專利名稱：西蘭塞特隆的抗外消旋的穩(wěn)定的藥物制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含有西蘭塞特隆(Cilansetron)作為活性物質(zhì)的、固態(tài)和液態(tài)的藥物制劑，它含有足量的生理耐受性水溶性酸性添加劑，以使西蘭塞特隆具有抗外消旋的穩(wěn)定性。此外本發(fā)明還涉及這種酸性添加劑的應(yīng)用，用于使西蘭塞特隆在藥物制劑中抗外消旋穩(wěn)定。
由EP-B 0 297 651已知，西蘭塞特隆是R-(-)5，6，9，10-四羥基-10-[(2-甲基-咪唑基-1-基)甲基]-4H-吡啶并-[3，2，1-jk]咔唑-11(8H)-酮的發(fā)生學(xué)名稱。該化合物可以按照本專利中說明的已知方法或與此類似的方法制備。此外由EP-A 0 768 309已知由西蘭塞特隆獲得對映體的方法。西蘭塞特隆具有5HT-拮抗的特性并且可以作為藥物活性物質(zhì)應(yīng)用。由EP-B 0 601 345已知西蘭塞特隆用于治療下消化道疾病。
西蘭塞特隆是一種光學(xué)活性化合物。在藥物制劑中，西蘭塞特隆可以隨著時間、尤其是當(dāng)開放貯存時通過環(huán)境影響而部分地被外消旋化，使其藥物制劑中除西蘭塞特隆以外還存在光學(xué)活性異構(gòu)體。因此對藥物制劑而言，希望其中所含有的活性物質(zhì)以持續(xù)不變的統(tǒng)一形式存在。
本發(fā)明的目的是，制備含有西蘭塞特隆或者其生理耐受酸加成鹽作為活性物質(zhì)的液態(tài)或固態(tài)的藥物學(xué)制劑，其中西蘭塞特隆是抗外消旋穩(wěn)定的。
本發(fā)明的目的是在常規(guī)治療作用劑量中含有活性西蘭塞特隆或者其生理耐受酸加成鹽的藥物學(xué)制劑，其特征在于，該制劑還含有使西蘭塞特隆抗外消旋穩(wěn)定的、合適劑量的至少一種生理耐受水溶性的酸性添加劑。此外本發(fā)明的目的還包括該酸性添加劑的應(yīng)用，以使西蘭塞特隆或者其酸加成鹽是抗外消旋穩(wěn)定的，尤其是在藥物制劑中穩(wěn)定的。
按照本發(fā)明，西蘭塞特隆或其生理耐受鹽被施以抗外消旋的穩(wěn)定化處理。作為酸加成鹽合適的有西蘭塞特隆與無機酸例如硫酸或鹵氫酸、尤其是氯氫酸、或者與生理性耐受的有機酸的鹽。優(yōu)選應(yīng)用的酸加成鹽為西蘭塞特隆-氫氯化物，它通常以固態(tài)的形式作為單水合物存在。
為了在固態(tài)或液態(tài)的藥物學(xué)制劑中使西蘭塞特隆或其酸加成鹽抗外消旋穩(wěn)定化，合適作為生理性耐受的水溶性酸性添加劑的有帶有2至12個碳原子和第一pKS-值在1.1和4.8之間的一元或多元有機酸、其第一可使用的pKS-值在1.5和7.5之間的前述多元有機酸的酸性鹽和多元無機酸的酸性鹽、以及這些化合物的混合物。在固態(tài)藥物制劑中，應(yīng)用固態(tài)水溶性的酸性添加劑。在液態(tài)藥物制劑中，可以應(yīng)用固態(tài)或液態(tài)水溶性酸性添加劑。
作為固態(tài)酸性添加劑例如可以應(yīng)用丙二酸、扁桃酸、草酸、乳酸、乳糖酸、富馬酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸或者這些酸的生理耐受的酸性鹽。還可以考慮無機酸的酸性鹽例如磷酸或硫酸的酸性鹽以及這些化合物的混合物，優(yōu)選磷酸的酸性鹽例如生理耐受的二氫磷酸鹽。在液態(tài)藥物學(xué)制劑中，可以應(yīng)用上述固態(tài)酸性添加劑，此外還可以應(yīng)用生理耐受的液態(tài)有機酸，例如醋酸。
多為多元酸的酸性鹽考慮例如其生理耐受的堿金屬-或堿土金屬鹽，尤其是其鈉-、鉀-或鈣鹽或其銨鹽。
本發(fā)明的西蘭塞特隆的藥物學(xué)制劑含有通常藥物學(xué)作用劑量的西蘭塞特隆。例如的固態(tài)藥物制劑中西蘭塞特隆劑量可以是每克制劑中含有約10mg至約250mg之間，而液態(tài)制劑中西蘭塞特隆的通常劑量為每毫升制劑中含有約1mg至約10mg。
按照本發(fā)明的穩(wěn)定化制劑優(yōu)選含有西蘭塞特隆的酸加成鹽，尤其是西蘭塞特隆-氫氯化物。事實證明，生成西蘭塞特隆的酸加成鹽所必需的酸的劑量本身通常是不足以有效地保護西蘭塞特隆避免外消旋化。因此作為水溶性的酸性成份，本藥物制劑含有形成西蘭塞特隆的酸加成鹽所必需的酸以及酸性添加劑。只有通過本發(fā)明來配制具有生理耐受的水溶性酸性添加劑進行的藥物制劑，方使西蘭塞特隆有滿意可靠的對抗外消旋化的穩(wěn)定性。
只要在固態(tài)藥物制劑中應(yīng)用其第一pKS-值為1.1和4.8之間的有機酸作為酸性添加劑，則水溶性酸成份對西蘭塞特隆的分子比約在1.02∶1至5.0∶1之間，優(yōu)選在1.15∶1至3.0∶1之間。只要存在一種西蘭塞特隆的酸加成鹽，則制劑中的酸含量由酸加成鹽中存在的酸性部份提供。因此在西蘭塞特隆的酸加成鹽的固態(tài)藥物制劑中，添加的水溶性酸性添加劑對西蘭塞特隆-酸加成鹽的分子比約在0.02∶1至約4.0∶1之間有利，優(yōu)選約在0.15∶1至2.0∶1之間。這樣在通常的西蘭塞特隆-氫氯化物-單水合物含量為4.68mg的150mg的片劑形式中，例如通過使之含有約0.05mg至10.0mg的檸檬酸、優(yōu)選約0.3mg至4.0mg的檸檬酸，則能有效地使西蘭塞特隆抗外消旋化穩(wěn)定。優(yōu)選在固態(tài)藥物制劑中應(yīng)用第一pKS-值為1.1至4.8之間的固態(tài)有機酸。尤其可以應(yīng)用抗壞血酸和/檸檬酸。
如果在固態(tài)藥物制劑中應(yīng)用具有較高pKS-值、例如在4.8至7.5之間的酸性添加劑，則水溶性酸成份對西蘭塞特隆的分子比適于為大約4∶1至10∶1之間，優(yōu)選在大約5∶1至8∶1之間。將該弱酸性添加劑應(yīng)用于西蘭塞特隆的固態(tài)藥物制劑中，可以使活性物質(zhì)明顯地抗外消旋化穩(wěn)定，尤其是當(dāng)出現(xiàn)潮濕時。
如果固態(tài)藥物制劑含有西蘭塞特隆酸加成鹽，則在所觀察的制劑中西蘭塞特隆-酸加成鹽的含量越高，則該制劑中的西蘭塞特隆越穩(wěn)定地抗外消旋化。因此根據(jù)固態(tài)制劑中西蘭塞特隆-酸加成鹽的含量不同，可以在所給定的劑量范圍內(nèi)添加或高或低劑量的酸性添加劑。這樣例如在具有較高西蘭塞特隆-酸加成鹽含量的固態(tài)制劑中，例如在150mg重量的片劑中含有18.72mg西蘭塞特隆-氫氯化物-單水合物，可以通過添加酸性添加劑，使活性物質(zhì)獲得更好的抗外消旋化的穩(wěn)定性。
總的來說，酸性添加劑的成份不應(yīng)超過固態(tài)制劑的50％重量，以保障混合物有良好的可處理性，例如能較好地壓制成片劑。
優(yōu)選這樣一些的按本發(fā)明固態(tài)制劑，它們通過溶解于2500倍重量水中，這基于制劑中所含有的西蘭塞特隆的量計，形成的水溶性溶液或懸浮液的pH值在2.5至4.5之間，優(yōu)選在3.0和4.0之間。如果將通常的150mg重量和西蘭塞特隆含量為4mg的表1中所說明的本發(fā)明組合物1至4的片劑在10.0ml水中分解，并且待水溶性成份充分溶解后按照已知的方法確定pH-值，則這樣pH-值例如為3.8至4.0。如果在相同的條件下代替本發(fā)明片劑1至4而測定不穩(wěn)定的對比組合物，例如表1中的片劑1a至4a，則pH-值為5.0至5.3。
為使固態(tài)藥物制劑中的西蘭塞特隆抗外消旋化穩(wěn)定，大多數(shù)情況下，于每克固態(tài)制劑中使水溶性酸性成份的總含量在大約5·10-5摩爾至2.5·10-3摩爾之間，優(yōu)選在6·10-5摩爾至8·10-4摩爾之間即已足夠。同樣地也可以提高酸性添加劑的含量，但一般這不再提高穩(wěn)定性效應(yīng)。
固態(tài)藥物制劑例如有口服用藥制劑如片劑、糖衣丸劑、膠囊、粉劑或粒劑。
此外本發(fā)明固態(tài)藥物制劑還含有常見的佐劑和/或載體物質(zhì)如已知的填充劑、黏合劑、崩解劑、流動性調(diào)節(jié)劑或分離劑。
作為填充劑可以應(yīng)用糖類如乳糖、代用糖如甘露糖醇或木糖醇、纖維素或纖維素衍生物如微晶纖維素、必要時改性淀粉如必要時明膠化的玉米淀粉，或者常用的無機填充劑例如膨潤土。
作為可應(yīng)用的黏合劑、崩解劑、流動性調(diào)節(jié)劑和/或分離劑等其它佐劑，可考慮淀粉衍生物的橫向交聯(lián)的聚合物如Crosscarmelose-鈉或聚乙烯吡咯烷酮衍生物如相互交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選cross-PVP(聚乙烯吡咯烷酮)，膠體二氧化硅或長鏈的兩親有機化合物如硬脂酸或甘油酸酯。優(yōu)選在本發(fā)明固態(tài)藥劑中只含有主要起中性反應(yīng)的佐劑和/或載體物質(zhì)。
按照本發(fā)明，西蘭塞特隆或其酸加成鹽與至少一種生理耐受的水溶性酸性添加劑和至少一種以上說明的佐劑和/或載體物質(zhì)共同包含于固態(tài)藥劑中?；钚晕镔|(zhì)可以與酸性添加劑和制藥學(xué)佐劑和/或載體物質(zhì)按照已知的方法相混合并配制?？梢詫⑽魈m塞特隆與其它所列舉的成份按照通常的方式相混合和制成濕或干的粒劑，以制備固態(tài)藥物制劑。如果應(yīng)用pKS-值為4.8至7.5之間的酸性添加劑，則有利于制備濕的粒劑。粒劑或粉劑可以直接充填進膠囊或以通常的方式擠壓成片劑核。必要時可以將這些以已知的方式制成糖衣丸劑或膜衣片劑。
在制備本發(fā)明固態(tài)藥劑時較為有利的是，首先將西蘭塞特隆或其酸加成鹽與僅僅一部分佐劑和/或載體物質(zhì)、優(yōu)選用占制備固態(tài)制劑所需要的總量約5-50％重量的佐劑和/或載體物質(zhì)、以及與至少一種酸性添加劑按照已知的方式預(yù)先混合，以制備粒劑；然后將其它剩余的佐劑和/或載體物質(zhì)分別單獨地或作為預(yù)先混合的粒劑添加至該預(yù)先混合物中。由此使西蘭塞特隆與酸性添加劑在固態(tài)制劑中均勻地混合和直接接觸，并由此更能加強西蘭塞特隆抗外消旋化的穩(wěn)定性。按照這種方式，尤其有利于用較小比例含量的活性物質(zhì)制備固態(tài)藥物制劑、尤其是片劑，例如含有2mg西蘭塞特隆的150mg重量的片劑；或者制備只含有pKS-值在4.8至7.5之間的酸性添加劑的固態(tài)藥物制劑。
作為液態(tài)制劑，可考慮西蘭塞特隆的水性溶液、懸浮液或乳液，用它們可以灌制成通常的液態(tài)藥劑形式，例如安瓿?；钚猿煞莺退嵝猿煞菰谶@種液態(tài)制劑中自然地均勻分布。
通常應(yīng)用西蘭塞特隆的酸加成鹽，優(yōu)選其氫氯化物，以制備液態(tài)藥物制劑。如果應(yīng)用西蘭塞特隆作為堿，則需要相應(yīng)較高劑量的酸性佐劑，以獲得活性物質(zhì)按照本發(fā)明抗外消旋化的穩(wěn)定性。液態(tài)制劑的pH值應(yīng)調(diào)節(jié)至所希望的值即pH2.5和4.5之間，優(yōu)選在pH3.4和pH4.0之間。對此尤其合適的是已知的、在pH2.5和4.5之間的范圍內(nèi)可調(diào)節(jié)的生理耐受的緩沖系統(tǒng)如檸檬酸緩沖劑、磷酸緩沖劑和/或乙酸緩沖劑。優(yōu)選應(yīng)用檸檬酸緩沖劑。
為了形成合適的緩沖系統(tǒng)，可以應(yīng)用生理耐受的水溶性酸性添加劑優(yōu)選與其劑量足以形成生理耐受的緩沖系統(tǒng)合適的堿。作為堿合適的例如有按照本發(fā)明可應(yīng)用的有機酸的弱堿和弱堿鹽。也可以應(yīng)用合適劑量的強堿如堿金屬氫氧化物例如氫氧化鈉以在原位形成堿鹽或生理性緩沖系統(tǒng)。如果應(yīng)用例如檸檬酸作為酸性添加物以制備液態(tài)藥物制劑，可以通過添加合適劑量的氫氧化鈉或合適劑量的檸檬酸鈉，以形成生理耐受的緩沖系統(tǒng)。
在按照本發(fā)明穩(wěn)定化了的液態(tài)制劑中，酸性添加劑的總含量以及酸性添加劑對西蘭塞特隆的比例可以在相對較寬的范圍內(nèi)變動。例如每微升制劑中可以含有酸性添加劑的劑量約為2.5·10-6摩爾至10.0·10-5摩爾，優(yōu)選7.5·10-6摩爾至1.5·10-5摩爾。酸性添加劑對西蘭塞特隆的酸加成鹽的比例可以例如在0.15∶1至8.0∶1之間。由此，液態(tài)制劑中溶解的酸性成份對西蘭塞特隆的分子比則為1.15∶1和9.0∶1。由于具有較好的生理耐受性，可以優(yōu)選液態(tài)制劑，其中酸性添加劑對西蘭塞特隆的酸加成鹽的比例在0.3∶1至2.0∶1之間。
液態(tài)制劑必要時可以含有通常的稀釋劑如水、油、乳劑和/或懸浮劑如聚乙二醇和類似物質(zhì)。必要時還可以添加其它的佐劑和/或添加劑，例如貯藏劑、矯味劑和類似物質(zhì)。必要時還可以在灌注藥劑前或后對液態(tài)制劑進行消毒。液態(tài)藥物制劑以在避光保護下制備較佳。
以下實施例能進一步說明本發(fā)明，但并非局限于此。
在實施例中按照德國藥典(＝DAB)應(yīng)用純凈水。在每個實驗進行前按照相應(yīng)的“美國藥典(＝USP)”中的規(guī)則測定所應(yīng)用的水的pH值，在所有實施例中其值為6.0和7.0之間。所應(yīng)用水的pH值通常為6.5。
活性物質(zhì)的(R)-和(S)-對映體的含量測定分別按照高效液相色譜法(＝HLPC)在手性柱材料(Chiradex，Merck公司)上進行。
表1一些帶有或不帶有酸性添加劑的固態(tài)藥物制劑的組成
實施例1、2、3、4、5和6為按照本發(fā)明的組合物。實施例1a、2a、3a、4a和7a中為非本發(fā)明的對比組合物。實施例1-4和6以及對比組合物1a-4a通過直接壓片，制備帶有和不帶有酸性成份的片劑表1中說明的片劑劑型1至4、1a至4a和6通過直接壓片制備。為此將活性物質(zhì)或者含有活性物質(zhì)和酸性添加劑的預(yù)混合物與上述給定的佐劑甘露糖醇(Pearlitol 300DC，Roquette公司)、細粉末狀的乳糖、淀粉、明膠化的玉米淀粉(Starch 1500，Colorcon公司)和/或微晶纖維素(Avicel PH201，F(xiàn)MC公司)相混合。然后混合加進高度分散的二氧化硅(Aerosil200，Degussa公司)、硬脂酸和相互交聯(lián)的聚乙烯吡咯烷酮(PolyplasdoneXL，GAF化學(xué)公司)，并且將所形成的混合物在旋轉(zhuǎn)壓縮機上壓制成每片重150mg的片劑，使每個片劑含有4mg純的活性物質(zhì)。實施例5和7a通過造粒制備帶有和不帶有酸性添加劑的片劑和膠囊表1中說明的片劑劑型5和粒劑7a通過一種造粒法制備。為此將活性物質(zhì)與甘露糖醇和玉米淀粉在混合器中混合，并且在實施例5的情況下將所形成的混合物用檸檬酸完全濕潤，該檸檬酸溶于必要劑量的聚乙烯吡咯烷酮(Kollidon 25，BASF公司)于軟化水中的20％的溶液。如果有必要，則在二個實施例，即5和7a中添加軟化水。將潤濕的混合物在高轉(zhuǎn)數(shù)混合器(Diosna公司)中制成粒劑，將所形成的粗顆粒在40℃下干燥成塊并過篩。接著混合加入高分散的二氧化硅、硬脂酸和聚乙烯吡咯烷酮。將成品顆粒按照400mg的等份、借助于自動膠囊機充填至大小為0的硬質(zhì)明膠膠囊中，使每粒膠囊含有4mg純凈活性物質(zhì)(粒劑7a)；或者將成品顆粒在旋轉(zhuǎn)壓片機上壓制成150mg重量的片劑，使每個片劑含有4mg西蘭塞特隆(片劑5)。實施例8帶有酸性添加劑的液態(tài)藥物制劑(安瓿)的制備用西蘭塞特隆與作為酸性添加劑的檸檬酸緩沖劑制備以下組成的液態(tài)制劑西蘭塞特隆·HCl·H2O 234 mg檸檬酸-單水合物 60 mgNaCl 900 mgNaOH 5 mg軟化水 99.296 g。該溶液的pH值約為3.6。為此將活性物質(zhì)和佐劑在避光保護下溶于水中，同時將溶液不斷地用氮氣充氣。然后將溶液通過孔徑為0.2μm的膜濾過器過濾，并借助于自動安瓿灌注裝置按照每2ml的等份灌注進2ml大小的安瓿中，使每安瓿含有4mg西蘭塞特隆-堿。實施例9比較帶有和不帶有酸性添加劑的各種固態(tài)藥物制劑的水溶液或懸浮液的pH值。
將本發(fā)明固態(tài)藥物制劑1-6以及表1中所給定的非本發(fā)明的對比組合物1a-4a和7a在室溫下分別加進10.0ml水中(pH＝6.5)。在相同條件下于25.0ml水中配制實施例7a的制劑。當(dāng)制劑溶化和水溶性成份完全溶解以后，用玻璃電極分別測定所生成的水溶液或懸浮液的pH值。所測定的pH值于以下表2中給出。
表2
將上述劑型的活性物質(zhì)劑量、即相當(dāng)于4.68mg西蘭塞特隆-氫氯化物-單水合物的量，在以上說明的條件下溶于10.0ml水中。測定所形成的溶液的pH值為5.45。穩(wěn)定性試驗I比較表中帶有和不帶有酸性成份的西蘭塞特隆的外消旋化速度對表3所列舉的帶有(涉及片劑1至4)和不帶有(涉及片劑1a至4a)酸性添加劑的片劑劑型進行貯藏測試。4星期后分別測定各種劑型中由于外消旋化所形成的西蘭塞特隆的S-(+)-異構(gòu)體的含量增加。貯藏測試的結(jié)果見表3。表34周貯藏后帶有和不帶有酸性添加劑片劑中西蘭塞特隆的S-(+)-異構(gòu)體的含量的增加
正如表3所給出的測量數(shù)值所表明，在4周的貯藏后，由于外消旋化所形成的S-(+)-對映體的含量有明顯的差別，尤其是當(dāng)開放性貯藏時，也即當(dāng)空氣和潮濕以及一定情況下升高的溫度可以進入時。按照本發(fā)明穩(wěn)定化的劑型中S-(+)-對映體的含量增加明顯低于未穩(wěn)定化的對比劑型。穩(wěn)定性試驗II不同pH值的液態(tài)制劑中西蘭塞特隆的外消旋化速度制備具以下組成的西蘭塞特隆的水溶性、經(jīng)檸檬酸緩沖的原液西蘭塞特隆·HCl·H2O 6.684 g檸檬酸-單水合物 30.2gNaCl 9.0 gNaOH 11.5g1N HCl1566.0 g。通過加入所需劑量的1N HCl，由原液制備pH值分別為2.9、3.3、3.6、3.8和4.0的測試溶液。對試劑在二種不同溫度下(26℃和41℃)進行貯藏測試，并在8周(貯藏溫度26℃)和12周時間間隔后以及12個月(貯藏溫度41℃)時間間隔后測定由于活性物質(zhì)的外消旋化而形成的S-(+)-對映體的含量。貯藏測試的結(jié)果見表4。表4西蘭塞特隆于液態(tài)制劑中外消旋化的速度與pH值和溫度的關(guān)系
由表4給出的測定數(shù)值可見，在所測定pH-范圍內(nèi)，西蘭塞特隆在pH3.6至pH4.0之間能最有效地防止外消旋化。穩(wěn)定性試驗IIIpH值和溫度對液態(tài)制劑中西蘭塞特隆的外消旋化速度的影響將西蘭塞特隆-氫氯化物-單水合物以1％的濃度溶解于0.065摩爾的磷酸緩沖液中。通過添加必要量的1/15摩爾的氫氧化鈉水溶液，由該原液制備pH值為2、3、4、5和6的測試液。將測試液在61℃下分別貯藏1、7、14和28天，按照已知的方式采用一級動力學(xué)測定西蘭塞特隆外消旋化速度。測試結(jié)果見表5。表5在不同pH值和61℃溫度下液態(tài)制劑中西蘭塞特隆的外消旋化速度常數(shù)
由表5記載的測量數(shù)值可見，與其它pH值情況下相比較，當(dāng)pH值大于2和小于5時，優(yōu)選在pH為3至4之間時，西蘭塞特隆的外消旋化速度明顯更低。穩(wěn)定性試驗IV液態(tài)制劑中西蘭塞特隆的貯藏穩(wěn)定性按照實施例8所說明的方法，用含量為2mg/ml的活性物質(zhì)制備經(jīng)檸檬酸緩沖的西蘭塞特隆的液態(tài)制劑，并灌注至2ml和4ml二種不同大小的安瓿中。溶液的pH值分別為3.7。對安瓿進行貯藏測試。6個月和24個月后分別測定安瓿中的S-(+)-對映體含量。測定值見表6。表6驗證按照本發(fā)明穩(wěn)定化的液態(tài)藥物劑型中西蘭塞特隆的貯藏穩(wěn)定性
由所計算出的速度常數(shù)k可知，在25℃的平均貯藏溫度下，安瓿內(nèi)活性物質(zhì)劑量中的S-(+)-對映體含量在3年內(nèi)不超過5％的數(shù)值。
權(quán)利要求
1.藥物制劑，它含有治療有效劑量的活性物質(zhì)西蘭塞特隆或者其生理耐受的酸加成鹽，其特征在于，該制劑還含有至少一種使西蘭塞特隆抗外消旋穩(wěn)定的、合適劑量的生理耐受的水溶性酸性添加劑。
2.按照權(quán)利要求1的藥物制劑，其中水溶性的酸性添加劑選自具有2至12個碳原子和第一pKS-值為1.1至4.8之間的一元或多元有機酸、前述多元的有機酸的酸性鹽以及其第一可使用的pKS-值為1.5至7.5之間的生理耐受的多元無機酸的酸性鹽。
3.按照權(quán)利要求2的藥物制劑，它們含有作為酸性添加劑的抗壞血酸、檸檬酸、富馬酸、乳糖酸、馬來酸、丙二酸、扁桃酸、乳酸、草酸、酒石酸、和/或上述多元有機酸的酸性鹽和/或生理耐受的磷酸二氫鹽和/或硫酸氫鹽，如果制劑為液態(tài)，也可以含有生理耐受的液體有機酸。
4.按照以上權(quán)利要求之一的藥物制劑，其中含有作為西蘭塞特隆的酸加成鹽的西蘭塞特隆-氫氯化物。
5.按照以上權(quán)利要求之一的固態(tài)藥物制劑，其中制劑中的水溶性酸成份對西蘭塞特隆的分子比為1.02∶1和10∶1，其中酸性添加劑含量不超過制劑的50％重量。
6.按照以上權(quán)利要求之一的固態(tài)藥物制劑，其中含有作為酸性添加劑的、帶有2至12個碳原子和第一pKS-值為1.1至4.8之間的一元或多元有機酸。
7.按照權(quán)利要求6的固態(tài)藥物制劑，其中在制劑中的水溶性酸成份對西蘭塞特隆的分子比在1.02∶1至5.0∶1之間，其中酸性添加劑成份不超過制劑的50％重量。
8.按照以上權(quán)利要求之一的固態(tài)藥物制劑，通過將固態(tài)制劑溶于基于制劑中所含有的西蘭塞特隆的量計為2500倍重量的水中，形成的水溶性溶液或懸浮液的pH值在2.5至4.5之間。
9.按照權(quán)利要求8的固態(tài)藥物制劑，對于每1摩爾西蘭塞特隆-氫氯化物，它們含有0.15至2.0摩爾抗壞血酸和/或檸檬酸以及其它常見的藥物佐劑和/或載體物質(zhì)。
10.按照權(quán)利要求1至4之一的、液態(tài)的、主要為水性的藥物制劑，它們所含有的酸性添加劑的劑量使制劑的pH值在2.5至4.5之間。
11.按照權(quán)利要求10的液態(tài)藥物制劑，它們含有將pH值調(diào)節(jié)在2.5至4.5之間的生理耐受的緩沖體系。
12.按照權(quán)利要求11的液態(tài)藥物制劑，它們含有至少一種選自檸檬酸鹽緩沖劑、磷酸鹽緩沖劑和醋酸鹽緩沖劑的緩沖體系。
13.按照權(quán)利要求10的液態(tài)藥物制劑，其中制劑中被溶解的酸成份對西蘭塞特隆的分子比在1.15∶1至9.0∶1之間。
14.按照權(quán)利要求13的液態(tài)藥物制劑，對于每1摩爾西蘭塞特隆-氫氯化物，它們含有0.3至2.0摩爾的抗壞血酸和/或檸檬酸和/或其生理耐受的鹽以及必要時還有通常的制藥學(xué)佐劑和/或添加劑。
15.生理耐受水溶性酸性添加劑的應(yīng)用，酸性添加劑選自帶有2至12個碳原子和第一pKS-值為1.1至4.8之間的一元或多元有機酸、前述的多元有機酸的酸性鹽和其第一可使用的pKS-值為1.5至7.5之間的生理耐受多元無機質(zhì)酸的酸性鹽，用于在藥物制劑中使西蘭塞特隆抗外消旋穩(wěn)定化。
16.制備固態(tài)藥物制劑的方法，該固態(tài)藥物制劑含有作為活性物質(zhì)的西蘭塞特隆或其生理耐受的酸加成鹽以及至少一種生理耐受的固態(tài)水溶性酸性添加劑，該酸性添加劑選自按照權(quán)利要求1的、帶有2至12個碳原子和第一pKS-值為1.1至4.8之間的一元或多元有機酸、上述的多元有機酸的酸性鹽和其第一可使用的pKS-值為1.5至7.5之間的生理耐受多元無機酸的酸性鹽，其特征在于，首先將西蘭塞特隆或其一種酸加成鹽與至少一種酸性添加劑和占制備固態(tài)制劑所需總量約5-50％重量的佐劑和/或載體物質(zhì)混合成一種預(yù)混合物，且必要時將所獲得的預(yù)混合物造粒，然后加進剩余的佐劑和/或載體物質(zhì)，且必要時將以這種方式獲得的顆粒或粉末壓成片劑或灌制成通常的藥劑形式。
全文摘要
說明了含有西蘭塞特隆或其酸加成鹽作為活性物質(zhì)的固態(tài)或液態(tài)藥物制劑,它們含有為穩(wěn)定西蘭塞特隆足夠劑量的生理耐受的水溶性酸性添加劑,酸性添加劑選自帶有2至12個碳原子和第一pKs
文檔編號A61P1/06GK1207292SQ9810965
公開日1999年2月10日 申請日期1998年6月5日 優(yōu)先權(quán)日1997年8月1日
發(fā)明者I·伯納克, H·科恩, G·克里斯坦 申請人:索爾瓦藥物有限公司