專利名稱：用于治療性功能障礙的吡唑啉酮類的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及使用式Ⅰ的化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽處理和/或治療性功能障礙，
其中R1是未被取代或被烷氧基單取代的苯甲基，或者是未被取代或被鹵素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NH-CO-A、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A、四唑基或PO3H所單取代，雙取代三取代的吡啶基或苯基，R2是A，烷氧基-CO-亞烷基，HO-CO-亞烷基或HO-亞烷基，R3是H,A，烷氧基，NH2,NHA,NAA’,NH-CO-A或SO2NR4R5,R4和R5彼此獨(dú)立地為H或A,R4和R5交替為一飽和的或者完全或部分不飽和的4-5元的亞烷基鏈，其中1-3個(gè)碳原子可以被氮原子取代和/或1或2個(gè)碳原子被1或2個(gè)氧原子和/或1或2個(gè)硫原子取代，A和A’彼此獨(dú)立地為含1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)氫原子可被氟原子和/或氯原子取代，和鹵素是氟、氯、溴或碘。
DE19518082已經(jīng)描述了的吡唑-3-酮類衍生物，本文依據(jù)第二醫(yī)藥適應(yīng)癥對(duì)其請(qǐng)求保護(hù)。因此據(jù)參考文獻(xiàn)的指示，將在DE19518082中公開的全部?jī)?nèi)容都并入本發(fā)明。而且，該文件公開了使用這些化合物作為cGMP特異性磷酸二酯酶的選擇性抑制劑用于制備一種治療心血管系統(tǒng)疾病的藥物。
我們驚訝地發(fā)現(xiàn)本發(fā)明所指的化合物能夠用于處理和/或治療性功能障礙(勃起功能障礙)。
使用取代吡唑啉酮嘧啶酮類處理陽(yáng)痿已有描述，例如在WO94/28902中。
式Ⅰ的化合物的生物活性可用例如在WO93/06104中描述的方法確定。新化合物對(duì)cGMP和cAMP磷酸二酯酶的親和力由通過(guò)測(cè)定它們的IC50值(抑制酶活度約50％所需的抑制劑濃度)確定。
可用由已知方法(例如W.J.Thompson等，《生物化學(xué)》1971,10,311)分離到的酶進(jìn)行測(cè)定。試驗(yàn)可采用W.J.Thompson和M.M.Appleman的一種改進(jìn)的“batch”法(《生物化學(xué)》1979,18,5228)進(jìn)行。
這些化合物作為脫羥腎上腺素誘導(dǎo)的野兔的標(biāo)本陰莖海綿體攣縮的抑制劑是特別有效的。
這一效果可以通過(guò)，例如，F(xiàn).Holmquist等在《泌尿科學(xué)雜志》150,1310-1315(1993)中描述的方法得到證明。
抑制攣縮，顯示這些新化合物能有效處理和/或治療性功能障礙，這已被一些通式Ⅰ的代表化合物經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)。實(shí)驗(yàn)的藥理學(xué)數(shù)據(jù)列于表Ⅰ。
式Ⅰ的化合物可被用作藥物和獸藥中的有效成分。
A和A’彼此獨(dú)立，優(yōu)選具有1-6個(gè)碳原子的烷基。
在上述的通式中，烷基優(yōu)選的是無(wú)支鏈并含1、2、3、4、5或6個(gè)碳原子，優(yōu)選的是含1、2、3、4或5個(gè)碳原子，優(yōu)選的是甲基、乙基或丙基，而且不僅異丙基、丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基，正戊基、新戊基或異戊基也是優(yōu)選的。
此外，A優(yōu)選的是三氟甲基或戊氟乙基。
亞烷基優(yōu)選的是無(wú)支鏈并是亞甲基、乙烯基、丙烯基，丁烯基或戊烯基。
烷氧基是優(yōu)選的是甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基或己氧基。
R4和R5共同優(yōu)選的是-CH2-CH2-CH2-CH2-、-CH2-(CH2)3-CH2、-CH2-CH2-O-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NH-CH2-CH2-、-CH2-CH2-NA-CH2-CH2-、-CH2-O-CH2-CH2-或-CH=CHCH=CH-。
鹵素優(yōu)選的是氟、氯或溴，碘也是優(yōu)選的。
對(duì)于整個(gè)發(fā)明，事實(shí)是所有出現(xiàn)不止一次的基團(tuán)可以是相同或不同的，也就是說(shuō)，是互相獨(dú)立的。
本發(fā)明更準(zhǔn)確的說(shuō)是涉及使用具有式Ⅰ的化合物，其中至少一種上述的基團(tuán)具有上述的優(yōu)選含義之一。一些優(yōu)選的化合物組可以用下面的副通式Ⅰa到Ⅰd表示，它們都對(duì)應(yīng)于式Ⅰ，而且在副通式中沒(méi)有更詳細(xì)指定的基團(tuán)如式Ⅰ中的定義，但其中在Ⅰa中，R1是未被取代或被烷氧基單取代的苯甲基，或者是未被取代或被單取代、雙取代或三取代的吡啶基或苯基，其取代基是鹵素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NH-CO-A、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A或四唑基R2是A，烷氧基-CO-亞烷基或HO-亞烷基，R3是A或烷氧基，R4和R5彼此獨(dú)立地為H或A,R4和R5交替為一飽和的或者完全不飽和或部分不飽和的4-5元的亞烷基鏈，其中1-3個(gè)碳原子可以被氮原子取代和/或1或2個(gè)碳原子被1或2個(gè)氧原子和/或1或2個(gè)硫原子取代A和A’彼此獨(dú)立地為含1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)氫原子可被氟原子和/或氯原子取代，和鹵素是氟、氯、溴或碘。在Ⅰb中，R1是未被取代或被烷氧基取代的苯甲基，或者是未被取代或被單取代、雙取代或三取代的吡啶基或苯基，其取代基是鹵素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NH-CO-A、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A或四唑基R2是A，烷氧基-CO-亞烷基，HO-亞烷基，R3是A或烷氧基，R4和R5彼此獨(dú)立地為H或A,A和A’彼此獨(dú)立地為含1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)氫原子可被氟原子和/或氯原子取代，和鹵素是氟、氯、溴或碘。在Ⅰc中，R1是未被取代或被烷氧基取代的苯甲基，或者是未被取代或被單取代、雙取代或三取代的吡啶基或苯基，其取代基是鹵素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NH-CO-A、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A或四唑基R2是A，烷氧基-CO-亞烷基，或HO-亞烷基，R3是A或烷氧基，R4和R5交替為一飽和的或者完全不飽和或部分不飽和的4-5元的亞烷基鏈，其中1-3個(gè)碳原子可以被氮原子取代和/或1或2個(gè)碳原子被1或2個(gè)氧原子和/或1或2個(gè)硫原子取代A和A’彼此獨(dú)立地為含1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)氫原子可被氟原子和/或氯原子取代，和鹵素是氟、氯、溴或碘。在Ⅰd中，R1是未被取代或被烷氧基取代的苯甲基，或者是未被單取代、雙取代或三取代的吡啶基或苯基，其取代基是鹵素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NH-CO-A、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A或四唑基，R2是A，烷氧基-CO-亞烷基，或HO-亞烷基，R3是A或烷氧基，R4和R5彼此獨(dú)立地為H或A,R4和R5交替為-CH2-CH2-CH2-CH2-,-CH2-(CH2)3-CH2,-CH2-CH2-O-CH2-CH2-,-CH2-CH2-NH2-CH2-CH2-,-CH2-CH2-NA-CH2-CH2-,-CH2-O-CH2-CH2-或-CH=CHCH=CH-。
A和A’彼此獨(dú)立地為含1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)氫原子可被氟原子和/或氯原子取代，和鹵素是氟、氯、溴或碘。
特別優(yōu)選的是使用下列化合物4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸
4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺2-(1-(4-甲氧基羰基氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-1-(4-甲基亞磺酰胺基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-1-(4-(N,N-二乙基亞磺酰胺基)苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯。
N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-3-甲基-5-氧代-1H-吡唑-1-基)苯基)-N-甲基甲基-磺酰胺2-(1-(4-(N,N-二乙基氨磺酰)苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯4-[(2-甲氧基苯基氨基)亞甲基]-2,4-二氫-5-甲基-2-苯基吡唑-3-酮4-[(2-丙氧基苯基氨基)亞甲基]-2,4-二氫-5-甲基-2-苯基吡唑-3-酮4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-丙基-2-(4-甲氧苯甲基)吡唑-3-酮4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-(2-羥乙基)-2-苯基吡唑-3-酮4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-丙基-2-(4-溴苯)吡唑-3-酮4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-丙基-2-(4-硝基苯)吡唑-3-酮3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯磺酸
4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-甲基-2-(4-硝基苯)吡唑-3-酮2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-1-(4-硝基苯)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-丙基-2-(2-吡啶基)吡唑-3-酮4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-甲基-2-(2-吡啶基)吡唑-3-酮4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基苯甲酰胺4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-丙基-2-(4-吡啶基)吡唑-3-酮4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-甲基-2-(4-氯苯基)吡唑-3-酮4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基苯甲酰胺4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-N-己基苯甲酰胺4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯基氰3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基-4-甲氧苯磺酰胺3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基氰4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-嗎啉磺酰基)苯基)吡唑-3-酮3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基甲基)-N-己基-4-丙氧基-苯磺酰胺
3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基苯磺酰胺4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-丙基-2-(4-(1H-四唑-5-基)苯基)吡唑-3-酮4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-丙基-2-(3-吡啶基)吡唑-3-酮4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-甲基-2-(3-(1H-四唑-5-基)苯基)吡唑-3-酮4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基苯磺酰胺4-(2-丁氧基基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-嗎啉磺酰)苯基)吡唑-3-酮4-(2-乙氧基基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-嗎啉磺酰)苯基)吡唑-3-酮4-(2-乙基基苯胺基亞甲基)-2,4-二氫-5-甲基-2-(4-(4-甲基-1-哌嗪基磺?；?苯基)吡唑-3-酮N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷磺酰胺N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酸甲基酯N-(2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)甲烷磺酰胺N-(3-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)三氟代乙酰胺4-(4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基苯磺酰胺4-(4-(2-甲氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二乙基苯磺酰胺
4-(4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-乙基苯磺酰胺N-(4-(4-(2-甲氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)氨基甲酸乙基酯4-(4-(2-三氟代甲基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-乙氧基羰基甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸4-(4-(2-丙氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-苯甲酸N-(4-(4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)丙酰胺4-(4-(2-甲氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸4-(4-(2-異丙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸4-(4-(2-乙氧基苯胺亞甲基)-2,4二氫-5-甲基-2-(4-(1-哌啶磺酰基)苯基)吡唑-3-酮4-(4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-叔丁基苯磺酰胺4-(4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-N-乙?；交酋０?-(4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯磺酰胺2-(1-(4-N,N-二乙基氨磺?；?苯基)-4-(2-乙氧基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯2-(1-(4-乙酰胺基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯2-(1-(4-三氟代乙酰胺基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯本發(fā)明還涉及使用具有式Ⅰ的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽來(lái)制備藥物制劑，特別是通過(guò)非化學(xué)方法。在這個(gè)范圍內(nèi)，它們可與至少一種固體、液體和/或半液體賦形劑或助劑一起制成一種合適的劑型，如需要，可加入一種或多種其它活性成分。
本發(fā)明還涉及使用具有式Ⅰ的化合物和/或其生理學(xué)上可接受的鹽來(lái)制備用于處理和/或治療性功能障礙的藥物。
本發(fā)明另外涉及用于處理和或治療性功能障礙的藥物制劑，其含有至少一種具有式Ⅰ的化合物和/或其一種生理學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明還涉及使用能處理和/或治療性功能障礙的藥物制劑，其包含至少一種具有式Ⅰ的化合物和/或其至少一種生理學(xué)上可接受的鹽。
這些制劑可在人用藥物或獸藥中作為藥物使用。合適的賦形劑是適用于腸內(nèi)(如口)、腸道外或局部敷用的有機(jī)物或無(wú)機(jī)物，它們不與新化合物反應(yīng)，例如水、植物油、苯甲醇、乙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明膠、碳水化合物如乳糖或淀粉、硬脂酸鎂、滑石粉和凡士林。為了口服使用，特別制成片劑、丸劑、糖衣片劑、膠囊、粉劑、顆粒劑、糖漿、汁或滴劑；用于直腸給藥的，制成栓劑；用于腸外給藥，制成溶液，優(yōu)選的是油性或水性溶液，懸浮液，乳劑或移植片也是優(yōu)選的；用于局部使用，制成軟膏、乳膏或粉劑。新化合物還可凍干，形成的凍干酶可用于制備，例如，注射制劑。上面說(shuō)明的制劑可被滅菌和/或可以包含助劑，例如助流劑、防腐劑、穩(wěn)定劑和/或潤(rùn)濕劑、乳化劑、影響滲透壓的鹽、緩沖劑、著色劑、味道矯正劑和/或一些其它的有效成分，例如一種或多種維生素。
具有式Ⅰ的化合物和它們的生理學(xué)上可接受的鹽可用于抵抗疾病，表現(xiàn)為cGMP(環(huán)鳥嘌呤核苷單磷酸)水平升高從而導(dǎo)致抑制或防止發(fā)炎和肌肉松弛的疾病。新化合物尤其可用于治療心血管系統(tǒng)的疾病以及用于處理和治療性功能障礙。
在這些適應(yīng)癥中，通常優(yōu)選用藥劑量是每劑量單位大約1至500mg之間，特別優(yōu)選的是在5至100mg之間。日劑量?jī)?yōu)選的是在大約0.02至10mg/Kg體重。然而每個(gè)病人的具體劑量取決于多種因素，例如采用的具體化合物的效果、年齡、體重、平時(shí)的健康狀況、性別、膳食、給藥的時(shí)間和途徑、排泄的速率、藥物的結(jié)合以及進(jìn)行治療的各種病癥的嚴(yán)重程度。口服是優(yōu)選的。
在DE195 18 082描述了這些化合物的合成方法。在這一方面，參考文獻(xiàn)描述的是關(guān)于上面提到的用藥法。制備的原理就不在此處重復(fù)。實(shí)施例1下表Ⅰ列出了一些具有式Ⅰ的典型化合物抑制脫羥腎上腺素誘導(dǎo)野兔類陰基海棉體標(biāo)本攣縮的試驗(yàn)結(jié)果。對(duì)于松弛試驗(yàn)，列出了IC50的值，也就是以μmol/L計(jì)，抑制50％的脫羥腎上腺素誘導(dǎo)的痙攣(攣縮)的濃度。表Ⅰ通過(guò)與F.Holmquist等在《泌尿科學(xué)雜志》，150,1310-1315(1993)中類似的方法獲得的具有式Ⅰ的典型化合物的IC50值(濃度以μmol/L計(jì))，以及這些物質(zhì)的測(cè)定熔點(diǎn)。
Me=甲基Et=乙基 Pr=丙基藥理學(xué)數(shù)據(jù)證明了具有式Ⅰ的化合物的抑制活性和它們治療和/或處理性功能障礙的有效性。下面的例子涉及藥物制劑實(shí)施例A注射瓶100g式Ⅰ的一種有效成分和5g磷酸氫二鈉溶于3L重蒸餾水，得到一種溶液用2N鹽酸調(diào)節(jié)pH值到6.5，然后進(jìn)行無(wú)菌過(guò)濾，裝入注射瓶，在無(wú)菌條件下凍干并無(wú)菌密封。每只注射瓶含有5mg有效成分。例B栓劑20g式Ⅰ的一種有效成分，100g大豆卵磷脂和1400g可可酯混合，熔化，倒入鑄模，再等其冷卻。每只栓劑含有20mg有效成分。實(shí)施例C溶液1g式Ⅰ的一種有效成分和9.38g NaH2PO4·2H2O,28.48gNa2HPO4·12H2O,0.1g潔爾滅溶于940ml重蒸餾水。溶液調(diào)節(jié)pH至6.8，體積至1L，并用放射法滅菌。此溶液可用作眼藥水。實(shí)施例D軟膏500mg式Ⅰ的一種有效成分與99.5g凡士林在無(wú)菌條件下混合。實(shí)施例E片劑1kg式Ⅰ的有效成分與4kg乳糖，1.2kg土豆淀粉，0.2kg滑石粉以及0.1kg硬脂酸鎂混合，按照慣用的方法壓制成片劑，每片含有10mg有效成分。實(shí)施例F糖衣片劑按照與實(shí)施例E類似的方法壓制片劑，然后用慣用的方法把蔗糖，土豆淀粉，滑石粉，黃芪膠和著色劑的包衣包被在藥片上。實(shí)施例G膠囊2kg式Ⅰ的有效成分通過(guò)慣用的方法裝入硬的明膠膠囊。每顆膠囊含有20mg有效成分。例H安瓿劑1kg式Ⅰ的有效成分溶于60L重蒸餾水，然后無(wú)菌過(guò)濾，裝入安瓿+，在無(wú)菌條件下凍干并無(wú)菌密封。每只安瓿+含有10mg有效成分。實(shí)施例Ⅰ吸入噴劑14g式Ⅰ的有效成分溶于10L等滲的NaCl溶液，然后裝入慣用的商品化的帶泵的噴霧容器。此溶液可噴入嘴巴和鼻子。一次的噴量(大約0.1ml)相當(dāng)于大約0.14mg的劑量。
權(quán)利要求
1．一種使用式Ⅰ的化合物和其生理學(xué)上可接受的鹽處理和/或治療性功能障礙的用途，
其中R1是未被取代或被烷氧基取代的苯甲基，或者是未被取代或被單取代、雙取代或三取代的吡啶基或苯基，其取代基是鹵素、NO2、CN、COOH、CONH2、CONHA、CONAA’、NH2、NH-CO-A、NH-SO2A、SO2NH-CO-A、NA-SO2A’、NH-CO-OA、SO3H、SO2NR4R5、CO-NHSO3H、CO-NHSO2A、四唑基或PO3H，R2是A，烷氧基-CO-亞烷基，HO-CO-亞烷基或HO-亞烷基，R3是H,A，烷氧基，NH2,NHA,NAA’,NH-CO-A或SO2NR4R5,R4和R5彼此獨(dú)立地為H或A,R4和R5交替為一飽和的或者完全不飽和或部分不飽和的4-5元的亞烷基鏈，其中1-3個(gè)碳原子可以被氮原子取代和/或1或2個(gè)碳原子被1或2個(gè)氧原子和/或1或2個(gè)硫原子取代A和A’彼此獨(dú)立地為含1-6個(gè)碳原子的烷基，其中1-7個(gè)氫原子可被氟原子和/或氯原子取代，并且鹵素是氟、氯、溴或碘。
2．一種使用如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的化合物制備一種處理和/或治療性功能障礙的藥物的用途。
3．一種使用選自下列如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的化合物處理和/或治療性功能障礙的用途4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-丙基-1H-吡唑-1-基)苯甲酸4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲酰胺N-(4-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯基)乙酰胺2-(1-(4-甲氧基羰基氨基苯基)-4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-1-(4-甲基亞磺酰胺基苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯2-(4-(2-乙基苯胺基亞甲基)-4,5-二氫-1-(4-(N,N-二乙基亞磺酰胺基)苯基)-5-氧代-1H-吡唑-3-基)乙酸乙基酯。
4．一種制備用于處理和/或治療性功能障礙的藥物制劑的方法，其特征在于如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的化合物和/或其一種生理學(xué)上可接受的鹽與至少一種固體、液體或半液體賦形劑或助劑一起制備成一種合適的劑型。
5．一種用于處理和/或治療性功能障礙的藥物制劑，其特征在于含有至少一種如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的化合物和/或其一種生理學(xué)上可接受的鹽。
6．一種使用含有至少一種如權(quán)利要求1所述的式Ⅰ的化合物和/或其至少一種生理學(xué)上可接受的鹽的藥物制劑處理和/或治療性功能障礙的用途。
全文摘要
使用式(Ⅰ)的化合物處理和/或治療性功能障礙,其中R
文檔編號(hào)A61P15/10GK1233178SQ97198764
公開日1999年10月27日 申請(qǐng)日期1997年10月8日 優(yōu)先權(quán)日1996年10月14日
發(fā)明者M·阿爾特, R·約納斯, P·謝林, M·克里斯塔德勒, F·W·克盧克森 申請(qǐng)人:默克專利股份公司