專利名稱：麻醉劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種麻醉劑，更具體地講，本發(fā)明涉及一種含利多卡因的麻醉劑。
利多卡因是一種經(jīng)典的局部麻醉藥或原料藥，利多卡因在水中不溶解，給制劑帶來(lái)不便。因此，通常需要將利多卡因制成利多卡因鹽酸鹽，解決溶解問(wèn)題，使其變?yōu)樗苄晕镔|(zhì)，在體內(nèi)又轉(zhuǎn)化為利多卡因，發(fā)揮其藥物治療作用。已有一種直接利用利多卡因的方法，是利用大量的揮發(fā)性化合物(VOC物質(zhì))，如乙醇、異丙醇和臭氧消耗物等，這種方法制成的藥品有以下缺點(diǎn)(1)局部刺激性強(qiáng)，(2)大量的揮發(fā)性有機(jī)化合物(VOC物質(zhì))帶來(lái)大氣污染，(3)成本增加，(4)臭氧消耗物，如氟利昂，破壞對(duì)大氣臭氧層。
為了克服上述缺點(diǎn)，本發(fā)明以廉價(jià)、無(wú)污染的水、二甲醚和乙醇組成混和溶劑，制成含利多卡因的麻醉劑，其中乙醇的含量足以使水和二甲醚以任意比例混和。
因此，本發(fā)明提供了一種含利多卡因的麻醉劑，由利多卡因溶于一種溶劑系統(tǒng)組成，其中該溶劑系統(tǒng)以重量計(jì)組成如下水(藥用級(jí)) 93-1％二甲醚(藥用級(jí)) 1-93％乙醇(藥用級(jí)) 6-10％且溶解后利多卡因以重量計(jì)占該麻醉劑的百分含量為0.5-60％。
上述組合物中不含氟利昂，乙醇的含量可以盡量減少，但不低于6％；根據(jù)不同的使用需要，水和二甲醚可在上述范圍內(nèi)任意選擇。
本發(fā)明還提供了一種本發(fā)明上述組合物的氣霧劑，其中二甲醚不但是混和溶劑的一部分，它還作為拋射劑。
二甲醚作為一種拋射劑在現(xiàn)在技術(shù)中是已知的。Brown-AR等，在Propellant-driven aerosols of functional proteins as potentialtherapeutic agents in the respiratory tract.Immunopharmacology.1994；11-12；28(3)241-57中討論了使用二甲醚作為拋射劑的氣霧劑拋射免疫抗原、胞質(zhì)和其它功能性蛋白質(zhì)治療呼吸道病變的可能性。Bohnenn-LJM等，在DME(dimethyl ether)further data on thisalternative propllant.ManuChem-Aerosol News；4939，63，Aug，1978中重點(diǎn)闡述了氣霧劑中作為拋射劑的純凈二甲醚的理化特性。
本發(fā)明人進(jìn)行了利多卡因表明麻醉和傳導(dǎo)兩方面共四項(xiàng)試驗(yàn)，進(jìn)行藥效學(xué)研究。這四項(xiàng)試驗(yàn)分別為兔眼、蛙皮膚和蛙離體坐骨神經(jīng)—腓腸肌標(biāo)本法、大白鼠離體坐骨神經(jīng)法。結(jié)果表明1. 4％利多卡因氣霧劑具有表面麻醉作用，作用較4.62％的鹽酸利多卡因注射液起效快，維持時(shí)間長(zhǎng)。
2.本劑型表面麻醉最低有效濃度為1％，隨著藥物濃度增加維持時(shí)間延長(zhǎng)。本品給藥1min作用平均維持時(shí)間為40.0±18.71min，比4.62％鹽酸利多卡因注射液給藥3min作用維持時(shí)間長(zhǎng)。
3.通過(guò)蛙皮膚刺激法，測(cè)得的本品表面麻醉潛伏期短，2％利多卡因氣霧劑與4.62％鹽酸利多卡因注射液潛伏期相當(dāng)，表明氣霧劑用于表面麻醉透入組織速度快。
4.通過(guò)傳導(dǎo)麻醉的兩個(gè)實(shí)驗(yàn)說(shuō)明，1％、2％及4％利多卡因氣霧劑均具有傳導(dǎo)麻醉作用。
急性毒性和局部刺激性試驗(yàn)表明，本發(fā)明組合物安全性好，刺激性小。
皮膚急毒以最大濃度和最大劑量(每鼠約700mg)的利多卡因氣霧劑噴于大鼠的完整與破損的皮膚，結(jié)果表明在此劑量下的利多卡因氣霧劑對(duì)完整與破損皮膚的大鼠無(wú)毒性反應(yīng)，故可認(rèn)為大鼠對(duì)利多卡因氣霧劑的LD0＞350mg/kg，按體表面積比折算相當(dāng)于成人每次用量(100mg)的314倍。
粘膜急毒以最大濃度和最大容量的利多卡因氣霧劑約每鼠230mg噴霧于大鼠咽喉部，未見(jiàn)動(dòng)物出現(xiàn)毒性反應(yīng)及死亡，表明在此劑量下利多卡因氣霧劑粘膜用藥對(duì)大鼠無(wú)毒性反應(yīng)。故可認(rèn)為大鼠對(duì)利多卡因氣霧劑LD0＞920mg/kg，按體表面積比折算相當(dāng)于成人每次用藥量(約100mg)的103倍。
皮膚刺激利多卡因氣霧劑對(duì)家兔完整皮膚一次或連續(xù)七次(7天)給藥均無(wú)刺激，對(duì)家兔破損皮膚一次或多次給藥有輕微的刺激作用。
粘膜刺激家兔咽喉粘膜給予利多卡因氣霧劑，劑量相當(dāng)于臨床成人每次用量，結(jié)果一次和多次給藥均未見(jiàn)粘膜刺激反應(yīng)。
皮膚過(guò)敏各組動(dòng)物均無(wú)哮喘、站立不穩(wěn)等全身過(guò)敏反應(yīng)。各組動(dòng)物于末次給藥后去除藥物即刻觀察至72小時(shí)后，除了陽(yáng)性對(duì)照組2，4——二硝基氯苯組動(dòng)物在去除藥物72小時(shí)內(nèi)有不同程度大紅斑與水腫外，其余各組均無(wú)紅斑或水腫反應(yīng)。利多卡因氣霧劑經(jīng)皮膚多次給藥無(wú)致敏作用。
臨床研究結(jié)果表明(見(jiàn)試驗(yàn)實(shí)施例2)，在利多卡因氣霧劑用于氣管插管的喉部粘膜麻醉試驗(yàn)中，利多卡因有很好的表面麻醉作用，利多卡因氣霧劑用于氣管插管，療效明顯優(yōu)于鹽酸利多卡因注射液手動(dòng)噴射方法，無(wú)明顯不良反應(yīng)。氣霧劑具有霧化效果好、表面覆蓋均勻、深度可達(dá)到聲門(mén)及氣管、藥物穩(wěn)定、一次性噴霧管的使用避免了交叉感染、麻醉均勻、使用方便、勞動(dòng)強(qiáng)度很低等優(yōu)點(diǎn)。同時(shí)開(kāi)發(fā)了取代氟里昂的藥用拋射劑二甲醚，為更多的原料藥的氣霧劑型的開(kāi)發(fā)提供輔料(溶劑/拋射劑)，值得推廣使用。
制劑實(shí)施例1氣霧劑組分利多卡因 1200g乙醇 3800g注射用水 25000g二甲醚 20000g將上述組分混和，制成50000克溶液，灌成1000罐，每罐50克，含利多卡因1.2克。
本制劑中濃度為2.4％(不計(jì)拋射劑4％)試驗(yàn)實(shí)施例1二甲醚溶解利多卡因?qū)嶒?yàn)(一)試驗(yàn)?zāi)康淖C實(shí)DME在制劑中除作為拋射劑外可同時(shí)作為溶劑，并求出利多卡因游離堿在DME中的大致溶解度。
(二)試驗(yàn)器材透明耐高壓試樣管4只；利多卡因游離堿，大同藥廠生產(chǎn)，符合USPXXIII，及英國(guó)藥典93版，批號(hào)960602；500克裝二甲醚，中山市凱達(dá)精細(xì)化工股份有限公司提供，純度99.95％。天平，精度10Mg。
(三)試驗(yàn)方法取一分游離堿(5.0g)，小心放入高壓試樣管，配以閥門(mén)后旋緊，高壓試樣管正置與二甲醚罐對(duì)接，每次罐入少量的二甲醚(約0.5g以下)，搖擺試管，觀察高壓試樣管內(nèi)的溶解情況，至完全溶解后稱出加入DME的量，重復(fù)20次，求出1g利多卡因能在多少ml完全溶解的平均DME量。
(四)加入量試驗(yàn)結(jié)果(當(dāng)時(shí)當(dāng)?shù)貧庀筚Y料濕度90％，溫度18℃)次 數(shù) 利多卡因堿(G) 二甲醚的量(G) 二甲醚的量(ML) 溶解度15.01 2.55 3.86 1∶0.772 5 2.58 3.91 1∶0.7835.02 2.57 3.89 1∶0.784 5 2.55 3.86 1∶0.775 5 2.59 3.92 1∶0.786 5 2.52 3.81 1∶0.7675.01 2.55 3.86 1∶0.778 5 2.56 3.88 1∶0.7895.03 2.53 3.83 1∶0.7610 5.01 2.58 3.91 1∶0.7811 5.01 2.53 3.83 1∶0.7612 5.02 2.56 3.88 1∶0.7713 5.01 2.55 3.86 1∶0.7714 5.03 2.54 3.84 1∶0.76155 2.55 3.86 1∶0.7716 5.02 2.6 3.94 1∶0.78175 2.59 3.92 1∶0.7818 5.01 2.52 3.81 1∶0.7619 5.02 2.5 3.78 1∶0.7520 5.01 2.54 3.84 1∶0.77溶解度1∶0.77±0.00918結(jié)果顯示1份利多卡因能在不到1份二甲醚中完全溶解，根據(jù)中國(guó)藥典規(guī)定，利多卡因在DME中極易溶，在18℃時(shí)的大致溶解度是1∶0.77。
試驗(yàn)實(shí)施例2利多卡因氣霧劑用于氣管插管表面粘膜麻醉一、臨床驗(yàn)證目的主要考察利多卡因氣霧劑用于氣管插管表面麻醉效果和不良反應(yīng)，并與原給藥方法(手動(dòng)噴槍)及原藥(2％鹽水利多卡因，對(duì)照組)進(jìn)行對(duì)比驗(yàn)證。
二、試驗(yàn)設(shè)計(jì)根據(jù)中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥政局1993年7月頒發(fā)的新藥(西藥)臨床研究指導(dǎo)原則進(jìn)行設(shè)計(jì)，并經(jīng)參試單位和研制單位共同商討。
(一)適應(yīng)癥1.入選標(biāo)準(zhǔn)18～65歲、張口度良好，無(wú)小下頜、無(wú)短頸、ASA I～I(xiàn)I級(jí)擇期手術(shù)的男女住院病人。
2.排除標(biāo)準(zhǔn)不能列入受試對(duì)象(有以下情況之一者)①患有嚴(yán)重的心、腦、肝、腎、呼吸系統(tǒng)和血液系統(tǒng)等疾病；②有麻醉藥過(guò)敏者；③妊娠期或哺乳期婦女；④無(wú)法合作者；⑤酗酒及吸毒者；⑥有氣管插管全麻禁忌者。
3.剔除標(biāo)準(zhǔn)用藥后出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)而中止用藥或改變麻醉方案者，若用藥量未超過(guò)原計(jì)劃用藥量的50％，不納入療效評(píng)價(jià)，但列入不良反應(yīng)分析。
(二)驗(yàn)證方法(分組方法)采用多中心、單盲、隨機(jī)方法。
(三)病例數(shù)1.氣霧劑驗(yàn)證組 50例；2.手動(dòng)噴槍對(duì)照組30例。
(四)給藥方案氣霧劑驗(yàn)證組兩次噴藥共含利多卡因約64mg，第1次和第2次噴藥時(shí)間間隔5分鐘，每次二噴，每噴1秒。推注肌松藥司可林后插管。
手動(dòng)噴槍對(duì)照組兩次噴藥共含利多卡因約64mg，第1次和第2次噴藥時(shí)間間隔5分鐘，每次噴藥捏皮球16～32下(根據(jù)不同噴槍加以校對(duì))，推注肌松藥司可林后插管。
(五)觀察項(xiàng)目及指標(biāo)1.心血管反應(yīng)指標(biāo)有創(chuàng)血壓(收縮壓SBP、舒張壓DBP、平均動(dòng)脈壓MAP)、心率(HR)及ECG的變化。
采集時(shí)間分別為A時(shí)指第一次噴喉前；B時(shí)指第一次噴喉后5分鐘刺激舌根部時(shí)；C時(shí)指靜脈推注咪唑安定患者入睡后；D時(shí)指第二次噴喉后即將喉鏡置入時(shí)。
氣管插管即時(shí)及插管后1、2、3、4、5分鐘。
2.局部麻醉效果指標(biāo)采集時(shí)間B時(shí)和D時(shí)惡心分級(jí)無(wú)、輕、中、重吞咽動(dòng)作(置喉鏡時(shí))無(wú)、偶然、頻繁；咳嗽無(wú)、輕、輕、中、重；3.局麻藥不良反應(yīng)
第一次噴喉后有耳鳴、頭昏、肌顫、抽搐、驚厥的發(fā)生頻數(shù)。
4.血液生化指標(biāo)AST、ALT、TBIL、BUN、CRE采集時(shí)間為術(shù)前及插管后24小時(shí)。
(六)驗(yàn)證具體步驟1.兩組患者術(shù)前30分鐘肌注東莨菪堿0.3mg。
2.入手術(shù)室后均行左側(cè)橈動(dòng)脈穿刺，行連續(xù)有創(chuàng)動(dòng)脈測(cè)壓，心電圖(ECG)監(jiān)測(cè)和無(wú)創(chuàng)SpO2監(jiān)測(cè)。
3.①兩組患者均于實(shí)驗(yàn)開(kāi)始，張口發(fā)“啊”音時(shí)，按上述(四)方法給予噴藥；②5分鐘后以棉簽刺激患者舌根部檢測(cè)有無(wú)舌根反射；③以咪唑安定0.2mg/kg靜脈慢推注，待患者呼之不應(yīng)，睫毛反射消失；④置入喉鏡，暴露聲門(mén)后，對(duì)準(zhǔn)聲門(mén)部進(jìn)行第二次噴經(jīng)，退出喉鏡；⑤先后以芬太尼2ug/kg和司可林2mg/kg靜脈推注；⑥司可林推完后60～90秒內(nèi)再次以喉鏡暴露聲門(mén)，行氣管內(nèi)插管。
⑦5分鐘后靜脈注射萬(wàn)可松0.08～0.1mg/kg，以N2O+異氟醚和萬(wàn)可松維持麻醉。
(七)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)1.麻醉局部反應(yīng)計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目及分級(jí) 計(jì)分惡心無(wú) 0輕 1中 2重 3吞咽動(dòng)作(置喉鏡時(shí))無(wú) 0偶然 1頻繁 2咳嗽無(wú) 0輕 1中 2重 3惡心和咳嗽分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)同胃鏡部分。
局部麻醉療效分級(jí)及計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)好0分較好1分中2～3分差＞3分2.心血管反應(yīng)分級(jí)及計(jì)分標(biāo)準(zhǔn)插鏡即時(shí)血壓和第一次噴喉前(A時(shí))血壓相比。
輕收縮壓上升幅度＜10％ 0分中收縮壓上升幅度10％～＜20％1分較重收縮壓上升幅度20％～＜30％ 2分重收縮壓上升幅度≥30％ 3分3.麻醉效果總評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)以局部麻醉療效計(jì)分和心血管反應(yīng)計(jì)分之和計(jì)算麻醉總療效優(yōu)0分良1～2分中3～4分差＞4分
(八)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所有資料經(jīng)計(jì)算機(jī)處理。用SPSS軟件及POMS軟件作統(tǒng)計(jì)分析。兩組計(jì)量資料比較用t檢驗(yàn)；率比較用卡方檢驗(yàn)。等級(jí)資料用Ridit分析。以P＜0.05為統(tǒng)計(jì)顯著界限。
三、驗(yàn)證結(jié)果(一)實(shí)際各組患者入選數(shù)氣霧劑組50手動(dòng)噴槍組30(二)兩組患者基本情況分析及可比性分析表1.兩組患者基本情況分析及可比性分析(一)氣霧劑組(n＝50)手動(dòng)噴槍組(n＝30)N ％ N ％性別男性3162 12 40女性1938 18 60 0.056年齡(y)＜30 8162 730- 2448 13 43 ＞0.0550- 1836 15 50表2兩組患者基本情況分析及可比性分析(二)氣霧劑組(n＝50) 手動(dòng)噴槍組(n＝30)X±SDX±SD年齡(y)44.20±12.44 47.97±12.76 0.198體重(Kg) 54.96±8.36 56.77±10.53 0.399兩組之間患者一般資料比較無(wú)顯著性差異，具可比性。(三)療效分析表3病人癥狀評(píng)價(jià)氣霧劑組(n＝50) 手動(dòng)噴槍組(n＝30)P值N ％ N ％惡心無(wú)39 78 12 40輕10 20 11 37 ＜0.05中1 2 6 20重0 0 1 3吞咽動(dòng)作無(wú)37 74 13 43偶然 13 26 16 54 ＜0.05頻繁 0 0 1 3咳嗽無(wú)29 58 18 60輕15 30 2 7＞0.05中5 10 8 26重1 2 2 7氣霧劑組同手動(dòng)噴槍組比較，惡心及吞咽動(dòng)作程度明顯較輕，咳嗽發(fā)生率在兩組無(wú)顯著性差異。
表4 心血管指標(biāo)-SBP(mmHg)氣霧劑組(n＝50) 手動(dòng)噴槍組(n＝30)P值X±SD X±SDA時(shí) 132.86±16.67 129.03±16.840.327B時(shí) 135.82±17.08 133.70±18.690.605C時(shí) 119.90±14.84 123.43±16.240.323D時(shí) 126.90±16.82 130.47±30.090.498插管后即時(shí) 136.20±25.92 154.07±29.060.0061min 141.46±19.94 151.37±26.770.0632min 129.92±20.95 138.20±26.930.1293min 123.44±19.93 129.07±25.130.2724min 118.28±19.29 124.47±22.290.1945min 115.46±17.87 120.33±20.000.262氣霧劑組插管即時(shí)收縮壓要明顯低于手動(dòng)噴槍組，提示心血管反應(yīng)較經(jīng)。其余各時(shí)相血壓兩組無(wú)顯著性差異。
表5 心血管指標(biāo)-DBP(mmHg)氣霧劑組(n＝50) 手動(dòng)噴槍組(n＝30)P值X±SDX±SDA時(shí) 75.30±13.98 74.90±10.82 0.894B時(shí) 77.64±12.34 77.53±10.69 0.969C時(shí) 72.54±12.08 74.27±15.03 0.574D時(shí) 79.46±15.89 78.47±18.63 0.800插管后即時(shí) 85.02±16.13 96.97±18.70 0.0031min 86.78±16.24 89.80±13.41 0.3942min 78.10±17.18 80.33±13.83 0.5483min 74.30±15.59 76.13±14.35 0.6024min 71.40±13.97 72.87±13.70 0.6485min 71.04±14.19 67.93±10.70 0.304氣霧劑組插管即時(shí)舒張壓要明顯低于手動(dòng)噴槍組，提示心血管反應(yīng)較輕，其余各時(shí)相血壓兩組無(wú)顯著性差異。
表6 心血管指標(biāo)-MAP(mmHg)氣霧劑組(n＝50)手動(dòng)噴槍組(n＝30)P值X±SD X±SDA時(shí)95.36±13.44 94.27±11.050.708B時(shí)97.24±11.83 96.70±11.200.841C時(shí)89.18±11.90 91.63±14.370.412D時(shí)97.86±16.40 95.37±21.970.565插管后即時(shí)103.50±15.04 115.17±21.870.0121min106.78±16.42 110.27±16.650.3632min 97.18±19.09 100.87±18.620.4013min 90.66±16.10 96.67±22.340.1674min 87.64±15.32 91.63±16.730.2795min 96.34±17.91 87.23±13.830.471氣霧劑組插管即時(shí)MAP明顯低于手動(dòng)噴槍組。提示心血管反應(yīng)較輕，其余各時(shí)相無(wú)明顯差異。
表7 心血管指標(biāo)-HR(次/分)氣霧劑組(n＝50) 手動(dòng)噴槍組(n＝30)P值X±SD X±SDA時(shí) 82.46±14.98 89.17±18.68 0.082B時(shí) 85.96±15.86 90.80±20.29 0.238C時(shí) 88.80±11.87 91.83±17.85 0.366D時(shí) 92.02±13.53 88.97±22.19 0.446插管后即時(shí)90.48±13.25 91.73±15.62 0.7031min91.54±11.92 89.17±17.65 0.4752min87.12±10.50 87.07±18.89 0.9873min85.02±10.81 83.57±19.24 0.6664min82.04±11.13 81.27±19.27 0.8205min80.64±11.65 79.47±18.60 0.729各時(shí)相HR在氣霧劑組與手動(dòng)噴槍組間無(wú)明顯差異。
表8 SPO2(％)氣霧劑組(n＝50) 手動(dòng)噴槍組(n＝30)P值X±SD X±SDA時(shí) 97.44±1.3197.27±1.95 0.636B時(shí) 97.84±1.4897.67±1.88 0.648C時(shí) 96.44±3.8697.97±2.16 0.076D時(shí) 97.84±2.3898.30±1.95 0.374插管后即時(shí) 99.38±0.9299.57±0.73 0.3481min 99.48±0.8699.60±0.62 0.5082min 99.50±0.7999.53±0.63 0.8453min 99.48±0.7999.50±0.52 0.7544min 99.54±0.7699.40±0.77 0.4305min 99.58±0.7099.47±0.68 0.482氣霧劑組與手動(dòng)噴槍組SPO2在各時(shí)相均無(wú)明顯差異。
表9 不良反應(yīng)癥狀 氣霧劑組(n＝50)手動(dòng)噴槍組(n＝30)n ％ n ％眩暈 0 00 0面色蒼白 0 00 0冷汗 0 00 0胸悶 0 00 0呼吸困難 0 00 0其它 0 00 0共計(jì) 0 00 0兩組均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)表10 血液生化指標(biāo)氣霧劑組(n＝50) 手動(dòng)噴槍組(n＝30)項(xiàng)目名 用藥前用藥后P值用藥前用藥后p值X±SD X±SDX±SD X±SDAST(u/L)20.40±13.78 23.94±16.17 0.054 24.03±15.92 28.63±21.30 0.201AST(u/L)26.70±16.14 29.62±17.30 0.097 30.63±17.83 34.23±21.69 0.320AST(umol/L) 12.10±6.78 11.28±6.42 0.210 11.05±5.14 10.53±4.92 0.423BUN(mmol/L) 4.53±1.474.50±1.74 0.881 4.81±1.83 4.88±1.75 0.779CRE(umol/L) 81.72±40.66 72.78±18.45 0.076 73.00±14.23 69.97±19.01 0.379兩組試驗(yàn)前后肝腎功能無(wú)明顯改變，兩組間比較也無(wú)明顯差異。
表11 血液生化指標(biāo)異常數(shù)氣霧劑組(n＝50) 手動(dòng)噴槍組(n＝30)項(xiàng)目名 用藥前 用藥后 用藥前 用藥后p值p值n ％ n ％ n ％ n ％AST7 14.0 7 14.01 5 16.7 7 23.3 0.52ALT5 10.0 8 16.0 0.374 13.3 7 23.3 0.32TBIL 24.0 12.01 2 6.7 3 10.0 1BUN00.0 00.0 0 0.0 0 0.0CRE12.0 00.01 1 3.3 1 3.3 1各組用藥前后自身比較及兩組間比較，血液生化指標(biāo)異常數(shù)近似，無(wú)顯著性差異。各異常均為輕度異常，醫(yī)生判斷可能是手術(shù)所致，與試驗(yàn)用藥可能無(wú)關(guān)。
表12 局部麻醉效果、心血管反應(yīng)比較氣霧劑組(n＝50) 手動(dòng)噴槍組(n＝30)p值N ％N ％局部麻醉療效好 23 465 17較好 15 306 20 ＜0.05中 10 20 13 43差 2 46 20心血管反應(yīng)輕 34 688 27中 6 128 27 ＜0.05較重4 83 10重 6 12 11 36與2％鹽酸利多卡因手動(dòng)噴槍組對(duì)照，利多卡因氣霧劑的局部麻醉效果較好、心血管反應(yīng)較輕，兩組比較有顯著性差異(p＜0.05)。
表13 總療效比較氣霧劑組(n＝50) 手動(dòng)噴槍組(n＝30)p值N ％N ％麻醉總療效優(yōu) 15 301 3良 24 489 30 ＜0.05中 10 20 12 40差 1 28 27優(yōu)良率*39 78 10 33 0.0001*以優(yōu)+良計(jì)算優(yōu)良率。
與2％鹽酸利多卡因手動(dòng)噴槍組對(duì)照，利多卡因氣霧劑的局部麻醉效果較好、心血管反應(yīng)較輕，總療效也明顯優(yōu)于對(duì)照組(p＜0.05)。
四、驗(yàn)證結(jié)論1.在局部反應(yīng)方面，氣霧劑組同手動(dòng)噴槍組比較，惡心及吞咽動(dòng)作程度明顯較輕，咳嗽發(fā)生率在兩組無(wú)顯著性差異。提示局部麻醉療效氣霧劑組明顯好于手動(dòng)噴槍組對(duì)照組。
2.在心血管反應(yīng)方面，氣霧劑組插管即時(shí)的收縮壓、舒張壓及平均動(dòng)脈壓均明顯低于手動(dòng)噴槍對(duì)照組，提示氣霧劑組心血管反應(yīng)相對(duì)較輕。
3.麻醉總療效優(yōu)良率在氣霧劑組(78％)要明顯高于手動(dòng)噴槍組(33％)，提示氣霧劑組麻醉效果較手動(dòng)噴槍組好。
4.氣霧劑組和手動(dòng)噴槍組均未發(fā)現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。
5.氣霧劑使用較手動(dòng)噴槍方便、簡(jiǎn)單，可一人完成操作。
綜合評(píng)價(jià)利多卡因氣霧劑用于氣管插管時(shí)咽部表面麻醉的效果明顯優(yōu)于2％鹽酸利多卡因手動(dòng)噴槍，且未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。
五、典型病例患者，男，32歲，因行右肘、腋部疤痕切除術(shù)行全身麻醉?；A(chǔ)血壓124/68mmHg，心率57次/min，噴藥后血壓無(wú)明顯變化，插管即時(shí)血壓上升達(dá)148/90mmHg，心率84次/min，插管后5分鐘血壓恢復(fù)到126/72mmHg，心率57次/min，插管過(guò)程非常順利，無(wú)惡心、嘔吐和咳嗽等反應(yīng)，SPO2無(wú)明顯變化，未發(fā)現(xiàn)任何毒副反應(yīng)。局部麻醉效果非常滿意。
本試驗(yàn)對(duì)本發(fā)明的利多卡因氣霧劑用于氣管插管的臨床效果及安全性進(jìn)行了臨床驗(yàn)證。
對(duì)于氣管插管麻醉，氣霧劑(兩次噴藥，共含利多卡因約64mg，間隔5分鐘。每次二噴，每噴1秒，10分鐘后插鏡)麻醉局部效果明顯優(yōu)于對(duì)照組(2％鹽酸利多卡因手動(dòng)噴槍表面粘膜麻醉，兩次噴藥共含利多卡因約64mg，間隔5分鐘，10分鐘后插鏡)，其心血管反應(yīng)也較輕，麻醉總療效優(yōu)良率氣霧劑組(78％)明顯高于手動(dòng)噴槍組(33％)。無(wú)明顯不良反應(yīng)。
權(quán)利要求
1.一種麻醉劑，其由利多卡因溶于一種溶劑系統(tǒng)組成，其中該溶劑系統(tǒng)以重量計(jì)的組成為水(藥用級(jí)) 93-1％二甲醚(藥用級(jí)) 1-93％乙醇(藥用級(jí)) 6-10％且溶解后利多卡因以重量計(jì)占該麻醉劑的百分含量為0.5-60％
2.權(quán)利要求1所述的麻醉劑，其特征是該組合物是氣霧劑。
3.權(quán)利要求2所述的麻醉劑，其中二甲醚為溶劑和拋射劑。
4.權(quán)利要求1所述的麻醉劑的制備方法，其特征是將所述利多卡因溶解于所述水、二甲醚和乙醇組成的混和溶劑中，制成麻醉劑。
5.權(quán)利要求4所述的麻醉劑的制備方法，其中所述麻醉劑為氣霧劑。
6.權(quán)利要求5所述的麻醉劑的制備方法，其中所述二甲醚為溶劑和拋射劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種麻醉劑,更具體地講,本發(fā)明涉及一種含利多卡因的麻醉劑。該麻醉劑有利多卡因、水、二甲醚和乙醇組成。其療效明顯優(yōu)于鹽酸利多卡因注射液。
文檔編號(hào)A61P23/00GK1258502SQ98126368
公開(kāi)日2000年7月5日 申請(qǐng)日期1998年12月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月30日
發(fā)明者霍義宏, 洪醒華 申請(qǐng)人:順德市第一人民醫(yī)院