專利名稱：用于抗糖尿病治療的八氫喹嗪化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥、用于治療或預(yù)防高脂血癥、用于 治療糖尿病性血脂異常、用于治療或預(yù)防代謝綜合征、用于治療與代謝性功能異常相關(guān)的 疾病、用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病的新的八氫喹嗪化合物。本發(fā)明也包括單獨包含這 些化合物或者與在人或動物中針對改善治療或預(yù)防上述疾病或綜合征的其它藥物或化合 物組合的藥用組合物與藥劑盒。
背景技術(shù)：
糖尿病為特點在于高血糖和葡萄糖代謝紊亂的慢性疾病。高血糖由降低葡萄糖的 激素胰島素缺乏或由外周組組對胰島素作用的抵抗與胰島素分泌水平不足以代償共同引 起。存在兩種主要形式的糖尿病1型和2型糖尿病。1型糖尿病為導(dǎo)致產(chǎn)生胰島素的胰腺 β細胞的永久性破壞的自身免疫性疾病。通常，1型糖尿病在青春期期間顯現(xiàn)并且是威脅 生命的，除非用外源性胰島素經(jīng)注射治療。2型糖尿病為主要特征在于外周胰島素抵抗、相 對胰島素缺乏和發(fā)作時輕微高血糖的代謝紊亂。與1型糖尿病相比較，2型糖尿病可能在診 斷之前多年未被注意到。2型糖尿病的危險因素包括肥胖癥、年齡、患有2型糖尿病的一級 親屬、妊娠期糖尿病史、高血壓和高甘油三酯血癥。驅(qū)使胰島素抵抗和2型糖尿病發(fā)展的最 普遍因素與生活方式相關(guān)，主要危險因素為肥胖癥。約90%患有2型糖尿病的患者為超重 或肥胖。增加的脂肪重量，尤其是下腹部脂肪過量引起胰島素抵抗，胰島素抵抗更多的需要 胰腺β細胞產(chǎn)生胰島素并且由于胰腺衰竭，胰島素產(chǎn)生隨著年齡下降，導(dǎo)致形成明顯的糖 尿病。在發(fā)達國家，2型糖尿病占全部糖尿病的約90%。參照世界健康組織報告(Importof World Health Organisation)糖尿病 和中間高血糖的定義與診斷(Definition and diagnosis of diabetes mellitus and intermediate hyperglycemia). WHO/IDF tij^^il (WHO/1DF consultation), WHO, H (Geneva)，2006糖尿病是全世界日益增長的健康負擔(dān)。其為全球最常見的疾病之一并且是發(fā)達國 家死亡的主要原因。目前，據(jù)估計具有最高數(shù)目糖尿病人口的三個國家為印度、中國和美 國。盡管患有糖尿病的人口數(shù)目已經(jīng)非常高，人數(shù)在以驚人的速度繼續(xù)增加。全世界范圍 內(nèi)糖尿病的流行率預(yù)計在2000-2030年期間翻倍(在2000年為2. 8%并且在2030年最少 為4. 4% )?；加刑悄虿〉娜丝诳倲?shù)預(yù)計自2000年的1. 71億上升至2030年的至少3. 66 億，最大的相對增加據(jù)預(yù)測在中東、非洲的發(fā)展中國家和印度。盡管1型糖尿病也有顯著的 增加，推測是由于環(huán)境危險因素的變化引起，“糖尿病流行”主要受到患有2型糖尿病的患者 數(shù)的增加驅(qū)使。這是因為人口增長、老齡化、城市化和肥胖癥增加的流行性及缺乏運動。在 世界的一些部分，超重(體重指數(shù)，BMI > 25)和肥胖(BMI > 30)已經(jīng)增加至大比例流行 的程度(印idemic proportion)，這與快速的文化與社會變化有關(guān)，包括過度消費高脂肪和 蛋白質(zhì)的飲食。該流行病的人力和經(jīng)濟成本是巨大的。體重相關(guān)的逐步上升的糖尿病流行 性和與糖尿病相關(guān)的心血管疾病預(yù)計是本世紀(jì)最顯著的公共健康問題并將導(dǎo)致巨大的財 政負擔(dān)。目前，每年糖尿病的直接衛(wèi)生保健成本據(jù)估計至少在1530億-2860億美元之間。
8按照這樣的發(fā)展，對有效的干預(yù)存在很大的需求，包括飲食和行為變化以及藥理學(xué)方法。參照=Zimmet P，Alberti KG Μ,Shaw J 糖尿病流行性的全球和社會關(guān)系(Global and societal implications of the diabetes epidemic). Nature 414,782-787,2001 ； Wild S，Roglic G，Green A, Sicree R，King H 糖尿病的全球流行性，對2000年的估計和
2030 ip^fjSIlJ (Global prevalence of diabetes, estimates for the year 2000 and projections for 2030).Diabetes Care 27，1047-1053，2004盡管所建立的治療方案使得糖尿病患者能夠短期內(nèi)幾乎正常生活，但是疾病隨 著時間的推移而長期存在導(dǎo)致嚴(yán)重的組織損害，尤其是神經(jīng)和血管。所生成的糖尿病晚 期并發(fā)癥包括冠狀動脈和周圍血管疾病、腦血管病、糖尿病性神經(jīng)病、糖尿病足(diabetic foot)、腎病和視網(wǎng)膜病。這引起累計的殘疾比例和增加的死亡率。實際上在每一個發(fā)達社 會，糖尿病被列為失明、腎功能衰竭和下肢截肢的主要原因并且花費在糖尿病照護上的約 一半費用是針對治療并發(fā)癥的費用。糖尿病導(dǎo)致并發(fā)癥的機制尚不完全清楚，但是大量研 究已經(jīng)清楚地證實，瞄準(zhǔn)早期和嚴(yán)格控制血糖的強化治療減少并發(fā)癥的發(fā)生率和嚴(yán)重性。 盡管早期的強烈干預(yù)增加初期費用，但是由并發(fā)癥引起的長期人力和經(jīng)濟費用得到減少。 這不僅對早期生活方式干預(yù)，而且對早期藥物療法和血糖接近正?？刂频钠谕繕?biāo)水平的 限定突出顯示了理論基礎(chǔ)。因此，有助于進一步改善和最優(yōu)化血糖控制的任何新藥或藥物 組合是預(yù)防糖尿病的晚期并發(fā)癥和減少醫(yī)療與經(jīng)濟負擔(dān)的有價值的工具。參照DCCT研究組糖尿病強化治療對胰島素依賴型糖尿病長期并發(fā)癥的發(fā)生和 發(fā)展的作用(DCCT Research Group :The effect of intensive treatment of diabetes on the development and progression of long-term complications insulin-dependent diabetes mellitus), N Engl J Med 329，977-986，1993 ;UK 前瞻性糖尿病研究(UKPDS) 組與患有2型糖尿病患者并發(fā)癥的常規(guī)治療和風(fēng)險相比較，用磺酰脲類或胰島素的強化 血糖控制(UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group) :Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes)(UKPDS 33). Lancet 352, 83 7-853,1998UK前瞻性糖尿病研究組，UKPDS 用二甲雙胍強化血糖控制對患有2型糖尿病的 超重患者并發(fā)癥的作用(UK Prospective Diabetes Study Group, UKPDS Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2diabetes)(UKPDS 34). Lancet 352，854-65，19981型和2型糖尿病兩者沒有在醫(yī)學(xué)上證明得到痊愈，并且因此治療的主要目的是 減少由并發(fā)癥引起的發(fā)病率和死亡率。這可通過有效治療高血糖來達到，其中HbA1。作為 隨著時間的推移葡萄糖控制的有用讀取參數(shù)。在1型糖尿病中，用外源性胰島素治療是最 重要的，并且因此改善血糖控制主要通過更復(fù)雜的胰島素注射方案達到。2型糖尿病為慢 性、進行性疾病并且在患者中其病理生理學(xué)比1型糖尿病更加顯著地變化。這提示了用于 預(yù)防、診斷性篩查和治療2型糖尿病的通用策略。除了生活方式管理、血壓控制、心血管風(fēng) 險預(yù)防和糖尿病并發(fā)癥篩查以外，需要藥物以使治療和結(jié)果最佳化。在本文中，多種用于治 療2型糖尿病的口服藥物是可以得到的。這些藥物通過不同的作用機制影響血糖。按照來 自國際糖尿病基金會對于2型糖尿病的全球指南，治療建議如下胰島素增敏性雙胍二甲
9雙胍(biguanide metformin)為2型糖尿病一線口服療法的藥物選擇。其主要作用是通過 減少肝葡萄糖輸出降低血糖。當(dāng)二甲雙胍未能足夠控制血糖濃度時，應(yīng)加入磺酰脲和/或 PPARy激動劑。而磺酰脲增強胰島素分泌，PPARy激動劑(噻唑烷二酮類)增加肌肉、脂 肪和肝臟對胰島素的敏感性。進一步的另外的治療選擇是α-葡萄糖苷酶抑制劑、艾塞那 肽、格列萘類(glinides)或普蘭林肽。α-葡萄糖苷酶抑制劑減少多糖在小腸的消化速率， 其延遲葡萄糖自腸的吸收并降低餐后血漿葡萄糖濃度。格列萘類與磺酰脲類相似，刺激胰 島素分泌，但是半衰期更短。艾塞那肽(胰高血糖素樣肽-ι激動劑)加強葡萄糖介導(dǎo)的胰 島素分泌并且普蘭林肽(amylin激動劑)減慢胃徘空和抑制胰高血糖素產(chǎn)生。如果藥物和 生活方式干預(yù)未能保持血糖控制，在疾病發(fā)展的晚期需要胰島素療法。參照國際糖尿病基金會，臨床指南專門小組用于2型糖尿病的全球指南 (International Diabetes Foundation， Clinical Guidelines Task Force :Global guideline for type 2diabetes),2005. www, idf. org/webdata/docs/IDF% 20GGT2D.pdf Nathan DM，Buse JB，Davidson MB，Heine RJ，Holman RR，Sherwin R，Zinman B 2 型糖尿 病的高血糖治療用于療法的幵始和調(diào)節(jié)的一致規(guī)則來自美國糖尿病協(xié)會和歐洲糖尿病 石if究協(xié)會的一致陳述(Management of hyperglycemia in type 2diabetes :a consensus algorithm for the initiation and adjustmentof therapy -.a consensus statement from the American DiabetesAssociation and the European Association for the Study of Diabetes). Diabetes Care 29，1963-1972，2006除了患者中的病理生理學(xué)變化以外，2型糖尿病為進行性疾病，隨著時間的推移糖 血癥惡化。因為單一療法在幾乎四分之三的患者中未能達到血糖目標(biāo)，隨著時間的推移，對 大多數(shù)患者多于一種藥物將是必要的并且具有不同作用機制的藥物組合在大多數(shù)情況下 得到極好的治療成功。然而，在幾種組合中的多種藥物仍然未能達到和保持血糖水平，以 提供給大多數(shù)個體患者最佳的健康護理狀況，其強調(diào)繼續(xù)需要新的和更好的藥物。除了對 血糖控制方面的治療目標(biāo)不能令人滿意的性能以外，許多降低葡萄糖藥物的處方受到有關(guān) 副作用的限制。被推薦用于2型糖尿病一線口服療法的二甲雙胍是相對很好耐受的。二甲 雙胍最常見的副作用為胃腸道問題，但是二甲雙胍也已經(jīng)與極其罕見的乳酸酸中毒有關(guān)， 而且是極其危險的副作用。胃腸道問題對于用于2型糖尿病的其它類型藥物甚至更常見得 多。服用葡萄糖苷酶抑制劑、艾塞那肽或普蘭林肽的至少三分之一患者受到胃腸道副作用 的困擾，其為中斷治療的常見原因。胃腸道作用對于磺酰脲類與格列萘類不是問題，但是 這些藥物通過引起胰島素分泌起作用并且具有低血糖的風(fēng)險，其在極端情況下可以威脅生 命。并且最后，噻唑烷二酮類，其起初由于其有利的胰島素增敏作用機制而產(chǎn)生高的期望， 顯示引起流體滯留和最近甚至已經(jīng)被懷疑增加由心血管原因引起的心肌梗死和死亡的風(fēng) 險。在達到治療目標(biāo)方面的未能令人滿意的效力、經(jīng)常成問題的副作用和在許多情況中的 高費用因此成為用于2型糖尿病的本發(fā)明藥物治療選擇中未能解決的問題。鑒于根據(jù)2型 糖尿病驚人的流行病學(xué)可利用的藥物手段，顯然迫切需要具有更好治療指數(shù)的新的藥物， 即具有效力/副作用之間的改善的關(guān)聯(lián)性。參照Nathan DM, Buse JB, Davidson MB, Heine RJ, Holman RR, Sherwin R, Zinman B 2型糖尿病的高血糖治療用于療法的開始和調(diào)節(jié)的一致規(guī)則來自美國糖尿病協(xié)會和
胃十辦■^白勺—至3iPf、ii (Management of hyperglycemia in type 2diabetes :aconsensus algorithm for the initiation and adjustment of therapy -.a consensus statement from the American Diabetes Association and the European Association for the Study of Diabetes). Diabetes Care 29,1963-1972,2006 ；Nissen SE, Wolski K:Effect of rosiglitazone on the risk of myocardial infarction and death from cardiovascular causes. N Engl J Med 356，2457-2471，2007在尋找新的降糖藥物中，早期的臨床前檢查和特性通常基于具有類似糖尿病狀 態(tài)的代謝差異的嚙齒品系的研究。在這樣的動物中，血糖穩(wěn)態(tài)通常被加載餐后血糖和葡 萄糖耐量試驗(GTT)，其測定給予葡萄糖溶液后血糖的增加。在GTT中，葡萄糖可靜脈內(nèi) (IVGTT)、腹膜內(nèi)(IPGTT)或口服(OGTT)給予，后者是最生理的途徑。最通常用作2型糖尿 病模型的嚙齒類動物包括其中血糖增加是由于遺傳缺陷、飲食干預(yù)或給予毒性藥物的這類 動物。每一種具體的方法具有有利條件和局限性。通常使用的遺傳模型為受到引起過度飲 食和嚴(yán)重肥胖癥的基因缺陷困擾的大鼠和小鼠(例如ZDF大鼠，db/db小鼠)。在這些動物 中，非常嚴(yán)重的胰島素抵抗是高血糖發(fā)生背后的驅(qū)動力，并且因此，它們對一些通過胰島素 增敏起作用的藥物非常敏感。這與極其肥胖的2型糖尿病患者的情況相當(dāng)相似，但是胰島 素抵抗的超優(yōu)勢度通常使其難以證明通過非胰島素增敏的機制起作用的藥物在這樣模型 中的降糖作用。其它普遍使用的模型為用破壞胰島素產(chǎn)生細胞的藥物(鏈脲佐菌素、四氧 嘧啶)注射，并且如果適當(dāng)給藥的話，引起相對胰島素缺乏的嚙齒類動物。然而，該模型沒 有其為2型糖尿病關(guān)鍵特性的原發(fā)性胰島素抵抗成分。膳食模型，尤其是喂養(yǎng)非常高的脂 肪含量的膳食(高脂肪膳食，HFD)的動物更好地模擬流行的超重患者的2型糖尿病發(fā)病機 理。因為代謝紊亂的程度仍然有限，這些模型僅與2型糖尿病發(fā)生的早期類似。關(guān)于HFD 誘發(fā)的例如C57/BL小鼠血糖穩(wěn)態(tài)紊亂的程度存在品系差異，C57/BL小鼠對HFD誘發(fā)的代 謝紊亂比其它品系更敏感。紊亂的程度和特點也可通過膳食組合物調(diào)節(jié)。通常，HFDs具有 約60%的脂肪含量(卡路里)并且包含以可與食用太多脂肪的人比較的比率存在的碳水化 合物和蛋白質(zhì)。另一種可供選擇的HFDs幾乎完全不含碳水化合物，其具有在更短時間內(nèi)導(dǎo) 致更嚴(yán)重代謝后果的有利條件，但是模擬肥胖患者的情況不太適當(dāng)。參照SurwitRS, Kuhn CM, Cochrane C, McCubbin JA, Feinglos MN 在 C57BL/6J 小鼠膳食誘發(fā)的 II 型糖尿病(Diet-induced type II diabetes in C57BL/6Jmice) · Diabetes 37,1163-1167,1988 ；Winzell MS, Ahren B 高脂肪膳食喂養(yǎng)的小鼠一種 研究受損糖耐量和2型糖尿病的機理與治療的模型(The high-fat diet-fed mouse a model for studying mechanisms and treatment of impaired glucose tolerance and type 2diabetes) · Diabetes 53(±曾干1」3)，S215—219，2004 Burcelin R, Crivelli V, Dacosta A, Roy-Tirelli A, Thorens B :C57BL/6J小鼠對高脂肪膳食的非均相代謝適應(yīng) (Heterogeneous metabolic adaptation of C57BL/6J mice to high-fat diet). Am J Physiol 282，E834-E842，2002總之，對可用于克服糖尿病治療領(lǐng)域上述狀態(tài)挫折的化合物、化合物組合和療法 仍然存在未實現(xiàn)的需要。本發(fā)明涉及這些以及其它的重要目標(biāo)。意外地，可顯示在本發(fā)明的范圍內(nèi)新的取代的八氫喹嗪作為以上描述治療領(lǐng)域的 藥物的治療用途關(guān)鍵取決于其不同的化學(xué)性質(zhì)，尤其是其取代方式。因此，盡管在化學(xué)上主 骨架相似，但是結(jié)構(gòu)上的特殊變化導(dǎo)致不同八氫喹嗪衍生物的藥學(xué)上有用性的驚人變化。這包括(但不限于)例如有關(guān)立體化學(xué)的結(jié)構(gòu)變化、取代基在骨架上的定位及其空間性質(zhì)、 取代基的酸/堿性、在具體位置引入芳族或非芳族基團以及連接于八氫喹嗪骨架的不同取 代的構(gòu)形柔性。當(dāng)與從前發(fā)表的八氫喹嗪[W02007/050802A (Adolor Corp [US]，Dolle Roland E [US], Le Bourdonnec Bertrand[US],3May 2007) ；Kubo H. et al. , Biol.Pharm. Bull. 23 (9), 1114-1117 (2000)]比較時，在此發(fā)明的新型化合物在以動物模型證明的生物 學(xué)活性方面表示顯著的優(yōu)越性，其針對糖尿病和上述疾病的治療。這些優(yōu)點包括例如(但 不限于)優(yōu)良的劑量_活性關(guān)系和/或藥理學(xué)特征或者在鼠糖尿病模型急性毒性的完全不 存在或顯著減小和/或在嚙齒或非嚙齒動物模型中不利的副作用特征的完全不存在或顯 著減小。在動物模型中顯示副作用的化合物通常自臨床進展中排除并且因此它們不適合用 于人糖尿病與相關(guān)疾病的治療。在本發(fā)明中公開的化合物使得能夠進行糖尿病與相關(guān)疾病的新的治療或預(yù)防。具 體地講，由于其在糖尿病療法中無先例的具體作用方式，所公開的化合物傳送了其沒有顯 著妨礙抗糖尿病治療領(lǐng)域現(xiàn)狀的治療益處的副作用的治療優(yōu)越性。這包括(但不限于)迄 今已知的副作用例如如在治療性使用如葡萄糖苷酶抑制劑或胰高血糖素樣肽I(GLP-I) 模擬物如艾塞那肽期間觀察到的腸副作用；使用胰島素和/或胰島素分泌藥物如磺酰脲證 明的威脅生命的低血糖；用雙胍類治療的患者可受到的危險的乳酸中毒；通過抑制二肽基 肽酶IV起作用的本領(lǐng)域藥物例如格列汀類(gliptins)有害的胃腸或免疫調(diào)節(jié)副作用狀 況。因此，在本發(fā)明中公開的化合物表明了上述治療應(yīng)用的未預(yù)料到的和顯著的進
止
少ο發(fā)明概述本發(fā)明通常涉及取代的八氫喹嗪衍生物、包含這些化合物的藥用組合物及其藥用 用途的使用方法。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及式I的化合物 X =羰基、鏟、0^^、011 5、01(0)!1(013)2)、0 4(( 6)、0 6(( 4)、0 6芐氧基、0 6(2-甲 氧基乙氧基)、CR6[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]、CR6 [(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]、CR4 (CO)OR4、CR4(CO)N(R4)2, CR4(CO) R5, CR4(CO)R4, CR4 (CH2)k (Y)m (CH2)nZ、C (OR4) (CH2)k(Y)m(CH2) nZ、 C (O三甲基甲硅烷基)(CH2) k⑴m (CH2) nZ其中k = 1、2、3、4 ；m = 0、1 ；η = 0、1、2、3Y = CR4R6、1，1-環(huán)戊基、1，1-環(huán)己基，Z = R5、R6、R7、R8、CN、(CO) OR6、(CO) R4、OR6、OR7、O (CO) R5、(CO) R5、(CO) R8、O (CH2) 2 或 3R5、O (CH2) 2 或 3R6、O (CH2) 2 或 3R7、O (CH2) 2 或 3R8、O (CH2) 2 或 30R6、O (CH2) 2 或 3OR7NR4 (CO) OR6、NR4 (CO) R5NR4 (CH2) 2 或 3R、NR4 (CH2) 2 或 3R6、NR4 (CH2) 2 或 3R7、NR4 (CH2) 2 或 3R8、NR4 (CH2) 2 或 30R6、 NR4 (CH2) 2或30礦其中R4 = H、C1-C6 燒基R5 = R6 = H、C1-C6烷基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊 基亞甲基(cyclopentylmethylen)、環(huán)己基亞甲基(cyclohexylmethyIen)R7 =苯基、一氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、三氟甲基苯基、氯苯基、二氯苯基、一 氟-一氯苯基、二氟_ 一氯苯基、一氟_ 一甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基 NR4R,
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在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及式II的化合物R1=甲基、苯基R2 = H、甲基R3 = H、F、C1、CF3、二氟代、三氟代、二氯代、一氟_ 一氯代、甲基、二甲基、一氟-一
甲基X =羰基、鏟、0 \^、(冊5、01(0)!1(013)2)、CR4(0R6) ,CR6(OR4)、CR6 芐氧基、CR6(2-甲 氧基乙氧基)、CR6[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]、CR6 [(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]、CR4 (CO) OR4、CR4(CO)N(R4)2, CR4(CO) R5, CR4(CO)R4, CR4 (CH2)k (Y)m (CH2)nZ、C (OR4) (CH2)k(Y)m(CH2) nZ、 C (0三甲基甲硅烷基)(CH2) k⑴m (CH2) nZ
其中 k = 1、2、3 ；m = 0、1 ;n = 0、1、2 Y = CR4R6、1，1-環(huán)戊基、1，1-環(huán)己基，
Z = R5、R6、R7、R8、CN、(CO) OR6、(C0)R4、0R6、(CO)R5. (CO) R8、NR4(CO)Ri 其中
R4 = H、C1-C6 烷基 R5 =


R6 = H, C1-C6烷基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基，
R7 =苯基、一氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、三氟甲基苯基、氯代苯基、二氯苯基、
氟-一氯苯基、二氟-一氯苯基、一氟-一甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基
在又一個實施方案中，本發(fā)明涉及如在表1中列出的式I和II的化合物(圖 1-29)。又一個實施方案包括更優(yōu)選的實施方案。更優(yōu)選的實施方案為在表1 (

圖1-29)中 列出的、用星號(*)標(biāo)示并具有以下產(chǎn)物標(biāo)號(PN)的化合物29、79、83、111、131、135、139、 143、147、156、158、160、162、166、168、190、194、224、230、249、287、320。本發(fā)明的還一個方面為包含作為藥物物質(zhì)的式I或II化合物的藥用組合物。本發(fā)明的還一個方面為依據(jù)權(quán)利要求1-3的式I或II化合物在制備用于治療或 預(yù)防糖尿病的藥用組合物中的用途。本發(fā)明的還一個方面為依據(jù)權(quán)利要求1-3的式I或II化合物在制備用于治療或 預(yù)防高脂血癥的藥用組合物中的用途。本發(fā)明的還一個方面為依據(jù)權(quán)利要求1-3的式I或II化合物在制備用于治療或 預(yù)防糖尿病相關(guān)之血脂異常的藥用組合物中的用途。本發(fā)明的還一個方面為依據(jù)權(quán)利要求1-3的式I或II化合物在制備用于治療或 預(yù)防代謝綜合征的藥用組合物中的用途。本發(fā)明的還一個方面為依據(jù)權(quán)利要求1-3的式I或II化合物在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥的藥用組合物中的用途。本發(fā)明的還一個方面為依據(jù)權(quán)利要求1-3的式I或II化合物在制備用于治療或 預(yù)防與代謝性異常相關(guān)疾病的藥用組合物中的用途。式I和II化合物的描述本發(fā)明通常涉及取代的八氫喹嗪化合物、包含這些化合物的藥用組合物及其藥物 應(yīng)用的方法。如在此使用的，術(shù)語“立體異構(gòu)體”意指具有相同化學(xué)構(gòu)成，但是原子或基團空間 排列不同的化合物。如在此使用的，術(shù)語“部分立體異構(gòu)體”意指具有兩個或更多個手性中 心，其中至少一個手性中心具有確定的立體化學(xué)的立體異構(gòu)體。如果沒有另外指明，立體異 構(gòu)體混合物可包含以不同的相對量存在的立體異構(gòu)體和/或部分立體異構(gòu)體，其本身可為 外消旋的或者光學(xué)富集的。藥學(xué)上可接受的鹽包括(但不限于)例如自非毒性的無機或有機酸形成的母體化 合物的常規(guī)鹽或季銨鹽，其例如通過本領(lǐng)域已知的方法自常用的無機酸(例如鹽酸、氫溴 酸、磷酸、硝酸、氨基磺酸、硫酸)制備或者為自有機酸(例如抗壞血酸、酒石酸、枸櫞酸、馬 來酸、羥基馬來酸、富馬酸、草酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、硬脂酸、 棕櫚酸(palmeic)、乙醇酸、乳酸、蘋果酸、苯乙酸、對氨基苯磺酸、谷氨酸、苯甲酸、水楊酸、 2-乙酰氧基苯甲酸、isothioilic)制備的鹽。術(shù)語“有效量”意指可在治療學(xué)上有效預(yù)防或治療具體疾病、病癥或副作用(包括 但不限于與糖尿病有關(guān)的病理學(xué)狀況)的如在此描述的產(chǎn)物的量。如在此使用的，術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”指處于合理的醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)，適合于與 動物和人的組織接觸而沒有過度的刺激、毒性、變態(tài)反應(yīng)或者其它并發(fā)癥或問題并與合理 的風(fēng)險-效益比相稱的那些化合物、組合物、物質(zhì)和/或劑型。該術(shù)語特別地包括獸醫(yī)應(yīng)用。如在此使用的，術(shù)語“劑量單位”意指適合作為單一劑量用于治療具體個體的物理 分散單位。每一個單位可包含經(jīng)計算可產(chǎn)生所需治療作用的預(yù)定量的如在本發(fā)明中權(quán)利要 求的活性物質(zhì)以及與之一起的足夠的藥用載體。本發(fā)明的劑量單位形式可通過欲達到的具 體治療作用、活性化合物的獨有特性及混合這樣的活性化合物領(lǐng)域固有的限制確定。如在此使用的術(shù)語“治療”或“處理”包括(而不限于)預(yù)防性(例如防止)、治療 性或減輕性治療。如在此使用的，術(shù)語“患者”意指動物，包括哺乳動物，優(yōu)選人。盡管本發(fā)明的化合物可作為純化學(xué)品給藥，但是優(yōu)選的是作為包含與一種或多種 藥學(xué)上可接受的載體，即在與組合物的其它組分相容且對其接受者無害的意義上一起的有 效量的一種或多種本發(fā)明化合物，優(yōu)選一種或多種如在此描述的式I或II化合物的藥用組 合物提供活性組分。本發(fā)明化合物可以有效量通過醫(yī)藥領(lǐng)域很好建立的任何標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)給藥。在本發(fā)明 方法中使用的化合物可通過導(dǎo)致活性組分與患者體內(nèi)相關(guān)作用位點接觸的任何方法給藥。 化合物可通過可獲得的用于與藥物一起的任何標(biāo)準(zhǔn)方法給藥，或者作為單個治療藥物或者 與治療和/或預(yù)防藥物聯(lián)合。例如，它們可作為藥用組合物中的單一活性組分給藥，或者它 們可與一定量的其它治療活性組分或與藥學(xué)上可接受的載體組合使用，所述用量可通過溶 解性、化學(xué)性質(zhì)、給藥途徑或?qū)?jīng)靶向療法有效治療有利的其他方法確定。最適合于預(yù)防或治療的本發(fā)明化合物的劑量將隨著所使用的具體化合物、給藥形
16式和治療下的具體患者的生理特性而變化。通常，起初可使用小劑量，并且如果要求的話以 小的增量遞增，直到在相應(yīng)環(huán)境下達到要求的作用。一般地說，口服給藥可比非腸道給藥需 要更高的劑量。盡管本發(fā)明產(chǎn)物的合適劑量可由本領(lǐng)域技術(shù)人員易于確定，一旦配備了本 公開，通過一般指南，例如一般地本發(fā)明化合物即如在此描述的式I或II化合物的每天劑 量可在約0. 001-約500毫克每千克患者體重的范圍內(nèi)(及范圍和其中具體劑量的所有組 合和亞組合)。優(yōu)選地，每天劑量可為約0. 01-約250毫克每千克患者體重的本發(fā)明化合 物，優(yōu)選地為式I或II化合物。制備方法如果沒有另外指明，已經(jīng)使用以下物質(zhì)和溶劑HPLC 乙腈(ACN) LC-MS等級 (Fisher Scientific 或 Fluka)；水，LC-MS 等級(FisherScientific 或 Fluka)；甲酸， puriss. p. a.(用于LC-MS的洗脫液添加劑，F(xiàn)luka)；用于化學(xué)反應(yīng)的干燥溶劑N，N- 二 甲基甲酰胺(DMF)，puriss.，無水，經(jīng)分子篩 H2O ^ 0. 01 %, ^ 99. 8 % (GC) (Fluka)；乙 醚(DEE)，puriss.，經(jīng)分子篩干燥 H2O ^ 0.005 %, ^ 99. 8 % (GC) (Fluka)；四氫呋喃 (THF)，puriss.，無水，經(jīng)分子篩 H2O ^ 0. 005%, ^ 99. 5 % (GC) (Fluka) ； 1，2-二 甲氧基 乙烷(DME)，puriss.，經(jīng)分子篩干燥(Fluka) ；二氯甲烷(DCM)，puriss.，經(jīng)分子篩干燥 H2O ( 0. 005 % (Fluka)；甲醇(MeOH)，puriss.，經(jīng)分子篩干燥 H2O ^ 0. 01 % (Fluka)； 乙腈，puriss.，經(jīng)分子篩干燥H2O彡0.01% (Fluka)；乙酸乙酯，puriss.，經(jīng)分子篩干燥 H2O ^ 0. 005% (Fluka)如果沒有另外指明，以下物質(zhì)和溶劑已經(jīng)用于提取和/或柱層析法石油醚(PE) bp 40-60 "C，Baker reinst (特級純)(Baker)；乙酸乙酯(EtOAc)，甲醇(MeOH)，乙醚 (Et2O) =GPR Rectapur (VffR Prolabo)；環(huán)己烷(CyclH) =Normapur (VffR Prolabo) ；二氯甲 烷(CH2Cl2)用于合成(Merck Darmstadt)或GPR Rectapur (VffR Prolabo)；甲苯(甲苯) Baker 分析(Baker)或 Normapur (VWR Prolabo)；乙醇(EtOH)無水，99. 9% (Australco)如果沒有另外指明，以下試劑已經(jīng)用于化學(xué)反應(yīng)3_氯丙醛縮二乙醇，tech.， ^ 90% (GC) (Fluka) ；1_甲基苯乙腈，96% (Aldrich)；氫化鈉(NaH)，60%分散物在礦物 油中(Aldrich)；氫化鋁鋰(LAH)，試劑級，95%，粉末(Aldrich)；硫酸(H2SO4), 95-97 %, Baker分析(Baker;用白開水(tab-water)稀釋至所用濃度)；氫氧化鈉(NaOH)，Baker分 析級(Baker) ；3_ 丁烯 _2_ 酮(甲基乙烯基甲酮)，99% (Aldrich)；鹽酸(HCl), 37-38%, Baker分析級(Baker;用白開水(tab-water)稀釋至所用濃度)；無水碳酸鉀，含量(purum p. a.), ^ 99.0% (Fluka)；碳酸氫鈉(NaHCO3) (Fluka)；四水合酒石酸鈉鉀，含量(purum p. a.) ^99. 8% (Fluka)；甲基鋰(MeLi)溶液，purum， IM 在枯烯/THF 中(Aldrich)；碘甲 烷(Jodmethane) (MeI) ,purum ^ 99. 0% (GC) (Fluka)，氯化節(jié)(BnCl),puriss. , ^ 99. 5% (GC) (Fluka)；硫酸鈉(Na2SO4)，p. a. ,ACS, ISO，無水(Roth)；無水硫酸鎂(MgSO4)，puriss. p. a.，干燥劑，彡 98% (KT) (Fluka)；氯化銨(NH4Cl)，purum p. a.，彡 99% (Fluka)；碳酸 鈉(NaCO3), purum, ^ 98. 0 % (T) (Fluka)；茚三酮，97% (Aldrich) ；2-甲基-2-苯丙基 氯化鎂溶液0. 5M在乙醚中(Aldrich)；異丁基氯化鎂溶液2. OM在乙醚中(Aldrich) ； (1， 3-二噁烷-2-基乙基)溴化鎂溶液0.5M在四氫呋喃中(Aldrich) ；2-甲氧基乙氧基甲基 氯(MEMCl)，技術(shù)級(Aldrich)；三乙胺(TEA)，puriss. p. a.，彡 99. 5 % (GC) (Aldrich)； 二苯乙腈，98% (Aldrich)；哌啶，puriss.，p. a.，彡 99% (GC/T) (Fluka)；氰基硼氫化鈉，purum, ^ 95% (RT) (Fluka)；氫氧化銨溶液，purum, 28%在水中(Fluka)；乙二醇，無 水，99. 8% (Aldrich) ； 1_溴_2_ (2-甲氧基乙氧基)乙烷，95% (Aldrich)；對-甲苯磺 ?；?甲基異腈，purum,彡 98% (HPLC) (Fluka) ； (2_ 溴乙基)甲基醚，(Aldrich)； 4-氟苯乙睛，99% (Aldrich) ；3-氨基-5-甲基-4H-1，2，4-三唑(Fluorochem) ；4-氯苯乙 酮，97% (Aldrich) ；3-氨基-1，2，4-三唑，purum, ^ 95% (NT) (Fluka)；硼氫化鈉，purum p. a. 96% (氣體-體積的)(Fluka)；叔丁基鋰，1. 7M溶液在戊烷中(Aldrich) ；二異丙 基氨化鋰，1.8M溶液在THF/庚烷/乙苯中(Aldrich) ；3-氨基-5-三氟甲基-1，2，4-三 唑，(UkrOrgSynthesis Ltd.) ；2，2-二甲基-1，3-丙二醇，purum，彡 98% (GC) (Fluka)；原 甲酸三乙酯，purum，彡98% (GC) (Fluka)；對-甲苯磺酸一水合物(Aldrich)；叔丁醇鉀，試 劑級，95% (Aldrich)；冰醋酸，99-100%，Baker分析級(Baker)；氯鉻酸吡啶鐺鹽(PCC)， 98% (Aldrich)；苯乙基氯化鎂，1.0M溶液在THF中(Aldrich)；環(huán)己基氯化鎂，2. OM溶液在 乙醚中(Aldrich) ；2-溴丙烷，purum, ^ 99% (GC) (Fluka)；乙酰氯，puriss. p. a. ^ 99% (T) (Fluka)；乙酸酐，puriss. p. a. ^ 99 % (NT) (Fluka)；嗎啉，puriss. p. a. ^ 99 % (GC) (Fluka)；芐基氯化鎂，2. OM 溶液在 THF 中(Aldrich) ； 1-甲基哌嗪 purum ^99% (GC) (Fluka) ；5-氨基四唑，97% (Aldrich)；氯化鈉(NaCl), purum p. a. ^ 99. 5 % (AT) (Fluka) ；二苯基壬四烯銅，98% (Aldrich) ；二乙胺，彡 99.5% (Aldrich) ；2-氨基吡啶， purum,彡 98% (NT) (Fluka) ； 1_ 吡咯烷羰酰氯，97 % (Aldrich)；吡咯烷，purum,彡 98% (GC) (Fluka) ；1-溴-2-環(huán)己基乙烷，98% (Aldrich)；環(huán)戊基溴，99% (GC) (Aldrich) ；二 甲基氨基甲酰氯，98% (GC, T) (Fluka)；丙酮，Baker分析級(Baker) ；N-甲基苯胺，purum, > 98 % (GC) (Fluka)；環(huán)己基甲胺，98% (Aldrich)；氫氣，5. O (Messer Schweiz AG)； 甲基溴化鎂，3. OM溶液在乙醚中(Aldrich) ；二異丁基氫化鋁，1. OM溶液在二氯甲烷中 (Aldrich)；三甲基氯硅烷，puriss. ； ^ 99% (Fluka)；鎂，purum 用于格氏反應(yīng)(Fluka)； 溴代環(huán)戊烷99% (Aldrich) ；2-氨基嘧啶97% (Aldrich) ；2-氨基苯并咪唑，技術(shù)級， ^ 97% (Fluka)；環(huán)戊胺 99% (Aldrich) ；2-氨基噻唑 97% (Aldrich) ；1，3_ 噁唑-2-胺 (bionet Key Organics LTd.) ；2，5-二甲基吡咯 98 % (Aldrich)；披鈀活性炭(Pd/C)， puriss. ；10% (Pd) (Fluka)；三溴化硼溶液，purum， IM 在二氯甲烷中(Fluka) ；0_(苯 并三唑-1-基)-N，N, N，，N，-四甲基脲鐺四氟硼酸鹽(TBTU)97% (Aldrich)；氫氧化鉀 (KOH)，purum p. a.，彡 85%，粒料(Fluka)；仲甲醛，purum ^95% (Fluka)；三苯基膦， purum ^ 95% (Sigma-Aldrich)；偶氮二甲酸二乙酯溶液(DEAD), purum 40%在甲苯中 (Aldrich) 如果沒有另外指明，反應(yīng)混合物按照常用方法經(jīng)硅膠上的柱層析法(CC)(硅膠 60,0.06-0. 2mm, Roth or Merck ；Davisil LC60A 60-200 μ ， Grace Davison) t屯U。 $ CC 方法A中采用CH2Cl2/MeOH梯度，在CC方法B中采用PE/EtOAc梯度，在CC方法C中采用 含有10A TEA的PE/EtOAc梯度，在CC方法D中采用含有1 % TEA的CyclH/EtOAc梯度，在 CC方法E中采用含有0. 1% NH4OH(28%水溶液)的CH2Cl2/Me0H梯度，在CC方法F中采用 CyclH/EtOAc梯度，在CC方法G中采用含有1 % TEA的Tol/EtOAc梯度。洗脫液經(jīng)薄層色 譜法(TLC)檢測，統(tǒng)一為單一斑點的產(chǎn)物或確定的立體異構(gòu)體混合物并減壓蒸發(fā)至干(浴 溫 20-40 0C ) ；TLC 板TLC 硅膠 60F254 玻璃板 20*20cmMultiformat，預(yù)刻截(pre-scored) 至5*10cm (Merck)或GraceResolv硅膠TLC板，用有機粘合劑使薄層硬化，254nm熒光指示劑，20*20cm 刻截板(scored plates) (Grace Davison)；經(jīng) UV 和 / 或用茚三酮溶液(0. 2g 在IOOml乙醇中，加熱)著色檢測。如果沒有另外指明，反應(yīng)產(chǎn)物經(jīng)HPLC/MS或MS直接注入鑒定和/或表征。HPLC/ MS 儀器裝備SCL-10AVP，控制器；D⑶-20A5，除氣器，F(xiàn)CV-IOALVP,低壓梯度混合單元， LC-10ADVP泵，SIL10AP,具有500 μ 1注射器和400 μ 1注射環(huán)的自動進樣器，SPD-M10AVP, PDA檢測器，LCMS 2010A MS檢測器(Shimadzu) ；SmartMix，具有350 μ 1混合室的梯度混 合器(Knauer) ；N2LCMS 1，氮氣發(fā)生器(Claind) ；Ε2Μ28，兩級旋轉(zhuǎn)真空泵(Edwards)；軟件 LabSolutions-LCMSolution Ver. 3. 41 (Shimadzu)；樣品制備將樣品稱重,使溶解于乙腈 中并用乙腈/水(含有0. 甲酸)=9 1稀釋至最終體積為lml，濃度為0.5-0. 05mg/ ml。注射體積被調(diào)節(jié)(1-10μ1)以達到注射0.5yg樣品。溶劑溶劑A 含有0. 1 %甲 酸的水，溶劑B 含有0. 甲酸的乙腈。MS直接注入儀器裝備LCMS 2010A MS檢測器 (Shimadzu) ;N2LCMS 1，氮氣發(fā)生器(Claind) ；E2M28，兩級旋轉(zhuǎn)真空泵(Edwards)；軟件 LabSolutions-LCMSolution Ver. 3. 41 (Shimadzu)；樣品制備將樣品稱重,使溶解于含有
0.甲酸的乙腈/水中并稀釋至濃度為lppm。將樣品連續(xù)注射進入MS (直接注入模式)。反應(yīng)產(chǎn)物和立體異構(gòu)體通過HPLC/MS經(jīng)注射后以分鐘表示的相對保留時間(RTT) 或者通過應(yīng)用如在以下實施例中提及的以下方法的MS直接注入表征。所檢測的離子以相 對于基峰(100%)百分?jǐn)?shù)表示的強度給出。HPLC/MS方法A 柱Synergi 4 μ Fusion-RP 8OA 150 X 2. 0mm,具有 Security Guard Cartridge Fusion-RP 4X2. 0mm(Phenomenex Inc.)；流速0· 5ml/分鐘；線性梯度(％ A為與100%的差額)以10% B開始，以10分鐘 至50% B，然后以2分鐘至100% B，然后以100% B保持10分鐘，然后以3分鐘至10% B， 然后在10% B平衡10分鐘；總運行時間35分鐘；PDA檢測器波長190_600歷，采樣率
1.56Hz，MS檢測器電離模式=ESI正，質(zhì)量范圍:150_500士0. 5m/z ；掃描速率:500amu/秒； 檢測器電壓1. 25kV ；熱阻擋溫度20(TC ；CDL溫度250°C ；霧化氣體流速1. 5L/分鐘；干 燥氣體壓力0. IMPa。方法 B 柱Synergi 4 μ Polar-RP 80Α 150 X 2. 0mm，具有 Security GuardCartridge Polar-RP 4X2. 0mm(Phenomenex Inc.)；流速0· 5ml/分鐘；線性梯度 (% A為與100%的差額)以10% B開始，以10分鐘至50% B，然后以2分鐘至100% B，然 后以100 % B保持10分鐘，然后以3分鐘至10 % B，然后在10 % B平衡10分鐘；總運行時間 35分鐘；PDA檢測器波長190-600nm，采樣率1. 56Hz,MS檢測器電離模式=ESI正，質(zhì)量 范圍:100或150-500或600士0. 5m/z ；掃描速率:500amu/秒；檢測器電壓1. 25kV ；熱阻擋 溫度200°C ；CDL溫度250°C ；霧化氣體流速1. 5L/分鐘；干燥氣體壓力0. IMPa0 MS直接 注入MS檢測器以10 μ 1/分鐘連續(xù)注入，電離模式=ESI正，質(zhì)量范圍150-700士0. 5m/z ； 掃描速率:500amu/秒；檢測器電壓1. 3-1. 5kV ；熱阻擋溫度200°C ；CDL溫度250°C ；霧化 氣體流速1. 5L/分鐘；干燥氣體壓力0. IMPa0如果沒有另外指明，RT代表室溫或者環(huán)境溫度，其一般處于20-25°C之間。 實施例實施例1 按照 Frank D. King, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1，447-453 (1986)的方 法制備具有產(chǎn)物編號丄和^的產(chǎn)物.在干燥和惰性氣氛(氬氣)下，向干燥DMF (100ml)和氫化鈉，60 % (4. Ig,
190. 17mol)在70°C下的懸浮液中加入甲基苯乙腈(10ml，0. 075mol)。于70°C下攪拌1小時 后，滴加入3-氯丙醛縮二乙醇(13. 2g，0.079mol)。于70°C下攪拌1小時并冷卻至室溫后， 將反應(yīng)混合物傾入到IL冰水中。用Et2O(3X 200ml)提取產(chǎn)物。經(jīng)Na2SO4過濾合并的Et2O 提取液并真空蒸發(fā)至干，得到約19. Ig的粗品產(chǎn)物，將其直接用于下一步。在干燥和惰性氣 氛(氬氣)下，于冰水冷卻下，向干燥THF (115ml)和LAH(2. 43g，0. 065mol)的懸浮液中滴加 濃硫酸(1. 6ml,0. 03mol)。于0°C下攪拌1小時后，滴加來自先前步驟的粗品產(chǎn)物(19. Ig, 0. 073mol)在干燥THF(19ml)中的溶液并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時。在冷卻至0°C 后，加入IM NaOH(ll. 3ml)，經(jīng)吸濾除去形成的沉淀并用Et2O洗滌沉淀。真空蒸發(fā)濾液至干， 得到約16g粗品產(chǎn)物，使其溶于65ml Et2O中。加入甲基乙烯基甲酮(6. Iml,0. 073mol)并 在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物滴加入到350ml的2. 5MHC1中，用分液漏斗 分離這些相，取水相并回流2小時。在加入冰塊后，用固體碳酸鈉中和混合物并用012(12提 取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層并真空除去溶劑至干。經(jīng)CC方法B純化粗品產(chǎn)物(11. 2g)， 得到 1(2. 9g) ^P 2 (5. Ig)。HPLC/MS 方法 A 丄=RTT = 2.1 [ms 262. 1 (Μ+Η30+)，244. 1(35%, M+H+) ] ；2 =RTT = 3. 6[ms 262. 1 (Μ+Η30+)，244. 1(25%, M+H+)]實施例2 產(chǎn)物 、2Μ、2Μ、Μ2和皿的制備在干燥和惰性氣氛(氬氣)下，于室溫下，將分別溶于干燥DEE中的產(chǎn)物丄、11^、 1M、2M或緩慢加入到1當(dāng)量LA H在干燥DEE中的攪拌著的懸浮液中。2小時后，用 水猝滅反應(yīng)混合物，用NaOH使變?yōu)閴A性并用Et2O提取3次。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層， 過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到 、_、2Μ、Μ^和MlHPLC/MS 方法 A Q 立體異構(gòu)體 I :RTT = 2. 9 [ms 246. 1 (M+H+)]，立體異構(gòu)體 II =RTT = 3. 4 [ms 246. 1 (M+H+) ] ；4 立體異構(gòu)體 I =RTT = 3. 9 [ms 246. 1 (M+H+)]，立體 異構(gòu)體 II =RTT = 4. 6 [ms 246. 1 (M+H") ] ；HPLC/MS 方法 B 303 立體異構(gòu)體 I :RTT = 8. 9 [ms 260. 2 (M+H+)]，立體異構(gòu)體 II :RTT = 9. 1 [ms 260. 2 (M+H+) ] ；313 :RTT = 10. 7 [ms 302. 3 (M+H.)]實施例3 產(chǎn)物HlI-巡、堅-墜的制備分別使產(chǎn)物迎、迎-M溶于干燥DMF中，加入2當(dāng)量的NaH并在室溫 下攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。加入1.2-5當(dāng)量MeI并攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水猝滅反應(yīng) 混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到互、 互、H-迎、垡-墜。產(chǎn)物3、g、ll-迎分別經(jīng)CC方法B純化，產(chǎn)物 和型分別經(jīng)CC方法D純 化。HPLC/MS 方法 A 互立體異構(gòu)體 I =RTT = 4. 6 [ms 260. 1 (M+H+)]，立體異構(gòu)體 II =RTT = 6. 2 [ms 260. 1 (M+H+) ] ；6 立體異構(gòu)體 I =RTT = 7. 1 [ms 260. 1 (M+H+)]，立體 異構(gòu)體 II :RTT = 8. 4[ms :260· 1 (M+H+)] ；17 :RTT = 6. 0 [ms :274· 1 (M+H.)，242. 1(4 %, M+H+-MeOH) ] ； 18 :RTT = 7. 7 [ms 274. 2 (M+H+) ] ； 19 :RTT = 7. 3 [ms 274. 1 (M+H+), 242. 2(8 % , M+H+-MeOH) ] ；20 :RTT = 8. 9[ms 274. 1 (M+H+) ] ；49 :RTT = 10. 9 [ms 316. 2 (M+H+) ] ；HPLC/MS 方法 B ￡7 :RTT = 12. 2 [ms :374· 3 (Μ+Η+)]實施例4 產(chǎn)物U、^i_M的制備分別使產(chǎn)物Hj-I^溶于干燥DMF中，加入2當(dāng)量NaH并在室溫下攪拌反應(yīng)混合
20物45分鐘。加入1. 2-5當(dāng)量BnCl并攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O 提取。經(jīng)Mgso4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到z、m-M。產(chǎn)物1、§、 21-24分別經(jīng)CC方法B純化。HPLC/MS 方法 A 立體異構(gòu)體 I :RTT = 10. 7[ms :336· 1 (Μ+Η+)]，立體異構(gòu)體 II :RTT = 11. 4[ms :336· 1 (Μ+Η+) ] ；立體異構(gòu)體 I :RTT = 11. 4[ms :336· 1(M+H+)]，立體 異構(gòu)體 II :RTT = 12. 2[ms :336· 1 _+) ] ；21 :RTT = 11. 3[ms :350· 2 (M+H+)，242. 1(4 %, M+H+-BnOH) ] ；22 :RTT = 11. 8[ms :350. 2 (M+H+) ] ；23 :RTT = 11. 6 [ms :350. 1 (M+H+), 242. 1(3%, M+H+-BnOH) ] ；24 :RTT = 12. 3[ms :350. 1 (M+H+)]實施例5 產(chǎn)物這-U、1M、2M和的制備分別使產(chǎn)物U、lSZ、lia或IM在干燥惰性氣氛(氬氣)下溶于干燥DEE中并冷 卻至-70°C。加入2當(dāng)量的MeLi并在沒有攪拌的情況下，于-70°C下保持1小時。經(jīng)1小 時的時間溫?zé)嶂潦覝睾?，用NH4Cl水溶液水解反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥有機 相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到2和邊、11和叢、1巡、2盤或2M。產(chǎn)物9-12、198、203 分別經(jīng)CC方法A純化。HPLC/MS 方法 A 丑=RTT = 3. 3 [ms 260. 1 (M+H+)，242. 1(4 %, Μ+Η+_Η20) ] ；10 =RTT =4. 5[ms 260. 1 (M+H+) ] ；11 =RTT = 5. 1 [ms 260. 1 (M+H+)，242. 1(2 %, Μ+Η+_Η20) ] ； 12 RTT = 5. 6 [ms 260. 1 (M+H+) ] ；203 =RTT = 6. 5 [ms :274· 2 (M+H+) ] ；MS 直接注入 OM [ms 322. 3 _+)]實施例6 產(chǎn)物13-16.177和！迅的制備分別使產(chǎn)物丄或IlM或IM溶于干燥DEE中，加入2當(dāng)量的芐基氯化鎂溶液并 在室溫下攪拌1.5小時。用NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥合 并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到Π和11、邊和邊、111或m。產(chǎn)物叢-叢和 178經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 A 13 =RTT = 10. 1 [ms 336. 3 (M+H+) ] ； 14 =RTT = 9. 7 [ms 336. 3 (M+H+) ,318. 3(8 % , Μ+Η+-Η20) ] ； 15 =RTT = 10. 2 [ms :336· 3 (M+H+) ] ； 16 =RTT = 10. 6[ms 336. 3 (M+H+) ,318. 3(8 %, Μ+Η+_Η20) ] ；HPLC/MS 方法 B 178 =RTT = 13. 0[ms 350. 3 (M+H.)]實施例7 產(chǎn)物迆和巡的制備使產(chǎn)物^或4分別溶于干燥DMF中，加入2當(dāng)量的NaH并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物 45分鐘。加入1. 2-5當(dāng)量MEMCl并攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水猝滅反應(yīng)混合物并用CH2Cl2 提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到些或逃。產(chǎn)物型和巡 經(jīng)CC方法C純化。HPLC/MS 方法 A 25 立體異構(gòu)體 I :RTT = 7. 8 [ms 334. 2 (M+H+)]，立體異構(gòu)體 II RTT = 8. 5 [ms 334. 1 (M+H+) ] ；26 立體異構(gòu)體 I :RTT = 8. 7 [ms 334. 1 (M+H+)]，立體異構(gòu)體 II =RTT = 9. 5 [ms 334. 1 (M+H.)]實施例8 產(chǎn)物 27-30、155、156、183、184、189 和 190 的制備使產(chǎn)物丄或Il^-IM分別溶于干燥DEE中，加入1.2當(dāng)量(1，3_ 二噁烷_2_基 乙基)溴化鎂溶液并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1. 5小時。用NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)混合物并 用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到ZL和巡、型和迎、
21155.156.183.184.189和皿。產(chǎn)物叢-巡經(jīng)CC方法B純化，產(chǎn)物1^、1^、1M和皿經(jīng) CC方法D純化。HPLC/MS 方法 A 27 =RTT = 8. 3 [ms 360. 1 (M+H+) ] ；28 =RTT = 7. 8 [ms 360. 1 (M+H+)，342. 2 (3 %, Μ+Η+-Η20) ] ；30 =RTT = 9. 0 [ms :360. 2 (M+H+)，342. 2 (4 %, Μ+Η+-Η20) ] ； 155 =RTT = 9. 0 [ms 374. 1 (M+H+) ] ； 156 =RTT = 9. 0 [ms 374. 1 (M+H+) ] ；HPLC/ MS 方法 B 29 =RTT = 10. 6 [ms 360. 3 (M+H+) ] ；IM :RTT = 12. 2 [ms 408. 3,410. 2 (37 % ) (M+H+) ] ；190 =RTT = 11. 3[ms :392· 3 (Μ+Η+)]實施例9 產(chǎn)物叢-M的制備使產(chǎn)物丄或2分別溶于干燥DEE中，加入1. 2當(dāng)量4_甲基芐基氯化鎂溶液并在室 溫下攪拌反應(yīng)混合物1. 5小時。用NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干 燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到丑和巡或迎和巡。HPLC/MS 方法 A 31 =RTT = 11. 0 [ms 350. 3 (M+H+) ] ；32 =RTT = 10. 6[ms 350. 3 (M+H+)，332. 3 (9 % , Μ+Η+-Η20) ] ；33 =RTT = 11. l[ms 350. 3 (M+H+) ] ；M RTT =
11.4[ms 350. 3 (M+H+), 332. 3 (8 %, Μ+Η+-Η20)]實施例10 產(chǎn)物迪-巡的制備使產(chǎn)物丄或2分別溶于干燥DEE中，加入1. 2當(dāng)量2_甲基_2_苯丙基氯化鎂溶液 并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1. 5小時。用NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng) MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到迆和巡或丑和巡。產(chǎn)物迪-巡 經(jīng)CC方法B純化。HPLC/MS 方法 A 35 =RTT = 11. 9 [ms 378. 2 (M+H+) ] ；36 =RTT = 11. 8[ms 378. 2 (M+H.)，360. 2 (7 % , Μ+Η+-Η20) ] ；37 =RTT = 12. 1 [ms :378· 2 (M+H+) ] ；38 =RTT =
12.3 [ms 378. 2 (M+H+)，360. 2(6%, Μ+Η+_Η20)]實施例11 產(chǎn)物巡-M的制備使產(chǎn)物丄或^分別溶于干燥DEE中，加入1. 2當(dāng)量異丁基氯化鎂溶液并在室溫下 攪拌反應(yīng)混合物1. 5小時。用NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥合 并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到迎和迎或 和型。產(chǎn)物巡-11經(jīng)CC方法B純化。HPLC/MS 方法 A 39 =RTT = 9. 7 [ms 302. 2 (M+H+) ] ；40 =RTT = 9. 2 [ms 302. 2 (M+H+)，284. 1 (8 %, Μ+Η+_Η20) ] ；41 =RTT = 9. 9 [ms 302. 2 (M+H+) ] ；42 =RTT = 10. 3 [ms 302. 2 (M+H+)，284. 2(11%, Μ+Η+_Η20)]實施例12 產(chǎn)物型和M的制備使產(chǎn)物2或4分別溶于干燥DMF中，加入2當(dāng)量的NaH并在室溫下攪拌反應(yīng)混合 物45分鐘。加入1.2-5當(dāng)量的(2-溴乙基)甲基醚并攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水猝滅反 應(yīng)混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到型 或Μ。產(chǎn)物M經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 A 44 立體異構(gòu)體 I :RTT = 7. 3 [ms 304. 2 (M+H+)]，立體異構(gòu)體 II RTT = 8. 4[ms 304. 2 (M+H+)]實施例13 產(chǎn)物迎-巡的制備在干燥惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物丄或^分別溶于干燥DEE中并冷卻至-70°C。
22加入2當(dāng)量的tert-BuLi并在沒有攪拌的情況下，于_70°C下保持反應(yīng)混合物1小時。經(jīng)1 小時的時間溫?zé)嶂潦覝睾?，用NH4Cl水溶液水解反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥 有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到M和墜或迪和巡。HPLC/MS 方法 A 55 =RTT = 9. 2 [ms 302. 2 (M+H+) ] ；56 =RTT = 9. 9 [ms 302. 2 (M+H+)，284. 1(4%, Μ+Η+_Η20)]實施例14 產(chǎn)物泣-迎的制備使產(chǎn)物2-叢分別溶于干燥DMF中，加入3當(dāng)量的NaH并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物 45分鐘。加入5當(dāng)量的(2-溴乙基)甲基醚并攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水猝滅反應(yīng)混合 物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到近-M。產(chǎn)物迎 經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 A 60 =RTT = 9. 3 [ms 318. 2 (M+H+)]實施例15 產(chǎn)物61-64.208和的制備分別使產(chǎn)物或4溶于干燥DMF中，加入3當(dāng)量的NaH并在室溫下攪拌反應(yīng) 混合物45分鐘。加入5當(dāng)量的1-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)乙烷并攪拌反應(yīng)混合物過夜。 用水猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分 別得到61-64.208或2M。產(chǎn)物M和■經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 A :RTT = 9. 6 [ms :362· 2 (M+H") ] ；209 立體異構(gòu)體 I :RTT = 8. 6[ms 348. 1 (M+H+)，370. 1 (13%, (M+Na+)]，立體異構(gòu)體 II :RTT = 9. 2[ms :348· 1 (Μ+Η+)]實施例16 產(chǎn)物膽-巡的制備使產(chǎn)物丄或^分別溶于干燥DEE中，加入1. 2當(dāng)量的苯乙基氯化鎂溶液并在室溫 下攪拌反應(yīng)混合物1. 5小時。用NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥 合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到迎和巡或豇和巡。產(chǎn)物迎和豇經(jīng)CC方
法D純化。HPLC/MS 方法 A 65 =RTT = 11. 0 [ms 350. 1 (M+H+) ] ；66 =RTT = 10. 8[ms 350. 1 (M+H+)，332. 1 (3 % , Μ+Η+-Η20) ] ；67 =RTT = 11. l[ms 350. 1 (M+H+) ] ；68 =RTT = 11. 4[ms 350. 1 (M+H+)，332. 1 (4%, Μ+Η+-Η20)]實施例17 產(chǎn)物幽-位的制備使產(chǎn)物丄或^分別溶于干燥DEE中，加入1. 2當(dāng)量的環(huán)己基氯化鎂溶液并在室溫 下攪拌反應(yīng)混合物1. 5小時。用NH4Cl溶液猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥 合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到型和迎或Ii和位。產(chǎn)物Ii經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 A 69 =RTT = 10. 6 [ms 328. 2 (M+H+) ] ；70 =RTT = 10. 1 [ms 328. 2 (M+H+) ,310. 2(12 % , Μ+Η+-Η20) ] ；71 =RTT = 10. 5 [ms :328· 2 (M+H+) ] ；72 =RTT = 10. 9[ms 328. 2(M+H+) ,310. 2(12%, Μ+Η+-Η20)]實施例18 產(chǎn)物U-巡的制備使2當(dāng)量的環(huán)己基乙基溴在干燥惰性氣氛(氬氣)下溶于干燥THF中，加入2當(dāng) 量的tert-BuLi并在沒有攪拌的情況下，于_70°C下保持30分鐘。加入分別溶于干燥THF 中的產(chǎn)物丄或2并在沒有攪拌的情況下，于-70°C下保持1小時。經(jīng)1小時的時間溫?zé)嶂潦?溫后，用NH4Cl水溶液水解反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到亞和Ii或邊和迅。產(chǎn)物亞經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 A 76 =RTT = 12. 6 [ms 356. 2 (M+H+)，338. 2(3%, Μ+Η+_Η20) ] ；HPLC/ MS 方法 B 73 =RTT = 15. 0[ms 356. 3 (M+H+) ] ；74 :RTT = 14. 6[ms 356. 3 (M+H+), 338. 3 (7%, Μ+Η+-Η20) ] ； 75 :RTT = 14. 8 [ms :356· 3 (Μ+Η+)]實施例19 產(chǎn)物 77-80、125-128、157、158、185、186、191、192 的制備分別使產(chǎn)物27-30、45-48、155、156、183、184、189或皿溶于5% HCl水溶液中并 在室溫下攪拌過夜。用水稀釋反應(yīng)混合物，用固體碳酸鈉使變?yōu)閴A性(PH 11)并用CH2Cl2 提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到II-迎、1^-1^、1^Ι、1Μ、1^、 186.191 或 192。HPLC/MS 方法 B 巡RTT = 10. 1 [ms 302. 3 (M+H+) ] ； 127 =RTT = 10. 8[ms 316. 2(M+H+) ,334. 3(26 % , Μ+Η30+) ] ；158 :RTT = 10. 6 [ms :316· 3 (M+H+) ] ； 192 :RTT = 10. 9[ms : 334. 3 (M+H+)]實施例20 產(chǎn)物 81-84、159、160、187、188 的制備使產(chǎn)物77-80、157、158、185或186分別溶于甲醇中，加入2當(dāng)量嗎啉和2當(dāng)量乙 酸。1小時后加入4當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物 傾入到飽和的碳酸氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至 干，分別得到81-84、159、160、187或■。產(chǎn)物81-84、159、160和■經(jīng)CC方法E純化。 所交付的81-84、159、160、187或■為純的產(chǎn)物。HPLC/MS 方法 A 巡=RTT = 5. 1 [ms 187. 3 (M+2H.)，207. 7(17 %, M+ACN+2H+)， 373. 2(69 %, M+H+) ] ；HPLC/MS 方法 B 虹=RTT = 3.8[ms 187. 2 (M+2H.)，207. 9(53 %, M+ACN+2H+) ,373. 3(93 %, M+H+) ] ； 82 =RTT = 3. 0 [ms 187. 3 (M+2H+)，207. 7 (36 %, M+ACN+2H+)，373. 3(73 %, M+H+) ] ；M :RTT = 4. 1 [ms 187. 2(94 %, M+2H.)，207. 7(56 %, M+ACN+2H+)，373. 3 (M+H+) ] ；159 =RTT = 4. 4 [ms 194. 3 (M+2H.) ,214. 8 (38 %，M+ACN+2H.)， 387. 4(66 %, M+H+)]；皿=RTT = 5. 3 [ms 194. 3(38 %, M+2H.) ,214. 8 (39 %，M+ACN+2H.)， 387. 3 (M+H+) ] ；188 :RTT = 8. 7 [ms 211. 3(59%, M+2H+) ； 231. 8(63 %, M+ACN+2H") ；421. 4, 423. 4(34% ) (M+H+)]實施例21 產(chǎn)物距-巡的制備使產(chǎn)物H-巡分別溶于甲醇中，加入2當(dāng)量哌啶和2當(dāng)量乙酸。1小時后加入4當(dāng) 量的氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入到飽和的碳酸氫鈉 溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到迎_巡。產(chǎn) 物泣經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 泣=RTT = 7. 1 [ms 186. 2 (M+2H.)，206. 9(31 %, M+ACN+2H+)， 371. 4(94%, M+H+)]實施例22 產(chǎn)物型-巡的制備使產(chǎn)物H-巡分別溶于甲醇中，加入2當(dāng)量二乙胺和2當(dāng)量乙酸。1小時后加入 4當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入到飽和的碳酸 氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到型-巡。 產(chǎn)物肚經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 丑=RTT = 6. 1 [ms 180. 2 (M+2H.)，200. 8(24 %, M+ACN+2H+)，
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實施例23 產(chǎn)物93-96、161和M的制備使產(chǎn)物II-迎、I^I或IM分別溶于甲醇中，加入1. 3當(dāng)量N-甲基苯胺和1. 3當(dāng)量 乙酸。1小時后加入4當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合 物傾入到飽和的碳酸氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā) 至干，分別得到93-96、161或_。產(chǎn)物迪和M經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方 ^ A 95 =RTT = 7. 7[ms 197. 3 (M+2H.)，217. 8(26 %, M+ACN+2H.)， 393. 2(68 %, M+H+) ] ；HPLC/MS 方法 B 162 =RTT = 10. 0[ms 204. 3 (M+2H.)，224. 8(66 %, M+ACN+2H+)，407. 3(99%, M+H+)]實施例24 產(chǎn)物97-100的制備使產(chǎn)物丄或2分別溶于甲醇中，加入1. 3當(dāng)量環(huán)己基甲胺和1. 3當(dāng)量乙酸。1小時 后加入3當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入到飽和 的碳酸氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到
和巡或巡和1M。產(chǎn)物盟和IM經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B 99 =RTT = 8. 8 [ms 171. 2 (3%, M+2H+)，191. 9 (51 %, M+ACN+2H")， 341. 3 (M+H+) 1 100 :RTT = 9. 0 [ms 171. 3 (6 %, Μ+2Η+) , 191. 7(83 % , M+ACN+2H"), 341. 3 (M+H+)]實施例25 產(chǎn)物101-104的制備使嗎啉溶于CH2Cl2中并在冰/水冷卻下滴加乙酸酐。在室溫下攪拌過夜后，將反 應(yīng)混合物用蒸餾水洗滌一次，用15% HCl溶液洗滌一次，并且最后用飽和碳酸鈉溶液洗滌。 經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到純度足以用于進一步轉(zhuǎn)化的4-乙?；鶈?啉。使1.6當(dāng)量4-乙?；鶈徇诟稍锒栊詺夥?氬氣)下溶于干燥THF中并冷卻 至-78°C。加入1.9當(dāng)量LDA溶液并于-78°C下保持20分鐘。分別使產(chǎn)物丄或^溶于干燥 THF中并在_78°C下加入到反應(yīng)混合物中。使反應(yīng)混合物溫?zé)嶂潦覝夭⒃谑覝叵卤３?小 時。在冷卻至_78°C后，加入2當(dāng)量的LAH，溫?zé)嶂潦覝夭嚢柽^夜。加入5當(dāng)量的四水合 酒石酸鉀鈉，濾出沉淀并真空蒸發(fā)濾液至干，分別得到皿和_或_和1M。產(chǎn)物_ 和IM經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 皿RTT = 4. 3[ms 180. 2 (87 %，M+2H+)，200. 9 (53 %, M+ACN+2H+)，359. 2 (M+H+) ] ；IM :RTT = 3. 2[ms 180. 3 (M+2H.)，200. 8(29 %, M+ACN+2H.)， 359. 2(92%, M+H+)]實施例26 產(chǎn)物105-108.248.249的制備使產(chǎn)物H-巡、I或IM分別溶于丙酮中，加入10當(dāng)量PCC并在室溫下攪拌反應(yīng) 混合物過夜。在蒸發(fā)溶劑后，在水和CH2Cl2之間分配殘余物，經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并 真空蒸發(fā)至干。使殘余物再次溶于含有TEA的CyclH/EtOAcd 1)混合物中并經(jīng)氧化 鋁過濾，分別得到1^-1M、2M或2M。HPLC/MS 方法 B 皿RTT = 10. 6 [ms :300· 1 (M+H+]；塑RTT = 10. 4[ms 314. 3 (M+H+)]實施例27 產(chǎn)物 109-112.129-132.242 和 Ml 的制備
25
使產(chǎn)物Ii-迎、1^-1^、!^!或IM分別溶于甲醇中，冷卻至o°C并加入10當(dāng)量硼 氫化鈉。在室溫下2小時后將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng) MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到1M-11^、1^-1^、M2或HPLC/MS 方法 B 109 =RTT = 8. 4[ms 304. 2 (M+H+) ] ；ill :RTT = 9. 0[ms 304. 2 (M+H+) ] ；131 :RTT = 10. 4[ms :318. 2 (M+H+) ] ；243 :RTT = 9. 3 [ms :318. 3 (M+H+)]實施例28 產(chǎn)物m-m的制備使產(chǎn)物IM-m分別溶于干燥DMF中并在攪拌下加入3當(dāng)量的氫化鈉。45分鐘后， 加入1. 1當(dāng)量的1-吡咯烷羰酰氯并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。用蒸餾水猝滅反應(yīng) 混合物并用Et2O提取水相。經(jīng)Mgso4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到m-m。 產(chǎn)物m和Ii^經(jīng)cc方法Ε純化。HPLC/MS 方法 B :RTT = 11. 9[ms 401. 2 (M+H+) ] ； U5 :RTT = 12. 2[ms 401. 2(M+H+)]實施例29 產(chǎn)物117-120的制備使產(chǎn)物1^-丄叢分別溶于干燥DMF中并在攪拌下加入3當(dāng)量的氫化鈉。45分鐘 后，加入1. 1當(dāng)量的N，N-二甲基氨基甲酰氯并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。用蒸餾水 猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取水相。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到 117-120。產(chǎn)物119經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 119 =RTT = 11. 4[ms 375. 2 (M+H+)]實施例30 產(chǎn)物121-124.272和@的制備使產(chǎn)物77-80、157或158分別溶于DMF/AcOH = 9:1中，加入10當(dāng)量的2-氨基 吡啶并將反應(yīng)混合物加熱至95°C反應(yīng)2小時。在冷卻至室溫后，加入10當(dāng)量的氰基硼氫化 鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉溶液中并用CH2Cl2 提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干。使粗品產(chǎn)物溶于干燥DEE中，加入3當(dāng) 量的LAH并攪拌反應(yīng)混合物1小時。用水猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥有 機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到m-iM、@或m。產(chǎn)物@和m經(jīng)CC方法E純 化。HPLC/MS 方法 B 123 =RTT = 8. 4[ms 190. 8 (M+2H.) ,211. 4(59 %, M+ACN+2H.)， 380.3(40 %, M+H+)] ； 273 =RTT = 8. 3 [ms 197. 8 (M+2H.)，218. 2 (27 % , M+ACN+2H"), 394. 3(82%, M+H+)]實施例31 產(chǎn)物133-136的制備使產(chǎn)物分別溶于甲醇中，加入10當(dāng)量的5-氨基四唑和5當(dāng)量的氰基硼 氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水稀釋反應(yīng)混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4 干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到皿-皿。產(chǎn)物@經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 135 =RTT = 10. 8 [ms 385. 3 (M+H+)]實施例32 產(chǎn)物137-140的制備使產(chǎn)物分別溶于甲醇中，加入10當(dāng)量的3-氨基-1，2，4-三唑和10當(dāng)量 乙酸。2小時后加入4當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合 物傾入到飽和碳酸氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至 干，分別得到1^1-1^。產(chǎn)物皿經(jīng)CC方法E純化。
HPLC/MS 方法 B 139 =RTT = 8. 9[ms 192. 7(91 %, M+2H+)，213. 2 (M+ACN+2H+)， 384. 3(88%, M+H+)]實施例33 產(chǎn)物141-144.268和■的制備 使產(chǎn)物109-112.242或2型分別溶于干燥DMF中，加入40當(dāng)量的NaH并在室溫下 攪拌30分鐘。加入環(huán)戊基溴，得到DMF 環(huán)戊基溴的比例=1 1并攪拌反應(yīng)混合物過夜。 用水猝滅反應(yīng)混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干， 分別得到141-144.268或■。產(chǎn)物■經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B :RTT = 13. 1 [ms 372. 3 (M+H+) ] ；269 :RTT = 13. 5[ms 386. 4 (M+H.)]實施例34 產(chǎn)物145-148>270和的制備分別使產(chǎn)物109-112.242或2型溶于干燥DMF中，加入40當(dāng)量的NaH并在室溫下 攪拌30分鐘。加入2-溴丙烷，得到DMF 2-溴丙烷的比例=1 1并攪拌反應(yīng)混合物過 夜。用水猝滅反應(yīng)混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā) 至干，分別得到145-148>270或^11。產(chǎn)物IiI和^Ii經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B :RTT = 11. 8 [ms :346· 3 (M+H+) ] ；271 :RTT = 12. 1 [ms 360. 3 (M+H.)]實施例35 按照 Frank D. King, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,447-453(1986)的 方法制備產(chǎn)物iia和IM在冷卻下，使無水氯化氫氣體鼓泡通過含有催化量二苯基壬四烯銅的3-丁 烯-2-酮。在反應(yīng)混合物變?yōu)榧t色后，經(jīng)蒸餾純化所形成的4-氯-2-丁酮(bp:62°C在 92mbar下)。使4-氯-2-丁酮溶于CH2Cl2中，加入1當(dāng)量的2，2-二甲基-1，3丙二醇、1當(dāng) 量原甲酸三乙酯和催化量的對-甲苯磺酸并攪拌反應(yīng)混合物過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物， 傾入到飽和碳酸氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)無水碳酸鉀干燥合并的有機相，過濾并真 空濃縮。經(jīng)蒸餾純化所形成的2-(2_氯乙基)-2，5，5_三甲基-1，3-二噁烷(bp:86-90°C 在 22mbar 下)。在干燥和惰性氣氛(氬氣)下，于70°C下，向干燥DMF和2. 3當(dāng)量NaH的懸浮液 中加入甲基苯乙腈。于70°C下攪拌1小時后，滴加1.2當(dāng)量2-(2_氯乙基)-2，5，5_三甲 基-1，3- 二噁烷。于70°C下攪拌3小時并冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾入到IL冰-水中。 用Et2O提取產(chǎn)物，經(jīng)Na2SO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到粗品產(chǎn)物，將其直接用 于下一步。在干燥和惰性氣氛下，向干燥DEE和1. 5當(dāng)量LAH的冷卻(5°C )懸浮液中滴加 溶于干燥DEE中的來自先前步驟的粗品產(chǎn)物。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，用冰-水 冷卻并滴加水直到?jīng)]有觀察到進一步的氣體形成。濾除所形成的沉淀，經(jīng)Na2SO4干燥濾液， 過濾并真空蒸發(fā)至干，得到粗品胺，使其溶于Et2O中，加入1當(dāng)量的3- 丁烯-2-酮并在室溫 下攪拌反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物滴加入到2. 5M HCl溶液中。分離這些相并取水 相回流4小時。在加入冰塊后，用固體碳酸鈉中和混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)Na2SO4干燥 合并的有機層并真空除去溶劑至干，得到IM和1M。產(chǎn)物IM和IM經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B 149 =RTT = 8. 6 [ms 258. 3 (M+H+)，276. 2(3%, Μ+Η30+)]；迴=RTT =9. 2 [ms 258. 3 (M+H.)，276. 3(3%, Μ+Η30.)]實施例36 按照 Frank D. King, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,447-453(1986)的
27方法制備產(chǎn)物M和@在冷卻下，使無水氯化氫氣體鼓泡通過含有催化量的二苯基壬四烯銅的3-丁 烯-2-酮。在反應(yīng)混合物變?yōu)榧t色后，經(jīng)蒸餾純化所形成的4-氯-2-丁酮(bp:62°C在 92mbar下)。使4-氯-2-丁酮溶于CH2Cl2中，加入1當(dāng)量的2，2-二甲基-1，3丙二醇、1當(dāng) 量原甲酸三乙酯和催化量的對-甲苯磺酸并攪拌反應(yīng)混合物過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物， 傾入到飽和碳酸氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)無水碳酸鉀干燥合并的有機相，過濾并真 空濃縮。經(jīng)蒸餾純化所形成的2-(2_氯乙基)-2，5，5_三甲基-1，3-二噁烷(bp:86-90°C 在 22mbar 下)。使4-氯苯乙酮溶于干燥DME中，加入絕對乙醇(催化量)和1. 3當(dāng)量對-甲苯磺 酰基甲基異腈。在攪拌和冷卻下以4份加入2當(dāng)量的叔丁醇鉀，在室溫下攪拌過夜后，過濾 反應(yīng)混合物并真空濃縮濾液。經(jīng)氧化鋁過濾濃縮的反應(yīng)混合物并用PE提取。真空蒸發(fā)濾 液至干，得到要求的2-(4-氯苯基)丙腈。在干燥和惰性氣氛(氬氣)下，于70°C下，向干燥DMF和2. 3當(dāng)量NaH的懸浮液 中加入2-(4_氯苯基)丙腈。于70°C下攪拌1小時后，滴加1. 2當(dāng)量2-(2_氯乙基)-2，5， 5-三甲基-1，3-二噁烷。于70°C下攪拌3小時并冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾入到IL 冰-水中。用Et2O提取產(chǎn)物，經(jīng)Na2SO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到粗品產(chǎn)物，將 其直接用于下一步。向在干燥和惰性氣氛下干燥DEE和1. 5當(dāng)量LAH的冷卻懸浮液(5°C ) 中滴加溶于干燥DEE中的來自先前步驟的粗品產(chǎn)物。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，用 冰-水冷卻并滴加水直到?jīng)]有觀察到進一步的氣體形成。濾除所形成的沉淀，經(jīng)Na2SO4干 燥濾液，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到粗品胺，使其經(jīng)CC方法E純化。使來自先前步驟的純化 胺溶于Et2O中，加入1當(dāng)量的3- 丁烯-2-酮并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng) 混合物滴加入到2. 5M HCl溶液中。分離這些相并取水相回流4小時。在加入冰塊后，用固 體碳酸鈉中和混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層并真空除去溶劑至干， 得到m和@。產(chǎn)物m和@經(jīng)CC方法F純化。HPLC/MS 方法 B 151 =RTT = 10. 7 [ms 292. 2，294. 2 (42 % ) (M+H+) ；310. 2(9 %, Μ+Η30+) ] ； 152 =RTT = 11. l[ms 292. 2,294. 2(37% ) (M+H+) ；310. 2 (4%, Μ+Η30+)]實施例37 按照 Frank D. King, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,447-453(1986)的 方法制備產(chǎn)物IM和IM在冷卻下，使無水氯化氫氣體鼓泡通過含有催化量二苯基壬四烯銅的3-丁 烯-2-酮。在反應(yīng)混合物變?yōu)榧t色后，經(jīng)蒸餾純化所形成的4-氯-2-丁酮(bp:62°C在 92mbar下)。使4-氯-2-丁酮溶于CH2Cl2中，加入1當(dāng)量的2，2-二甲基-1，3丙二醇、1當(dāng) 量原甲酸三乙酯和催化量的對-甲苯磺酸并攪拌反應(yīng)混合物過夜。真空濃縮反應(yīng)混合物， 傾入到飽和碳酸氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)無水碳酸鉀干燥合并的有機相，過濾并真 空濃縮。經(jīng)蒸餾純化所形成的2-(2_氯乙基)-2，5，5_三甲基-1，3-二噁烷(bp:86-90°C 在 22mbar 下)。在干燥和惰性氣氛(氬氣)下，于70°C下，向干燥DMF和1. 03當(dāng)量NaH的懸浮液 中加入對-氟苯乙腈。于80°C下攪拌1小時后，滴加1. 1當(dāng)量2-(2_氯乙基)-2，5，5_三 甲基-1，3- 二噁烷。于80°C下攪拌1. 5小時并使反應(yīng)混合物冷卻至70°C后，加入1. 03當(dāng) 量氫化鈉并于70°C下攪拌混合物1小時。使反應(yīng)混合物冷卻至室溫并滴加5當(dāng)量Mel。于
2835°C下攪拌反應(yīng)混合物2小時后，將反應(yīng)混合物傾入到IL冰-水中。用Et2O提取產(chǎn)物，經(jīng) Na2SO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到粗品產(chǎn)物，將其直接用于下一步。向在干燥 和惰性氣氛下干燥DEE和1.5當(dāng)量LAH的冷卻懸浮液(5°C )中滴加溶于干燥DEE中的來自 先前步驟的粗品產(chǎn)物。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，用冰_水冷卻并滴加水直到?jīng)]有 觀察到進一步的氣體形成。濾除所形成的沉淀，經(jīng)Na2SO4干燥濾液，過濾并真空蒸發(fā)至干， 得到粗品胺，使其經(jīng)CC方法E純化。使來自先前步驟的純化胺溶于Et2O中，加入0. 5當(dāng)量 的3- 丁烯-2-酮并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物滴加入到2. 5M HCl溶 液中。分離這些相并取水相回流2. 5小時。在加入冰塊后，用固體碳酸鈉中和混合物并用 CH2Cl2提取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層并真空除去溶劑至干，得到和1M。產(chǎn)物IM 和IM經(jīng)CC方法F純化。HPLC/MS 方法 B 153 =RTT = 9. 2 [ms 276. 2 (M+H+) ] ；154 :RTT = 9. 5 [ms 276. 2 _+)]實施例38 產(chǎn)物IM和IM的制備使產(chǎn)物I^I或IM分別溶于甲醇中，加入2當(dāng)量的N-甲基哌嗪和2當(dāng)量乙酸。1 小時后加入4當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入到 飽和碳酸氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得 到IM或1M。產(chǎn)物IM經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法B -.\M =RTT = 2. 6 [ms 200. 8 (63% Μ+2Η+), 221. 3 (37% ,M+ACN+2H")， 400. 3 (M+H.)]實施例39 產(chǎn)物1M、1M、1M和IM的制備使產(chǎn)物157、158、191或192分別溶于DMF/AcOH = 9 1中，加入10當(dāng)量的3-氨 基-1，2，4-三唑并將反應(yīng)混合物加熱至95°C反應(yīng)2小時。在冷卻至室溫后，加入10當(dāng)量的 氰基硼氫化鈉并在50°C下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸氫鈉溶液 中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到im、im、1M或 194。產(chǎn)物IM和IM經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B :166 :RTT = 7. 3「ms 192. 8 (10 %，M+2H.)，213. 3 (36 %, M+ACN+2H+)，366. 2(9%, Μ+Η+_Η20)，384. 2 (Μ+Η+) ] ；IM :RTT = 7. 9[ms 201. 7(63%, M+2H.)， 222. 3(83%, M+ACN+2H+)，384. 3(3%, Μ+Η+_Η20)，402. 3 (M+H+)]實施例40 產(chǎn)物■和IM的制備使產(chǎn)物157或158分別溶于DMF/AcOH = 9 1中，加入10當(dāng)量的5_(三氟甲 基)-1，2，4_三唑-3-胺并將反應(yīng)混合物加熱至95°C反應(yīng)2小時。在冷卻至室溫后，加入 10當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并在50°C下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入到飽和碳酸 氫鈉溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到m或 168。產(chǎn)物168經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 迴=RTT = 11. 7[ms :452· 3 (M+H+)]實施例41 產(chǎn)物IM和的制備使嗎啉溶于CH2Cl2中并在冰-水冷卻下滴加乙酸酐。在室溫下攪拌過夜后，將反 應(yīng)混合物用蒸餾水洗滌一次，用15% HCl溶液洗滌一次，并且最后用飽和碳酸鈉溶液洗滌。 經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到純度足以用于進一步轉(zhuǎn)化的4-乙酰基嗎
29啉。使1. 6當(dāng)量的4-乙酰基嗎啉在干燥的惰性氣氛(氬氣)下溶于干燥THF中并冷 卻至_78°C。加入1. 9當(dāng)量的LDA溶液并于_78°C下保持20分鐘。使產(chǎn)物或IM分別 溶于干燥THF中并于-78°C下加入到反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時后，用 NH4Cl水溶液水解反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干， 分別得到IM或m。產(chǎn)物m經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B 170 =RTT = 10. 5[ms :387· 2 (M+H+)]實施例42 產(chǎn)物Hi和的制備在干燥的惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物IM或m分別溶于干燥THF中并冷卻 至-78°C。在_78°C下加入2當(dāng)量的LAH并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。加入5當(dāng)量的 四水合酒石酸鉀鈉，濾除沉淀并真空蒸發(fā)濾液至干，分別得到IIi或112。產(chǎn)物112經(jīng)CC方 法E純化。HPLC/MS 方法 B :RTT = 4. 7[ms 187. 2 (96 %，M+2H+)，207. 9 (18 %, M+CAN+2H+)，373. 2 (M+H+)]實施例43 產(chǎn)物m和IH的制備使吡咯烷溶于CH2Cl2中并加入1當(dāng)量的TEA。在冰-水冷卻下滴加1. 2當(dāng)量的乙 酰氯。在室溫下攪拌過夜后，將反應(yīng)混合物傾入到飽和Na2CO3溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng) MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到純度足以用于進一步轉(zhuǎn)化的N-乙?；量?。使10當(dāng)量的N-乙?；量┩樵诟稍锏亩栊詺夥?氬氣)下溶于干燥THF中并冷 卻至_70°C。加入10當(dāng)量的LDA溶液并于_70°C下保持1小時。分別使產(chǎn)物■或IM溶 于干燥THF中并于-70°C下加入到反應(yīng)混合物中，使其于-70°C下保持過夜。在溫?zé)嶂潦覝?后，用NH4Cl水溶液水解反應(yīng)混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸 發(fā)至干，分別得到m或m。產(chǎn)物m經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B 174 =RTT = 11.1 [ms 371. 3 (M+H+)]實施例44 產(chǎn)物U互和11互的制備在干燥的惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物m或IH分別溶于干燥THF中并冷卻至 0°C。于0°C下加入2當(dāng)量的LAH并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。加入5當(dāng)量的四水合酒 石酸鉀鈉，濾除沉淀并真空蒸發(fā)濾液至干，分別得到m或11互。HPLC/MS 方法 B 176 =RTT = 5. 1 [ms 179. 3 (M+2H+)，199. 7(16 %, M+CAN+2H+)， 357. 3(42%, M+H+)]實施例45 產(chǎn)物179-182的制備使產(chǎn)物■或IM分別溶于干燥DME中，加入絕對乙醇(催化量)和1.3當(dāng)量 對-甲苯磺?；谆愲妗Ｔ跀嚢韬屠鋮s下分批加入4當(dāng)量的叔丁醇鉀。在室溫下攪拌過 夜后，用水稀釋反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分 別得到m和IM或皿和叢2。產(chǎn)物皿和g經(jīng)CC方法F純化。HPLC/MS 方法 B 皿RTT = 9. 9 [ms :269· 2 (M+H+) ] ； 182 =RTT = 10. 3 [ms 269. 3 (M+H.)]實施例46 產(chǎn)物叢互和皿的制備
使產(chǎn)物157或158分別溶于DMF/AcOH = 9 1中，加入10當(dāng)量的5_甲基-I，2， 4-三唑-3-胺并將反應(yīng)混合物加熱至50°C反應(yīng)5小時。在冷卻至室溫后，加入10當(dāng)量的 氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入到飽和Na2CO3溶液中并 用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到皿或1^。產(chǎn)物IM 經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 1% =RTT = 7. 5[ms 199. 8 (M+2H.)，220. 4(42 %, M+ACN+2H.)， 380. 3(3%, M+H+-H20)，398. 3(59%, M+H+)]實施例47 按照 Frank D. King, J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1,447-453(1986)的 方法制備ISZ在干燥和惰性氣氛(氬氣)下，于70°C下，向干燥DMF和2. 3當(dāng)量NAH的懸浮液 中加入二苯乙腈。在70°C下攪拌1小時后，滴加1.05當(dāng)量3-氯丙醛縮二乙醇。于70°C下 攪拌1小時并冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物傾入到冰-水中。用Et2O提取產(chǎn)物，經(jīng)Na2SO4 干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干。將粗品產(chǎn)物直接用于下一步。在干燥和惰性氣氛(氬 氣)下，于冷卻下，向0. 9當(dāng)量LAH在干燥THF中的懸浮液中滴加0. 4當(dāng)量濃H2S04。在0°C 下攪拌1小時后，滴加來自先前步驟的粗品產(chǎn)物在干燥THF中的溶液并在室溫下攪拌反應(yīng) 混合物5小時。在冷卻至0°C后，加入IM NaOH溶液，經(jīng)吸濾除去形成的沉淀并用Et2O洗滌 沉淀。真空蒸發(fā)濾液至干，得到粗品胺，使其溶于Et2O中，加入1當(dāng)量的3- 丁烯-2-酮并在 室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物滴加入到2. 5M HCl溶液中并回流水相2小 時。在加入冰塊后，用Na2CO3中和混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)Na2SO4干燥合并的有機層并 真空除去溶劑至干，得到m，將其經(jīng)CC方法B純化。MS 直接注入 [ms 324. 2 (Μ+Η30+)，306. 2(60%, M+H+)]實施例48 產(chǎn)物皿的制備使產(chǎn)物m溶于甲醇中，加入2當(dāng)量的哌啶和2當(dāng)量乙酸。1小時后加入4當(dāng)量的 氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入到飽和妝!10)3溶液中并 用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，得到皿，將其經(jīng)CC方法D純 化。MS 直接注入 [ms 375. 3 (M+H+)]實施例49 產(chǎn)物和^1的制備使產(chǎn)物2或i分別溶于干燥DMF，加入5當(dāng)量NaH并在室溫下攪拌45分鐘。加入5 當(dāng)量異丁基溴并攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水猝滅反應(yīng)混合物并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干 燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到或^1。產(chǎn)物m經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 A 201 立體異構(gòu)體 I :RTT = 10. 8 [ms 302. 1 (M+H+)]，立體異構(gòu)體 II =RTT = 11. 9[ms 302. 2 (M+H+)]實施例50 產(chǎn)物204-207的制備使產(chǎn)物丄或2分別溶于干燥乙-1，2-二醇中，加入&H2S04(2% )并在室溫下攪拌 反應(yīng)混合物3天。用水稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3中和并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有 機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到^M和或和迎I，產(chǎn)物和■經(jīng)CC方法 C純化。HPLC/MS 方法 A 205 =RTT = 8. 1 [ms 288. 1 (M+H+) ] ；207 =RTT = 5. 1 [ms 350. 1 (M+H+)，288. 1(78%, M_H0CH2CH20H+H+)，372. 1 (8%, (M+Na+)]實施例51 產(chǎn)物210-213的制備在干燥和惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物122-1^分別溶于干燥THF中并冷卻 至_78°C。加入5當(dāng)量DIBAL-H溶液并于_78°C下保持混合物過夜。將反應(yīng)混合物傾入到 1. 2M HCl溶液中并在室溫下攪拌15分鐘。用Na2CO3使反應(yīng)混合物變?yōu)閴A性并用Et2O提 取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到產(chǎn)物經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B 212 =RTT = 9. 3 [ms 290. 3 (Μ+Η30+)，272. 3(37%, M+H+)]實施例52 產(chǎn)物214-217的制備在干燥和惰性氣氛(氬氣)下，分別使產(chǎn)物US-I^溶于干燥THF中并滴加入到 干燥THF與1. 5當(dāng)量LAH的冷卻懸浮液(5°C )中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，將其 用冰-水冷卻并滴加水，直到?jīng)]有觀察到進一步的氣體產(chǎn)生。濾除所形成的沉淀，經(jīng)Na2SO4 干燥濾液，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到^M-MZ。產(chǎn)物經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B 216 =RTT = 3. 7 [ms 157. 8(15% M+ACN+2H+)，273. 3 (M+H+)]實施例53 產(chǎn)物218-221.236和^SI的制備使產(chǎn)物210_213、234或235分別溶于甲醇中，加入7當(dāng)量的3_氨基-1，2，4_三唑 和7當(dāng)量乙酸。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，加入8當(dāng)量的氰基硼氫化鈉。在室溫下 攪拌4小時后，將反應(yīng)混合物傾入到飽和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥合 并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到IM-m、·或^1。產(chǎn)物■和經(jīng)CC方 法C純化。HPLC/MS 方法 B 220 =RTT = 8. 0[ms 170. 8(23 %, M+2H.), 191. 3 (M+ACN+2H.)， 340.3(77 %, M+H+)] ；237 =RTT = 9. 2 [ms 199. 8 (63 %，M+2H.)，220. 4 (M+ACN+2H.)， 398. 4(62%, M+H+)]實施例54 產(chǎn)物222-225.276和ZIl的制備使產(chǎn)物l^-m、m或.分別溶于甲醇中，加入10當(dāng)量的2-氨基-噻唑、5當(dāng) 量乙酸和MgS04。在50°C下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，在室溫下加入1. 5當(dāng)量的氰基硼氫化 鈉。在室溫下攪拌7小時后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3使變?yōu)閴A性并用CH2Cl2提取。 經(jīng)Mgso4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到或ΖΙ1。產(chǎn)物m 經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 224 =RTT = 9. 5[ms 200. 9 (M+2H.)，221. 4(70 %, M+ACN+2H.)， 400.3(40 %, M+H+)] ；277 =RTT = 9. 7 [ms :207. 9 (M+2H+)，228. 4 (55 % , M+ACN+2H"), 414. 3(31%, M+H+)]實施例55 產(chǎn)物皿和絲Z的制備使產(chǎn)物I^Z或IM分別溶于甲醇中，加入2當(dāng)量環(huán)戊胺和2當(dāng)量乙酸。在室溫下攪 拌反應(yīng)混合物2小時后，加入4當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。用 水稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3使變?yōu)閴A性并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過 濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到皿或絲I。產(chǎn)物里經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 227 =RTT = 8. 1 [ms 193. 4 (M+2H.) ,213. 9 (99 %，M+ACN+2H.)， 385. 4(47%, M+H+)]
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實施例56 產(chǎn)物228-231.274和@的制備使產(chǎn)物！^-!^、⑵或⑩分別溶于甲醇中，加入5當(dāng)量的2-氨基-嘧啶、5當(dāng) 量乙酸和MgS04。在50°C下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，在室溫下加入1. 5當(dāng)量的氰基硼氫化 鈉。在室溫下攪拌7小時后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3使變?yōu)閴A性并用CH2Cl2提取。 經(jīng)Mgso4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到或@。產(chǎn)物
經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 230 =RTT = 11. 0[ms 198. 3(51 %, M+2H+)，218. 9 (M+ACN+2H.)， 395.3(51 %, M+H+) 1 275 :RTT = 11. 3[ms 205. 4(46 %，M+2H+)，225. 9 (M+ACN+2H+)， 409. 4(59%, M+H+)]實施例57 產(chǎn)物⑩和皿的制備使產(chǎn)物@或IM分別溶于干燥DMF中，加入4當(dāng)量的NaH并在室溫下攪拌反應(yīng)混 合物2小時。加入10當(dāng)量MeI并攪拌反應(yīng)混合物4小時。用水猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O 提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到皿或皿。產(chǎn)物皿 經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B 233 =RTT = 12. 6 [ms 388. 4 (M+H+)]實施例58 產(chǎn)物^M和⑩的制備使產(chǎn)物⑩或皿分別溶于5%的HCl水溶液中并在90°C下攪拌4小時。在冷卻 至室溫后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3使變?yōu)閴A性(pHll)并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4 干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到或⑩。HPLC/MS 方法 B 235 =RTT = 11. 2 [ms 330. 3 (M+H+)，348. 3(40%, Μ+Η30+)]實施例59 產(chǎn)物■和·的制備在干燥和惰性氣氛(氬氣)下，于_77°C下，向1. 5當(dāng)量干燥乙酸乙酯在干燥THF 中的攪拌著的溶液中滴加1. 5當(dāng)量LDA溶液。在-77°C下攪拌1小時后，將該反應(yīng)混合物分 別加入到產(chǎn)物或IM在干燥THF中的于_77°C下的冷卻溶液中。在_77°C下攪拌反應(yīng) 混合物1小時，用飽和NH4Cl溶液猝滅并然后溫?zé)嶂潦覝?。用Et2O提取混合物，經(jīng)MgSO4干 燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到^或皿。產(chǎn)物■經(jīng)CC方法G純化。HPLC/MS 方法 B 239 =RTT = 11. 4[ms 346. 3 (M+H+)]實施例60 產(chǎn)物■和Mi的制備在干燥和惰性氣氛(氬氣)下，于_77°C下，向5當(dāng)量干燥乙腈在干燥THF中的攪 拌著的溶液中滴加5當(dāng)量LDA溶液。在_77°C下攪拌1小時后，將該反應(yīng)混合物分別加入 到產(chǎn)物IM或IM在干燥THF中的于_77°C下的冷卻溶液中。在_77°C下攪拌反應(yīng)混合物 1小時，用飽和NH4Cl溶液猝滅并然后溫?zé)嶂潦覝?。用Et2O提取反應(yīng)混合物，經(jīng)MgSO4干燥 有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到_或Mi。產(chǎn)物Mi經(jīng)CC方法G純化。HPLC/MS 方法 B =Mi :RTT = 9. 8 [ms 299. 3 (M+H+)]實施例61 產(chǎn)物244-247的制備使產(chǎn)物分別溶于甲醇中，加入7當(dāng)量的5_(三氟甲基)-1，2，4_三 唑-3-胺和7當(dāng)量乙酸。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，加入8當(dāng)量的氰基硼氫化鈉。在 室溫下攪拌4小時后，將反應(yīng)混合物傾入到飽和NaHCO3溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4 干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到Mi-MI。產(chǎn)物經(jīng)CC方法E純化。
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HPLC/MS 方法 B :2A& :RTT = 12. 3 [ms :408· 3 (Μ+Η+)]實施例62 產(chǎn)物250-253的制備使產(chǎn)物1^-分別溶于甲醇中，加入10當(dāng)量的2-氨基噁唑、5當(dāng)量乙酸和 MgS04。在50°C下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，在室溫下加入1.5當(dāng)量的氰基硼氫化鈉。在室溫 下攪拌7小時后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3使變?yōu)閴A性并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干 燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到HPLC/MS 方法 B 252 =RTT = 9. 4 [ms 192. 9 (M+2H.) ,213. 4 (89 %，M+ACN+2H.)， 384. 3(75%, M+H+)]實施例63 產(chǎn)物254-257的制備使產(chǎn)物Ι^-分別溶于甲醇中，加入10當(dāng)量的2-氨基苯并咪唑、5當(dāng)量乙酸和 MgS04。在50°C下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，在室溫下加入1.5當(dāng)量的氰基硼氫化鈉。在室溫 下攪拌7小時后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3使變?yōu)閴A性并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干 燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到^M-I。HPLC/MS 方法 B 256 =RTT = 10. 6[ms 217. 2 (M+2H.)，237. 9(35 %, M+ACN+2H.)， 433. 4(55%, M+H+)]實施例64 產(chǎn)物258-261的制備使產(chǎn)物1^-分別溶于1，2_ 二氯乙烷中，加入5當(dāng)量的2，5_ 二甲基吡咯、5當(dāng) 量乙酸和MgS04。在70°C下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，在室溫下加入1. 5當(dāng)量的氰基硼氫化 鈉。在室溫下攪拌4小時后，用水稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3使變?yōu)閴A性并用CH2Cl2提取。 經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到HPLC/MS 方法 B 260 =RTT = 15. 4[ms 395. 3 (M+H+)]實施例65 產(chǎn)物262-265的制備使產(chǎn)物^M-MI分別溶于干燥的DMF中并加入2當(dāng)量的TEA中。在室溫下攪拌5 分鐘后，加入1. 3當(dāng)量的1-吡咯烷羰酰氯并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。用水猝滅反應(yīng) 混合物，用Na2CO3使變?yōu)閴A性并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸 發(fā)至干，分別得到產(chǎn)物2M經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B :2M :RTT = 11. 3 [ms :370· 4 (Μ+Η+)，392. 3(5%, M+Na+)]實施例66 產(chǎn)物和巡Z的制備使產(chǎn)物或Ml分別溶于干燥的DMF中，加入10當(dāng)量的NaH并在室溫下攪拌1 小時。加入5當(dāng)量MeI并攪拌反應(yīng)混合物3小時。用水猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng) MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到■或^I。HPLC/MS 方法 B 267 =RTT = 12. 2 [ms 346. 3 (M+H+)]實施例67 產(chǎn)物⑽和—的制備使產(chǎn)物或Ml分別溶于干燥的DMF中，加入2. 5當(dāng)量的NaH并在室溫下攪拌 1小時。加入1當(dāng)量MeI并攪拌反應(yīng)混合物2小時。用水猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。 經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到或—。產(chǎn)物—經(jīng)CC方
法D純化。HPLC/MS 方法 B 279 =RTT = 10. 6 [ms 332. 3 (M+H+)]實施例68 產(chǎn)物和的制備
于干燥的惰性氣氛(氬氣)下，向3當(dāng)量LAH在干燥THF中的冷卻(0°C )懸浮液 中加入在THF中的1. 5當(dāng)量H2SO4并于0°C下攪拌1小時。在0°C下加入分別溶于干燥THF 中的產(chǎn)物■或型2。在室溫下攪拌過夜后，向反應(yīng)混合物中加入3當(dāng)量的四水合酒石酸鉀 鈉，濾除沉淀并真空蒸發(fā)濾液至干，分別得到或^1。HPLC/MS 方法 B 281 =RTT = 9. 1 [ms 304. 2 (M+H+)]實施例69 產(chǎn)物■和的制備使產(chǎn)物2巡或■分別溶于THF中，加入溶于甲醇/水中的氫氧化鉀并在室溫下 攪拌反應(yīng)混合物2天。真空除去有機溶劑。用6N HCl溶液中和水相并通過凍干除去溶劑， 分別得到為鹽酸鹽的■或_。HPLC/MS 方法 B 283 =RTT = 9. 1 [ms 318. 2 (M+H+)]實施例70 產(chǎn)物^M和·的制備于干燥的惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物■或_分別溶于干燥的DMF中，加入5 當(dāng)量TEA、10當(dāng)量3-氨基-1，2，4-三唑和10當(dāng)量TBTU。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜后， 在0°C下用飽和NaHCO3溶液猝滅并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā) 至干，分別得到2M或·。HPLC/MS 方法 B 285 =RTT = 10. 1 [ms 384. 2 (M+H+)]實施例71 產(chǎn)物和巡Z的制備使產(chǎn)物■或迫Z分別溶于干燥的DCM中并在_78°C下加入16當(dāng)量三溴化硼溶 液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1. 5小時后，將其滴加入到攪拌著的15% Na2CO3溶液中并用 CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干。使粗品產(chǎn)物溶于甲醇中，加入10% Pd/C并在氫氣氛下攪拌反應(yīng)混合物過夜。在濾除催化劑后，經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并真 空蒸發(fā)至干，分別得到■或巡I。產(chǎn)物孤經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 287 =RTT = 9.3[ms 184. 9(74 %, M+2H.)，205. 4(M+ACN+2H+)， 368. 3(71%, M+H+)]實施例72 產(chǎn)物2M、·、·和的制備使產(chǎn)物2M、^I、2M或畠分別溶于甲醇中，加入10當(dāng)量嗎啉和10當(dāng)量乙酸。在 室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時后，加入4當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物 1周。用水稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3H變?yōu)閴A性并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有 機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到■、■、■或_。產(chǎn)物■經(jīng)CC方法E純化。HPLC/MS 方法 B 289 =RTT =異構(gòu)體 I 7. 5[ms 186. 3 (M+2H+)，206. 8 (81 %, M+ACN+2H+)，371. 3(87 %, M+H+)]；異構(gòu)體 II :8. 0[ms :186. 3 (M+2H+)，206. 9 (88 %, M+ACN+2H+)，371. 3(78 %, M+H+) ] ； 293 =RTT = 5. 6 [ms 194. 3 (M+2H+)，214. 8 (26 %, M+ACN+2H+)，387. 3(92%, M+H+)]實施例73 產(chǎn)物290和310或291和311的制備使產(chǎn)物^M或畠分別溶于甲醇中，加入10當(dāng)量3-氨基-1，2，4-三唑和10當(dāng)量 乙酸。在50°C下攪拌反應(yīng)混合物過夜后，加入4當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并在室溫下攪拌反應(yīng) 混合物2周。用水稀釋反應(yīng)混合物，用Na2CO3H變?yōu)閴A性并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥 合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到■和■或m和m。HPLC/MS 方 ^ B 291 RTT = 6. 4[ms 192. 8 (25 %，M+2H.)，213. 2 (34 %,M+ACN+2H+)，384. 3 (M+H+) ] ；311 =RTT = 9. 7 [ms 318. 2 (M+H.)]實施例74 產(chǎn)物^M和或畠和·的制備于干燥的惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物_或Mi分別溶于干燥的DEE中并在室 溫下加入7當(dāng)量甲基溴化鎂溶液。在攪拌反應(yīng)混合物過夜后，通過加入甲酸水溶液酸化 并攪拌20分鐘。通過加入NaHCO3H混合物變?yōu)閴A性并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的 有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干。使粗品產(chǎn)物溶于甲醇中，加入10% Pd/C并在氫氣氛下攪拌 反應(yīng)混合物過夜。在濾除催化劑后，真空蒸發(fā)濾液至干，分別得到^M和I或·和·。 產(chǎn)物■經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B 逃RTT = 10. 2[ms :316· 3 (M+H+) ] ；297 :RTT = 11. 3[ms 300. 3 (M+H.)]實施例75 產(chǎn)物298-301的制備于干燥的惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物分別溶于干燥的DMF中，加入30 當(dāng)量鎂屑和50當(dāng)量三甲基甲硅烷基氯并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。通過加入含有 TEA的水猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。在用鹽水和水洗滌有機相后，經(jīng)MgSO4干燥，過濾 并真空蒸發(fā)至干，分別得到2M-M1。產(chǎn)物和Mi經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B 塑RTT = 15. 9 [ms :418· 3 (M+H+) ] ；301 =RTT = 15. 1 [ms 371. 3_+)]實施例76 產(chǎn)物^M和的制備于干燥的惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物^巡或■分別溶于干燥的DEE中并在室溫 下加入4當(dāng)量甲基溴化鎂溶液。在攪拌反應(yīng)混合物3小時后，用NH4Cl溶液猝滅并用CH2Cl2 提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到^M或巡互。HPLC/MS 方法 B 腿:RTT = 10. 5 [ms 332. 3 (M+H+)]實施例77 產(chǎn)物306-309的制備于干燥的惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物分別溶于干燥的DEE中并在室溫 下加入5當(dāng)量甲基溴化鎂溶液。在攪拌反應(yīng)混合物過夜后，將其滴加入到0. IM HCl溶液中 并攪拌10分鐘。通過加入Na2CO3H混合物變?yōu)閴A性并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的 有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干。于干燥的惰性氣氛(氬氣)下，使粗品產(chǎn)物溶于干燥的DEE 中，加入5當(dāng)量甲基溴化鎂溶液并將反應(yīng)混合物加熱至回流反應(yīng)2. 5小時。用飽和NH4Cl溶 液猝滅反應(yīng)混合物并用Et2O提取。經(jīng)MgSO4干燥合并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別 得到306-309。產(chǎn)物308經(jīng)CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B 308 =RTT = 10. 6 [ms 302. 3 (M+H+)]
實施例78 產(chǎn)物314-317的制備使產(chǎn)物分別溶于37% HCl中并回流過液。用水稀釋反應(yīng)混合物并凍干， 得到為鹽酸鹽的1M-MI。HPLC/MS 方法 B 316 :RTT = 10. 2 [ms 288. 3 (M+H+)]實施例79 產(chǎn)物318-321的制備使產(chǎn)物IM-m分別溶于甲苯中，加入4%濃H2SO4并于50°C下攪拌反應(yīng)混合物2 小時。將反應(yīng)混合物傾入到水中，用Na2CO3使變?yōu)閴A性并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥合 并的有機相，過濾并真空蒸發(fā)至干，分別得到2M和m或_和■。產(chǎn)物_和m經(jīng)
36CC方法D純化。HPLC/MS 方法 B :RTT = 11. 0 [ms :286· 2 (M+H+) ] ；319 :RTT = 10. 1 [ms 286. 3 (M+H+) ] ；320 :RTT = 11. 6[ms :286· 2 (M+H+) ] ；321 :RTT = 11. 0[ms :286. 2 (M+H+)]實施例80 產(chǎn)物⑩和皿的制備使產(chǎn)物MS或MS分別溶于含有10 % KOH的甲醇中。攪拌反應(yīng)混合物2小時，分 別得到■或皿。HPLC/MS 方法 B 323 =RTT = 9. 8 [ms 332. 3 (M+H+)]實施例81 產(chǎn)物^M和⑩的制備于干燥的惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物或分別溶于干燥的THF中，加入1.5 當(dāng)量三苯基膦和1. 5當(dāng)量DEAD并在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，分別得到或⑩。HPLC/MS 方法 B 325 =RTT = 12. 3 [ms 300. 3 (M+H+)]實施例82 產(chǎn)物型互和型Z的制備于干燥的惰性氣氛(氬氣)下，使產(chǎn)物_或IM分別溶于干燥的DMF中并冷卻 至0°C。使通過熱解仲甲醛(240當(dāng)量)產(chǎn)生的甲醛的溫和氣流經(jīng)特氟隆管，在攪拌下鼓泡 通過混合物。在攪拌反應(yīng)混合物過夜后，加入38當(dāng)量的氰基硼氫化鈉并攪拌反應(yīng)混合物2 小時。將反應(yīng)混合物傾入到NaHCO3溶液中并用CH2Cl2提取。經(jīng)MgSO4干燥有機相，過濾并 真空蒸發(fā)至干，分別得到■或型I。HPLC/MS 方法 B 327 =RTT = 9. 0[ms 199. 8 (M+2H.)，220. 4(75 %, M+ACN+2H.)， 398. 3(72%, M+H+)]生物學(xué)方法以下描述并列于表2(圖30-33)中的所有動物實驗按照奧地利法律和良好實驗動 物護理原則實施。在表2中顯示的數(shù)據(jù)采用市售可得到的購自例如維也納醫(yī)科大學(xué)(奧地 利)和查爾斯河實驗室(CharlesRiver Lab)(美國)的繁殖室的雄性小鼠得到。使用7_30 周齡的雄性小鼠并且除了在實驗之前確定的禁食時間以外自由獲得食物和水。它們被保持 在室溫和12小時/12小時晝夜循環(huán)下。小鼠在口服葡萄糖耐量實驗之前禁食8-12小時。以與一般醫(yī)生已知的類似方法，以小鼠口服葡萄糖耐量實驗評價式I或II產(chǎn)物的 抗糖尿病活性。每只小鼠通過管飼法口服或腹膜內(nèi)注射如在表2中指定的式I或II的產(chǎn) 物進行治療。用不含式I或II產(chǎn)物的溶媒治療的對照組與每一個實驗組平行檢驗。隨后 在T = 0分鐘通過管飼法口服給予葡萄糖溶液(如規(guī)定的l_3g/kg)。當(dāng)情況可以時，通過 在給予式I或II產(chǎn)物之前不久，給予葡萄糖之前不久，和在T = 30分鐘和/或T = 90分 鐘和/或T = 150分鐘時，對尾尖部穿刺收集血液。采用如在人糖尿病常用的便攜式血糖 儀測定血糖。對每只動物計算T =分鐘時的血糖超出T = 0分鐘測量水平的增殖。比較治療組 與溶媒組的平均殖(一般組規(guī)模η = 6-10只小鼠)。與溶媒比較的式I或II產(chǎn)物引起的 百分比減少為葡萄糖降低活性的讀取參數(shù)。如在表2中列出的那樣，1的作用意指與溶媒組 相比較在給定時間點T=分鐘時增加的血糖減少15-30%，2的作用意指與溶媒組相比較在 給定時間點T =分鐘時增加的血糖減少30%以上。統(tǒng)計學(xué)顯著性差異經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)方法學(xué)評價， 例如2-拖尾未成對T檢驗；ρ < 0. 05被認(rèn)為是有統(tǒng)計學(xué)顯著意義的。對于生物學(xué)實驗，使式I或II的產(chǎn)物溶解或懸浮于含有1-2%乙酸的0. 5%羧甲基纖維素中。溶媒組接受相同量的含有1-2%乙酸的0.5%羧甲基纖維素溶液。小鼠用標(biāo)準(zhǔn)實驗室飼料(kg/kg :< 10%粗脂肪)或高脂肪膳食1(HFD1 ；能量含 量72%脂肪，< 碳水化合物)持久維持。在預(yù)先喂飼5-6周HFDl后實施高脂肪膳食 的小鼠實驗。如在小鼠葡萄糖耐量實驗中評價的那樣，產(chǎn)物的抗糖尿病作用列于表2中。
權(quán)利要求
式I的化合物其中R1＝C1 C6烷基、苯基、取代的苯基R2＝H、C1 C6烷基、烷基 環(huán)烷基R3＝(R31)k，其中k＝0、1、2、3R31＝H、F、Cl、Br、CF3、C1 C6烷基(R32)k，其中k＝4、5R32＝H、FX＝羰基、R9、CR4CN、CHR5、CH(COH(CH3)2)、CR4(OR6)、CR6(OR4)、CR6芐氧基、CR6(2 甲氧基乙氧基)、CR6[(2 甲氧基乙氧基)甲氧基]、CR6[(2 甲氧基乙氧基)乙氧基]、CR4(CO)OR4、CR4(CO)N(R4)2、CR4(CO)R5、CR4(CO)R4、CR4(CH2)k(Y)m(CH2)nZ、C(OR4)(CH2)k(Y)m(CH2)nZ、C(O三甲基甲硅烷基)(CH2)k(Y)m(CH2)nZ其中k＝1、2、3、4；m＝0、1；n＝0、1、2、3Y＝CR4R6、1，1 環(huán)戊基、1，1 環(huán)己基，Z＝R5、R6、R7、R8、CN、(CO)OR6、(CO)R4、OR6、OR7、O(CO)R5、(CO)R5、(CO)R8、O(CH2)2或3R5、O(CH2)2或3R6、O(CH2)2或3R7、O(CH2)2或3R8、O(CH2)2或3OR6、O(CH2)2或3OR7NR4(CO)OR6、NR4(CO)R5NR4(CH2)2或3R、NR4(CH2)2或3R6、NR4(CH2)2或3R7、NR4(CH2)2或3R8、NR4(CH2)2或3OR6、NR4(CH2)2或3OR7其中R4＝H、C1 C6烷基R5＝NR4R6 NR4R7R6＝H、C1 C6烷基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)戊基亞甲基、環(huán)己基亞甲基R7＝苯基、一氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、三氟甲基苯基、氯代苯基、二氯苯基、一氟 一氯苯基、二氟 一氯苯基、一氟 一甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基R81彼此獨立地＝(F、Cl、CF3、C1 C6烷基)0、1或2R9＝FPA00001162561200011.tif,FPA00001162561200021.tif,FPA00001162561200022.tif,FPA00001162561200023.tif,FPA00001162561200031.tif
2.式II的權(quán)利要求1的化合物 其中R1 =甲基、苯基 R2 = H、甲基R3 = H、F、C1、CF3、二氟代、三氟代、二氯代、一氟-一氯代、甲基、二甲基、一氟-一甲基 X =羰基、R9、CR4CN, CHR5、CH (COH (CH3) 2)、CR4 (OR6)、CR6 (OR4)、CR6 芐氧基、CR6 (2-甲氧基 乙氧基)、CR6[(2-甲氧基乙氧基)甲氧基]、CR6 [(2-甲氧基乙氧基)乙氧基]、CR4 (CO) OR4、 CR4 (CO) N (R4) 2、CR4 (CO) R5、CR4 (CO) R4、CR4 (CH2) k (Y) m (CH2) nZ、C (OR4) (CH2) k (Y) m (CH2) nZ、C (O 三 甲基甲硅烷基)(CH2) k (Y) m (CH2) nZ其中 k = 1、2、3 ；m = 0、1 ；η = 0、1、2 Y = CR4R6、1，1-環(huán)戊基、1，1-環(huán)己基，Z = R5、R6、R7、R8、CN、(CO) OR6、(CO) R4、OR6、(CO) R5、(CO) R8、NR4 (CO) Ri其中R4 = H、C1-C6 烷基 R5 = R6 = IC1-C6烷基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基， R7 =苯基、一氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、三氟甲基苯基、氯代苯基、二氯苯基、 氟-一氯苯基、二氟-一氯苯基、一氟-一甲基苯基、甲基苯基、二甲基苯基 R8=
3.在表1(圖1-29)中列出的、用星號(*)標(biāo)示并具有以下產(chǎn)物編號(PN)的化合物·29、79、83、111、131、135、139、143、147、156、158、160、162、166、168、190、194、224、230、249、(287,320ο
4.包含作為藥物物質(zhì)的式I或II化合物的藥用組合物。
5.權(quán)利要求1-3中任一項的式I或II化合物在制備用于治療或預(yù)防糖尿病的藥用組 合物中的用途。
6.權(quán)利要求1-3中任一項的式I或II化合物在制備用于治療或預(yù)防高脂血癥的藥用 組合物中的用途。
7.權(quán)利要求1-3中任一項的式I或II化合物在制備用于治療或預(yù)防糖尿病性血脂異 常的藥用組合物中的用途。
8.權(quán)利要求1-3中任一項的式I或II化合物在制備用于治療或預(yù)防代謝綜合征的藥 用組合物中的用途。
9.權(quán)利要求1-3中任一項的式I或II化合物在制備用于治療或預(yù)防肥胖癥的藥用組 合物中的用途。
10.權(quán)利要求1-3中任一項的式I或II化合物在制備用于治療或預(yù)防與代謝性功能異 常相關(guān)疾病的藥用組合物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療或預(yù)防糖尿病及其并發(fā)癥、用于治療或預(yù)防高脂血癥、用于治療糖尿病性血脂異常、用于治療或預(yù)防代謝綜合征、用于治療與代謝性功能異常相關(guān)的疾病、用于治療肥胖癥或肥胖相關(guān)疾病的新的八氫喹嗪化合物。本發(fā)明也包括單獨包含這些化合物或者與在人或動物中針對改善治療或預(yù)防上述疾病或綜合征的其它藥物或化合物組合的藥用組合物與藥劑盒。
文檔編號C07D405/06GK101918402SQ200880122532
公開日2010年12月15日 申請日期2008年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月19日
發(fā)明者C·弗恩辛, I·阿多詹, K·弗羅貝爾, L·鮑爾 申請人:55藥物發(fā)明和開發(fā)股份公司