專利名稱:5-取代八氫中氮茚止痛藥化合物和7-氧代中間體的制作方法
本發(fā)明包含有某些八氫中氮茚類化合物(包括其酸式加成鹽)，它們的制備方法及應(yīng)用，藥物配方，及其在合成中所用的中間體。3-芳基八氫中氮茚已公開于以下文獻I.Murakoshi，Yakugaku Zasshi，78，594-7頁(1958)，該文摘見CA52卷18409b-18410e欄(1958);Y.Nagai等，Chem.Pharm.Bull.，27(5)，1159-1168頁(1979);H.Stetter等，Journal of Heterocyclic Chemistry，14，573-581頁(1977)。1-苯基中氮茚是由M.G.Reinecke等在Journal of Organic Chemistry，31，4215-4220頁(1966)公開的。喹諾里西啶(Quinolizidine)是由M.E.Rogers在J.of Medicinal Chem.，18卷，11期，1126-1130頁(1975)指出的，而取代的八氫中氮茚是由F.Lions在Proc.Royal.Soc.，N.S.Wales 73，240-252頁(1940)透露的。
本發(fā)明的化合物是下述(Ⅰ)式化合物及其酸加成鹽
式中A代表構(gòu)成3至7元碳環(huán)或含氮的芳香雜環(huán)或飽和雜環(huán)所必要的原子，n是由0至6的整數(shù)，R1是取代基，x是由0至3的整數(shù)。本發(fā)明中還包括藥物配方，(Ⅰ)式化合物的合成方法以及在它們合成中所用的中間體，特別是那些作為止痛藥也是有特效的式(Ⅱ)的化合物。
本發(fā)明的化合物是下述(Ⅰ)式的八氫中氮茚及其藥用酸加成鹽
式中A是構(gòu)成環(huán)系必要的原子，這些環(huán)系可由苯基、萘基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基中選擇;
R1獨立地是氰基;鹵素;烷基;烷氧基;烷硫基;苯硫基;帶乙酰胺基，鹵素或烷基取代基的苯硫基;鹵代烷基;鏈烯基;鏈炔基或環(huán)烯基;或者R1是帶羥基取代基的烷基、鏈烯基或鏈炔基;n是整數(shù)0、1、2、3、4、5或6;x是整數(shù)0、1、2或3，若A是苯基且n是0，則x是1、2或3。
本發(fā)明的藥物配方包括如上所定義的(Ⅰ)式化合物(也包括當(dāng)A是苯基時n是0，x是0的那些化合物)及藥物配方的用法。
詳言之，A是苯基;萘基;約3至7個碳原子的環(huán)烷基，如環(huán)戊基，環(huán)己基;約3至7個碳原子的環(huán)烯基，如環(huán)戊烯基和環(huán)己烯基，如1-環(huán)己烯-1-基;噻吩基，如2-或3-噻吩基;呋喃基，如2-或3-呋喃基;吡咯基如2-或3-吡咯基;吡啶基，如2-、3-或4-吡啶基;噠嗪基，如3-或4-噠嗪基;嘧啶基，如2-，4-或5-嘧啶基;吡嗪基;如2-吡嗪基;或三嗪基，如接在其4或5位上的1，2，3-三嗪基，接在3，5或6位上的1，2，4-三嗪基，接在2位上的1，3，5-三嗪基。
詳言之，如當(dāng)x是2時在A環(huán)上可接兩個不同的R1部分，R1可獨立地是氰基;鹵素，如，氟、氯、溴和碘;1-8個碳原子的烷基，如甲基、乙基、正丙基和仲丁基;1至8個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基和異丙氧基;1至8個碳原子的烷硫基，如甲硫基和乙硫基;苯硫基;取代苯硫基，特別是帶乙酰胺基，氟、氯、溴、碘或1至6個碳原子的烷基、如甲基和乙基等單一部分取代基的苯硫基，取代可發(fā)生在鄰，間，或?qū)ξ簧?，更主要地是發(fā)生在對位上;被一個或多個氟、氯、溴或碘獨立取代的1至8個碳原子的鹵烷基，如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基;2至8個碳原子的鏈烯基如乙烯基，1-丙烯基和2-丙烯基;2至8個碳原子的鏈炔基，如乙炔基，1-丙炔基和2-丙炔基;3至7個碳原子的環(huán)烯基，如環(huán)丙烯基和1-環(huán)己烯基;或帶羥基取代的烷基、烯基或炔基如3-羥基-正丁基，3-羥基-1-正丁烯基和6-羥基-1-正己炔基。
n是0至6的整數(shù)，特別是0-2的整數(shù)。當(dāng)A不是苯基環(huán)時，n特殊地為0。
當(dāng)R1不是鹵素、烷氧基或烷基時，x是0-3的整數(shù)，特別是等于1。
式(Ⅰ)的特有的A-R1環(huán)系包括象鄰-鹵苯基那樣的苯基環(huán)，此處x是1、2或3，R1是鹵素，例如對-溴苯基，鄰-溴苯基，2，4-二溴苯基，2，4-二甲基苯基，間-氟苯基，對-乙酰氨基苯硫基，鄰-溴苯基，2-氯-6-氟苯基和鄰，鄰-二氟苯基。特別是x是1、2或3(如是1)，至少一個R1取代基是在相對于-(CH2)n-部分在苯基環(huán)接點的鄰-位上。
在實例中所指出的(Ⅰ)式的具體的本發(fā)明的化合物包括下述化合物5-環(huán)己基八氫中氮茚，八氫-5-(2-苯乙基)中氮茚，5-(4-溴苯基)八氫中氮茚，5-(2，4-二氯苯基)八氫中氮茚，5-(2-溴苯基)八氫中氮茚，5-(2，4-二甲基苯基)八氫中氮茚，八氫-5-〔(3-三氟甲基)苯基〕中氮茚，和N-〔〔〔4-(反-八氫-5-中氮茚基)苯基〕硫基〕苯基〕乙酰胺。
下述式(Ⅱ)的7-氧代中間體也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)
式中A，R1，n和x的含義如對式(Ⅰ)所述，在這里討論異構(gòu)的情況。
在實例中所指出的本發(fā)明式(Ⅱ)的具體化合物是下述化合物5-環(huán)己基六氫-7(8H)-中氮茚酮，六氫-5-(2-苯乙基)-7(8H)-中氮茚酮，5-(4-溴苯基)六氫-7(8H)-中氮茚酮，5-(2，4-二氯苯基)六氫-7(8H)-中氮茚酮，5-(2-溴苯基)六氫-7(8H)-中氮茚酮鹽酸鹽，5-(2，4-二甲基苯基)六氫-7(8H)-中氮茚酮，和六氫-5-〔(3-三氟甲基)苯基〕-7(8H)-中氮茚酮。
式(Ⅰ)和式(Ⅱ)的化合物可能有各種異構(gòu)體，本發(fā)明包括所有各種單個的對映體、非對映體、外消旋物及其他的異構(gòu)體比率。具體地說是有5-取代的化合物，這些化合物可以下述四種形式存在α-5-R-α-8a-H;α-5-R-β-8a-H;β-5-R-α-8aH;和β-5-R-β-8a-H。
當(dāng)然，對映體的拆分可得到?jīng)]有對映體的鏡象物的單一對映體，這種單一的對映體依其對偏振光的旋光方向用(-)或(+)標(biāo)明。在用于本申請時，“反式”化合物是一種5-位-(CH2)n-取代基和8a氫彼此相反的化合物，例如外消旋物或任一種對映體。因此，在反式分子中，在5和8a位的氫彼此是順向的。在實例中所描述的反應(yīng)順序中，反式化合物稍微易于分離，通常它可在硅膠快速色譜上首先得到。然而，順式化合物也被制造，它可用標(biāo)準(zhǔn)的回收技術(shù)分離。
已被應(yīng)用的(Ⅰ)式和(Ⅱ)式化合物的典型的鹽包括用酸或用糖精制造的鹽，所用的酸有鹽酸，氫溴酸，氫碘酸，高氯酸，硫酸，硝酸，磷酸，乙酸，丙炔酸，乙醇酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，丁二酸，馬來酸，富馬酸，羥基丁二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，苯乙醇酸，甲磺酸，乙磺酸，羥基乙磺酸，苯磺酸，對-甲苯磺酸，環(huán)己基氨基磺酸，水楊酸，對-氨基水楊酸，2-苯氧基苯甲酸，2-乙氧基苯甲酸，那些鹽可用酸與式(Ⅰ)的游離堿反應(yīng)并回收鹽的方法得到。本發(fā)明還包括式(Ⅰ)和式(Ⅱ)化合物的各種水合物和溶劑化物形式及多晶型物。
本發(fā)明的化合物可通過在前述的F.Lions的文章(1940)中說明的路線，或參照下列反應(yīng)圖解來制備反應(yīng)圖解
醛RCHO(其中R是-(CH2)n-C-A-(R1)x)是用氨基丁醛二乙縮醛和丙酮二羧酸二乙酯在水溶性無機酸中室溫下縮合幾天，得到式(Ⅲ)的酮-二酯的粗品，該物未被離析。用水溶性無機酸加熱(Ⅲ)得到酮(Ⅱa)。(Ⅱ)式化合物與肼(或氨基脲)和一種堿金屬氫氧化物發(fā)生Wolff Kischner還原反應(yīng)得到本發(fā)明的式(Ⅰ)的產(chǎn)物。此外，與鋅泵齊和HCl發(fā)生Clemmenson還原反應(yīng)得到一種烯烴或烯烴混合物(Ⅳ)，它們被催化還原成(Ⅰ)。在(Ⅳ)式中，虛線表示在6和7位或在7和8位間有單個的雙鍵。
A環(huán)為苯基R1是鹵素的(Ⅰ)型化合物可以轉(zhuǎn)變?yōu)槠渌难苌?，例如在堿和鈀(0)催化劑存在下用芳硫醇處理可轉(zhuǎn)變?yōu)槿〈谋搅蚧苌铩?br>在八氫中氮茚合成期間R1基團可直接接在-C-A部分上。此外，他們在合成下述5-取代的八氫中氮茚時也可接上。例如，5-(鹵苯基)八氫中氮茚與烷基鋰反應(yīng)可以轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳?yīng)的鋰衍生物。5-(2-鋰苯基)-八氫中氮茚與二甲基二硫醚反應(yīng)得到3-(2-甲基硫苯基)八氫中氮茚。鋰基衍生物與環(huán)己酮反應(yīng)生成接有1-環(huán)己醇的衍生物。當(dāng)5-(2-鹵苯基)八氫中氮茚與氰化亞銅或1-炔在鈀作用下催化偶聯(lián)時可得出相應(yīng)的氰基或炔基衍生物。A環(huán)是環(huán)己基或取代環(huán)己基的(Ⅰ)式化合物，可用在貴金屬催化劑上催化氫化適宜的苯基化合物來制備。這些催化劑如銠、釕或鉑。但是，若在分子中有硫原子時氫化作用不能進行。
根據(jù)反應(yīng)圖解，可以制得非對映異構(gòu)物的混合物，在此混合物中5α，8aβ非對映體更有生物活性，5和8a位上所連接的氫是在同一面的非對映異構(gòu)物的對映體對是主要的。非對映體可用硅膠色譜或分步結(jié)晶法分離。
如果需要，(Ⅰ)式化合物可分離為光學(xué)異構(gòu)物，即對映體。其方法是將與光學(xué)活性的酸(如二-對甲苯基酒石酸)所成的鹽分步結(jié)晶。
本發(fā)明的化合物(Ⅰ)和中間產(chǎn)物(Ⅱ)作為止痛藥的活性可用下面描述的腹部收縮試驗、甩尾試驗或熱板試驗來測定。
乙酰膽堿-溴化物-導(dǎo)致的小鼠腹部收縮試驗Collier等在Brit.J.Pharmacol.Chem.Ther.，32∶295-310，1968，上描述的稍作改良的乙酰膽堿導(dǎo)致小鼠腹部收縮的試驗是一種用來評價鎮(zhèn)痛效力的試驗。將試驗藥物或適當(dāng)?shù)馁x形藥以口服方式給藥(P.O.)，30分鐘以后以每公斤體重5.5毫克的劑量給動物腹腔注射(i.p.)乙酰膽堿溴化物(Matheson，Coleman and Bell，East Rutherford，NJ)。然后將小鼠分成四組放入玻璃鐘罩中觀察10分鐘，觀察扭體的發(fā)生(明確表現(xiàn)為一個收縮波沿著腹壁似尾狀延伸，并拌有身體的歪扭及隨后波及后肢)。抑制扭體的百分率(等于痛覺缺失的%)用以下方法計算抑制扭體的%，即痛覺缺失的%，等于對照動物扭體數(shù)與給藥動物扭體數(shù)之差除以對照動物扭體數(shù)再乘以100。
至少用20只動物作對照，每一藥物處理組也至少用20只動物。用四種劑量來測定各個劑量反應(yīng)曲線和ED50(能抑制扭體發(fā)生率50%的劑量)。ED50值及其95%可信限的測定借助計算機的概率分析進行。
小鼠甩尾試驗最初由D′Amour和Smith在J.Phar-
macol.Exp.Ther.7274-79，1941上描述，后由Vaught and Takemori在J.Pharmacol.Exp.Ther.20886-90，1979作了改良的甩尾試驗，被用來測定鎮(zhèn)痛效力。將小鼠尾巴置于由ITTC，Inc、Mod-33鎮(zhèn)痛測定儀所產(chǎn)生的聚焦的光束通道中，動物對光束產(chǎn)生的有害刺激的反應(yīng)是“甩動”尾巴或?qū)⑽舶鸵瞥龃碳ねǖ馈．?dāng)動物以這種方式反應(yīng)時，將記時器和燈光用手工關(guān)閉，記錄下反應(yīng)的時間。在給藥(通過預(yù)定的途徑)以后的適當(dāng)時間再重復(fù)上述步驟，將這些反應(yīng)時間與給藥前的反應(yīng)時間相比較。鎮(zhèn)痛效應(yīng)的評估標(biāo)準(zhǔn)是給藥動物的反應(yīng)時間超過所有對照動物反應(yīng)時間的平均值之?dāng)?shù)在三倍標(biāo)準(zhǔn)偏差以上。至少用三種劑量，每種劑量用10只動物來組成劑量反應(yīng)曲線。用SAS概率分析得出ED50值(有50%動物產(chǎn)生鎮(zhèn)痛作用的劑量)和95%可信限(如前所述)。
小鼠熱板試驗熱板試驗是一種用來測定鎮(zhèn)痛效力的方法，見Vaught and Chipkin，Eur.J.Pharmacol.79，167-173，1982及其中的參考文獻。在這些試驗中，熱板裝置(Tech-nilab Instruments，Inc.)維持在48±0.05℃。反應(yīng)的測量是從動物放在熱表面上到產(chǎn)生舔或抖動它的后爪的時間間隔。試驗藥物由預(yù)定的途徑給藥，在給藥后的適當(dāng)時間再測定反應(yīng)時間。鎮(zhèn)痛效應(yīng)的評估標(biāo)準(zhǔn)以及計算ED50值和95%可信限的方法如甩尾試驗中所述。動物在所有實驗中采用從查爾斯河飼養(yǎng)場(Charles River Breeders)買來的雄性、無病毒、瑞士CD-1小鼠(18-24g)。動物可隨意取食和飲水，只能使用一次。
在上述的小鼠乙酰膽堿試驗中，各例產(chǎn)生的化合物的ED50值如下例8約為2.5毫克/公斤體重，P.O.;例4b約為6.0毫克/公斤，P.O.;例1b約為9.7毫克/公斤，P.O.。式(Ⅰ)的所有產(chǎn)品都有至少2小時的活性期。
在小鼠甩尾試驗中，例8產(chǎn)生的化合物的ED50值約為45.1毫克/公斤體重，i.p.。
在小鼠熱板試驗中，例8產(chǎn)生的化合物的ED50值約為32.2毫克/公斤體重，i.p.。
關(guān)于式(Ⅱ)的酮類的活性，用小鼠乙酰膽堿扭體試驗測出例5a產(chǎn)生的化合物的ED50值約為55毫克/公斤，P.O.。
基于上述結(jié)果，本發(fā)明的化合物可以用來治療溫血動物，例如人的輕微到中等程度的疼痛，其方式與給予有效鎮(zhèn)痛劑量的鹽酸嘜啶(meperidine hydrochloride)相似。雖然本發(fā)明中各種化合物會隨所處理的疼痛而明顯地有所不同，但對一般體重(70公斤)的人來說，每天1到4次，其有效成分劑量范圍為從約30到400毫克，特別是約30到80毫克到約300到400毫克。
為制備本發(fā)明的藥物制品，將作為活性組分的本發(fā)明的(Ⅰ)或(Ⅱ)式的一種或多種化合物或其鹽，依照常規(guī)藥物混合技術(shù)直接與一種藥用填料混合。填料可有多種品種，這取決于給藥所需的制劑形式，如口服或非腸道(如肌肉注射)給藥。在配制口服劑量的制劑時，任何常用的藥物介質(zhì)都可應(yīng)用。因此，對液態(tài)口服制劑(如懸浮液，酏劑和溶液)，適宜的填料和添加劑包括水，二元醇類，油類，醇類，香味劑，防腐劑，著色劑等。對固態(tài)口服制劑(如粉劑，膠囊劑和片劑)，適宜的填料和添加劑包括淀粉，糖，稀釋劑，成粒劑，潤滑劑，粘合劑，崩解劑等。由于片劑和膠囊劑易于給藥，故它們是最方便的口服劑量單位形式，在這種情況下顯然要用固態(tài)藥物填料。如果需要，可用標(biāo)準(zhǔn)的技術(shù)使片劑覆以糖衣或腸衣。對于非腸道用藥，填料通常包括無菌水，然而其它的配料(如為增加溶解能力和防腐性的配料)也包括在內(nèi)。也可制備可注射的懸浮劑，此時可使用適宜的液態(tài)載體，懸浮劑等。每劑量單位(如每一片劑、膠囊劑、粉劑、注射液、茶匙容量等)藥物制劑中約含有10至500毫克的活性組分。
在下述的實例和通篇說明書中采用以下的縮寫mg(毫克);g(克);kg(千克);ml(毫升);Psi(每平方英寸磅);mp(熔點);Et(乙基);
E(反);Z(順);Et2O(二乙醚);EtOH(乙醇);P.O.(口服，經(jīng)口);i.p.(腹膜內(nèi)的);hplc(高壓液相色譜);hr(小時);N(當(dāng)量);min(分);和C，H，N，O等(元素化學(xué)符號)。除非另有所指，所有溫度以℃(攝氏度)表示，所有的醚均指Et2O。
例1a.5-環(huán)己基六氫-7(8H)-中氮茚酮(式(Ⅱ)A＝環(huán)己基;n＝0;x＝0)將112毫升的3N鹽酸，33.6克(0.3摩爾)的環(huán)己基甲醛和60.7克(0.3摩爾)的1，3-丙酮二羧酸二乙酯加到53.2克(0.33摩爾，90%工業(yè)純)的4-氨基丁醛縮二乙醇在300毫升無水乙醇中的溶液中。反應(yīng)液在室溫攪拌4天。然后加入23克(0.175摩爾)碳酸鉀固體和100毫升蒸餾水，反應(yīng)混合物分為醚和水層。醚層用500毫升6N鹽酸提取。加熱此酸性水溶液到95℃使醚和乙醇完全蒸出，然后將此溶液攪拌下回流過夜。將此反應(yīng)液冷卻至室溫，用3N氫氧化鈉溶液中和使呈堿性再用醚提取，醚層用K2CO3干燥真空蒸發(fā)得到21.2克油。將此油用硅膠快速色譜分離，用95%的己烷，5%丙酮作為洗脫劑。收集得到流出的含第一種主要化合物的餾分，再真空蒸發(fā)溶劑得到4.1克(6.2%產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為一無色的油。
b.5-環(huán)己基八氫中氮茚鹽酸鹽(式(Ⅰ)A＝環(huán)己基;n＝0;x＝0)將0.92毫升(0.0135摩爾)的無水肼和1.6克(0.0289摩爾)的氫氧化鉀加到3.29克(0.0135摩爾)的反式-5-環(huán)己基-7(8H)-中氮茚酮(例1a的化合物)在50毫升的2-羥乙醚中的溶液中。在蒸汽浴上加熱攪拌1小時。然后將此反應(yīng)混合物加熱使其在160-175℃蒸餾2.5小時。收集大約30毫升后，停止加熱。將蒸餾液分為醚和水層。醚層用K2CO3干燥，真空蒸發(fā)得到2.6克油。將此油用硅膠快速色譜分離，用90%己烷，10%丙酮作為洗脫劑。收集得到流出的含第一種主要化合物的餾分，再真空蒸發(fā)溶劑得到2.1克的油。將此油溶解在干燥的乙醚中，用氯化氫乙醚溶液處理，再用乙腈重結(jié)晶得到1.4克(47%產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為一白色的固體，熔點＝248-249℃例2a.六氫-5-(2-苯基乙基)-7(8H)-中氮茚酮(式(Ⅱ)A＝苯基;n＝2;x＝0)將138毫升的3N鹽酸，75.3克(0.372摩爾)的1，3-丙酮二羧酸二乙酯和50克(0.373摩爾)氫化肉桂醛加到66克(0.368摩爾90%工業(yè)純)4-氨基丁醛縮二乙醇在300毫升無水乙醇中的溶液中。反應(yīng)液在室溫攪拌7天。然后將反應(yīng)混合物分為醚和水層。醚層用650毫升6N鹽酸提取。加熱此酸性水溶液到95℃使醚和醇完全蒸出，然后將此溶液在攪拌下回流過夜。將此溶液冷卻至室溫，用3N氫氧化鈉溶液中和呈堿性，再用醚提取。醚層用K2CO3干燥，隨后真空蒸發(fā)得到棕色的油(12.6克)。將此油用硅膠快速色譜分離，用85%己烷，15%丙酮作洗脫劑。收集得到流出的含第一種主要化合物的餾分，真空蒸發(fā)除去溶劑得到4克(4.4%產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物為一油狀物。
b.八氫-5-(2-苯基乙基)中氮茚鹽酸鹽(式(Ⅰ)A＝苯基;n＝2;x＝0)將1.05克(0.033摩爾)的無水肼和2.8克(0.0499摩爾)的氫氧化鉀加到4克(0.0166摩爾)的反式-六氫-5-苯乙基-7(8H)-中氮茚酮(例2a的化合物)在40毫升2-羥基乙基醚中的溶液中。將反應(yīng)混合物在裝有裹著的熱帶的Dean Slarke榻分水器的燒瓶中攪拌、加熱回流3.5小時。將此混合物冷卻至室溫，加入水，再將此混合物用醚提取。醚層用鹽水洗滌，用K2CO3干燥，再真空蒸發(fā)得到一油狀物。將此油用氯化氫乙醚溶液處理，得到的鹽用乙腈重結(jié)晶。第二次用乙腈重結(jié)晶后得到520毫克標(biāo)題化合物，為一灰色的固體(11.8%產(chǎn)率)，熔點162-4℃。
例3a.5-(4-溴苯基)六氫-7(8H)-中氮茚酮(式(Ⅱ)A＝苯基;R1＝4-溴;n＝0;x＝1)將200毫升3N鹽酸，109.2克(0.54摩爾)的1，3-丙酮二羧酸二乙酯和100克(0.54摩爾)的4-溴苯甲醛加到96.8克(0.54摩爾90%工業(yè)純)的4-氨基丁醛縮二乙醇在400毫升無水乙醇的溶液中。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用3N氫氧化鈉溶液中和使呈堿性，再用醚提取。醚層用K2CO3干燥后真空蒸發(fā)除去醚，得到61克油狀物。將此油用硅膠快速色譜分離，以95%己烷，5%丙酮作為洗脫劑。收集流出的含第一種主要化合物的餾分，得到14.7克(9.3%產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為一油狀物。
b.5-(4-溴苯基)八氫中氮茚鹽酸鹽(式(Ⅰ)A＝苯基;R1＝4-溴;n＝0;x＝1)將3.2毫升(0.1摩爾)的無水肼加到14.7克(0.05摩爾)的反式-5-(4-溴苯基)六氫-7(8H)-中氮茚酮(例3a的化合物)在150毫升的2-羥基乙醚的溶液中，再將此混合物在蒸汽浴上加熱1小時。隨后，將5.6克(0.1摩爾)的氫氧化鉀加到反應(yīng)混合物中，再在攪拌下加熱回流。在燒瓶上安裝克萊森蒸餾頭，混合物開始在120℃蒸餾，繼續(xù)1.25小時以上，直到終溫達到235℃，收集75毫升以上的餾出液。將此餾出液分為水和醚層。醚層用K2CO3干燥，再真空蒸發(fā)除去醚，得到9克白色的油。將低沸點的餾分減壓下蒸出。將殘留在瓶中的油(6.9克)用氯化氫乙醚溶液處理，再將得到的鹽用異丙醇重結(jié)晶，得到4.4克(27.9%產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，為一白色固體，熔點264-267℃。
例4a.5-(2，4-二氯苯基)六氫-7(8H)-中氮茚酮(式(Ⅱ)A＝苯基;R1＝2，4-二氯;n＝0;x＝2)將100毫升3N鹽酸，50克(0.29摩爾)2，4-二氯苯甲醛和57.8克(0.29摩爾)1，3-丙酮二羧酸二乙酯加到50克(0.28摩爾90%工業(yè)純)4-氨基丁醛縮二乙醇在300毫升無水乙醇的溶液中。反應(yīng)混合物在室溫攪拌11天。然后將混合物分為水和醚層。醚層用516毫升6N鹽酸提取。此酸性溶液加熱到95%使醚和乙醇完全蒸出，隨后在攪拌下回流過夜。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用10%氫氧化鈉溶液中和使呈堿性，再用醚提取。醚層用K2CO3干燥，再真空蒸發(fā)除去醚得到34克油狀物。將此油用硅膠快速色譜分離，用85%己烷，15%乙酸乙酯作為洗脫劑。收集得到流出的含第一種主要化合物的餾分，再真空蒸發(fā)除去溶劑得到4.9克的標(biāo)題化合物，為一油狀物(6.4%產(chǎn)率)。
b.5-(2，4-二氯苯基)八氫中氮茚鹽酸鹽(式(Ⅰ)A＝苯基;R1＝2，4-二氯;n＝0;x＝2)將1.14毫升(0.036摩爾)的無水肼和3克(0.054摩爾)的氫氧化鉀加到4.9克(0.018摩爾)的反式-5-(2，4-二氯苯基)六氫-7(8H)-中氮茚酮(例4a化合物)在50毫升2-羥基乙醚溶液中。將此混合物在裝有加熱的Dean-Starke榻分水器的燒瓶中加熱回流4小時。將此反應(yīng)混合物冷卻到室溫，分為水和醚層。將醚層用K2CO3干燥，再真空蒸發(fā)除去醚得到油狀物。將此油用硅膠快速色譜分離，用95%己烷;5%乙酸乙酯作為洗脫劑。收集得到流出的含第一種主要化合物的餾分，再真空蒸發(fā)除去溶劑得到600毫克油狀物。此油用氯化氫的乙醚溶液處理，再將所得的鹽用乙腈重結(jié)晶，得到270毫克的標(biāo)題化合物，為一灰色的固體(4.9%產(chǎn)率)，熔點272-277℃。
例5a.5-(2-溴苯基)六氫-7(8H)-中氮茚酮(式(Ⅱ)A＝苯基;R1＝2-溴;n＝0;x＝1)將107毫升3N鹽酸，65.6克(0.32摩爾)的1，3-丙酮二羧酸二乙酯和60克(0.32摩爾)的2-溴苯甲醛迅速地加到57.3克(0.32摩爾)的4-氨基丁醛縮二乙醇在200毫升無水乙醇的溶液中。將此反應(yīng)混合物在室溫攪拌5天。然后將此混合物分為水和醚層。醚層用530毫升6N鹽酸提取。將此酸性溶液加熱到95℃，使醚和乙醇蒸出，然后在攪拌下回流過夜。將反應(yīng)液冷卻到室溫，用3N氫氧化鈉溶液中和使呈堿性，再用醚提取。醚層用MgSO4干燥，再真空蒸餾除去醚，得到35克棕色的油狀物。將此油用硅膠快速色譜分離，用85%己烷，15%乙酸乙酯作為洗脫劑。收集得到流出的含第一種主要化合物的餾分，再真空蒸發(fā)除去溶劑得到油狀物。將此油用氯化氫的乙醚溶液處理，再將得到的鹽用乙腈重結(jié)晶，得到5.9克白色固體(5.5%產(chǎn)率)，熔點171-172.5℃。
b.5-(2-溴苯基)-1，2，4，5，6-(1，2，4，5，8)-六氫中氮茚鹽酸鹽(式(Ⅳ))將3.13克(0.012摩爾)，氯化汞溶于3.1毫升濃鹽酸在93.8毫升水的溶液中，然后加入7.5克(0.11摩爾)鋅粉，再將此混合物搖動5分鐘可制得鋅汞齊。將上清液傾出，再將此鋅汞齊加到5克(0.015摩爾)的反式-5-(2-溴苯基)六氫-7(8H)-中氮茚酮鹽酸鹽(例5a的化合物)與100毫升6N鹽酸的混合物中。將此混合物在攪拌下回流3小時。然后將此反應(yīng)混合物冷卻到室溫，用10%氫氧化鈉溶液中和使呈堿性，再用醚提取。醚層用K2CO3干燥，真空蒸發(fā)除去醚得到油狀物(2.5克)。此油用硅膠快速色譜分離，用95%己烷，5%乙酸乙酯作為洗脫劑。收集得到的含第一種主要化合物的餾分，再真空蒸發(fā)除去溶劑得到1.6克油狀物。將此油狀物用氯化氫乙醚溶液處理，將得到的鹽用乙腈重結(jié)晶，得到800毫克(16%產(chǎn)率)的標(biāo)題化合物，熔點221℃。
C.5-(2-溴苯基)八氫中氮茚鹽酸鹽(式(Ⅰ)A＝苯基;R1＝2-溴;n＝0;x＝1)將680毫克(0.002摩爾)的反式-5-(2-溴苯基)-1，2，4，5，6-(1，2，4，5，8)-六氫中氮茚鹽酸鹽樣品(例5b的化合物)溶解在20毫升冰醋酸中，再加入20毫克氧化鉑。將此混合物放在Paar裝置上，在49磅/英寸2的氫氣壓下?lián)u動1小時。氫氣壓力的降低是1.9磅/英寸2。將氧化鉑濾出，再將醋酸溶液用3N氫氧化鈉溶液中和呈堿性，用醚提取。醚層用K2CO3干燥，再真空蒸發(fā)除去醚，得到黃色的油。將此油用硅膠快速色譜分離，用90%己烷，10%乙酸乙酯作為洗脫劑。收集流出的含第一種主要化合物的餾分，再真空蒸發(fā)除去溶劑得到白色的油。將所得的油用氯化氫乙醚溶液處理，將所得的鹽用乙腈重結(jié)晶得到175毫克的標(biāo)題化合物，為一白色固體，熔點223-5℃。
例6和7按照例4a的操作，用等當(dāng)量的1，3-丙酮二羧酸二乙酯，4-氨基丁醛縮二乙醇和適當(dāng)?shù)氖?Ⅱ)的醛，可以得到下述式(Ⅲ)的類似于例4a產(chǎn)物的反式-5-芳基六氫-7(8H)-中氮茚酮化合物，它們在下面以6a和7a表示。繼而，用Wolff Kishner條件按照例4b的操作還原這些產(chǎn)物得到式(Ⅰ)的反式-5，8a立體化學(xué)系列的5-芳基八氫中氮茚，它們在下面以例6b和7b的產(chǎn)物表示。
例 熔點 形式6a 2，4-二甲基苯基 - 堿(油)6b 2，4-二甲基苯基 262-264℃ HCl7a 3-三氟甲基苯基 - 堿(油)7b 3-三氟甲基苯基 202-204℃ HCl例8N-〔〔〔4-(反式-八氫-5-中氮茚基)苯基〕硫代〕苯基〕乙酰胺鹽酸鹽水合物(50∶50∶33)(式(Ⅰ)∶A＝苯基;R1＝4-乙酰胺苯基硫基;n＝0;x＝1)將1.01克(0.021摩爾)氫化鈉在油中的50%的懸浮液樣品用己烷洗滌，將洗滌的己烷棄去。然后滴加25毫升的氬脫氣正丁醇，繼續(xù)攪拌直到氫化鈉完全消耗完。將溫?zé)岬?.9克(0.023摩爾90%工業(yè)純)的對-乙酰胺基硫代苯酚在75毫升正丁醇中的過濾過的溶液分批在攪拌下室溫加到丁醇鈉溶液中。將5.9克(0.021摩爾)反式-5-(4-溴苯基)八氫中氮茚(例3b的化合轉(zhuǎn)化為游離堿)和970毫克(0.008摩爾)四(三苯基膦)鈀(0)的樣品加到反應(yīng)混合物中，將此混合物在氮氣中攪拌回流過夜。在另一燒瓶中將1克(0.02摩爾)氫化鈉在油中的50%懸浮液樣品用己烷洗滌，將洗滌后的己烷棄去。然后滴加20毫升氬脫氣的正丁醇。繼而在室溫攪拌下分批將3.9克(0.023摩爾)的對乙酰胺基硫代苯酚在100毫升正丁醇的溫?zé)崛芤杭尤肷弦褐?。然后?80毫克(0.008摩爾)的四(三苯基膦)鈀(0)的樣品加到含有5.9克反式-5-(4-溴苯基)八氫中氮茚的原始反應(yīng)混合物中，再將混合物加熱回流。然后在1.5小時的時間里逐滴加入新制備的對-乙酰胺基硫代苯酚鈉鹽的溶液。添加完后將反應(yīng)混合物在攪拌下再回流3小時。將反應(yīng)液冷卻到室溫，將混合物過濾。真空蒸發(fā)濾液中的正丁醇，再將半固體的殘余物分為水和醚層。醚層用3N鹽酸提取，酸層用醚洗滌，將洗滌后的醚棄去，酸層用3NNaOH溶液中和呈堿性。堿層用醚提取后，醚層用K2CO3干燥，再將其真空蒸發(fā)得到3.6克黃褐色油。將此油用硅膠快速色譜分離，用75%己烷，25%丙酮作為洗脫劑，收集流出的含第一種主要化合物的餾分，真空蒸發(fā)除去溶劑得到2.9克油。將此油用Waters Prep500高效液相制備色譜分離，用85%己烷，15%丙酮作為洗脫劑。收集流出的含第一種主要化合物的餾分，得到2.3克(30%產(chǎn)率)的油。將此油用氯化氫乙醚溶液處理，再將所得的鹽不作重結(jié)晶進行干燥，得到1.89克的標(biāo)題化合物，該物為白色固體，熔點88-140℃分解。
權(quán)利要求
1.一種下列通式(Ⅰ)的八氫中氮茚的制備方法，
其中A是構(gòu)成(Ⅰ)所示A-C環(huán)環(huán)系必要的原子，這些環(huán)系可由苯基、萘基、環(huán)烷基、環(huán)烯基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基或三嗪基中選擇；R1各自獨立為氰基、鹵素、烷基、烷氧基、烷硫基；苯硫基；帶乙酰氨基、鹵素或烷基取代基的苯硫基；鹵代烷基；鏈烯基；鏈炔基；環(huán)烯基；或帶羥基取代基的烷基、鏈烯基或鏈炔基；n是整數(shù)0、1、2、3、4、5或6；x是整數(shù)0、1、2或3，若A是苯基且n是0，則x是1、2或3。該方法包括下列步驟a)還原下列通式(Ⅱ)的酮
或b)還原下列通式(Ⅳa)的烯烴
專利摘要
式(I)和式(II)的八氫中氮茚和相應(yīng)的酮式中A是3—7個碳的環(huán)或雜環(huán)，R
文檔編號C07D471/04GK87101647SQ87101647
公開日1987年9月16日 申請日期1987年2月4日
發(fā)明者理查德·喬爾·卡莫辛, 約翰·羅伯特·卡森 申請人:麥克尼拉布公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan