專利名稱：5－(2－乙基－2h－四唑－5－基)－1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶馬來(lái)酸鹽的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶的馬來(lái)酸加成鹽、含有這種酸加成鹽的藥物組合物及其在治療膽鹼能或毒蕈鹼系統(tǒng)機(jī)能障礙引起的疾病或病癥中的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
美國(guó)專利4 866 077公開(kāi)了一系列5位被1，2，3-三唑或四唑基團(tuán)取代的哌啶和四氫吡啶類化合物。這些化合物對(duì)中樞乙酰膽堿(AcCh)受體(包括毒蕈鹼M1受體)具高親和力，并且被認(rèn)為適合治療與膽堿能系統(tǒng)機(jī)能障礙有關(guān)的疾病，例如阿耳茨海默氏病、老年性癡呆和學(xué)習(xí)或記憶功能損傷。
Moltzen等人業(yè)已在藥物化學(xué)(Med.Chem.)1994，37，4085-4099中公開(kāi)這些化合物的構(gòu)效關(guān)系。有報(bào)導(dǎo)(毒覃鹼受體的亞型，第六界國(guó)際專題報(bào)告會(huì)，1994，11，9-12，F(xiàn)ort Lauderdale)稱，成為本發(fā)明主題的下式所示化合物5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶是毒覃鹼M1受體的部分激動(dòng)劑，也是毒覃鹼M2和M3受體的拮抗劑。人們已著重考慮用具有這種藥理學(xué)性能的毒覃鹼受體配體治療阿耳茨海默氏病。
此外，已證實(shí)5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶能夠有效地治療創(chuàng)傷性腦損傷(TBI)和精神病或其他精神分裂癥樣疾病(WO97/17074和以DK620/97為優(yōu)先權(quán)的共同待決PCT申請(qǐng))。
TBI由多種機(jī)體性和神經(jīng)病學(xué)病癥或疾病引起，例如，與腦部或脊髓創(chuàng)傷有關(guān)的病癥，諸如由作用在頭蓋骨和脊柱上的物理外力、局部缺血、休克、呼吸停頓、心搏停止、腦血栓形成或栓塞引起的疾病，AIDS所致神經(jīng)病學(xué)問(wèn)題、腦出血、腦脊髓炎、腦積水、術(shù)后意外、腦部感染、(腦)震蕩，或高顱內(nèi)壓引起的疾病。
所述精神病包括所有形式的精神不正常，例如器官性精神病、藥物引起的精神病、阿耳茨海默相關(guān)性精神病，以及其它與心理疾病(如偏執(zhí)狂樣人格癥)有關(guān)的精神病或病癥等。
術(shù)語(yǔ)“精神分裂癥”和“精神分裂癥樣”疾病包括這種疾病的所有類型，例如緊張型精神分裂癥、錯(cuò)亂型精神分裂癥、類偏狂型精神分裂癥、混合型精神分裂癥和殘余型精神分裂癥，以及所有與這種疾病有關(guān)的病癥，包括其陽(yáng)性和陰性癥狀。
不利的是，5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶游離堿是一種液體，因而不適于被制成固體藥物制劑，如片劑或膠囊。對(duì)于口服給藥，固體制劑是優(yōu)選和最常規(guī)的給藥方式，極其需要一種可和多種輔料或稀釋劑混合并形成片劑或填充在膠囊內(nèi)的固體形式的5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶，以其可藥用鹽為宜。
美國(guó)專利4 866 077中具體公開(kāi)了5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶的草酸加成鹽，雖然其草酸加成鹽特別適于結(jié)晶和純化，但它們不適合藥物制劑，這歸因于草酸的毒性作用。
Moltzen等人在《醫(yī)學(xué)化學(xué)雜志》1994，37，4085-4099中已經(jīng)公開(kāi)了5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶的一種可藥用鹽，酒石酸鹽。但是，該酒石酸鹽難以在大規(guī)模生產(chǎn)中沉淀和重結(jié)晶。所以，該酒石酸鹽不適合工業(yè)化生產(chǎn)固體藥物制劑。
意外的是，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)，其相應(yīng)馬來(lái)酸加成鹽可以順利進(jìn)行大規(guī)模沉淀和重結(jié)晶。
本發(fā)明本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種適合大規(guī)模制造固體藥物制劑如片劑或膠囊的5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶的固體藥用形式。
本發(fā)明提供5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶的馬來(lái)酸加成鹽以及含有這種酸加成鹽的藥物組合物。
在惰性溶劑中用馬來(lái)酸處理5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶或其衍生鹽，隨后經(jīng)常規(guī)方法沉淀、分離并重結(jié)晶，制得本發(fā)明所述的馬來(lái)酸加成鹽；如果需要，可以利用濕法或干法研磨或另一種常規(guī)方法將結(jié)晶產(chǎn)物微粉化，或利用溶劑乳化法制備顆粒。
所述馬來(lái)酸鹽是在惰性非質(zhì)子溶劑中沉淀，優(yōu)選在四氫呋喃(THF)中進(jìn)行。
本發(fā)明的馬來(lái)酸加成鹽可以經(jīng)任何適當(dāng)?shù)耐緩浇o藥，如口服或非腸道給藥，同時(shí)，該化合物可以以適于上述給藥的任何適當(dāng)形式存在，如片劑、膠囊、粉劑、糖漿劑、溶液或注射用分散體形式。鑒于本發(fā)明的發(fā)明目的，優(yōu)選本發(fā)明的馬來(lái)酸鹽以固體藥物制劑的形式給藥，以片劑或膠囊為宜。
固體藥物制劑的制備方法是所屬領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的。所以，片劑的制備是將活性組分與常規(guī)輔料和/或稀釋劑混合，隨后在常規(guī)壓片機(jī)中將混合物壓片。輔料或稀釋劑的例子包括玉米淀粉、乳糖、滑石、硬脂酸鎂、明膠、乳糖、樹(shù)膠等。還可以采用其他輔料或添加著色劑、芳香劑、防腐劑等，條件是它們與活性組分相容。
本發(fā)明的化合物最常以單位劑型如片劑或膠囊、經(jīng)口服途徑給藥，其中活性組分的含量是約10μg/天/kg-15μg/天/kg體重，優(yōu)選25μg/天/kg-10mg/天/kg，首選4-5mg/天/kg體重。所以，適當(dāng)?shù)娜談┝渴?00μg-1000mg/天，優(yōu)選1.0-500mg/天，首選300-400mg/天。
本發(fā)明所述的馬來(lái)酸加成鹽易溶于水、乙醇和其他極性溶劑；如果需要，可用于制備注射用溶液。
注射用溶液的制備是通過(guò)將活性組分和可能的添加劑溶解在部分賦形劑中，優(yōu)選溶解在滅菌水中，將溶液調(diào)至所需體積，將溶液滅菌，填充到適當(dāng)?shù)陌碴郴蚱績(jī)?nèi)?？梢约尤朐擃I(lǐng)域中常用的任何適當(dāng)添加劑，例如滲透壓調(diào)節(jié)劑、防腐劑、抗氧劑等。
本發(fā)明將以下列實(shí)施例說(shuō)明。這些實(shí)施例不構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限定。
按照美國(guó)專利4 866 077所述內(nèi)容可以制備起始原料5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶的草酸鹽。實(shí)施例15-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶的馬來(lái)酸鹽將5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽(5.6g)懸浮在軟化水(22L)中。加入乙酸乙酯(17L)，并且在攪拌和冷卻條件下加入溶于軟化水(12.5L)中的氫氧化鉀(2.8kg)的冷溶液(15-20℃)。用氫氧化鉀水溶液將pH調(diào)至10。再用乙酸乙酯(2×11L)提取水層。將合并的有機(jī)提取物用硫酸鈉(3.8kg)干燥并真空蒸發(fā)，直至浴溫達(dá)到75-80℃。將殘余物溶解在四氫呋喃(11L)中，在攪拌下加入馬來(lái)酸(2.4kg)的四氫呋喃(11L)溶液。將該溶液冷卻至約15℃，至少攪拌1小時(shí)。
經(jīng)上下真空濾器分離出沉淀，用四氫呋喃(2×2L)洗滌。在四氫呋喃(13L)中將濕濾餅重結(jié)晶一次。在上下真空濾器上分離出重結(jié)晶物料，用四氫呋喃(5L)洗滌，最終在65℃的真空下干燥過(guò)夜。馬來(lái)酸單鹽的產(chǎn)量為5.0kg(83％)。熔點(diǎn)116℃。實(shí)施例25-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶的馬來(lái)酸鹽釋放游離堿在氮凈化過(guò)的反應(yīng)器中加入62-64kg5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶草酸鹽、水和甲苯。攪拌混合物并冷卻至10℃以下，同時(shí)加入溶于水中的氫氧化鉀片，直至pH＞12為止。分離各層，用甲苯再提取水層，隨后棄去水層，用水洗滌合并的有機(jī)相。在真空和不高于50℃的條件下蒸除甲苯。
沉淀加入THF和馬來(lái)酸(26.5-27.5kg)使殘余物重新溶解并加熱回流。將反應(yīng)混合物的溫度調(diào)至約50℃。低速攪拌高溶液并自行冷卻結(jié)晶。將該漿液冷卻至20℃以下并分離。用四氫呋喃洗滌產(chǎn)物并真空干燥，得到5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶的馬來(lái)酸單鹽。
重結(jié)晶在反應(yīng)器中加入5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶馬來(lái)酸鹽和四氫呋喃。將該溶液加熱回流，進(jìn)而令其結(jié)晶(1)。分離產(chǎn)物，用THF洗滌數(shù)次，并真空干燥。(1)若需要，在該溶液中放入前一批次的5-(2-乙基-2H-四唑-5-基)-1-甲基-1，2，3，6-四氫吡啶作為晶種。
權(quán)利要求
1. 2-乙基-5-(1-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基)-2H-四唑的馬來(lái)酸加成鹽。
2.權(quán)利要求1所述的馬來(lái)酸加成鹽，它是單馬來(lái)酸加成鹽。
3.含有權(quán)利要求1至2所述的馬來(lái)酸加成鹽以及至少一種藥用載體或稀釋劑的藥物組合物。
4.一種治療乙酰膽堿(AcCh)或毒覃鹼系統(tǒng)機(jī)能障礙所引起的疾病或病癥的方法，該方法包括給患上述疾病的病患施用治療有效量的權(quán)利要求1-2所述的馬來(lái)酸加成鹽。
5.權(quán)利要求3所述的方法，其中治療阿耳茨海默氏病、創(chuàng)傷性腦損傷或精神病。
6.權(quán)利要求1至2所述馬來(lái)酸加成鹽在制備用于治療乙酰膽堿(AcCh)或毒覃鹼系統(tǒng)機(jī)能障礙所引起的疾病或病癥的藥物組合物中的用途。
7.權(quán)利要求5所述的用途，其中所述疾病或障礙癥是阿耳茨海默氏病、創(chuàng)傷性腦損傷或精神病。
8.權(quán)利要求1至2所述馬來(lái)酸加成鹽的制備方法，其特征在于，從2-乙基-5-(1-甲基-1，2，5，6-四氫-3-吡啶基)-2H-四唑、THF和馬來(lái)酸的溶液中沉淀出酸加成鹽。
全文摘要
本發(fā)明涉及5－(2－乙基－2H－四唑－5－基)－1－甲基－1,2,3,6－四氫吡啶的馬來(lái)酸加成鹽、含有這種酸加成鹽的藥物組合物及其在治療乙酰膽鹼或毒蕈鹼系統(tǒng)機(jī)能障礙引起的疾病或病癥中的應(yīng)用。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK1261361SQ9880649
公開(kāi)日2000年7月26日 申請(qǐng)日期1998年7月1日 優(yōu)先權(quán)日1997年7月1日
發(fā)明者M·貝克索默, O·尼爾森 申請(qǐng)人:H·隆德貝克有限公司