zhì)細(xì)胞及β-淋巴細(xì)胞。淋巴細(xì)胞活素通常被稱為由淋巴細(xì)胞制成。細(xì)胞活素的實例，包括間白血球活素-1(IL-1)、間白血球活素-2(IL-2)、間白血球活素-6(IL-6)、間白血球活素-8(IL-8)、α-腫瘤壞死因子(αTNF)及β-腫瘤壞死因子(βTNF)。
特別想要被抑制的細(xì)胞活素，為αTNF。過度或未經(jīng)調(diào)節(jié)的TNF產(chǎn)生，與媒介或加重多種疾病有關(guān)聯(lián)，其包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、風(fēng)濕性脊椎炎、骨關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎及其他關(guān)節(jié)炎癥狀；敗血病、敗血性休克、內(nèi)毒素休克、革蘭氏陰性敗血病、毒性休克征候群、成人呼吸困難征候群、腦型虐、慢性肺炎性疾病、硅土沈著病、肺結(jié)節(jié)病、骨質(zhì)耗損疾病、再灌注傷害、接枝對宿主反應(yīng)、同種移植排斥、由于感染所致的發(fā)熱及肌痛，譬如流行性感冒，感染或惡性的續(xù)發(fā)性惡病質(zhì)，后天免疫不全征候群(AIDS)的續(xù)發(fā)性惡病質(zhì)，AIDS、ARC(AIDS相關(guān)復(fù)征)、瘢瘤形成、瘢痕組織形成、Crohn氏疾病、潰瘍性結(jié)腸炎或熱病。
式(Ⅰ)化合物的細(xì)胞活素抑制活性的細(xì)胞活素抑制活性，譬如αTNF制造的抑制作用，可在“于人類全血液培養(yǎng)物中的細(xì)胞活素制造”的活體外試驗中證實。
此外，預(yù)期本發(fā)明的化合物將不會或極少顯示內(nèi)分泌副作用。這可借由例如“活體內(nèi)睪酮”試驗、“芳香酶活性的活體外抑制作用”試驗及“芳香酶活性的活體內(nèi)抑制作用”試驗證實。
鑒于主題化合物的有用PDEⅣ與細(xì)胞活素抑制性質(zhì)，故其可被調(diào)配成供投藥目的用的各種醫(yī)藥組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載劑，及作為活性成分的治療上有效量的式(Ⅰ)化合物。為制備本發(fā)明的醫(yī)藥組合物，故將作為活性成分的治療上有效量的特定化合物，呈堿或酸加成鹽形式，與藥學(xué)上可接受的載劑合并成密切互混物，其可采取極多種形式，依所要投藥的制劑形式而定。一般期望此等醫(yī)藥組合物呈單一劑量形式，以較佳地適于口服、直腸、局部、經(jīng)皮、借吸入或借非經(jīng)腸注射投藥。例如，在制備呈口服劑量形式的組合物時，任何常用醫(yī)藥媒質(zhì)均可采用，譬如在口服液體制劑例如懸浮液、糖漿、酏劑及溶液的情況中，為水、二醇類、油類、醇類等；或在粉末、丸劑、膠囊及片劑的情況中，為固體載劑，譬如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑與膠囊易于投藥，故其代表最有利的口服劑量單位形式，于此情況中雖然采用固體醫(yī)藥載劑。對于非經(jīng)腸組合物而言，載劑經(jīng)常包含無菌水，至少占大部分，惟其他成分例如為幫助溶解者，可加入其中。例如可制備可注射溶液，其中載劑包含鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水與葡萄糖溶液的混合物。亦可制備可注射懸浮液，于此種情況中可采用適當(dāng)液體載劑、懸浮劑及其類似物。在適合經(jīng)皮投藥的組合物中，載劑視情況包含浸透加強(qiáng)劑及/或適當(dāng)可潤濕劑，視情況與較少比例而具有任何性質(zhì)的適當(dāng)添加劑并用，此添加劑對于皮膚不會造成任何顯著有害作用。該添加劑可促進(jìn)對皮膚的投藥，及/或可幫助制備所要的組合物。此等組合物可以各種方式投藥，例如作成經(jīng)皮貼藥、作成點滴或作成軟膏。作為供局部涂敷用的適當(dāng)組合物者，可列舉所有常供局部投藥的藥物用的組合物，例如乳劑、凍膠、敷料、洗發(fā)劑、酊劑、糊劑、軟膏、藥膏、粉末等。該組合物的涂敷可借氣溶膠，例如使用推進(jìn)劑，譬如氮、二氧化碳、氟利昂，或未使用推進(jìn)劑，譬如泵送噴霧劑、滴劑、洗劑、或半固體，譬如稠化組合物，其可借由海綿塊涂敷。特定言之，可合宜地使用譬如藥膏、乳劑、凍膠、油膏等的半固體組合物。
為提高式(Ⅰ)化合物在醫(yī)藥組合物中的溶解度及/或安定性，可有利地采用α-、β-或γ-環(huán)糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環(huán)糊精，例如2-羥丙基-β-環(huán)糊精。共溶劑譬如醇類，亦可改良式(Ⅰ)化合物在醫(yī)藥組合物中的溶解度及/或安定性。在含水組合物的制劑中，主題化合物的加成鹽顯然是更適合的，此由于其增加的水溶解度所致。
特別有利的是調(diào)配前述醫(yī)藥組合物呈易于投藥及劑量均勻性的劑量單位形式。劑量單位形式指適合作為單一劑量的物理上分開的單位，各單位含有經(jīng)計算以產(chǎn)生所要治療作用的預(yù)定量的活性成分，且伴隨著所需要的醫(yī)藥載劑。此種劑量單位形式的實例，為片劑(包括經(jīng)刻劃或涂層片劑)、膠囊、丸劑、粉末包、扁片、可注射溶液或懸浮液等，及其分離的多重藥劑。
本發(fā)明亦關(guān)于一種治療患有與PDEⅣ的異常酶或催化活性有關(guān)聯(lián)的疾病狀態(tài)，及/或與生理學(xué)上有害的過量細(xì)胞活素有關(guān)聯(lián)的疾病狀態(tài)，特別是過敏性、異位性及炎性疾病，更特別是氣喘性與異位性疾病，最特別是異位性皮炎的溫血動物的方法。該方法包括投予與醫(yī)藥載劑呈互混物的治療上有效量的式(Ⅰ)化合物，或其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)形式。
一般而言，預(yù)期的有效每日量為0.01毫克/千克至10毫克/千克體重。得以顯見的是，該有效每日量可被降低或增加，依受治療病患的回應(yīng)及/或依開立本發(fā)明化合物的醫(yī)師的評估而定。因此，上文所述有效每日量范圍僅為指引，并非意欲限制本發(fā)明的范圍或用途至任何程度。
下述實例意欲說明而非限制本發(fā)明的范圍。實驗部分一些式(Ⅰ)化合物的絕對立體化學(xué)構(gòu)型，并非以實驗方式測定。在此等情況中，首先被單離的立體化學(xué)異構(gòu)形式稱為“A”，而第二個則稱為“B”，無需進(jìn)一步指出實際立體化學(xué)構(gòu)型。
于后文中，“THF”意謂四氫呋喃，“RT”意謂室溫，“DMF”意謂N,N-二甲基甲酰胺，及“DIPE”意謂二異丙基醚。A．中間化合物的制備實例A．1a)于N2流動下，將碳酸鉀(0.0569摩爾)逐滴添加至4-二氟甲氧基-3-羥基苯甲醛(0.053摩爾)與(四氫-3-呋喃醇)-4-甲基苯磺酸酯(15.35克)在DMF(100毫升)中的混合物內(nèi)。將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌4小時。使混合物冷卻，且逐滴添加(四氫-3-呋喃醇)-4-甲基苯磺酸酯(3.98克)在DMF(40毫升)中的溶液，并將反應(yīng)混合物在100℃下攪拌3小時，然后在RT下過夜，蒸發(fā)溶劑，并將殘留物在飽和Na2CO3水溶液中洗滌，然后以DIPE萃取。將已分離的有機(jī)層干燥、過濾及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生17.77克(±)-4-(二氟甲氧基)-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯甲醛(中間物1)。
b)將硼氫化鈉溶液(0.0177摩爾)分次添加至中間物1(0.0532摩爾)在甲醇(100毫升)中的溶液內(nèi)，并將反應(yīng)混合物在RT下攪拌1小時。蒸發(fā)溶劑，殘留物以水洗滌，及以CH2Cl2萃取。將已分離的有機(jī)層干燥、過濾，及蒸發(fā)溶劑。殘留物借開放式管柱層析于硅膠上純化(溶離劑CH2Cl2/2-丙酮96/4及90/10；CH2Cl2/CH3OH96/4)。收集純?nèi)茈x分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生11.3克(81％)(±)-4-(二氟甲氧基)-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯甲醇(中間物2)。
c)將中間物2(0.039摩爾)在甲苯(45毫升)中的溶液，逐滴添加至SOCl2(0.059摩爾)與DMF(0.0019摩爾)在甲苯(75毫升)中的混合物內(nèi)，于40℃下攪拌。將所形成的反應(yīng)混合物在40℃下攪拌，直到已停止HCl-氣體釋出為止。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物使用飽和NaHCO3水溶液洗滌，及以CH2Cl2萃取。將已分離的有機(jī)層干燥、過濾，及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生10.59克(96％)(±)-4-(二氟甲氧基)-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯甲醇(中間物3)。
d)將KCN(0.076摩爾)在H2O(4毫升)中的混合物，經(jīng)加熱至80℃后，逐滴添加至中間物3(0.038摩爾)在DMF(82.4毫升)中的混合物內(nèi)，在60℃下攪拌。將所形成的反應(yīng)混合物在60℃下攪拌30分鐘。使反應(yīng)混合物冷卻，以水洗滌，以DIPE萃取。使萃液干燥、過濾，并蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生8.23克(80％)(±)-4-(二氟甲氧基)-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯乙腈(中間物4)。
以類似方式制備3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲氧基苯乙腈(中間物5)；3-[(1,3-二氫-2H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基苯乙腈(中間物6)；(±)-4-甲氧基-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯乙腈(中間物7)；4-甲氧基-3-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙腈(中間物8)；4-(二氟甲氧基)-3-[(5-苯基戊基)氧基]苯乙腈(中間物23)。實例A．2a)于N2流動下，將N-(1-甲基乙基)-2-丙胺鋰鹽(0.0325摩爾；1M，在THF中)逐滴添加至冷卻至-78℃的中間物4(0.0309摩爾)與THF(70毫升)中。將混合物在-78℃下攪拌30分鐘。逐滴添加碘化碘甲烷(0.034摩爾)，并將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2小時。將混合物以飽和NH4Cl水溶液驟冷，并以醋酸乙酯萃取。將已分離的有機(jī)層干燥、過濾及蒸發(fā)溶劑。殘留物借短的開放式管柱層析，于硅膠上純化(溶離劑CH2Cl2)，然后借HPLC于硅膠上純化(溶離劑己烷/醋酸乙酯3/2)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生4.64克(53％)(±)-4-(二氟甲氧基)-α-甲基-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯乙腈(中間物9)。
b)將中間物9(0.0129摩爾)在CH3OH/NH3(100毫升)中的混合物，在RT下使用阮尼鎳(3克)作為催化劑進(jìn)行氫化。在H2吸收后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液，產(chǎn)生3.66克(98％)(±)-4-(二氟甲氧基)-β-甲基-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯乙胺(中間物10)。
c)將中間物10(0.0158摩爾)與N-氰基-碳亞胺酸二苯酯(0.0158摩爾)在乙醇(60毫升)中的混合物在RT下攪拌過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物借開放式管柱層析于硅膠上純化(溶離劑己烷/醋酸乙酯3/2及CH2Cl2/CH3OH96/4、90/10及85/5)。收集純?nèi)茈x分并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生5.11克(74％)(±)-N-氟基-N-[2-[4-(二氟甲氧基)-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯基]丙基]氨基碳亞胺酸苯酯(carbamimidate)(中間物11)。
d)將2,2-二甲氧基乙胺(0.0129摩爾)、N,N-二乙基乙胺(0.023摩爾)及N,N-二甲基-4-吡啶胺(0.0059摩爾)在1,4-二氧六環(huán)(30ml)中的混合物，添加至中間物11(0.0117摩爾)在1,4-二氧六環(huán)(10毫升)中的于RT下攪拌溶液內(nèi)。將反應(yīng)混合物攪拌及回流過夜。蒸發(fā)溶劑，并將殘留物以水及1N NaOH洗滌，然后以CH2Cl2萃取。將已分離的有機(jī)層干燥、過濾及蒸發(fā)溶劑。殘留物借開放式管柱層析于硅膠上純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH96/4)。收集純?nèi)茈x份及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生4.97克(95％)(±)-N″-氰基-N-[2-[4-(二氟甲氧基)-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯基]丙基]-N′-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物12)。
以類似方式制備(±)-N″-氰基-N-[2-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧苯基]丙基]-N′-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物13)；(±)-N″-氰基-N-[2-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]丙基]-N′-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物14)；N″-氰基-N-[2-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]乙基]-N′-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物15)；
(±)-N″-氰基-N-[2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-(二氟甲氧基)苯基]丙基]-N′-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物16)；(±)-N″-氰基-N-[2-[3-(1,3-二氫-2H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧苯基]丙基]-N′-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物17)；(±)-N″-氰基-N-[2-[3-(環(huán)丙基甲氧基)-4-甲氧苯基]丙基]-N′-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物18)；(±)-N″-氰基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N′-[2-[4-甲氧基-3-[(5-苯基戊基)氧基]苯基]丙基]胍(中間物19)；(±)-N″-氰基-N-(2,2-二甲氧基乙基)-N′-[2-[4-甲氧基-3-[(四氫-3-呋喃)氧基]苯基]丙基]胍(中間物20)；N″-氰基-N′-(2,2-二甲氧基乙基)-N-[2-[4-(二氟甲氧基)-3-[(5-苯基戊基)氧基]苯基]丙基]胍(中間物24)；N″-氰基-N′-[2-[3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧]-4-甲氧苯基]乙基]-N-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物25)；(±)-N″-氰基-N-[2-[3-[2-(2,3-二氫-1H-茚-2-基)乙氧基]-4-甲氧苯基]丙基]-N′-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物27)；(±)-N″-氰基-N-[2-[3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧苯基]-2-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]乙基]-N′-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物28)。實例A．3a)將(±)-3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧基-β-甲基苯乙胺(0.029摩爾)、氯乙腈(0.0146摩爾)及碳酸鈉(0.0219摩爾)在DMF(200毫升)中的混合物，于60℃下攪拌5小時。將反應(yīng)混合物過濾并蒸發(fā)濾液。殘留物以水洗滌，然后以2-甲氧基-2-甲基丙烷萃取。將已分離的有機(jī)層干燥、過濾及蒸發(fā)溶劑。殘留物借開放式管柱層析于硅膠上純化(溶離劑CH2Cl2；CH2Cl2/2-丙酮96/4與90/10；然后是CH2Cl2/CH3OH80/20)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生3.24克(77％)(±)-[[2-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧苯基]丙基]氨基]乙腈(中間物21)。
b)將中間物21(0.0117摩爾)在NH3/CH3OH(60毫升)中的混合物，在RT下使用阮尼鎳(2克)作為催化劑進(jìn)行氫化。于H2吸收后，過濾催化劑并蒸發(fā)濾液。殘留物使用10％HCl水溶液處理，并將此混合物以醋酸乙酯萃取。分離液層。使水相堿化，然后以醋酸乙酯萃取。將已分離的有機(jī)層干燥、過濾及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生2.71克(75％)(±)-N-[2-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧苯基]丙基]-1,2-乙二胺(中間物22)。實例A．4a)將6,7-二氫-5H-環(huán)戊并[b]吡啶-7-醇(0.03544摩爾)、3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(0.0322摩爾)及三苯膦(0.0322摩爾)在THF(100毫升)中的混合物，于5℃及N2大氣下攪拌。逐滴添加雙(1-甲基乙基)重氮烷二羧酸酯(0.0322摩爾)，并將所形成的反應(yīng)混合物在RT下攪拌12小時。蒸發(fā)溶劑。將CH2Cl2添加至殘留物中?；旌衔镆运礈欤稍?，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘留物在硅膠上純化，于玻璃濾器上進(jìn)行(溶離劑CH2Cl2/CH3OH，從100/0至98.5/1.5)。收集所要的溶離份，并蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于2-丙醇中，并以HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(1∶1)。蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾并干燥，產(chǎn)生8.2克(83％)3-[(5,6-二氫-7H-吡啉啶-7-基)氧基]-4-甲氧基苯甲醛鹽酸鹽(中間物34)。
b)將三甲基硅烷甲腈(0.1472摩爾)在CH2Cl2(60毫升)中的溶液，逐滴添加至3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4甲氧基-苯甲醛(0.1227摩爾)與碘化鋅(0.0016摩爾)在CH2Cl2(240毫升)中的混合物內(nèi)。將所形成的混合物在RT下攪拌一小時。將粗制反應(yīng)混合物以水及鹽水洗滌，然后以CH2Cl2萃取。將已分離的有機(jī)層干燥、過濾及蒸發(fā)溶劑。殘留物自DIPE結(jié)晶。將沉淀物過濾并干燥，產(chǎn)生37.39克(83％)(±)-3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基-α-[(三甲基硅烷基)氧基]苯乙腈(中間物29)。
c)使中間物29(0.1116摩爾)溶解于甲醇中。添加HCl(3N,25毫升)。將混合物攪拌5分鐘。蒸發(fā)大部分溶劑，并添加CH2Cl2。分離有機(jī)層，以飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥，過濾及蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶解于CH2Cl2(350毫升)中，添加3,4-二氫-2H-吡喃(0.2231摩爾)與4-甲基苯磺酸(催化量)，并將所形成的反應(yīng)混合物在RT下攪拌過夜。將混合物以飽和NaHCO3水溶液洗滌、干燥、過濾及蒸發(fā)溶劑。將殘留物借短的開放式管柱層析于硅膠上純化(溶離劑己烷/醋酸乙酯，9/1，然后是8/2)。收集所要的溶離份并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生28.01克(66％)(±)-3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基-α-[(四氫-2H-吡喃-2-基)氧基]苯乙腈(中間物30)。實例A．5a)將二碳酸雙(1,1-二甲基乙基)酯(1.268摩爾)在CH2Cl2(1800毫升)中的溶液。逐滴添加至(±)-3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基-β-甲基苯乙胺(1.208摩爾)在CH2Cl2(1800毫升)中的溶液內(nèi)。將混合物在RT下攪拌2小時。蒸發(fā)溶劑。將殘留物在己烷中攪拌，過濾并干燥，產(chǎn)生420克(±)-[2-[3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧苯基]丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(中間物31)。
b)將中間物31(1.056摩爾)借對映性管柱層析，于Chiralpack AD上純化與分離(溶離劑己烷/C2H5OH/CH3OH90/10/10)。收集所要的溶離份，并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生268克B-[2-[3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]4-甲氧苯基]丙基]氨基甲酸1,1-二甲基乙酯(中間物32)。
c)將中間物32(0.67摩爾)在HCl(670毫升；6N)及甲醇(2700毫升)中的混合物，攪拌及回流90分鐘。蒸發(fā)溶劑。使殘留物溶于CH2Cl2中。將有機(jī)溶液以H2O(1000毫升)及飽和NaHCO3溶液洗滌。分離有機(jī)層、干燥、過濾及蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生158克(99％)(B)-3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基-β-甲基苯乙胺(中間物33)。
根據(jù)實例A.2.b至A.2.d中所述的程序，使中間物33進(jìn)一步反應(yīng)，以形成(B)-N″-氰基-N-[2-[3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]4-甲氧苯基]丙基]-N’-(2,2-二甲氧基乙基)胍(中間物26)。B．式(Ⅰ)化合物的制備實例B．1將中間物22(0.0068摩爾)與氰基碳亞氨二硫代酸二甲酯(0.0068摩爾)在乙醇(20毫升)中的混合物，攪拌并回流2天。蒸發(fā)溶劑，并首先將殘留物借短的開放式管柱層析于硅膠上純化(溶離劑CH2Cl2、CH2Cl2/CH3OH96/4及90/10)，然后借HPLC純化兩次(1.溶離劑CH2Cl2/CH3OH90/10，及2．溶離劑CH2Cl2/CH3OH96/4)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.3克(13％)(±)-[1-[2-[3-(環(huán)戊基氧基)-4-甲氧苯基]丙基]-2-亞四氫咪唑基(imidazdidinylidene)]氰胺(化合物1)。實例B．2將HCl0.5N(0.0162摩爾)逐滴添加至中間物12(0.0108摩爾)在1,4-二氧六環(huán)(20毫升)中的溶液內(nèi)，攪拌及在冰浴中冷卻。將反應(yīng)混合物在RT下攪拌2天。(其替代方式是，可將1,4-二氧六環(huán)以THF取代，并可將反應(yīng)混合物回流1小時，代替在RT下攪拌2天)。將反應(yīng)混合物以水處理，以稀NaOH溶液堿化，然后以醋酸乙酯萃取。將已分離的有機(jī)層干燥、過濾及蒸發(fā)溶劑。殘留物借開放式管柱層析于硅膠上純化(溶離劑CH2Cl2/2-丙酮96/4；CH2Cl2/CH3OH96/4)，及借HPLC于硅膠上純化兩次(1．溶離劑CH2Cl2/CH3OH 96/4，及2．溶離劑CH2Cl2/CH3OH97/3)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.64克(15％)(±)-[1-[2-[4-(二氟甲氧基)-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯基]丙基]-1,3-二氫-2H-亞咪唑-2-基(imidazd-2-ylidene)]氰胺(化合物2；熔點67.8℃)。實例B．3a)借對映性管柱層析，于Chiralpak AD(20微米，250克，5cm，流量60毫升/分鐘；溶離劑已烷/乙醇/甲醇80/15/5)上，使化合物7(0.00644摩爾)分離成其對映異構(gòu)物。收集兩組所要的溶離份。蒸發(fā)第一組(A)溶離份的溶劑。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾，以DIPE洗滌，然后干燥。將殘留物借管柱層析，于Kromasil硅膠上進(jìn)一步純化(200克，5微米，溶離劑CH2Cl2/CH3OH100/0，于30分鐘后為90/10)。收集純?nèi)茈x份并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾，以DIPE洗滌，然后干燥，產(chǎn)生0.39克(50％)(+)-(A)-[1-[2-[3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基-苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]氰胺；[α]D20=+95.46°(c≈0.1％，在CH3OH中)(化合物16)。
蒸發(fā)第二組(B)-溶離份的溶劑。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾，以DIPE洗滌，然后干燥。將殘留物借管柱層析，于Kromasil硅膠上純化(200克，5微米，溶離劑CH2Cl2/CH3OH100/0，于30分鐘后為90/10)。收集純?nèi)茈x份，并蒸發(fā)溶劑。將殘留物在DIPE中攪拌，過濾，以DIPE洗滌，然后干燥，產(chǎn)生0.5克(90％)(-)-(B)-[1-[2-[3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基苯基]丙基]-1H-咪唑-2-基]氰胺；[α]D20=-109.04°(c=0.1％，在CH3OH中)(化合物17)。
b)將化合物17(0.0026摩爾)在DMF(40毫升)中的混合物，在0℃下攪拌。添加氫化鈉(0.0028摩爾；60％)，并將混合物在0℃下攪拌30分鐘，及在RT下30分鐘。逐滴添加溴甲基苯(0.0028摩爾)在DMF(10毫升)中的溶液，并將所形成的反應(yīng)混合物在RT下攪拌3小時。蒸發(fā)溶劑，添加甲苯，并在回轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上共沸。使殘留物溶于CH2Cl2中。添加水。分離有機(jī)層，干燥，過濾及蒸發(fā)溶劑。將殘留物借短的管柱層析于硅膠上純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH98/2)。收集所要的溶離份并蒸發(fā)溶劑，產(chǎn)生0.7克(63％)(B)-[1-[2-[3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧基-苯基]丙基]-3-苯基甲基-1H-咪唑-2-基]氰胺(化合物23)。實例B．4將HCl(0.0268摩爾；0.5N)添加至中間物28(0.0179摩爾)在THF(250毫升)中的溶液內(nèi)，攪拌及在冰浴中冷卻。將反應(yīng)混合物攪拌并回流1.5小時，然后在冰浴中冷卻。使混合物于水與醋酸乙酯之間作分液處理并以固體Na2CO3堿化。分離有機(jī)層，干燥，過濾及蒸發(fā)溶劑。殘留物借短的開放式管柱層析于硅膠上純化(溶離劑CH2Cl2/CH3OH97/3，然后是95/5)。收集所要的純?nèi)茈x份。蒸發(fā)溶劑并使殘留物自CH3CN結(jié)晶，過濾并干燥，產(chǎn)生(35％)(±)-[1-[2-[3-[(2,3-二氫-1H-茚-2-基)氧基]-4-甲氧苯基]-2-羥基乙基］-1,3-二氫-2H-亞咪唑-2-基(imidazol-2-ylidine)]氰胺(化合物21)。
表1列出根據(jù)上文實例之一所制成的式(Ⅰ)化合物。
表1
C．藥理學(xué)實例實例C.1以桿狀病毒媒在昆蟲細(xì)胞中制成的重組人類單核淋巴細(xì)胞(MNL)磷酸二酯酶ⅣB型的抑制作用本發(fā)明化合物對于過敏性與異位性疾病的減輕及/或治療作用，借由活體外檢測系統(tǒng)評估，以檢測出對于重組人類MNL磷酸二酯酶ⅣB型的抑制作用。
在以重組桿狀病毒感染后七十二小時，采集昆蟲細(xì)胞并在500克重力下造粒5分鐘。使細(xì)胞溶解于10毫升溶胞緩沖劑中，其包含20mMTris、10mM EGTA、2mM Na2EDTA、1％Triton-X-100、1mMNa3VO4、10mM NaF、2微克/毫升亮肽素、胃蛋白酶抑制素與抑肽酶、0.3微克/毫升苯甲脒及100微克/毫升TPCK,pH值7.5。于冰上5分鐘后，將已溶解的細(xì)胞于4℃下，在4000rpm下離心15分鐘。將所形成的上層清液經(jīng)過0.45微米濾器(Millipore)過濾，并將其引進(jìn)TBS緩沖劑(50mM Tris、150mM NaCl,pH值7.4)中。
將含有ⅣB型磷酸二酯酶(PDE)的上層清液，接著裝填至5毫升抗-FLAG-M2親和力凝膠管柱上，該管柱已預(yù)先使用5毫升100mM甘氨酸pH值3.5活化，并以20毫升50mM Tris、150mM NaCl pH值7.4達(dá)成平衡。在以平衡用緩沖劑洗滌管柱后，使PDEⅣ溶離在含有37.5微升1M Tris pH值8的1.5毫升溶離份中。使溶離份對著20mMTris、2mM Na2EDTA及400mM NaCl pH值7.5滲析過夜，并測試PDEⅣ活性。于SDS PAGE與Western吸墨紙(抗-FLAG-M)上進(jìn)行鑒定。匯集活性溶離份，引至10％甘油中，并在-70℃下儲存。
培育混合物(pH值8)(200微升)含有20mM Tris、10mM硫酸鎂、0.8μM3H-cAMP(310mCi/毫摩爾)及Ⅳ型磷酸二酯酶，其量依酶活性而定。蛋白質(zhì)濃度經(jīng)選擇，其顯示在37℃下，于最高10分鐘的培育期間，磷酸二酯酶活性的線性增加，且其中低于10％的最初受質(zhì)被水解。
當(dāng)測試不同化合物對于磷酸二酯酶活性的作用時，將未具有cAMP的培養(yǎng)基以化合物或其載劑(DMSO-1％最后濃度)培育5分鐘。酶反應(yīng)借由添加3H-cAMP開始，并于稍后，在轉(zhuǎn)移微滴定板于100℃下的水浴中5分鐘后，于10分鐘停止。于冷卻至室溫后，添加堿性磷酸酶(0.25微克/毫升)，并將混合物于37℃下培育20分鐘。接著將100微升混合物施加至已充填300微升DEAE-Sephadex-A25懸浮液的GF-B濾器-微滴定板(Millipore)。將此板以75微升20mM Tris pH值7.5洗滌3次，并收集濾液，以在Packard Top Count閃爍計數(shù)器中計算。
本發(fā)明化合物對于重組人類MNL磷酸二酯酶PDE ⅣB的抑制作用，在不同濃度的本發(fā)明化合物下度量。IC50值(以M表示)是自如此獲得的抑制作用值，以圖形方式計算而得，并列于表2中。表2<
D．組合物實例下述配方舉例說明適合對動物與人類病患進(jìn)行系統(tǒng)或局部投藥的根據(jù)本發(fā)明的典型醫(yī)藥組合物。
使用在整個此等實例中的“活性成分”(A.I.)，是關(guān)于式(Ⅰ)化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽。實例D.1涂膜片劑片劑核芯的制備將100克A.1.、570克乳糖及200克淀粉的混合物充分混合，然后以5克十二基硫酸鈉與10克聚乙烯基四氫吡咯酮在約200毫升水中的溶液濕化。將濕粉末混合物篩濾、干燥及再一次篩濾。然后添加100克微晶性纖維素與15克氫化植物油。將整體充分混合并壓縮成片劑，獲得10,000個片劑，各包含10毫克活性成分。涂層于10克甲基纖維素在75毫升變性乙醇中的溶液內(nèi)，添加5克乙基纖維素在150毫升二氯甲烷中的溶液。然后添加75毫升二氯甲烷與2.5毫升1,2,3-丙烷三醇。使10克聚乙二醇熔融并溶解于75毫升二氯甲烷中。將后述溶液添加至前者中，然后添加2.5克十八酸鎂、5克聚乙烯基四氫吡咯酮及30毫升濃縮著色懸浮液，及將整體均化。以如此獲得的混合物在涂覆裝置中涂覆片劑核芯。實例D.2:2％局部乳膏于200毫克羥丙基β-環(huán)糊精在純水中的溶液內(nèi)，添加20毫克A.1.，同時攪拌。添加鹽酸，直到完全溶解為止，及接著添加氫氧化鈉直到pH值6.0為止。于攪拌時，添加50毫克甘油與35毫克聚花楸酸酯60，并將混合物加熱至70℃。將所形成的混合物添加至具有溫度為70℃的100毫克礦物油、20毫克硬脂基醇、20毫克鯨蠟醇、20毫克單硬脂酸甘油酯及15毫克花楸酸酯60的混合物中，同時慢慢混合。于冷卻至低于25℃后，添加其余純水，足量至1克，并將混合物混合至均勻。
權(quán)利要求
1．一種具有下式的化合物
其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的酸或堿加成鹽或立體化學(xué)異構(gòu)形式，其中R1與R2各獨立為氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；飽和5-、6-或7-元雜環(huán)，其含有一或兩個選自氧、硫或氮的雜原子；二氫茚基；6,7-二氫-5H-環(huán)戊吡啶基；雙環(huán)并[2.2.1]-2-庚烯基；雙環(huán)并[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；?；芳基磺?；换虮灰换騼蓚€取代基取代的C1-10烷基，各取代基獨立選自芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、二氫茚基、6,7-二氫-5H-環(huán)戊吡啶基、C3-7環(huán)烷基及含有一或兩個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和5-、6-或7-元雜環(huán)；R3為氫、鹵基或C1-6烷氧基；R4為氫；鹵基；C1-6烷基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；羧基；C1-4烷氧羰基；C3-6環(huán)烷氨基羰基；芳基；Het1；或被氰基、氨基、羥基、C1-4烷羰基氨基、芳基或Het1取代的C1-6烷基；或R4為下式基團(tuán)-O-R7(a-1)；或-NH-R8(a-2)；其中R7為氫；C1-6烷基；被羥基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)-氨基、Het1或芳基取代的C1-6烷基；R8為氫；C1-6烷基；C1-4烷基羰基；被羥基、羧基、C1-4烷氧羰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、Het1或芳基取代的C1-6烷基；R5為氫、鹵基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；或R4與R5可一起采用而形成下式二價基團(tuán)-(CH2)n- (b-1)；-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(b-2)；-CH2-CH2-N(R9)-CH2-CH2-(b-3)；或-CH2-CH=CH-CH2- (b-4)；其中n為2、3、4或5；R9為氫、C1-6烷基、C1-6烷基磺?；?qū)?甲苯磺?；?；R6為氫或C1-4烷基；或R4與R6可一起采用而形成式-(CH2)m-二價基團(tuán)；其中m為1、2、3或4；-A-B-為下式二價基團(tuán)-CR10=CR11- (c-1)；或-CHR10-CHR11-(c-2)；其中各R10與R11獨立為氫或C1-4烷基；及L為氫；C1-6烷基；C1-6烷羰基；C1-6烷氧羰基；被一或兩個選自包括羥基、C1-4烷氧基、C1-4烷氧羰基、單-與二(C1-4烷基)氨基、芳基及Het2的取代基取代的C1-6烷基；C3-6烯基；被芳基取代的C3-6烯基；哌啶基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；C1-6烷基磺?；蚍蓟酋；?；芳基為苯基或被一、二或三個取代基取代的苯基，取代基選自鹵基、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、C3-6環(huán)烷基、三氟甲基、氨基、硝基、羧基、C1-4烷氧基羰基及C1-4烷羰基氨基；Het1為吡啶基；被C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；被C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基；被C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基；羥基吡啶基，被C1-4烷基或C1-4烷氧基-C1-4烷基取代的羥基吡啶基；咪唑基；被C1-4烷基取代的咪唑基；噻唑基；被C1-4烷基取代的噻唑基；噁唑基；被C1-4烷基取代的噁唑基；異喹啉基；被C1-4烷基取代的異喹啉基；喹啉酮基，被C1-4烷基取代的喹啉酮基；嗎福啉基；哌啶基；被C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；六氫吡嗪基；被C1-4烷基、C1-4烷氧羰基或芳基C1-4烷基取代的六氫吡嗪基；及Het2為嗎福啉基；哌啶基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的哌啶基；六氫吡嗪基；被C1-4烷基或芳基C1-4烷基取代的六氫吡嗪基；吡啶基；被C1-4烷基取代的吡啶基；呋喃基；被C1-4烷基取代的呋喃基；噻吩基或被C1-4烷基或C1-4烷羰基氨基取代的噻吩基。
2．權(quán)利要求1的化合物，其中R1與R2各獨立為氫；C1-6烷基；二氟甲基；三氟甲基；C3-6環(huán)烷基；含有一或兩個選自氧、硫或氮雜原子的飽和5-、6-或7-元雜環(huán)；二氫茚基；雙環(huán)并[(2.2.1)]-2-庚烯基；雙環(huán)并[2.2.1]庚烷基；C1-6烷基磺?；?；芳基磺?；换虮灰换騼蓚€取代基取代的C1-10烷基，各取代基獨立選自芳基、吡啶基、噻吩基、呋喃基、C3-7環(huán)烷基及含有一或兩個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和5-、6-或7-元雜環(huán)。
3．權(quán)利要求1或2的化合物，其中R1與R2各獨立為C1-6烷基；C3-6環(huán)烷基；二氟甲基；含有一或兩個選自氧、硫或氮雜原子的飽和5-、6-或7-元雜環(huán)；二氫茚基；或被芳基、二氫茚基、6,7-二氫-5H-環(huán)戊吡啶基或C3-6環(huán)烷基取代的C1-10烷基。
4．權(quán)利要求1至3中任一項的化合物，其中R4為C1-6烷基。
5．權(quán)利要求1至4中任一項的化合物，其中R1為環(huán)戊基、四氫呋喃基、環(huán)丙基甲基、5-苯基戊基、6,7-二氫-5H-環(huán)戊并[b]吡啶基或二氫茚基；R2為甲基或二氟甲基；及R3、R5、R6、R10、R11及L均為氫。
6．權(quán)利要求1的化合物，其中該化合物為[1-[2-[4-(二氟甲氧基)-3-[(四氫-3-呋喃基)氧基]苯基]丙基]-1,3-二氫-2H-咪唑-2-基]氰胺；與[1-[2-[4-(甲氧基)-3-[(1,3-二氫-2H-茚-2-基)氧基]苯基]丙基]-1,3-二氫-2H-亞咪唑-2-基(imidazol-2-ylidene)]氰胺，或其N-氧化物、立體化學(xué)異構(gòu)形式或藥學(xué)上可接受的加成鹽。
7．一種組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載劑，及作為活性成分的治療上有效量的權(quán)利要求1至6中任一項的化合物。
8．一種制備權(quán)利要求7的組合物的方法，其特征在于將藥學(xué)上可接受的載劑與治療上有效量的權(quán)利要求1至6中任一項的化合物密切混合。
9．權(quán)利要求1至6中任一項的化合物，其作為醫(yī)藥使用。
10．一種權(quán)利要求1至6中任一項的化合物在治療異位性或氣喘性疾病的藥劑的制造中的用途。
11．一種制備權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征在于a)式(Ⅱ)中間物或其官能性衍生物，其中R1至R6、R10及R11均如在權(quán)利要求1中的定義，
在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，及于適當(dāng)酸存在下的環(huán)化作用；因而形成式(Ⅰ-a-1)化合物；b)式(Ⅱ-1)中間物，其中R1至R4、R6、R10及R11均如在權(quán)利要求1中的定義，且P為氫或三甲基硅烷基保護(hù)基或其官能性衍生物，
在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，及于適當(dāng)酸存在下的環(huán)化作用；因而形成式(Ⅰ-a-1-1)化合物；c)式(Ⅲ)中間物或其官能性衍生物，其中R1至R6、R10及R11均如在權(quán)利要求1中的定義
在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，及于氰基碳亞氨基二硫代酸二甲酯或N-氰基碳亞胺酸二苯酯存在下的環(huán)化作用；因而形成式(Ⅰ-a-2)化合物；d)使式(Ⅳ)有機(jī)金屬中間物，其中R1至R3均如在權(quán)利要求1中的定義，及M為適當(dāng)金屬離子或金屬配合離子
在對反應(yīng)呈惰性的溶劑中，與適當(dāng)?shù)氖?Ⅴ)2-氰基亞氨基咪唑衍生物反應(yīng)，其中R4至R6、L及-A-B-均如在權(quán)利要求1中的定義，及W1為反應(yīng)性脫離基；及若需要則按照技術(shù)上已知的轉(zhuǎn)換作用，將式(Ⅰ)化合物彼此轉(zhuǎn)化，且再者，若需要則經(jīng)由以酸處理，使式(Ⅰ)化合物轉(zhuǎn)化成具治療活性的無毒酸加成鹽，或經(jīng)由以堿處理而轉(zhuǎn)化成具治療活性的無毒堿加成鹽，或反之，經(jīng)由以堿處理，使酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化成自由態(tài)堿，或經(jīng)由以酸處理，使堿加成鹽轉(zhuǎn)化成自由態(tài)酸；以及，若需要則制備其立體化學(xué)異構(gòu)形式或N-氧化物形式。
全文摘要
本發(fā)明關(guān)于具有下式的2－氰基亞氨基咪唑衍生物其N－氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽及立體化學(xué)異構(gòu)形式,其中R
文檔編號A61P11/00GK1232456SQ97198460
公開日1999年10月20日 申請日期1997年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月2日
發(fā)明者E·J·E·弗雷納, F·J·菲爾南德茲－家德, J·I·安德雷斯-吉爾 申請人:詹森藥業(yè)有限公司