專利名稱：含喹啉和喹唑啉衍生物的藥用組合物及其新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及含喹啉或喹唑啉衍生物的抗炎劑，特別是治療關(guān)節(jié)炎的藥劑；涉及用作抗炎劑的新喹啉衍生物或其鹽。
關(guān)節(jié)炎是關(guān)節(jié)的炎性疾病，其主要實(shí)例有在關(guān)節(jié)中觀察到炎癥的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎及其類似疾病。
其中，類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，也稱慢性風(fēng)濕病，是多關(guān)節(jié)炎慢性病，它的主要損傷是關(guān)節(jié)囊內(nèi)層滑膜的炎性變化。關(guān)節(jié)炎和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是進(jìn)行性的，并引起關(guān)節(jié)疾病如關(guān)節(jié)變形、強(qiáng)直等。如不進(jìn)行有效的治療，病情惡化，常引起嚴(yán)重的運(yùn)動障礙。
迄今為止，在上述關(guān)節(jié)炎的治療中，一直采用下述藥物進(jìn)行化學(xué)治療類固醇類，如腎上腺皮質(zhì)激素(如可的松等)等；非甾體抗炎劑，如阿司匹林、吡氧噻嗪、消炎痛等；金制劑和如硫代蘋果酸金等；抗風(fēng)濕劑，如氯喹制劑、D-青霉胺等；抗痛風(fēng)藥，如秋水仙堿等；免疫抑制劑，如環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、氨甲蝶呤、鹽酸左咪唑等；等等。
然而，用于化學(xué)治療的藥物存在一些問題，例如嚴(yán)重的副作用(這些副作用使它們難以長期使用)、效果不佳、對已有癥狀的關(guān)節(jié)炎無效。
因此在關(guān)節(jié)炎的臨床治療中一直需要低毒、高效的防治關(guān)節(jié)炎藥物。
本發(fā)明的目的之一是提供新的含喹啉或喹唑啉衍生物的抗炎劑。
本發(fā)明的目的之二是提供用作抗炎劑的新的喹啉或喹唑啉衍生物。
本發(fā)明目的之三是提供制備上述喹啉或喹唑啉衍生物的方法。
本發(fā)明的上述目的和其它目的及優(yōu)點(diǎn)，從下面的描述中對專業(yè)人員是顯而易見的。
本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)在其2-位通過亞甲基連接有任意氧化的硫原子、氧原子或亞烷基的喹啉或喹唑啉衍生物具有抗關(guān)節(jié)炎活性、抗炎活性、退熱活性和止痛活性、抗IL-1活性、抗原反應(yīng)性T細(xì)胞生長抑制活性等等，因此可用作抗炎劑。于是完成了本發(fā)明。
也就是說，本發(fā)明提供了(1)含有式(Ⅰ)化合物或其鹽的抗炎劑
式中Y是氮原子或C-G(其中G是可被酯化的羧基)；X是任意氧化的硫原子、氧原子或-(CH2)q-(其中q是整數(shù)1至5)；R是任意取代的烴基或環(huán)碳原子與X相連接的任意取代的雜環(huán)基團(tuán)；A環(huán)和B環(huán)均可任意地帶有至少一個(gè)取代基；k是0或1；(2)式(Ⅰ′)化合物或其鹽
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基)；X是任意氧化的硫原子或-(CH2)q-(其中q是整數(shù)1至5)；R是任意取代的烴基或環(huán)碳原子與X相連接的任意取代的雜環(huán)基團(tuán)；A環(huán)和B環(huán)均可任意地帶有至少一個(gè)取代基；k是0或1；(3)制備式(Ⅰ-1)化合物或其鹽的方法
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基)；Z是任意氧化的硫原子；R是任意取代的烴基或環(huán)碳原子與Z相連接的任意取代的雜環(huán)基團(tuán)；A環(huán)和B環(huán)均可任意地帶有至少一個(gè)取代基；K是0或1；該方法包括將式(Ⅱ)化合物或其鹽與式(Ⅲ)化合物反應(yīng)，必要時(shí)對產(chǎn)物進(jìn)行氧化，式(Ⅱ)為
式中Q′是離去基團(tuán)，Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基)，A環(huán)和B環(huán)均可任意地帶有至少一個(gè)取代基，k是0或1；式(Ⅲ)為R-SH (Ⅲ)式中R是任意取代的烴基或環(huán)碳原子與硫原子連接的任意取代的雜環(huán)基；(4)制備式(Ⅰ-2)化合物或其鹽的方法
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基)；R是任意取代的烴基或環(huán)碳原子與-(CH2)q-(其中q是整數(shù)1至5)相連接的任意取代的雜環(huán)基；A環(huán)和B環(huán)均可任意地帶有至少一個(gè)取代基；K是0或1；該方法包括將式(Ⅳ)化合物與式(Ⅴ)化合物反應(yīng)，并對反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行還原，式(Ⅳ)為
式中Y是C-G(其中G是可被酯化的羧基)；Q2是鹵原子；A環(huán)和B環(huán)均可任意地帶有至少一個(gè)取代基；K是0或1；式(Ⅴ)為R1-(CH2)q-1-CHO(Ⅴ)式中R是任意取代的烴基或環(huán)碳原子與-(CH2)q-(其中q是整數(shù)1至5)相連接的任意取代的雜環(huán)基。
式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅲ)和(Ⅴ)中R代表的烴基實(shí)例是脂肪族鏈狀烴基、脂肪族環(huán)狀烴基、芳烴基等。
脂肪族鏈狀烴基包括直鏈或支鏈脂肪族烴基，如烷基，優(yōu)選C1-10烷基；烯基，優(yōu)選C2-10烯基；C2-10炔基等。
烷基的優(yōu)選實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
烯基的優(yōu)選實(shí)例包括乙烯基烯丙基、異丙烯基、1-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-乙基-1-丁烯基3-甲基-2-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基3-戊烯基、4-戊烯基、4-甲基-3-戊烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基等。
炔基的優(yōu)選實(shí)例包括乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基、5-己炔基等。
脂肪族環(huán)狀烴基包括飽和或不飽和脂環(huán)烴基，如環(huán)烷基、環(huán)烯基、環(huán)二烯基等。
環(huán)烷基的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基雙環(huán)[2.2.1]庚基、雙環(huán)[2.2.2]辛基、雙環(huán)[3.2.1]辛基、雙環(huán)[3.2.2]壬基、雙環(huán)[3.3.1]壬基、雙環(huán)[4.2.1]壬基、雙環(huán)[4.3.1]癸基等。
環(huán)烯基的優(yōu)選實(shí)例包括2-環(huán)戊烯-1-基、3-環(huán)戊烯-1-基、2-環(huán)己烯-1-基、3-環(huán)己烯-1-基等。
環(huán)二烯基的優(yōu)選實(shí)例包括2,4-環(huán)戊二烯-1-基、2,4-環(huán)己二烯-1-基2,5-環(huán)己二烯-1-基等。
芳烴基包括單環(huán)或稠多環(huán)芳烴基。其優(yōu)選實(shí)例包括C6-14芳基，例如苯基、萘基、蒽基、菲基、苊基等。其中優(yōu)選苯基、1-萘基、2-萘基等。
式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅲ)和(Ⅴ)中R代表的雜環(huán)基指的是芳雜環(huán)基，或飽和或不飽和的非芳雜環(huán)基(脂族雜環(huán)基)，所述雜環(huán)基都具有至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子作為構(gòu)成環(huán)系的原子(成環(huán)原子)。所述雜環(huán)基通過其成環(huán)碳原子與前面定義為X的基團(tuán)相連。
芳雜環(huán)基包括芳單雜環(huán)基、芳稠雜環(huán)基等。
芳單雜環(huán)的優(yōu)選實(shí)例包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基、吡唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、呋咱基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,3,4-噻二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、四唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基，三嗪基等。
芳稠雜環(huán)基的優(yōu)選實(shí)例包括苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并[b]噻吩基、吲哚基、異吲哚基、1H-吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、1,2-苯并異噁唑基、苯并噻唑基、1,2-苯并異噻唑基、1H-苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、肉啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、2,3-二氮雜萘基、1,5-二氮雜萘基、嘌呤基、蝶啶基、咔唑基、α-咔啉基、β-咔啉基、γ-咔啉基、吖啶基、吩噁嗪基、吩噻嗪基、吩嗪基、氧硫雜蒽基、硫茚基、菲啶基、菲咯啉基、中氮茚基、吡咯并[1,2-b]噠嗪基、吡唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、咪唑并[1,5-a]吡啶基、咪唑并[1,2-b]噠嗪基、咪唑并[1,2-a]嘧基1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶基、1,2,4-三唑并[4,3-b]噠嗪基，等等。
非芳香雜環(huán)基團(tuán)的優(yōu)選實(shí)例包括環(huán)氧乙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氧雜環(huán)丁烷基、硫雜環(huán)丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、硫雜茂烷基、哌啶基、四氫吡喃基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基等。
上述的脂肪族鏈烴基、脂肪族環(huán)烴基芳香族烴基和雜環(huán)基等均可具有至少一個(gè)，優(yōu)選1至3個(gè)適宜的取代基。
所述取代基的實(shí)例包括C1-6烷基、C2-6烯基、C2-6炔基、環(huán)烷基、芳基、芳雜環(huán)基、非芳雜環(huán)基、芳烷基、氨基、N-單取代的氨基、N,N-二取代的氨基、脒基、?；?、氨甲?；-單取代的氨甲?；?、N,N-二取代的氨甲?；被酋；?，N-單取代的氨磺?；,N-二取代的氨磺?；?、羧基、具有C1-6烷氧基的低級烷氧羰基、羥基、C1-6烷氧基、C1-6烯氧基、環(huán)烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、巰基、C1-6烷硫基、芳基烷硫基、芳硫基、磺基、氰基、疊氮基、硝基、亞硝基、鹵素等。
當(dāng)式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅱ)或(Ⅳ)的化合物是喹啉衍生物，即Y代表C-G時(shí)，由G代表的酯化羧基的實(shí)例包括烷氧羰基和芳烷氧羰基。
烷氧羰基中的烷基的實(shí)例包括C1-6烷基，如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
芳烷氧基羰基中的芳烷基指的是具有芳基作為取代基的烷基(芳烷基)。該芳基的實(shí)例包括苯基、萘基等。芳基可以有與R代表的芳基上的取代基相同的取代基，作為烷基，C1-6烷基是優(yōu)選的。芳烷基的優(yōu)選實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基)甲基、(2-萘基)甲基等。其中更優(yōu)選芐基、苯乙基等。
由X和Z代表的任意氧化的硫原子包括硫基、亞硫?；突酋；?。
式(Ⅱ)中由Q′代表的離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵素，優(yōu)選氯、溴或碘；通過酯化而活化的羥基，如有機(jī)磺酸殘基(例如對甲苯磺酰氧基、甲磺酰氧基等)和有機(jī)磷酸殘基(例如二苯基磷酰氧基、二芐基磷酰氧基、二甲基磷酰氧基等)；等等。
式(Ⅳ)中由Q2代表的鹵原子的實(shí)例包括氯、溴和碘。
在式(Ⅰ)、(Ⅰ′)、(Ⅰ-1)、(Ⅰ-2)、(Ⅱ)和(Ⅳ)中的環(huán)A和環(huán)B可具有-個(gè)或多個(gè)取代基。所述取代基的實(shí)例包括鹵素、硝基、任意取代的烷基、任意取代的羥基、任意取代的硫羥基、任意取代的氨基、任意取代的?；我怩セ聂然腿我馊〈姆辑h(huán)基。
作為取代基的鹵素的實(shí)例包括氟、氯、溴和碘。特別優(yōu)選氟和氯。
任意取代的烷基可以是任何直鏈、支鏈或環(huán)狀的C1-10烷基、例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、異戊基新戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等。
任意取代的羥基的實(shí)例有羥基、具有適宜取代基(尤其是用作羥基保護(hù)基的基團(tuán)，例如烷氧基、烯氧基、芳烷氧基、酰氧基、芳氧基等)的羥基。
烷氧基的實(shí)例包括C1-10烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、異戊氧基、新戊氧基、己氧基、庚氧基、壬氧基、環(huán)丁氧基、環(huán)戊氧基、環(huán)己氧基等。
烯氧基的實(shí)例包括C1-10烯氧基，例如烯丙氧基、丁烯氧基、2-戊烯氧基、3-己烯氧基、2-環(huán)戊烯基甲氧基、2-環(huán)己烯基甲氧基等。
芳烷氧基的實(shí)例包括苯基C1-4烷氧基，如芐氧基、苯乙氧基等。
酰氧基的優(yōu)選實(shí)例包括C2-4烷酰氧基，如乙酰氧基、丙酰氧基、正丁酰氧基、異丁酰氧基等。芳氧基的實(shí)例包括苯氧基、4-氯苯氧基等。
任意取代的硫羥基的實(shí)例有硫羥基、具有適宜取代基的硫羥基(尤其是用作硫羥基保護(hù)基的基團(tuán)，例如烷硫基、芳烷硫基、酰硫苯等)。
烷硫基的優(yōu)選實(shí)例包括C1-10烷硫基，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、異戊硫基、新戊硫基、己硫基、庚硫基、壬硫基、環(huán)丁硫基、環(huán)戊硫基、環(huán)己硫基等。
芳烷硫基的實(shí)例包括苯基C1-4烷硫基，例如芐硫基、苯乙硫基等。
酰硫基的實(shí)例包括2-4烷酰硫基，如乙酰硫基、丙酰硫基、正丁酰硫基、異丁酰硫基等。
任意取代的氨基的實(shí)例有具有1或2個(gè)選自C1-10烷基、C1-10烯基和芳基的取代基的氨基，例如甲氨基、二甲氨基、乙氨基、二乙氨基、二丁氨基、二烯丙基氨基、環(huán)己基氨基、苯氨基、N-甲基-N-苯基氨基等。
任意取代的?；膶?shí)例有甲?；慌cC1-10烷基、C1-10烯基或芳基相連的羰基，如乙?；⒈；⒍□；?、異丁?；⑽祯；?、異戊?；?、新戊?；⒓乎；?、庚酰基、辛?；?、環(huán)丁?；?、環(huán)戊?；h(huán)己?；h(huán)庚?；?、巴豆?；?-環(huán)己烯羰基、苯甲酰基、煙酰基等。
任意酯化的羧基的實(shí)例有羧基、烷氧羰基、芳烷氧羰基等。烷氧羰基中烷基的實(shí)例包括C1-10烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
芳烷氧羰基中的芳烷基指的是具有取代基芳基的烷基(芳基烷基)。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基等。這些基團(tuán)可以具有與由R代表的上述芳環(huán)基上的取代基相同的取代基。作為烷基，優(yōu)選C1-6烷基。芳烷基的優(yōu)選實(shí)例包括芐基、苯乙基、3-苯基丙基、(1-萘基甲基)甲基、(2-萘基)甲基等。其中優(yōu)選芐基和苯乙基。
任意取代的芳環(huán)基的實(shí)例有C6-14芳烴基，如苯基、萘基、蒽基等；芳雜環(huán)基，如吡啶基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基等。
A環(huán)和B環(huán)的取代基可以在每個(gè)環(huán)的任何位置上，且可以相同或不同。取代基的數(shù)目為1至4。當(dāng)A環(huán)或B環(huán)的取代基彼此相鄰時(shí)，這兩個(gè)取代基可以連接在一起形成一個(gè)下式的環(huán)-(CH2)m或-O-(CH2)n-O-
式中m是整數(shù)3至5,n是整數(shù)1至3。形成的環(huán)包括與苯環(huán)碳原子一起形成的5至7元環(huán)。
式(Ⅰ)化合物中，式(Ⅰ′)化合物是新化合物。
式(Ⅰ′)化合物的優(yōu)選實(shí)例包括6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)亞磺酰甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例2)；6,7-二甲氧基-4-(4-甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例33)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例35)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例36)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-亞甲基二氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例69)；6,7-二乙氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例72)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例87)；2-[(2-苯并咪唑基)亞磺酰甲基]-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例3)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(5-氟苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例54)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(苯并噻唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例60)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(3,4-二氫-4-氧代喹唑啉-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例64)；6,7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-[(苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例27)；6,7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例28)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(4-氯苯基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例42)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(吡啶并[1,2-a][1,3,4]三唑-5-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例66)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(4-氯苯基)甲硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例41)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(苯并咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例53)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(6-(1 H)-嘧啶-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例45)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(3-羥基吡啶-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例64)；6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-噻唑啉-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(實(shí)施例47)；括號中的實(shí)施例號與下文公開的相同。
化合物(Ⅰ′)的最優(yōu)選實(shí)例是6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯。
本發(fā)明目標(biāo)化合物的鹽最好是藥學(xué)上可接受的鹽，例如與無機(jī)堿形成的鹽、與有機(jī)堿形成的鹽、與無機(jī)酸形成的鹽、與有機(jī)酸形成的鹽、與堿性或酸性氨基酸形成的鹽等。
與無機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括堿金屬鹽，如鈉鹽、鉀鹽等；堿土金屬鹽，如鈣鹽、鎂鹽等；鋁鹽；銨鹽等。
與有機(jī)堿形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括三甲胺鹽、三乙胺鹽、吡啶鹽、甲基吡啶鹽、乙醇胺鹽、二乙醇胺鹽、三乙醇胺鹽、二環(huán)己基胺鹽、N,N′-二芐基乙二胺鹽等。
與無機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與鹽酸、氫溴酸、硝酸、硫酸、磷酸等形成的鹽。
與有機(jī)酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與甲酸、乙酸、三氟乙酸、富馬酸、草酸、酒石酸、馬來酸、檸檬酸、琥珀酸、蘋果酸、甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸等形成的鹽。
與堿性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與精氨酸、賴氨酸、鳥氨酸等形成的鹽。與酸性氨基酸形成的鹽的優(yōu)選實(shí)例包括與天冬氨酸、谷氨酸等形成的鹽。
上述的化合物(Ⅰ)可按下述方法制備。
式中Y′是氮原子或C-G′(其中G′是酯化的羧基)，其它符號的定義同前。
在此方法中，在一種堿存在下，將化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)于適宜溶劑中反應(yīng)，制得化合物(Ⅰ-3)。
溶劑的實(shí)例包括芳烴類(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(如二惡烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷基)、醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)、乙酸乙酯、乙腈、吡啶、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷、丙酮、2-丁酮，及它們的混合溶劑。
堿的實(shí)例包括堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉、氫氧化鉀；堿金屬鹽如碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉等；碳酸銀(Ag2CO3；)；胺類，如吡啶、三乙胺、N,N-二甲基苯胺等。堿的用量為每摩爾化合物(Ⅱ)用約1至5摩爾堿。
本反應(yīng)通常在-20℃至150℃下進(jìn)行，優(yōu)選-10℃至100℃。
得到的喹啉或喹唑啉衍生物(Ⅰ-3)可按已知的純化和分離方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑蘋取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再分配、色譜法等進(jìn)行分離和純化。方法B在此方法中，將化合物(Ⅰ-4)，即其中X′是硫原子的式(Ⅰ-3)化合物氧化，制得化合物(Ⅰ-4)
式中P是1或2，其它符號定義同前。
按常規(guī)方法，用一種氧化劑，例如間氯過苯甲酸、過氧化氫、過酸酯、偏高碘酸鈉等，可進(jìn)行該氧化反應(yīng)。
按化合物(Ⅰ-4)計(jì)算，當(dāng)用等摩爾或更少的氧化劑時(shí)，優(yōu)先生成P是1的式(Ⅰ-5)化合物；當(dāng)用大于等摩爾量的氧化劑時(shí)，通過氧化P是1的式(Ⅰ-5)化合物而產(chǎn)生P是2的式(Ⅰ-5)化合物。
該氧化反應(yīng)最好在反應(yīng)條件下是惰性的溶劑中進(jìn)行，例如鹵代烴類(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、芳烴類(如苯、甲苯等)、和醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)。
此反應(yīng)在室溫或更低的溫度下，優(yōu)選約-50℃至20℃下進(jìn)行，通常反應(yīng)0.5至10小時(shí)。
按已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再分配、色譜法等，可分離和純化喹啉或喹唑啉衍生物(Ⅰ-5)。
方法C
其中每個(gè)符號的定義同前。
在此方法中，將醛衍生物(Ⅴ)與鏻鹽(Ⅳ)縮合，得化合物(Ⅵ)，然后將其還原，得化合物(Ⅰ-2)。
化合物(Ⅳ)和(Ⅴ)的縮合反應(yīng)在一種堿存在下于適宜的溶劑中進(jìn)行。
溶劑的實(shí)例包括醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚類(如乙醚、二惡烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺、二甲苯亞砜，和它們的混合溶劑。
堿的實(shí)例包括堿金屬氫化物(如氫化鈉、氫化鉀等)、醇鹽(如乙醇鈉、甲醇鈉、叔丁醇鉀等)、有機(jī)鋰化合物(如甲基鋰、丁基鋰、苯基鋰等)、氧基鈉等。堿的用量最好為每摩爾化合物(Ⅳ)用約1至1.5摩爾堿。
該反應(yīng)通常在-50℃至100℃，優(yōu)選-20℃至50℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間是0.5至20小時(shí)。
得到的化合物(Ⅵ)就新形成的雙鍵而言是(E)和(Z)型異構(gòu)件的混合物，分離后或不分離，將(E)和(Z)型異構(gòu)體還原，得化合物(Ⅰ-2)。
此還原反應(yīng)按常規(guī)方法在一種催化劑存在下，并在氫氣氛下于一種溶劑中進(jìn)行。所述催化劑的實(shí)例包括例如鈀催化劑(如鈀炭、鈀黑等)、鉑催化劑(如二氧化鉑等)、阮尼鎳等。溶劑的實(shí)例包括醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)、醚類(如乙醚、二惡烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙酸乙酯、乙腈、丙酮、2-丁酮、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜，及其混合溶劑。氫氣的壓力為1至150個(gè)大氣壓，優(yōu)選1至20個(gè)大氣壓。
通過已知的純化和分離方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再分配、色譜法等，可分離和純化得到的喹啉或喹唑啉衍生物(Ⅰ-2)。
可按下述方法制備本發(fā)明中的起始原料(Ⅱ)和(Ⅳ)。方法D
式中每個(gè)符號的定義同前。
在此方法中，在一種酸存在下，將2-氨基二苯酮衍生物(Ⅵ)與化合物(Ⅷ)于適宜的溶劑中反應(yīng)，制得化合物(Ⅱ-1)。
溶劑的實(shí)例包括芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(如二噁烷四氫呋喃、二甲氧基乙烷等)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷，1,1,2,2-四氯乙烷、乙酸等。
酸的實(shí)例包括路易斯酸(如氯化鋁、氯化鋅等)、對甲苯磺酸、硫酸、三氟乙酸等。酸的用量最好為每摩爾化合物(Ⅶ)用約0.05至0.5摩爾酸。
該反應(yīng)通常在20℃至200℃，優(yōu)選約30℃至150℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為0.5至20小時(shí)，優(yōu)選1至10小時(shí)。
按已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再分配、色譜法等，可分離和純化得到的化合物(Ⅱ-1)。方法E
式中每個(gè)符號的定義同前。
在這一方法中，在一種酸存在下，將2-氨基二苯酮衍生物(Ⅶ)與乙酰乙酸酯衍生物(Ⅸ)反應(yīng)，得化合物(Ⅹ)。然后溴化化合物(Ⅹ)，得2-溴甲基喹啉衍生物(Ⅱ-2)。
化合物(Ⅶ)和(Ⅸ)間的反應(yīng)按方法D中的相同方法進(jìn)行。
按常規(guī)方法，在自由基引發(fā)劑的存在下，于適宜的溶劑中進(jìn)行化合物(Ⅹ)的溴化。溶劑的實(shí)例包括鹵代烴，如四氯化碳、氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、1,1,2,2-四氯乙烷等。自由基引發(fā)劑的實(shí)例包括過氧化苯甲酰、2,2-偶氮二(異丁腈)等。自由基引發(fā)劑的用量最好為每一摩爾化合物(Ⅹ)用約0.001至0.01摩爾。此反應(yīng)通常在20℃至150℃，優(yōu)選約30℃至100℃下進(jìn)行。反應(yīng)時(shí)間為0.5-20小時(shí)，優(yōu)選1-10小時(shí)。
通過已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再分配、色譜法等，可分離和純化所得的化合物(Ⅱ-2)。方法F
式中每個(gè)符號的定義同前。
在此方法中，將2-氨基二苯酮衍生物(Ⅶ)與鹵乙腈衍生物(Ⅺ)反應(yīng)，制得2-鹵甲基喹唑啉衍生物(Ⅱ-3)。在一種酸存在下，用過量的化合物(Ⅺ)作為溶劑，進(jìn)行化合物(Ⅶ)和(Ⅺ)之間的反應(yīng)。作為所述的酸，可采用方法D中所述的那些酸。酸的用量是每1摩爾化合物(Ⅶ)用約1至5摩爾，優(yōu)選1至2摩爾酸。反應(yīng)時(shí)間通常是0.5-30小時(shí)，優(yōu)選1-10小時(shí)。反應(yīng)溫度通常為20℃至200℃，優(yōu)選約30℃至150℃。
通過已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再分配、色譜法等，可分離和純化所得到的喹唑啉衍生物(Ⅱ-3)。方法G
式中每個(gè)符號的定義同前。
在此方法中，將2-氨基二苯酮衍生物(Ⅶ)與乙腈反應(yīng)，得2-甲基喹唑啉衍生物(Ⅻ)?；衔?Ⅻ)然后經(jīng)溴化反應(yīng)，制得2-溴甲基喹唑啉衍生物(Ⅱ-4)。按方法F的相同方法進(jìn)行化合物(Ⅶ)與乙腈的反應(yīng)。按方法E中化合物(Ⅹ)的溴化方法進(jìn)行化合物(Ⅻ)的溴化。
通過已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再分配、色譜法等，能分離和純化喹唑啉衍生物(Ⅱ-4)。方法H
式中每個(gè)符號的定義同前。
在此方法中，分別氧化通過方法D、E、F和G得到的化合物(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)和(Ⅱ-4)，得化合物(Ⅱ-5)。
用一種氧化劑，例如間氯過氧苯甲酸、過氧化氫、過酸酯、偏高碘酸鈉等，按相同的方法進(jìn)行該氧化反應(yīng)。氧化劑的用量是每一摩爾化合物(Ⅱ-1)、(Ⅱ-2)、(Ⅱ-3)或(Ⅱ-4)，用1至5摩爾、優(yōu)選1至3摩爾。
最好在反應(yīng)條件下為惰性的溶劑中進(jìn)行氧化反應(yīng)。所述溶劑的實(shí)例是鹵代烴(如二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷等)、芳烴(如苯、甲苯等)和醇類(如甲醇、乙醇、丙醇等)。
該反應(yīng)一般在-10℃至150℃，優(yōu)選0℃至100℃下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間通常為0.5-10小時(shí)。
通過已知的分離和純化方法，例如濃縮、減壓濃縮、溶劑萃取、結(jié)晶、重結(jié)晶、再分配、色譜法等，能分離和純化所得的喹啉1-氧化物衍生物或喹唑啉1-氧化物衍生物(Ⅱ-5)。方法Ⅰ
式中每個(gè)符號的定義同前。
在此方法中，將式(Ⅱ-6)化合物與相應(yīng)量的三苯基膦反應(yīng)，得式(Ⅳ)化合物的鹽衍生物。
在一溶劑中，例如芳烴(如苯、甲苯、二甲苯等)、醚類(如四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷等)、乙腈和它們的混合溶劑中，進(jìn)行上述反應(yīng)。該反應(yīng)在10℃至200℃，優(yōu)選30℃至150℃下進(jìn)行0.5至50小時(shí)。
方法J
式中每個(gè)符號的定義同前。
在此方法中，將式(Ⅰ-6)水解，得到化合物(Ⅰ-7)。
按常規(guī)方法于水或含水溶劑中進(jìn)行水解反應(yīng)。
適用的含水溶劑是水與醇(如甲醇或乙醇)、醚(如四氫呋喃或二噁烷)、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙腈或丙酮、混合物。
該反應(yīng)在一種堿(如碳酸鉀、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰)或一種酸(如鹽酸、硫酸、乙酸或氫溴酸)存在下進(jìn)行。酸或堿的用量最好過量，按化合物(Ⅰ′a)計(jì)算，堿為1.2至6當(dāng)量，酸為2至50當(dāng)量。反應(yīng)通常在約-20℃至150℃、優(yōu)選約-10℃至100℃下進(jìn)行。
本發(fā)明提供的化合物及其鹽具有抗炎活性及退熱和止痛活性。此外，在能產(chǎn)生類似于風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎癥狀的佐劑關(guān)節(jié)炎的哺乳動物實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，也觀察到了優(yōu)良的抗關(guān)節(jié)炎活性。另外還觀察到抗IL-1活性和抗原反應(yīng)性T細(xì)胞生長抑制活性，這些活性提示了本發(fā)明化合物的抗炎活性的作用機(jī)制。
本發(fā)明化合物是低毒性的，例如，將實(shí)施例36、45、47、54和64中制備的化合物以300mg/kg的劑量口服給予小鼠，未見有死亡。因此，本發(fā)明化合物可用作人和其它哺乳動物的抗炎劑，尤其是作為治療產(chǎn)生炎性癥狀的關(guān)節(jié)炎藥物。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)與藥理上可接受的載體一起制劑，并以固體制劑(如片劑、膠囊劑、顆粒劑、粉劑)或液體制劑(如糖漿劑、注射劑)等形式，經(jīng)口服或非腸道給藥。
作為藥理上可接受的載體，可采用作為制藥物質(zhì)慣用的各種有機(jī)或無機(jī)載體物質(zhì)。所述載體物質(zhì)在配制固體制劑中用作賦形劑、潤滑劑、粘合劑或崩解劑；而在液體制劑中用作溶解劑、溶液助劑、助懸劑、張力劑、緩中劑或安定劑。必要時(shí)，也可使用制藥添加劑，例如防腐劑、抗氧化劑、著色劑、甜味劑等。
賦形劑的優(yōu)選實(shí)例包括乳糖、蔗糖、D-甘露糖醇、淀粉、結(jié)晶纖維素、輕質(zhì)硅酸酐等。
潤滑劑的優(yōu)選實(shí)例包括硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、滑石粉、膠體二氧化硅等。
粘合劑的優(yōu)選實(shí)例包括結(jié)晶纖維素、蔗糖、D-甘露糖醇、糊精、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等。
崩解劑的優(yōu)選實(shí)例包括淀粉、羧甲基纖維素、羧甲基纖維素鈣、交聯(lián)羧甲纖維素鈉(sodium croscalmerose)、羧甲基淀粉鈉等。
液體制劑中溶解劑的優(yōu)選實(shí)例包括注射用水、醇類、丙二醇、聚乙二醇、芝麻油、玉米油等。
溶液助劑的優(yōu)選實(shí)例包括聚乙二醇、丙二醇、D-甘露糖醇、苯甲酸芐酯、乙醇、三氨基甲烷、膽甾醇、乙醇胺、碳酸鈉、檸檬酸鈉等。
助懸劑的優(yōu)選實(shí)例包括表面活性劑，例如硬脂?；掖及?、月桂基硫酸鈉、月桂氨基丙酸、孵磷脂、潔爾滅、氯芐乙胺、-硬脂酸甘油酯等；親水大分子化合物，如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素等。
張力劑的優(yōu)選實(shí)例包括氯化鈉、甘油、D-甘露糖醇等。
緩沖劑的優(yōu)選實(shí)例包括磷酸鹽、醋酸鹽、碳酸鹽、檸檬酸鹽等。
安定劑的優(yōu)選實(shí)例包括芐醇等。
防腐劑的優(yōu)選實(shí)例包括對羥基苯甲酸酯、氯丁醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑的優(yōu)選實(shí)例包括亞硫酸鹽、抗壞血酸等。
本發(fā)明化合物(Ⅰ)的劑量變化很大，取決于具體的給藥途徑、欲治療的具體病人的狀況等。成年病人的日劑量通常選自下述范圍口服給藥為5-1000mg，非腸道給藥為1至100mg。上述化合物(Ⅰ)的日劑量可分1至4次給藥。
通過下述試驗(yàn)實(shí)施例評價(jià)本發(fā)明化合物(Ⅰ)或其鹽的藥理活性。實(shí)驗(yàn)方法和結(jié)果表示如下。試驗(yàn)實(shí)施例1對大鼠佐劑關(guān)節(jié)炎的作用將弗氏完全佐劑(滅活的結(jié)核桿菌在液體石蠟中的0.5％混懸液)(0.05ml)皮下注入Lewis大鼠(雄性，7周齡，Charles RiverJapan Inc.)的右后腿足爪部使其致敏。試驗(yàn)藥物(50mg/kg)混懸于5％阿拉伯膠中，一天給藥一次，共14天，致敏前(0天)開始給藥。在致敏前(0天)和第14天測量左后腿的體積和體重，并相對于未給藥大鼠組計(jì)算腫脹抑制率(％)和體重增加率(％)。
通過Dunnett檢驗(yàn)法比較和評價(jià)所得結(jié)果。危險(xiǎn)率小于5％被評價(jià)為具有顯著性。如表1中所示，本發(fā)明化合物能有效改善以足爪部水腫抑制和體重增加為指標(biāo)觀察到的所有癥狀。表1<
>**；p＜0.01,*；p＜0.05試驗(yàn)實(shí)施例2大鼠角叉菜膠足爪水腫抑制活性測量Jcl:SD大鼠(雄性，6周齡)的右后腿足底部位的體積，然后口服給予試驗(yàn)藥物(50mg/kg)在5％阿拉伯膠中的5％混懸液，再給予水，使給予的液體總量為每只大鼠5ml。1小時(shí)后，將含有10％角叉菜膠的生理鹽水混懸液(0.05ml)皮下注射到大鼠右足底部誘發(fā)腫脹[Winter,C.A.et al；Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,111,544(1962)]。注射角叉菜膠3小時(shí)后再次測量右后腿的體積，由注射前后的體積差計(jì)算出腫脹抑制率。
結(jié)果示于表2中，本發(fā)明化合物顯示出對角叉菜胺足爪水腫抑制活性表2
>試驗(yàn)實(shí)施例3小鼠體內(nèi)的止痛活性將混懸于5％阿拉伯膠中的藥物(50mg/kg)口服給予Slc:ICR小鼠(雄性，4周齡)。30分鐘后腹膜內(nèi)給予溶于5％乙醇中的0.02％苯基苯醌溶液(0.1ml/10kg體重)。計(jì)算每只小鼠注射后20分鐘的翻滾和伸展反應(yīng)，以評價(jià)試驗(yàn)藥物的止痛活性[Siegmun d,E.et al.；Proc.Soc.Exp.Biol.Med.,95,729(1957)]。
結(jié)果示于表3中，本發(fā)明化合物在小鼠苯基苯醌翻滾模型中顯示出顯著的止痛活性。表3
試驗(yàn)實(shí)施例4抗IL-1活性按已知方法[fujio Suzuki et al.,Sin Seikagaku JikkenKohza,18,P.871-875(1990)]制備大鼠軟骨細(xì)胞，并培養(yǎng)于含10％胎牛血清的Dulbecco培養(yǎng)基中。8天后加入各種濃度的試驗(yàn)化合物和IL-1β(0.2ng/ml)，并再培養(yǎng)細(xì)胞3天，測定產(chǎn)生的細(xì)胞外基質(zhì)的量。
結(jié)果示于表4中。雖然IL-1β抑制軟骨細(xì)胞的細(xì)胞外基質(zhì)的合成，但加入藥物能抑制IL-1活性，使細(xì)胞外基質(zhì)的合成量復(fù)原。表4
試驗(yàn)實(shí)施例5抗原反應(yīng)性T細(xì)胞生長抑制活性按試驗(yàn)實(shí)施例1的方法，在Lewis大鼠(雄性，7周齡)中誘發(fā)佐劑關(guān)節(jié)炎。14天后，切出腹股溝淋巴節(jié)，用含5％胎牛血清的RPMI-1640培養(yǎng)基制備單細(xì)胞混懸液，然后于一尼龍纖維柱中在37℃培養(yǎng)1小時(shí)。用相同的培養(yǎng)基從柱中洗脫出細(xì)胞。未吸附的細(xì)胞級分用作T細(xì)胞。
另一方面，從未致敏的Lewis大鼠(雄性，8至9周齡)中取出脾細(xì)胞，用軟X-射線(20,000R)照射。向所述脾細(xì)胞(1×105個(gè)細(xì)胞/井)中加入上述的T細(xì)胞(5×105個(gè)細(xì)胞/井)、PPD(純化的蛋白衍生物，最終濃度為2μg/ml)和2％Lewis大鼠血清(在56℃處理30分鐘)。于5％二氧化碳培養(yǎng)箱中在37℃將混合物培養(yǎng)72小時(shí)。此外，加入3H-Tdr(0.5μCi/井)，然后再培養(yǎng)24小時(shí)?；厥占?xì)胞，測定結(jié)合入細(xì)胞中的3H-Tdr的放射性。恰在加入PPD之前將試驗(yàn)藥物加入細(xì)胞混懸液中，并觀察其對細(xì)胞中3H-Tdr結(jié)合量的影響。
結(jié)果示于表5中，本發(fā)明化合物對PPD刺激的T細(xì)胞生長具有抑制活性。表5
下述的參照實(shí)施例和實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)解釋本發(fā)明，但不對其范圍構(gòu)成限制。參照實(shí)施例1將濃縮硫酸(0.3ml)加入2-氨基-3′,4′-二甲氧基-4,5-亞乙基二氧基二苯酮(6.5g)、4-氯乙酰乙酸乙酯(3.7g)和乙酸(60ml)的混合物中，所得混合物于100℃攪拌3小時(shí)。減壓濃縮反應(yīng)混合物，殘余物注入水中，用2N NaOH調(diào)至堿性，用氯仿提取。水洗氯仿層并干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，從用氯仿/乙酸乙酯(7∶3,V/V)洗脫出的級分中，得到2-氯甲基-4-(3,4-二甲氧苯基)-6,7-亞乙二氧基喹啉-3-甲酸乙酯(5.5g,60％)。于丙酮中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.197-198℃。元素分析計(jì)算值C23H22NO6Cl:
C,62.24；H,5.00；N,3.16測定值C,61.95；H,5.15；N,3.01.參照實(shí)施例2至25按參照實(shí)施例1的相同方法制得表6至8中化合物。
表6
注1)NMR(δppm)in CDCl3:0.92(3H,t,J=7.2Hz),4.06(2H,q,J=7.2Hz),5.03(2H,s),7.33-7.37(2H,m),7.50-7.55(3H,m),7.90-7.98(2H,m),8.26(1H,d,J=9.4Hz).
表7
表8
參照實(shí)施例26將濃硫酸加入2-氨基-4,5,3′,4′-四甲氧基二苯酮、乙酰乙酸乙酯和乙酸的混合物中，得到的混合物按參照實(shí)施例1的相同方法處理，得6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(83％)，于乙醇中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m p.147-148℃。參照實(shí)施例27
將濃硫酸加入2-氨基-4,5,3′,4′-四甲氧基二苯酮、乙酰乙酸丙酯和乙酸的混合物中，得到的混合物按參照實(shí)施例1的相同方法處理，得6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸丙酯(79％)，于乙酸乙酯/異丙醚中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.153-155℃。
參照實(shí)施例28將濃硫酸加入2-氨基-4,5,3′,4′-四甲氧基二苯酮、乙酰乙酸丁酯和乙酸的混合物中，得到的混合物按參照實(shí)施例1的相同方法處理，得6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸丁酯(53％)，于乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.119-120℃。參照實(shí)施例29將6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-甲基喹啉-3-甲酸乙酯(411mg)、N-溴琥白酰亞胺(NBS)(214mg)、2,2′-偶氮二(異丁腈)(10mg)和四氯化碳(10ml)的混合物攪拌回流5小時(shí)，水洗反應(yīng)混合物，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(10∶1,V/V)洗脫出的級分得到2-溴甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(285mg,58％)，于乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.135-136℃。元素分析計(jì)算值C23H24NO6Br:
C,56.34；H,4.93；N,2.86測定值C,55.98；H,5.23；N,2.62.參照實(shí)施例30按參照實(shí)施例29的相同方法，制得了2-溴甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-喹啉-3-甲酸丙酯(48％)，于乙酸乙酯/異丙醚中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.160-161℃。元素分析計(jì)算值C24H26NO6Br:
C,57.15；H,5.20；N,2.78測定值C,56.75；H,5.30；N,2.68.參照實(shí)施例31按參照實(shí)施例29的相同方法，制得了2-溴甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-喹啉-3-甲酸丁酯(56％)，于乙酸乙酯/乙醚中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.160-161℃。元素分析計(jì)算值C25H28NO6Br:
C,57.92；H,5.44；N,2.70測定值C,57.96；H,5.53；N,2.50.參照實(shí)施例32將2-氯甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(3.0g)、間氯過苯甲酸(85％,2.3g)和甲醇(40ml)的混合物回流下攪拌2小時(shí)，減壓蒸去反應(yīng)混合物中的溶劑，殘余物倒入氯仿中，水洗氯仿層，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(6∶4,V/V)洗脫出的級分得到2-氯甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯1-氧化物(2.0g,65％)，于丙酮/異丙醚中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.193-194℃。元素分析計(jì)算值C23H24NO7Cl:
C,59.81；H,5.24；N,3.03測定值C,59.69；H,5.32；N,3.05.參照實(shí)施例33將三氯化鋁粉末(6.7g)加入2-氨基-4,5,3′,4′-四甲氧基二苯酮(8.0g)和氯乙腈(25ml)的混合物中，所得混合物于100℃攪拌2小時(shí)后倒入水中，用氯仿提取，水洗氯仿層，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(10∶1,V/V)洗脫出的級分得到2-氯甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉-3-甲酸乙酯(4.9g,52％)，于丙酮中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.183-184℃。參照實(shí)施例34將2-氯甲基-6,7-二乙氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(7.1g)、三苯基膦(3.9g)和甲苯(70ml)的混合物回流下攪拌2小時(shí)，冷卻后，過濾分離出沉淀的固體，得氯化[6,7-二乙氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基-三苯基鏻(9.6g,87％),m.p.172-174℃(分解)。
參照實(shí)施例35按參照實(shí)施例34的相同方法，制得了氯化[6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基鏻，m.p.200-202℃(分解)。參照實(shí)施例36
按參照實(shí)施例34的相同方法，制得了氯化[6,7-二甲氧基-4-(4-甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基,m.p.178-180℃(分解)。參照實(shí)施例37按參照實(shí)施例34的相同方法，制得了氯化[6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]甲基三苯基，m.p.208-210℃(分解)。參照實(shí)施例38按參照實(shí)施例1的相同方法制得了2-氯甲基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-6-甲基喹啉-3-甲酸乙酯，于乙醇中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.125-126℃。參照實(shí)施例39將碘化鈉(1.68g)和甲基乙基酮(15ml)的混合物于80℃攪拌1小時(shí)后，加入2-氯-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.0g)，所得混合物同溫下攪拌12小時(shí)，濾除不溶物，減壓濃縮濾液，殘余物倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余的油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(1∶1,V/V)洗脫出的級分得到6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-碘甲基喹啉-3-甲酸乙酯(1.4g,58％)，于乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.170-171℃。元素分析計(jì)算值C23H24NO6I:
C,51.41；H,4.50；N,261測定值C,51.25；H,4.53；N,2.58實(shí)施例1將2-氯甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(3.0g)、1-乙基-2-巰基咪唑(1.0g)、碳酸鉀(1.1g)和N,N-二甲基甲酰胺(30ml)的混合物室溫下攪拌3小時(shí)后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(3∶2,V/V)洗脫出的級分得到2-[(1-乙基咪唑-2-基)硫基甲基]-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(2.8g,78％)，于乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.157-158℃。元素分析計(jì)算值C28H31N3O6S:
C,62.55；H,5.81；N,7.82測定值C,62.55；H,5.84；N,7.79.實(shí)施例2冰冷卻下，將間氯過苯甲酸(85％,830mg)一點(diǎn)一點(diǎn)地加入6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(3.0g)的二氯甲烷(75ml)溶液中，室溫下攪拌2.5小時(shí)后，相繼用5％NaHSO3水溶液、飽和的NaHCO3水溶液和水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用乙酸乙酯/甲醇(10∶1,V/V)洗脫出的級分得到6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)亞磺?；谆鵠喹啉-3-甲酸乙酯(1.8g,58％)，于丙酮/乙醚中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.193-194℃。元素分析計(jì)算值C27H29N3O7S:
C,60.10；H,5.42；N,7.79測定值C,59.80；H,5.60；N,7.51實(shí)施例3按實(shí)施例2的相同方法制得2-[(2-苯并咪唑基)亞磺?；谆鵠-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯，于丙酮中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.160-161℃。元素分析計(jì)算值C30H29N3O7S:
C,62.6O；H,5.08；N,7.30測定值C,62.21；H,5.10；N,7.09.實(shí)施例4冰冷卻下，將間氯過苯甲酸(85％,2.5g)一點(diǎn)一點(diǎn)地加入6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(2.5g)的二氯甲烷(60ml)溶液中，室溫下攪拌4小時(shí)后，相繼用5％NaHSO3水溶液、飽和的NaHCO3水溶液和水洗，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用乙酸乙酯/甲醇(10∶1,V/V)洗脫出的級分得到6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)磺?；谆鵠喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g,58％)，于丙酮/乙醚中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.183-184℃。元素分析計(jì)算值C27H29N3O8S:
C,58.37；H,5.26；N,7.56測定值C,58.46；H,5.24；N,7.20.實(shí)施例5按實(shí)施例4的相同方法制得2-[(2-苯并咪唑基)磺?；谆鵠-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯，于丙酮/異丙醚中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.181-182℃。元素分析計(jì)算值C30E29N3O8S:
C,60.90；H,4.94；N,7.10測定值C,60.76；H,4.86；N,7.09實(shí)施例6室溫下將氯化氫的乙醇溶液(27％,1.3g)滴入6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(4.99)的乙醇(100ml)溶液中。減壓蒸去約2/3溶液后加入乙醚，過濾分離出沉淀的結(jié)晶，將其于異丙醇中重結(jié)晶，得6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯鹽酸鹽-水合物(3.0g,55％)，無色棱狀結(jié)晶，m.p.133-134℃。元素分析計(jì)算值C27H29N3O6S·HCl·H2OC,56.10；H,5.58；N,7.27測定值C,55.84；H,5.72；N,7.16.實(shí)施例7
將2-氯甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸丙酯(3.3g)、2-巰基-1-甲基咪唑(821mg)、碳酸鉀(1.08g)和N,N-二甲基甲酰胺(60ml)的混合物室溫下攪拌3小時(shí)后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，減壓蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用氯仿/乙酸乙酯(7∶3,V/V)洗脫出的級分得到6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-乙基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸丙酯(1.77g,51％)，于丙酮/異丙醚中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.131-132℃。元素分析計(jì)算值C28H31N3O6S:
C,62.55；H,5.81；N,7.82測定值C,62.18；H,5.72；N,7.73.實(shí)施例8按實(shí)施例7的相同方法，制得了6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸丁酯(60％)，于乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.131-132℃。元素分析計(jì)算值C29H33N3O6S:
C,63.14；H,6.03；N,7.62測定值C,62.87；H,6.00；N,7.39.實(shí)施例9按實(shí)施例1的相同方法，制得了6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸甲酯(69％)，于丙酮/乙醚中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.159-160℃。元素分析計(jì)算值C26H27N3O6S:
C,61.28；H,5.34；N,8.25測定值C,61.05；H,5.59；N,8.13.實(shí)施例10按實(shí)施例1的相同方法,制得了6,7-二甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(89％),油狀物。
NMR(δppm)in CDCl3:0.90(3H,t,J=7Hz),3.34(3H,s),3.70(3H,s),3.74(3H,s),3.98(2H,q,J=7Hz),4.03(3H,s),4.64(2H,s),6.66(1H,s),6.86(1H,s),7.01-7.16(4H,m),7.34(1H,s),7.45(1H,雙t,J=8和2Hz).
將上述的油狀物溶于乙醇(15ml)中，加入氯化氫的乙醇溶液(23％，1.2g)，減壓蒸去溶劑，得6,7-二甲氧基-4-(2-甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(2.0g)，于乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得淡黃色棱狀結(jié)晶，m.p.180-181℃。
元素分析計(jì)算值C26H27N3O5S·HCl·1/2H2OC,57.93；H,5.42； N,7.80測定值C,58.05；H,5.32；N,7.72.實(shí)施例11按實(shí)施例1的相同方法，制得了6,7-二甲基-4-(3,4-二甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(97％)，油狀物。
NMR(δppm)in CDCl3:0.93(3H,t,J=7Hz),2.31(3H,s),2.32(3H,s),2.35(3H,s),2.44(3H,s),3.42(3H,s),4.03(2H,q,J=7Hz),4.61(2H,s),6.88(1H,d,J=1Hz),7.03-7.10(3H,m),7.23(1H,d,J=8Hz),7.35(1H,s),7.7 8(1H,s).
將上述的油狀物溶于乙醇(10ml)中，加入氯化氫的乙醇溶液(23％,0.584g)，減壓蒸去溶劑，得6,7-二甲基-4-(3,4-二甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯鹽酸鹽(1.1g)，于乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得淡黃色棱狀結(jié)晶，m.p.133-134℃。
元素分析計(jì)算值C27H29N3O2S·HCl·3/2H2OC,62.00；H,6.36；N,8.03測定值C,62.31；H,6.01；N,7.98.實(shí)施例12按實(shí)施例1的相同方法,制得了6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯1-氧化物(69％)，于乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.171-172℃。元素分析計(jì)算值C27H29N3O7S:
C,60.10；H,5.42；N,7.79測定值C,60.29；H,5.53；N,7.49.實(shí)施例13-72按實(shí)施例1的相同方法，制得了表9至17中化合物。
表9
表10
表11
表12
表13
表14
表15
表16
表17
實(shí)施例73-75按實(shí)施例1的相同方法，制得了表18中化合物。表18
實(shí)施例76將2-氯甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉(4.5g)、2-巰基乙醇(1.13g)、碳酸鉀(2.8g)和N,N-二甲基甲酰胺(50ml)的混合物室溫下攪拌2小時(shí)后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸除溶劑，得-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(2-羥基乙硫基)甲基]喹唑啉(4.1g,82％)，于乙醇中重結(jié)晶得無色棱狀結(jié)晶，m.p.154-155℃。實(shí)施例77-83按實(shí)施例76的相同方法制備了表19中化合物。
表19
實(shí)施例84-86按實(shí)施例2的相同方法制備了表20中化合物。表20
實(shí)施例87將氯化[6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基鏻(17.4g)于室溫下加入乙醇鈉的乙醇溶液(由0.62g Na和150ml乙醇制備)中，然后滴入2-甲酰基-1-甲基咪唑(3.7g)的乙醇(20ml)溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，例入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用氯仿/甲醇(100∶1,V/V)洗脫出的級分得到(E)-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(8.3g,67％)，于乙醇中重結(jié)晶得無色棱狀結(jié)晶，m.p.206-208℃。
從隨后洗脫出的級分中得(Z)-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(2.6g,21％)，油狀物。NMR(δppm CDCl3):0.96(3H,t,J=7H2),3.35(3H,s),3.78(3H,s),3.87(3H,s),3.96(3H,s),3.97(3H,s),3.98(2H,q,J=7H2),6.69(1H,d,J=12Hz),6.8-7.1(7H,m),7.13(1H,s).
在5％鈀/炭存在下于乙醇/四氫呋喃(1∶1,V/V)中，將(E)-和(Z)-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯分別在一個(gè)大氣壓的氫氣壓力下氫化，得到-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯，于乙醇中重結(jié)晶得無色棱狀結(jié)晶，m.p.147-148℃。實(shí)施例88將氯化[6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹唑啉-2-基]甲基三苯基鏻(9.1g)于室溫下加入乙醇鈉的乙醇溶液(由0.394g Na和100ml乙醇制備)中，然后滴入2-甲酰基-1-甲基咪唑(1.7g)的乙醇(10ml)溶液?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，倒入水中，用氯仿提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用氯仿/甲醇(20∶1,V/V)洗脫出的級分得到(E)-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹唑啉(5.1g,82％)，于乙醇/氯仿中重結(jié)晶得元色棱狀結(jié)晶，m.p.254-255℃。元素分析計(jì)算值C24H24N4O4·3/2H2O:
C,62.73；H,5.92；N,12.19測定值C,62.62；H,5.85；N,11.90.
從隨后洗脫出的級分中得(Z)-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹唑啉(0.61g,10％)，于乙醇/氯仿中重結(jié)晶，得無色片狀結(jié)晶，m.p.180-181℃。元素分析計(jì)算值C24H24N4O4·1/2H2O:
C,65.29；H,5.71；N,12.69測定值C,65.28；H,5.66；N,12.42.
在5％鈀/炭存在下于氯仿/乙酸乙酯(1∶1,V/V)中，將(E)-和(Z)-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙烯基]喹唑啉分別在-個(gè)大氣壓的氫氣壓力下氫化，得到6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹唑啉，于乙酸乙酯中重結(jié)晶得無色棱狀結(jié)晶，m.p.170-171℃。實(shí)施例89-94按實(shí)施例87的相同方法制得了表21中化合物。
表21
注1)1/2水合物實(shí)施例95將6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯(9.0g)混懸于乙醇(40ml)中，加入氯化氫乙醇溶液(22％,10g)，室溫下攪拌5分鐘，加入乙醚(150ml)，過濾出沉淀的結(jié)晶，并于乙醇/乙醚中重結(jié)晶，得6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]喹啉-3-甲酸乙酯二鹽酸鹽(9.1g)，淡黃色棱狀結(jié)晶，m.p.154-160℃。元素分析計(jì)算值C28H31N3O6·2HCl·1/3C2H5OH·1/2H2O:
C,57.11；H,6.02；N,6.97測定值C,57.03；H,6.15；N,7.00.
實(shí)施例96將氯化[6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-3-乙氧羰基喹啉-2-基]甲基三苯基鏻(3.0g)于室溫下加入乙醇鈉的乙醇溶液(由0.13g Na和45ml乙醇制備)中，然后加入3-(1-甲基咪唑-2-基)丙醛溶液(0.787g)?；旌衔镉谑覝?cái)嚢?小時(shí)，倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用乙酸乙酯/甲醇(30∶1,V/V)洗脫出的級分得到(E)-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.36g,15％)，油狀物。
NMR(δppm CDCl3):1.03(3H,t,J=7Hz),2.7-3.0(4H,m),3.60(3H,s),3.79(3H,s),3.87(3H,s),3.97(3H,s),4.05(3H,s),4.09(2H,q,J=7Hz),6.7-7.2(8H,m),7.43(1H,s).
從隨后洗脫出的級分中得(Z)-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.2g,8％)，油狀物。
NMR(δppm CDCl3):1.02(3H,t,J=7Hz),2.8-3.2(4H,m),3.58(3H,s),3.80(3H,s),3.88(3H,s),3.96(3H,s),4.05(3H,s),4.07(2H,q,J=7Hz),6.08(1H,dt,J=7.481.4Hz),6.6-7.0(7H,m),7.42(1H,s).
在5％鈀/炭存在下于乙醇/四氫呋喃(1∶4,V/V)中，將(E)-和(Z)-6,7-二甲氧基-4-(3 , 4-二甲氧基苯基)-2-[2-[2-(1-甲基咪唑-2-基)乙基]乙烯基]喹啉-3-甲酸乙酯的混合物在一個(gè)大氣壓的氫氣壓力下氫化，然后用氯化氫乙醇溶液處理，得到6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[4-(1-甲基咪唑-2-基)丁基]喹啉-3-甲酸乙酯，于氯仿/乙酸乙酯中重結(jié)晶，得淡黃色棱狀結(jié)晶，m.p.180-183℃。元素分析計(jì)算值C30H35N3O6·2HCl·H2O:
C,57.69；H,6.29；N,6.73測定值C,57.48；H,6.09；N,6.60.實(shí)施例97將2-氯甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(1.5g)、2-羥基-6-甲基吡啶(0.4g)、碳酯鉀(0.511g)和N,N-二甲基甲酰胺(20ml)的混合物于120℃攪拌2小時(shí)后倒入水中，用乙酸乙酯提取，水洗乙酸乙酯層，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余的油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，由用乙酸乙酯洗脫出的級分得6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(2-甲基-6-吡啶基)氧基甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.79g,46％)，于氯仿/己烷中重結(jié)晶，得黃色棱狀結(jié)晶，m.p.173-174℃。元素分析計(jì)算值C29H30N2O7:
C,67.17；H,5.83；N,5.40測定值C,66.97；H,6.02；N,5.16.實(shí)施例98將2-碘甲基-6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)喹啉-3-甲酸乙酯(9.0g)、2-羥基-1-甲基咪唑(1.8g)、碳酸銀(Ⅰ)(Ag2CO3,5.1g)和苯(100ml)的混合物于50℃攪拌18小時(shí)，濾除不溶物，水洗濾液，干燥(MgSO4)，蒸去溶劑，殘余的油狀物經(jīng)硅膠柱色譜純化，從氯仿/乙酸乙酯(5∶1,V/V)洗脫出的級分中得6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基-2-咪唑基)氧甲基]喹啉-3-甲酸乙酯(0.8g,9％)，于乙酸乙酯/己烷中重結(jié)晶，得無色棱狀結(jié)晶，m.p.151-152℃。元素分析計(jì)算值C27H29N3O7:
C,63.90；H,5.87；N,8.28測定值C,63.74；H,5.87；N,7.99.實(shí)施例99將6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹唑-3-甲酸乙酯(0.6g)、2N NaOH(1.7ml)和乙醇(12ml)的混合物回流6小時(shí)，反應(yīng)混合物真空濃縮，殘余物用水稀釋，用乙酸乙酯洗，用2N HCl酸化并用乙酸乙酯提取。水洗提取液，用MgSO4干燥，真空濃縮得結(jié)晶，于乙醇/乙醚中重結(jié)晶后得6,7-二甲氧基-4-(3,4-二甲氧基苯基)-2-[(1-甲基咪唑-2-基)硫基甲基]喹唑-3-甲酸(0.3g,53％)，無色棱狀結(jié)晶，m.p.213-214℃。元素分析計(jì)算值C25H25N3O6S·1/2H2O:
C,59.51；H,5.19；N,8.32.測定值C,59.38；H,5.40；N,7.93。
權(quán)利要求
1．一種預(yù)防或治療炎性疾病的藥物組合物，該組合物含有式(Ⅰ)化合物或其鹽
式中Y是N原子；X是任意氧化的硫原子或-(CH2)q-，其中q是整數(shù)1至5；R是任意取代的烴基，所述烴基選自具有1-10個(gè)碳原子的脂肪族飽和烴基、具有2-10個(gè)碳原子的脂肪族不飽和烴基、具有3-10個(gè)碳原子的脂肪族飽和環(huán)狀烴基和具有5-6個(gè)碳原子的脂肪族不飽和環(huán)狀烴基；或者R是任意取代的芳族或非芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)具有一個(gè)與X相連接的成環(huán)碳原子并且具有至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子作為成環(huán)原子；A環(huán)和B環(huán)均可任意地帶有至少一個(gè)取代基；k是0或1。
2．按權(quán)要求1的組合物，其中X是-(CH2)q-。
3．按權(quán)要求1的組合物，其中R是任意取代的芳族或非芳族雜環(huán)基團(tuán)，所述雜環(huán)基團(tuán)具有一個(gè)與X相連接的成環(huán)碳原子并且具有至少一個(gè)選自氧、硫和氮的雜原子作為成環(huán)原子。
4．按權(quán)要求1的組合物，其中A環(huán)和B環(huán)各自獨(dú)立地可被相同或不同的1至4個(gè)取代基取代，所述取代基選自鹵原子、硝基、任意取代的烷基、任意取代有羥基、任意取代的硫羥基、任意取代的氨基、任意取代的?；?、任意酯化的羧基和任意取代的芳環(huán)基，而且相鄰的兩個(gè)取代基可以連接在一起形成下式基團(tuán)而組成環(huán)-(CH2)m-或-O-(CH2)n-O-其中m是整數(shù)3至5，n是整數(shù)1至3m
5．權(quán)要求1的組合物，它是抑制關(guān)節(jié)損害的藥劑。
6．權(quán)要求1的組合物，它是抗風(fēng)濕藥劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了含有式(Ⅰ)化合物的抗炎劑。化合物(Ⅰ)中的喹啉化合物是新化合物。還公開了制備它們的方法。
文檔編號A61K31/505GK1223115SQ9810950
公開日1999年7月21日 申請日期1998年5月29日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月29日
發(fā)明者左右田隆, 牧野治彥, 馬場厚生 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社