專利名稱：水溶性滴眼劑的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及水溶性滴眼劑。特別地，本發(fā)明涉及具有顯著長久的藥效持續(xù)時間，眼內(nèi)壓抑制作用優(yōu)良，可有效地用于治療青光眼的水溶性滴眼劑。
眾所周知，分子式(1)表示的喹諾酮衍生物(其中，R代表叔丁基)或其酸加成鹽是可以有效治療青光眼的化合物(US.P 4，309，432) 上式(1)表示的化合物稱作喹酮心安。
另一方面，滴眼液或眼膏經(jīng)常用作滴眼劑。
就滴眼劑來講，由于基質(zhì)通常是經(jīng)過純化的水，當把滴眼劑滴到眼里時，難以使滴眼劑附著在角膜上。而且，不可能避免滴眼劑被淚液稀釋而流出眼外。因此，傳統(tǒng)滴眼劑難以將滴眼藥中的藥物充分地保留在眼內(nèi)。
此外，眼膏是通過向基質(zhì)凡士林中加入液體石蠟、精制羊毛脂或類似物質(zhì)制備的。這樣的眼膏由于親水性差，在淚液的作用下，易于從眼內(nèi)脫落。所以，眼膏存在這樣一個缺點，即眼膏沒有充分地附著在角膜和眼內(nèi)粘膜上，結(jié)果，眼膏里到達患部并被吸收的藥物量很小。眼膏也有一個缺點，即施用它以后，由于油性基質(zhì)的油膩，會產(chǎn)生令人不快的感覺。
為解決傳統(tǒng)滴眼劑和眼膏的上述缺點，日本專利公開No.67021/1979的相關(guān)英國專利No.2，007，091提出了膠化滴眼劑(gelled eye drop)。所述公開中描述的膠化滴眼劑是通過將交聯(lián)型聚丙烯酸水溶液與用于滴眼劑的水溶性堿性物質(zhì)以及藥物混合制備而成的滴眼劑，20℃時，它的pH值為5～8，粘度為1，000～100，000厘泊。
然而，這樣的膠化滴眼劑，藥效的持續(xù)時間不足，眼內(nèi)壓抑制作用差。而且，這種膠化滴眼劑在處理的舒適性和與眼的親合力方面(把它滴到眼里的感覺)也是不夠的。因此，難以將這樣的膠化滴眼劑用作需要控制眼內(nèi)壓的青光眼的治療的特別有效的滴眼劑。
為開發(fā)不具有上述缺點的水溶性滴眼劑，本發(fā)明人進行了深入細致的研究。結(jié)果，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)包含如下組分(a)，組分(b)和組分(c)的水溶性滴眼劑可以用作預期的、沒有上述缺點的水溶性滴眼劑。
也就是說，本發(fā)明涉及包含如下組分的水溶性滴眼劑(a)選自喹酮心安及其酸加成鹽的至少一種物質(zhì)，(b)選自直鏈型聚丙烯酸及其藥用性水溶性鹽的至少一種丙烯酸聚合物，和(c)選自水溶性堿金屬鹽和水溶性胺的至少一種物質(zhì)。
雖然基質(zhì)是經(jīng)過純化的水，但是當把本發(fā)明的滴眼劑滴到眼里時，可以容易地施用到角膜上，即使滴眼劑被淚液稀釋，也不大可能流出眼外。因此，根據(jù)本發(fā)明的滴眼劑，可以將滴眼劑中的藥物組分充分保留在眼內(nèi)。
本發(fā)明的水溶性滴眼劑具有顯著長久的藥效持續(xù)時間，眼內(nèi)壓抑制作用優(yōu)良。因此，本發(fā)明的水溶性滴眼劑對需要控制眼內(nèi)壓的青光眼的治療尤其有效。
此外，本發(fā)明的水溶性滴眼劑在處理的舒適性和與眼的親合力方面(把它滴到眼里的感覺)是令人滿意的。
本發(fā)明的水溶性滴眼劑包括下文所述的實施方案。
1)包含下列組分的水溶性滴眼劑(a)選自喹酮心安及其酸加成鹽的至少一種物質(zhì)，(b)選自直鏈型聚丙烯酸及其藥用性水溶性鹽的至少一種丙烯酸聚合物，和(c)選自水溶性堿金屬鹽和水溶性胺的至少一種物質(zhì)。
2)根據(jù)上面1)項的水溶性滴眼劑，其中，組分(a)和組分(b)的含量分別為約0.1～5％(重量)和約0.3～10％(重量)，組分(c)的濃度為約10～140mmol。
3)根據(jù)上面2)項的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約4～10，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約5～100厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約100，000～3，000，000。
4)根據(jù)上面3)項的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約5～9，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約10～70厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約2，000，000～3，000，000。
5)根據(jù)上面2)項的水溶性滴眼劑，其中，組分(a)和組分(b)的含量分別為約0.5～3％(重量)和約0.3～0.5％(重量)，組分(c)的濃度為約30～120mmol。
6)根據(jù)上面5)項的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約4～10，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約5～100厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約100，000～3，000，000。
7)根據(jù)上面5)項的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約5～9，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約10～70厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約2，000，000～3，000，000，作為組分(c)的氯化鈉的含量為約0.05～0.8％(重量)。
8)根據(jù)上面1)項的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約4～10，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約5～100厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約100，000～3，000，000。
9)根據(jù)上面8)項的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約5～9，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約10～70厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約2，000，000～3，000，000。
10)根據(jù)上面1)項的水溶性滴眼劑，其中，組分(a)是鹽酸喹酮心
11)根據(jù)上面1)項的水溶性滴眼劑，其中，組分(b)是聚丙烯酸鈉。
12)根據(jù)上面1)項的水溶性滴眼劑，其中，組分(c)是水溶性堿金屬鹽。
13)根據(jù)上面12)項的水溶性滴眼劑，其中，水溶性堿金屬鹽是氯化鈉或氯化鉀。
本發(fā)明的水溶性滴眼劑中混合的組分(a)是選自喹酮心安及其酸加成鹽的至少一種物質(zhì)。
喹酮心安的化學名稱為5-(2-羥基-3-叔丁氨基)丙氧基-3，4-二氫喹諾酮。
喹酮心安的酸加成鹽包括藥用性酸加成鹽，例如鹽酸鹽，硫酸鹽，硝酸鹽，氫溴酸鹽，草酸鹽，馬來酸鹽，富馬酸鹽，檸檬酸鹽和酒石酸鹽。
本發(fā)明中，尤其優(yōu)選鹽酸5-(2-羥基-3-叔丁氨基)丙氧基-3，4-二氫喹諾酮(鹽酸喹酮心安)作為組分(a)。
本發(fā)明的水溶性滴眼劑中混合的組分(b)是選自直鏈型聚丙烯酸及其藥用性水溶性鹽的至少一種丙烯酸聚合物。
本發(fā)明中，直鏈型聚丙烯酸具有如下所示的重復單元。 直鏈型聚丙烯酸的藥用性水溶性鹽是通過用堿性物質(zhì)、如堿金屬氫氧化物(如NaOH、KOH等)中和上面重復單元中的羧基制備的。中和程度可以是完全中和與部分中和中的任一種，但優(yōu)選完全中和。
直鏈型聚丙烯酸的藥用性水溶性鹽優(yōu)選聚丙烯酸鈉。
作為組分(b)的丙烯酸聚合物的分子量沒有特別限制，但是粘均分子量通常為約100，000～3，000，000，優(yōu)選約2，000，000～3，000，000。
直鏈型聚丙烯酸的具體例子包括Nippon Shokubai株式會社制造的Aqualic HL-521，AS-52，AS-58和HL-580；Nihon Junyaku株式會社制造的Jurimer AC-10SHP和AC-10LHP；以及TOAGOSEI株式會社制造的A-10H和A-10HL。直鏈型聚丙烯酸的鈉鹽的具體例子包括Nippon Shokubai株式會社制造的Aqualic DL-522，IH-K，IH-L和FH-K；Nihon Junyaku株式會社制造的Aronbis S，SS，GL，M和MS；TOAGOSEI株式會社制造的A-7100，A-7100G(F)，A-20L，A-20LH，A-20P(H)，A-20P，A-20PG，A-20P(3)和A-20PX；以及Wako純化學工業(yè)株式會社(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)制造的聚丙烯酸鈉。在水溶性滴眼劑的長期貯存過程中，有時，丙烯酸聚合物的工業(yè)生產(chǎn)過程中添加的添加劑及其殘余物，會引起白色混濁。因此，尤其優(yōu)選使用不引起白色混濁的丙烯酸聚合物。
組分(b)優(yōu)選為在長期貯存過程中不會引起水溶性滴眼劑的白色混濁的、直鏈型聚丙烯酸鈉，尤其是在生產(chǎn)過程中不使用引起白色混濁的添加劑的直鏈型聚丙烯酸鈉，更具體地講，是Nippon Shokubai株式會社制造的Aqualic FH-K。
本發(fā)明的水溶性滴眼劑中混合的組分(c)是選自水溶性堿金屬鹽和水溶性胺的至少一種物質(zhì)。水溶性堿金屬鹽的例子包括堿金屬氯化物，堿金屬碳酸鹽和有機酸堿金屬鹽。堿金屬氯化物的具體例子包括氯化鈉，氯化鉀等等。堿金屬碳酸鹽的具體例子包括Na2CO3，K2CO3等等。有機酸堿金屬鹽的具體例子包括乙酸鈉，乙酸鉀，檸檬酸鈉，檸檬酸鉀等等。
水溶性胺的例子包括單烷基胺，二烷基胺，三烷基胺，單烷醇胺，二烷醇胺，三烷醇胺和三羥甲基氨基甲烷。單烷基胺的具體例子包括甲胺，乙胺，丙胺等等。二烷基胺的具體例子包括二甲胺，二乙胺，二丙胺等等。三烷基胺的具體例子包括三甲胺，三乙胺，三丙胺等等。單烷醇胺的具體例子包括甲醇胺，乙醇胺，丙醇胺等等。二烷醇胺的具體例子包括二甲醇胺，二乙醇胺，二丙醇胺，二丁醇胺等等。三烷醇胺的具體例子包括三甲醇胺，三乙醇胺，三丙醇胺，三丁醇胺等等。
在水溶性堿金屬鹽和水溶性胺中，優(yōu)選水溶性堿金屬鹽，尤其優(yōu)選堿金屬氯化物，例如氯化鈉和氯化鉀。
就本發(fā)明的水溶性滴眼劑來講，25℃時的粘度通常為約5～100厘泊，優(yōu)選約10～70厘泊。在本發(fā)明中，水溶性滴眼劑的粘度是利用轉(zhuǎn)動粘度計RE-110SL(Toki Sangyo株式會社制造)測量的。當?shù)窝蹌┑恼扯忍髸r，難以發(fā)揮作為本發(fā)明的特征之一的效果，例如，處理的舒適性和與眼的親合力(把它滴到眼里的感覺)。相反，當?shù)窝蹌┑恼扯忍r，容易降低藥效的持續(xù)時間。
本發(fā)明的水溶性滴眼劑中混合的組分(a)的用量通常為約0.1～5％(重量)，優(yōu)選約0.5～3％(重量)。
本發(fā)明的水溶性滴眼劑中混合的組分(b)的用量通常為約0.3～10％(重量)，優(yōu)選約0.3～0.5％(重量)。組分(b)的用量的變化取決于所用丙烯酸聚合物的粘均分子量，但是其用量優(yōu)選使得混合后得到的水溶性滴眼劑的粘度25℃時在如上所述的5～100厘泊范圍內(nèi)。
本發(fā)明的水溶性滴眼劑中混合有組分(c)，它在滴眼劑中的濃度通常在約10～140mmol的范圍內(nèi)，優(yōu)選約30～120mmol。組分(c)用于提高組分(b)在水中的溶解度，但它也起等滲劑的作用。本發(fā)明中，組分(c)的用量優(yōu)選為當組分(c)與組分(a)混合時，足以使滴眼劑成為等滲的。這樣的用量的變化取決于組分(c)的種類，不能完全確定。例如，就氯化鈉來講，用量通常為約0.05～0.8％(重量)，優(yōu)選約0.2～0.54％(重量)。當其它等滲劑、如D-甘露糖醇與組分(c)一起混合時，根據(jù)等滲劑的用量，也可以降低組分(c)的用量。
例如，將上面組分(a)到(c)的預定量與作為基質(zhì)的無菌蒸餾水混合，對溶液進行消毒處理，可以制備本發(fā)明的滴眼劑。
進一步將等滲劑、緩沖劑、pH值調(diào)節(jié)劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、抗氧化劑和防腐劑與本發(fā)明的滴眼劑混合是可能的。
等滲劑的例子包括通常已知的等滲劑，例如，D-甘露糖醇、葡萄糖和甘油。
緩沖劑的例子包括通常已知的緩沖劑，如磷酸二氫鈉，磷酸氫鈉，磷酸二氫鉀，磷酸氫鉀，硼酸，硼酸鈉，檸檬酸，酒石酸和酒石酸鈉。
pH值調(diào)節(jié)劑的例子包括通常已知的pH值調(diào)節(jié)劑，如酸(例如鹽酸、乙酸等)和堿(例如氫氧化鈉、氫氧化鉀等)。
增溶劑的例子包括通常已知的增溶劑，如聚氧乙烯二醇醚(例如羧甲基纖維素鈉，聚氧乙烯月桂基醚，聚氧乙烯油烯基醚等)，聚乙二醇高級脂肪酸酯(例如聚乙二醇單月桂酸醌，聚乙二醇單油酸酯等)和聚氧乙烯脂肪酸酯(例如聚氧乙烯脫水山梨醇單月桂酸酯、聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯等)。
穩(wěn)定劑的例子包括通常已知的穩(wěn)定劑，如羥丙基甲基纖維素，聚乙烯醇，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素，甘油和乙二胺四乙酸。
抗氧化劑的例子包括亞硫酸氫鈉，硫代硫酸鈉和抗壞血酸。
防腐劑的例子包括通常已知的防腐劑，例如氯代丁醇，潔爾滅，氯化十六烷基吡啶鎓，乙基汞硫代水楊酸鈉，苯乙醇，羥苯甲酸甲酯和羥苯甲酸丙酯。
本發(fā)明的水溶性滴眼劑的pH值通常為約4～10，優(yōu)選約5～9。當pH值超過10時，存在一種擔心，即組分(a)會沉積在本發(fā)明的滴眼劑中。另一方面，當fH值小于4時，擔心組分(b)會沉積在本發(fā)明的滴眼劑中。
優(yōu)選本發(fā)明的水溶性滴眼劑和淚液是等滲的。作為本發(fā)明組分(c)的水溶性堿金屬鹽，起到等滲劑的作用，上述各種等滲劑可以進一步混合。尤其優(yōu)選將本發(fā)明的水溶性滴眼劑的pH值調(diào)至約5.5～8.5的范圍內(nèi)，優(yōu)選約6.5～7.5。
以和通常已知的滴眼劑的相同的方式，使用本發(fā)明的水溶性滴眼劑。例如，水溶性滴眼劑優(yōu)選從合適的滴眼劑容器滴入眼內(nèi)，或者用噴射裝置向眼噴射。
下面的實施例更詳細地進一步說明本發(fā)明。在下面的實施例中，如不特別指出，百分數(shù)是以重量計。
制備實施例1鹽酸喹酮心安2％聚丙烯酸鈉 0.4％氯化鈉 0.2％D-甘露糖醇 2％無菌蒸餾水 95.4％合計100％將0.4g氯化鈉溶于98.8g無菌蒸餾水中，得到氯化鈉水溶液，向99.2g上述氯化鈉水溶液中加入0.8g直鏈型聚丙烯酸鈉[商品名Aronbis MS，由Nihon Junyaku株式會社制造，粘均分子量2，000，000～3，000，000]，用攪拌器使直鏈型聚丙烯酸鈉溶解，預先制得了0.8％的聚丙烯酸鈉溶液。
將2g D-甘露糖醇加到以5％濃度制備的40g鹽酸喹酮心安水溶液中，用攪拌器溶解，確認D-甘露糖醇充分溶解之后，加入預先制備的50g 0.8％的聚丙烯酸鈉溶液和8g無菌蒸餾水。充分攪拌，使其溶解，得到本發(fā)明的水溶性滴眼劑(制劑No.1)。
得到的水溶性滴眼劑的pH值為8．0，25℃時的粘度為20厘泊。
pH值是用pH計(HORIBA，pH計M-8AD)測量的。粘度是在25℃，將1～1.2ml上面的水溶性滴眼劑倒入樣品杯中，用轉(zhuǎn)動粘度計RE-1105L(由Toki Sangyo株式會社制造)測量的。對比制備實施例根據(jù)上面的制備實施例，將鹽酸喹酮心安，下面表1所示的水溶性聚合物化合物、氯化鈉和其它添加劑(等滲劑、緩沖劑和pH值調(diào)節(jié)劑)以預定量混合，制備了各種各樣的滴眼劑(制劑No.2～11)。在表1中，百分數(shù)是以基于制劑的重量計，“mM”是指基于制劑的氯化鈉的毫摩爾濃度。
25℃時，這些滴眼劑的pH值和粘度的測量結(jié)果如表1所示。表1
表1中所列的水溶性聚合物化合物如下。
制劑No．3和N0．4中混合的聚丙烯酸鈉商品名為“聚丙烯酸鈉”，由Wako純化學工業(yè)株式會社制造，粘均分子量為約250，000一約750，000制劑No．5中混合的葡聚糖硫酸鈉商品名為“DS-500”，由MeitoSangyo株式會社制造，粘均分子量約為500，000制劑N0．6中混合的聚苯乙烯磺酸鈉商品名為“PS-100”，由TOSOH公司制造，粘均分子量約為1，100，000制劑No．7中混合的聚乙烯基硫酸鉀商品名為“聚乙烯基硫酸鉀”，由Wako純化學工業(yè)株式會社制造，粘均分子量約為240，000制劑No.8中混合的軟骨素硫酸鈉商品名為“注射用“SEIKAGAKU”軟骨素鈉硫酸”，由SEIKAGAKO公司制造，粘均分子量約40，000制劑No.9中混合的透明質(zhì)酸鈉商品名為“透明質(zhì)酸HA-QSS”，由Kewpie株式會社制造，粘均分子量為約2，800，000制劑No.10中混合的透明質(zhì)酸鈉商品名為“透明質(zhì)酸HA-Q”，由Kewpie株式會社制造，粘均分子量為約1，150，000制劑No.11中混合的羧基乙烯基聚合物商品名為“Noveon AAl”，由B.F.Goodrich公司制造制備實施例2除了用聚丙烯酸鈉[商品名為Aqualin FH-K，由Nippon Shokubai株式會社制造，粘均分子量2，000，000～3，000，000]作為直鏈型聚丙烯酸鈉之外，按照與制備實施例1中所述的相同的方式，得到本發(fā)明的水溶性滴眼劑(制劑No.12)。
得到的水溶性滴眼劑的pH值為8．0，25℃時的粘度為20厘泊。實驗實施例1用上面得到的各種滴眼劑(制劑No.1～No.11)，根據(jù)下面的方法測定了家鼠含水體液中的藥物(鹽酸喹酮心安)濃度(ng/ml)。
即，將白鼠固定在固定裝置上，向兩眼中滴入各種滴眼劑(每種50μl)。滴入眼內(nèi)之后四小時和八小時，通過注射巴比妥殺死白鼠。用等滲的氯化鈉溶液沖洗眼球表面，抽取含水體液，然后用反相HPLC測量含水體液中的藥物濃度(ng/ml)。
自滴眼劑滴入眼內(nèi)，經(jīng)過四小時和八小時以后，家鼠含水體液中的藥物濃度示于表2。
表2制劑No.將滴眼劑滴入眼內(nèi)以后含水體液中的藥物濃度(ng/ml)4小時后8小時后12078 112723615231415 40541298 1775596-6333-7514-8688-9672-10 699-下述內(nèi)容可從表2明顯看出就對照(制劑No.2)來講，其中沒有混合水溶性聚合物化合物，自滴眼劑滴入眼內(nèi)經(jīng)過4小時以后，含水體液中的藥物濃度為361ng／ml，而就本發(fā)明的滴眼劑(制劑No.1)來講，自滴眼劑滴入眼內(nèi)經(jīng)過4小時以后，含水體液中的藥物濃度為2078ng/ml，即濃度增加了大約6倍。另一方面，就對比實施例的滴眼劑(制劑No.3～No.10)來講，自滴眼劑滴入眼內(nèi)經(jīng)過4小時以后，含水體液中的藥物濃度與對照相比，增加了大約1～4倍。
自滴眼劑滴入眼內(nèi)經(jīng)過8小時以后，就使用本發(fā)明的滴眼劑(制劑No.1)來講，藥物濃度很高，可見藥效持續(xù)性優(yōu)良。
使用制劑No.11的數(shù)據(jù)沒有示于表2中，但是已經(jīng)證實，制劑No.11的藥效持續(xù)性差。制備實施例3將下面表3所示的水溶性堿金屬或水溶性胺加到鹽酸喹酮心安和聚丙烯酸鈉[商品名Aronbis MS，由Nihon Junyaku株式會社制造，粘均分子量2，000，000～3，000，000]中，然后在旋轉(zhuǎn)器里混合大約12小時。然后，目測溶液的透明性和顏色。鹽酸喹酮心安和聚丙烯酸鈉的用量使得鹽酸喹酮心安和聚丙烯酸鈉在滴眼劑中的濃度分別為2％和0.5％。水溶性堿金屬鹽或水溶性胺的用量使得得到的滴眼劑幾乎是等滲的。在表3中，加入的水溶性堿金屬鹽或水溶性胺的濃度用“百分數(shù)”和“mM”表示。
得到的各種滴眼劑的pH值也示于表3。表3濃度(％)濃度(mM) 溶解性pH值氯化鈉0.54 92.4 溶解 7.77檸檬酸鈉 1.92 65.3 溶解 7.87乙酸鈉1.39 102.1 溶解 7.87氯化鉀0.79 106.0 溶解 7.86乙酸鉀1.00 102.0 溶解 8.24Tris*1.21 99.9 溶解 9.50碳酸鈉0.92 32.2 溶解 7.36*Tris三(羥甲基)氨基甲烷由于通過上述操作碳酸鈉不溶于滴眼劑，所以進一步加入鹽酸，降低pH值至約7(即pH=7.36)，從而使碳酸鈉可能溶于滴眼劑中。制備實施例4除了用聚丙烯酸鈉[商品名Aqualic FH-K，由Nippon Shokubai株式會社制造，粘均分子量2，000，000～3，000，000]作為直鏈型聚丙烯酸鈉之外，按照與制備實施例1中所述的相同的方式，得到本發(fā)明的水溶性滴眼劑。
鹽酸喹酮心安2％聚丙烯酸鈉 0.5％氯化鈉 0.54％無菌蒸餾水 適量合計100％制備實施例5～13將下面的各種添加劑以各自量加到制備實施例4的配方中，得到本發(fā)明的每種水溶性滴眼劑(9種)。
檸檬酸鈉 0.006M，0.06M檸檬酸0.0057M聚乙烯醇 0.1％，0.2％，0.4％，0.8％，1.0％三(羥甲基)氨基甲烷0.01M溶解狀態(tài)測試將制備實施例4～13中各自得到的水溶性滴眼劑在室溫下貯存6個月，在此期間，對其進行觀察。結(jié)果，所有制劑都是透明的，不能識別出溶液的透明性和顏色上的任何變化。
本發(fā)明的水溶性滴眼劑具有顯著長久的藥效持續(xù)時間，眼內(nèi)壓抑制作用優(yōu)良，可有效用于青光眼的治療。
這里，將分別于1997年12月22日和1998年10月20提交的日本專利申請?zhí)?-353039和10-298550的公開內(nèi)容引入本文供參考。
權(quán)利要求
1．包含以下組分的水溶性滴眼劑(a)選自喹酮心安及其酸加成鹽的至少一種物質(zhì)，(b)選自直鏈型聚丙烯酸及其藥用性水溶性鹽的至少一種丙烯酸聚合物，和(c)選自水溶性堿金屬鹽和水溶性胺的至少一種物質(zhì)。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的水溶性滴眼劑，其中，組分(a)和組分(b)的含量分別為約0.1～5％(重量)和約0.3～10％(重量)，組分(c)的濃度為約10～140mmol。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約4～10，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約5～100厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約100，000～3，000，000。
4．根據(jù)權(quán)利要求3的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約5～9，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約10～70厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約2，000，000～3，000，000。
5．根據(jù)權(quán)利要求2的水溶性滴眼劑，其中，組分(a)和組分(b)的含量分別為約0.5～3％(重量)和約0.3～0.5％(重量)，組分(c)的濃度為約30～120mmol。
6．根據(jù)權(quán)利要求5的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約4～10，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約5～100厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約100，000～3，000，000。
7．根據(jù)權(quán)利要求5的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約5～9，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約10～70厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約2，000，000～3，000，000，作為組分(c)的氯化鈉的含量為約0.05～0.8％(重量)。
8．根據(jù)權(quán)利要求1的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約4～10，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約5～100厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約100，000～3，000，000。
9．根據(jù)權(quán)利要求8的水溶性滴眼劑，其中，水溶性滴眼劑的pH值為約5～9，25℃時水溶性滴眼劑的粘度為約10～70厘泊，而且，組分(b)的丙烯酸聚合物的粘均分子量為約2，000，000～3，000，000。
10．根據(jù)權(quán)利要求1的水溶性滴眼劑，其中，組分(a)是鹽酸喹酮心安。
11．根據(jù)權(quán)利要求1的水溶性滴眼劑，其中，組分(b)是聚丙烯酸鈉。
12．根據(jù)權(quán)利要求1的水溶性滴眼劑，其中，組分(c)是水溶性堿金屬鹽。
13．根據(jù)權(quán)利要求12的水溶性滴眼劑，其中，所述水溶性堿金屬鹽是氯化鈉或氯化鉀。
全文摘要
本發(fā)明公開了包含如下組分的滴眼劑:(a)選自喹酮心安及其酸加成鹽的至少一種物質(zhì),(b)選自直鏈型聚丙烯酸及其藥用性水溶性鹽的至少一種丙烯酸聚合物,和(c)選自水溶性堿金屬鹽和水溶性胺的至少一種物質(zhì)。本發(fā)明的水溶液滴眼劑具有顯著長久的藥效持續(xù)時間,眼內(nèi)壓抑制作用優(yōu)良,可有效用于青光眼的治療。
文檔編號A61K31/00GK1283105SQ9881257
公開日2001年2月7日 申請日期1998年12月16日 優(yōu)先權(quán)日1997年12月22日
發(fā)明者菅原祐司, 坂田和也, 小富正昭 申請人:大塚制藥株式會社