專利名稱:硫化內(nèi)酰胺-n-乙酸衍生物的生產(chǎn)及使用的制作方法
本發(fā)明涉及到一種新的具有極好的醛糖還原酶抑制活性與血小板凝聚抑制活性的縮合的硫代內(nèi)酰胺-N-乙酸衍生物。本發(fā)明的化合物可用于預(yù)防及治療糖尿病的并發(fā)癥如糖尿病的白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病。
日本專利申請公開的第40264/86號中敘述了各種3-硫代-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸衍生物和3-硫代-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸衍生物對醛糖還原酶產(chǎn)生抑制作用并用于治療由糖尿病引起的末稍絮亂(白內(nèi)障、糖尿病的神經(jīng)病)。但是，在上述公開的專利申請中所敘述的所有化合物，當(dāng)患糖尿病的動物口服施用時，實際上只能對山梨糖醇的聚積起微弱的抑制作用，因此作為藥物在實際的應(yīng)用中是不能令人滿意的。
本發(fā)明者對上述化合物及其有關(guān)的化合物的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在日本專利申請公開的第40264/86號中沒有敘述過的一些特別的化合物在體內(nèi)對山梨糖醇的聚積有強(qiáng)烈的抑制作用，而且對血小板的凝聚也有抑制的性能。
本發(fā)明涉及到1.具有通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的一種化合物或它的一種鹽
(式中R1和R2(可以相同或不相同)是氫、一種鹵素、一種低級烷基、一種環(huán)烷基、一種低級烷氧基、一種苯基-烷氧基、或三氟甲基;R3是一個氫或甲基;R4是羧基或一種酯化了的羧基，而X是氧或硫)，2.一種用于糖尿病并發(fā)癥的治療劑，此種治療劑含有具有通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的一種化合物或其可作藥用的鹽。
3.生產(chǎn)具有通式(Ⅰa)結(jié)構(gòu)的一種化合物或其鹽的方法。
(式中的每一個符號的定義如前)此種方法包括水解具有通式(Ⅰb)結(jié)構(gòu)的一種化合物
式中R1、R2、R3與X的定義與上述的相同，而R5是一個酯化的羧基。
4.生產(chǎn)具有通式(Ⅰb)結(jié)構(gòu)的一種化合物的方法，此法包括使具有通式(Ⅱ)結(jié)構(gòu)的一種化合物
(式中每個符號的定義與上述者相同)與具有通式(Ⅲ)結(jié)構(gòu)的一種化合物反應(yīng)
(式中Y1是一種鹵素而R5的定義與上述者相同)而生成具有通式(Ⅳ)結(jié)構(gòu)的一種化合物
(式中每一個符號的定義與上述者相同)，然后將所得到的化合物與一種硫化試劑反應(yīng)。
在上述的各通式中，由R1及R2所代表的低級烷基，較為良好的是具有1至6個碳原子的直鏈或者支鏈烷基，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基，叔丁基、戊基、異戊基、新戊基、叔戊基、己基及異己基;低級烷氧基是具有1至6個碳原子的一個基團(tuán)并包括由一個氧原子與上述烷基結(jié)合成的那些烷氧基。由R1與R2代表的環(huán)烷基，較為良好的是具有3-7個碳原子的環(huán)烷基如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基及環(huán)庚基。由R1與R2代表的鹵素包括氟、氯、溴及碘，其中以氟與氯較好。由R1與R2代表的苯烷氧基，較為良好的是具有7-9個碳原子的苯烷氧基，如苯氧基、1-苯基乙氧基、2-苯基乙氧基、1-苯基丙氧基、2-苯基丙氧基及3-苯基丙氧基。在這些基團(tuán)的苯環(huán)上可以有一個或幾個取代基，而這些取代基包括一種鹵素(如氟、氯、溴、碘)，一種低級烷基(如甲基、乙基、丙基、異丙基)，亞甲二氧基、及三氟甲基。在苯環(huán)上可以有1至3個這類取代基，而在苯環(huán)上的兩個或更多的取代基可以是相同或不相同的。R1與R2可以存在于苯環(huán)上的任何位置，但是較好的是在苯環(huán)的6-位、7-位或8-位上。特別是當(dāng)R1或R2二者之一是烷基或環(huán)烷基時，則8-位是烷基或環(huán)烷基的最有利位置。在化合物(Ⅰ)中，X是氧的1，4-苯并噁嗪比X是硫的1，4-苯并噻嗪更好。
由R4與R5代表的酯化的羧基包括一種具有2至6個碳原子的烷氧羰基(如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、異丙氧羰基、丁氧羰基、異丁氧羰基)，一種具有7至9個碳原子的芳氧羰基(如苯氧羰基、對-甲基苯氧羰基)和具有8至10個碳原子的芳烷氧羰基(如苯氧羰基)。
當(dāng)在化學(xué)式(Ⅲ)中由Y1表示鹵素時，所指的是氯、溴、碘。
具有通式(Ⅰa)結(jié)構(gòu)的化合物的鹽，特別是可作藥用的鹽，包括一種堿金屬鹽(如鈉鹽、鉀鹽)，一種堿土金屬鹽(如鈣鹽)，及鋁鹽。
具有通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物或其鹽具有一個不對稱碳原子，因此它具有旋光異構(gòu)體或非對映體。如有需要，可從它們的純化合物形式得到異構(gòu)體。利用分部結(jié)晶法及色譜法(如硅膠色譜)可以完成非對映體對的離析作用。光學(xué)離析一個外消旋物成為它的鏡象組分也可應(yīng)用一種通常的方法例如(Ⅰa)與一種旋光性堿(如奎寧、奎尼定、辛可寧、辛可尼定、1-苯基乙胺)形成鹽、接著用選擇性的結(jié)晶作用或分級結(jié)晶作用，然后用適當(dāng)?shù)乃?如鹽酸、氫溴酸、硫酸)中和，而得到一種游離酸。進(jìn)行(Ⅰa)的光學(xué)離析作用也可以由(1)用一種旋光性的醇(如乳酸甲酯、乳酸乙酯、1-苯基乙基醇、薄荷醇)使(Ⅰa)轉(zhuǎn)變?yōu)樗孽ィ?2)用重結(jié)晶法或色譜法分離非對映酯類，然后(3)水解每個非對映酯而產(chǎn)生(Ⅰa)的每一個鏡相異構(gòu)體。(Ⅰa)與一種旋光性的醇的縮合作用是在4-二甲基氨基吡啶存在下，在約0°至60℃溫度下，在一種溶劑(如二氯甲烷、氯仿、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺)中，應(yīng)用一種縮合劑(如二環(huán)己基碳二亞胺)來進(jìn)行的。(Ⅰa)的非對映酯水解成旋光性(Ⅰa)的作用，可用將在下文中敘述到的(Ⅰb)的水解作用相同的方法來進(jìn)行。
在抑制醛糖還原酶的作用中，(S)-異構(gòu)體遠(yuǎn)較(R)-異構(gòu)體為好。
具有通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽是在文獻(xiàn)中未發(fā)現(xiàn)的新的化合物，對于動物(如小鼠、大鼠、兔、狗、貓、牛、人類)的醛糖還原酶有強(qiáng)烈的抑制作用。已知醛糖還原酶可還原例如將葡萄糖還原為山梨糖醇，因此加速了山梨糖醇在組織(如在血管、神經(jīng)及晶狀體)中的積累，引起糖尿病人的許多并發(fā)癥。已經(jīng)證明，本發(fā)明的化合物(Ⅰ)及其鹽不僅在玻璃器皿內(nèi)對上述酶有強(qiáng)烈的抑制作用，而且也具有化學(xué)穩(wěn)定性，在消化道中能很好地被吸收并能很好地分布到組織中。因此當(dāng)給予由鏈脲佐菌素(streptozocin)引發(fā)的糖尿病大鼠口服化合物(Ⅰ)及其鹽時，可非常有效地抑制山梨醇在組織中積累?；衔?Ⅰ)及其鹽還有抑制血小板凝聚的活性。經(jīng)常觀察到在糖尿病患者體內(nèi)的血小板凝聚作用的增加，被假定為可能是引起糖尿病的微血管病(如視網(wǎng)膜病及腎病)的原因之一。因此對于將化合物(Ⅰ)及其鹽用于治療血小板凝聚作用的增加以防止這些并且發(fā)癥的發(fā)生寄予期望。
具有通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物及其可作藥用的鹽，不論是用于急性治療或慢性治療都是低毒性的，因此在治療或防止人類的糖尿病并發(fā)癥(白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎病、神經(jīng)病等)方面是非常有用的藥物。
當(dāng)具有通式(Ⅰ)結(jié)構(gòu)的化合物及其可作藥用的鹽用作上述的藥物時，能與可在藥物中應(yīng)用的載體、賦形劑或稀釋劑混合，而制成口服或不經(jīng)胃腸道施用的粉劑、粒劑、片劑、膠囊或注射劑的形式，當(dāng)用作白內(nèi)障的治療劑時，也可制成滴眼水或眼油膏的形式來使用。所用的劑量可根據(jù)化合物的特性、施用于病人的途徑、病人的癥狀、年齡及體重等而變化;例如供成年糖尿病人口服施用的每日劑量約為50至1500毫克，分成1至3次服用較為有利。在以眼藥水的形式應(yīng)用時，以含有大約0.001-1%的活性組份的一種懸浮液或配方，每次用這種劑量1至幾滴，每日3至5次較為理想。在以眼膏形式應(yīng)用時，將約0.001-1%的活性組份混入一種通常的眼油膏基中而制備成的配方，根據(jù)癥狀每日用1-4次。
將具有通式(Ⅰb)結(jié)構(gòu)的化合物水解可以生成具有通式(Ⅰa)結(jié)構(gòu)的化合物及其鹽。所述的水解作用，在一種堿如氫氧化鉀的存在下，在一種溶劑中進(jìn)行較為有利。這些溶劑包括醇類(如甲醇、乙醇、丙醇、2-丙醇及甲氧基乙醇)，醚類(如二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃及二甲氧基乙烷，以及這些溶劑與水的混合物。上述的水解作用通常在約0-100℃進(jìn)行，而以約10-60℃較好，每1摩爾所用的化合物(Ⅰb)所需用的堿量大約為1-5摩爾，而以約1.1-3摩爾較好。在3，4-二氫-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸酯沒有取代基或在2-位上有一直鏈烷基的情況下，由于在水解酯的同時2-硫代基團(tuán)也同時會水解，所以2-氧代衍生物作為一種副產(chǎn)物也會大量地生成。因此，這些化合物的產(chǎn)量低而純化困難。另一方面，由于化合物(Ⅰb)的2-位上的取代基的α-分支結(jié)構(gòu)，X為氧原子的化合物(Ⅰb)對這些副反應(yīng)有阻力，因此對化合物(Ⅰa)的生產(chǎn)是有利的，即不僅所需的產(chǎn)物(Ⅰa)可得到高產(chǎn)量而且也易于將(Ⅰa)純化。例如，產(chǎn)物的結(jié)晶或者可由濃縮反應(yīng)混合物接著用水稀釋然后用鹽酸酸化而得到，或者可在酸化以后用適當(dāng)?shù)娜軇?例如乙酸乙酯)萃取接著再濃縮而得到，如有需要，可進(jìn)一步用重結(jié)晶法或色譜法將產(chǎn)物結(jié)晶純化。X為硫原子的化合物(Ⅰa)也具有化學(xué)穩(wěn)定性，可以用同樣的方法來分離及純化?；衔?Ⅰa)可轉(zhuǎn)化成一種鹽因為它具有一個羧酸殘基。當(dāng)使用一種具有旋光性的化合物(Ⅰb)作為原料時，可得到一種具有旋光性的產(chǎn)物(Ⅰa)或它的一種鹽。
具有通式(Ⅰb)結(jié)構(gòu)的化合物，可用下述方法制出。
(過程1)用化合物(Ⅱ)與一種鹵代乙酸酯(Ⅲ)反應(yīng)可制得化合物(Ⅳ)。這個反應(yīng)是在一種堿的存在下在一種適當(dāng)?shù)娜軇┲羞M(jìn)行的。這些溶劑包括四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二氧雜環(huán)己烷、NN-二甲基甲酰胺及二甲基亞砜，而這些堿包括甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀、氫化鈉、氫化鉀、氨基化鈉等等，最理想的是，在此反應(yīng)中先使化合物(Ⅱ)與一種堿反應(yīng)，以形成化合物(Ⅱ)的一種陰離子，然后再使這種陰離子與化合物(Ⅲ)反應(yīng)。反應(yīng)的溫度約在-10℃至100℃，較好是在0°至60℃。所用的堿以及化合物(Ⅲ)的量大約是每1摩爾的化合物(Ⅱ)用1至1.5摩爾。
(過程2)使由過程1中所得的化合物(Ⅳ)與一種硫化試劑反應(yīng)而得到化合物(Ⅰb)。這個反應(yīng)可在一種硫化劑的存在下在一種溶劑中進(jìn)行。
作為溶劑的芳香烴例如苯、甲苯、二甲苯、及氯代苯，醚類例如四氫呋喃及甲乙醚，鹵代烴類例如氯仿、二氯甲烷及二氯乙烷，以及吡啶都已敘述過。所用的硫化劑包括五硫化磷、Lawesson試劑及Davy試劑。此反應(yīng)通常在約10°至150℃時進(jìn)行，而以在20°至130℃時進(jìn)行較好。
所用的硫化試劑的量大約是每1摩爾的化合物(Ⅳ)用0.5-3摩爾，較好的是用1-2摩爾。
X是氧原子的化合物(Ⅱ)可以用例如在醫(yī)藥及藥物化學(xué)雜志，5，1378(1962)中所敘述的方法或用根據(jù)上述方法的一種方法，通過下述途徑(步驟A)來制得。
步驟A
式中Z是一個氯原子或一個溴原子，而其他符號則與上述者相同。
X是硫原子的化合物(Ⅱ)可以用例如下述的方法制得(步驟B或步驟C)。
步驟B
式中R6是氫或具有1至4個碳原子的低級烷基而其他的符號與上述者相同。
步驟C
式中Y是一個鹵原子而其他符號與上述者相同。
在上述的反應(yīng)式中，由R6代表的低級烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基及丁基，而以Y2代表的鹵原子包括氟、氯與溴。
在步驟B中，(Ⅷ)與(Ⅸ)之間的反應(yīng)是在一種適當(dāng)?shù)娜軇?如甲醇、乙醇、丙醇、二氧雜環(huán)己烷、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二甲基亞砜、N，N-二甲基甲酰胺)中進(jìn)行，如有需要，則在一種堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、三乙胺)存在下進(jìn)行，溫度約為0°至100℃。在此反應(yīng)中由下式表示的化合物(ⅩⅢ)首先形成一個中間物。
(式中的符號與上述者相同)接著進(jìn)閉環(huán)反應(yīng)而生成(Ⅱ-2)。因此，要么不發(fā)生，要么就是在分離(ⅩⅢ)之后。當(dāng)這個閉環(huán)反應(yīng)僅僅只是緩慢地進(jìn)行時，可以用加熱或者用加入酸(如鹽酸、氫溴酸、硫酸、甲磺酸、對甲苯磺酸、乙酸)來加速環(huán)化反應(yīng)。
在步驟C中，使(Ⅹ)與(Ⅺ)在堿的存在下發(fā)生反應(yīng)而產(chǎn)生(Ⅻ)，然后再還原成(Ⅱ-2)。(Ⅹ)與(Ⅺ)之間的反應(yīng)是在與應(yīng)用于步驟B中相同的溶劑中在堿(如碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、三乙胺)存在下，在0-100℃時進(jìn)行的。(Ⅻ)的還原反應(yīng)，應(yīng)用一種金屬及一種酸如鐵-乙酸、鐵-鹽酸、鋅-乙酸及錫-鹽酸來進(jìn)行較為有利。在此反應(yīng)中化合物(ⅩⅢ)的生成也是作為一種中間物，因此加速閉環(huán)的反應(yīng)，應(yīng)用在步驟B中所述的相似方法來進(jìn)行。
當(dāng)在上述的步驟A-C中應(yīng)用旋光性的化合物(Ⅵ)、(Ⅸ)、及(Ⅺ)做原料時，可得到旋光性的產(chǎn)物(Ⅱ)。在步驟A中(Ⅶ)的環(huán)化反應(yīng)形成(Ⅱ-1)時以及在步驟B中(Ⅷ)與(Ⅺ)的反應(yīng)形成(Ⅱ-2)時發(fā)生絕對構(gòu)型的變型。在步驟C中則保持了(Ⅺ)的絕對構(gòu)型。
在下文中敘述了，藥理學(xué)研究的結(jié)果證明本發(fā)明的化合物(Ⅰ)與對照的化合物相比較的藥效。
1.醛糖還原酶抑制作用(在玻璃器皿內(nèi)的研究)應(yīng)用由人類胎盤得來的經(jīng)部分純化的醛糖還原酶來試驗醛糖還原酶的抑制效應(yīng)(根據(jù)S.Hayman等人在生物化學(xué)雜志240，877(1965)中所敘述的方法或J.H.Kinoshita等人在《代謝》28增刊1，462(1979)中所敘述的方法，每個化合物的抑制活性為10-6M與10-7M，以抑制百分率表示者列于表1中。
2.在由試驗性誘發(fā)的糖尿病大鼠的組織中，山梨醇積累的抑制作用。
將Spraque-Dawlay大鼠(雄性、5至7周齡每一組5只)綁牢18小時，并在用乙醚麻醉下將70毫克/公斤量的鏈脲佐菌素(streptozocin)(Cal生物化學(xué)公司)注射入尾側(cè)靜脈中，因而得到患糖尿病大鼠，在注射鏈脲佐菌素(Streptozocin)之后立刻由大鼠口內(nèi)輸入以5%阿拉伯膠懸浮液形式的試驗化合物50毫克/公斤或30毫克/公斤每日兩次(上午10時至下午5時)共兩天。在此試驗期間讓大鼠進(jìn)食CE-2定量食物(Clea日本公司)及加有l(wèi)ibitum的水，在第三天早晨(上午9時)將大鼠殺死(斷頭及切開靜脈放血)，并立即取出坐骨神經(jīng)，根據(jù)M.J.Peterson等人在《代謝》28，456(1979)中所敘述的方法從坐骨神經(jīng)中萃取山梨糖醇，并用P.S.Clements等人的酶學(xué)方法[《科學(xué)》166，1007(1969)]測定山梨糖醇的水平。其結(jié)果以百分率(%)表示，用未經(jīng)處理的對照組的值作為100并表示于表1中。
表1
(注)1)研究者的t-試驗＊ P＜0.05＊＊ P＜0.02＊＊＊ P＜0.01＊＊＊＊ P＜0.0012)A6-氟-3，4-二氫-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸B3，4-二氫-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸C3，4-二氫-2-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸(結(jié)果與討論)如表1所示，雖然在玻璃器皿中本發(fā)明的化合物(Ⅰ)在抑制醛糖還原酶的效力方面與對照化合物相當(dāng)或稍低于對照化合物，但是它們在體內(nèi)抑制山梨糖醇積累的活性卻優(yōu)于對照化合物。當(dāng)把第二號化合物與A相比較以及將第9號及第11號化合物與B及C(它們是具有可比較的取代基的化合物對)比較時，其差別就特別明顯。對糖尿病人的治療通常需要一個長的階段，因此，期望在低劑量時顯示有優(yōu)良效果的本發(fā)明的化合物，作為治療劑是非常有用的。
3.對血小板凝聚作用的抑制作用應(yīng)用洗滌過的大鼠血小板測定3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸對血小板凝聚作用的效果。
(1)方法將6-7周齡的雄性Spraque-Dawley大鼠用乙醚麻醉，從其腹部主動脈抽取血液收集到裝有十分之一體積的3.8%檸檬酸三鈉塑膠注射器中，用離心機(jī)在150×g在室溫離心15分鐘以制備血小板富集血漿。為了制備洗滌的血小板，將血小板富集血漿在1500×g離心10分鐘并將沉淀出的血小板再懸浮于Tyrode's溶液中。所用的血小板數(shù)目為7×10細(xì)胞/mm。應(yīng)用集合度計(NIKKO Bioscience，PAR-4M型、東京)以濁度測量法測定血小板的凝結(jié)作用。在加入10微升凝聚劑(5-10微升/毫升膠原蛋白，NIKKO Bioscience或10μM的ADP，Shigma，st.Louis，MO，以最后的濃度)之前，將溶在10微升水中的試驗化合物加到250微升洗滌的血小板懸浮液中并在37℃保溫3分鐘。用試驗化合物凝聚的百分?jǐn)?shù)除以在空白試驗中觀察到的凝聚百分?jǐn)?shù)再乘以100就可算出試驗化合物的抑制凝聚百分?jǐn)?shù)。
(2)結(jié)果以一定劑量的ADP或膠原蛋白相關(guān)的方法而引起試驗化合物對洗滌的血小板的凝聚作用(表2)。其抑制作用要比消炎痛ADP-引起的凝聚作用強(qiáng)得多。
表2
4.劇烈的毒性用大鼠及小鼠檢驗3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并嗪-4-乙酸的劇烈毒性。
(1)方法懸浮在5%阿拉伯膠中的不同劑量的試驗化合物，經(jīng)口服施藥于雄性ICR小鼠(4周齡)及雄性Wistar大鼠(5周齡)，然后在14天中觀察其死亡率(每組有5只鼠)。
(2)結(jié)果試驗化合物的致死中率(LD50)列于表3
表3動物 LD50(毫克/公斤)小鼠 1880大鼠 2830實施例1(1)向含有2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮(19.1克)的200毫升N，N-二甲基甲酰胺的溶液中加入氫化鈉(4克，6%的油液)并在室溫下攪拌30分鐘，在冷凍條件下逐滴加入含有10毫升溴乙酸甲酯的200毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液。在攪拌后用冰冷凍1小時，用水稀釋反應(yīng)混合物并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取液、用硫酸鎂干燥并蒸發(fā)至干，得到油狀的3，4-二氫-2-異丙基-3-氧-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸甲酯。
產(chǎn)量為26.0克(98.9%)(2)將3，4-二氫-2-異丙基-3-氧-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸甲酯(26.0克)，五硫化磷(44.4克)和甲苯(250毫升)的混合物加熱回流3小時。冷卻后用過濾除去不溶物，用蒸發(fā)除去溶劑。將200毫升異丙醚加到殘留物中，用過濾除去不溶物，用蒸發(fā)除去溶劑，將己烷加到殘留物中，生成3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸甲酯。產(chǎn)量為22.5克(80.6%)。從異丙醇中重結(jié)晶，得到黃色棱晶(熔點60-61℃)C14H17NO3S的元素分析。
計算值C，60.19;H，6.13;N，5.01實測值C，59.98;H，6.18;N，4.96(3)向含有3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸甲酯(16.7克)的甲醇-二氧雜環(huán)己烷(2∶3，150毫升)的溶液中，于攪拌下在10分鐘內(nèi)逐滴加入2N氫氧化鈉60毫升。加完后繼續(xù)攪拌15分鐘，用水稀釋該混合物，用2N鹽酸酸化，再用乙酸乙酯萃取。用水洗滌萃取液并用硫酸鎂干燥，然后用蒸發(fā)除去溶劑。在殘留物中加入己烷而得到3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸。產(chǎn)量為11.2克(70.6%)C13H15NO3S的元素分析計算值C，58.85;H，5.70;N，5.28實測值C，58.85;H，5.69;N，5.30實施例2用與實施例1相同的方法，從原料6-氟-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮制得6-氟-3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)熔點132-133℃?？偖a(chǎn)率為60.0%。
C13H14FNO3S的元素分析計算值C，55.11;H，4.98;N，4.94實測值C，55.13;H，4.98;N，4.95實施例3應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料8-氯-3，4-二氫-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮，制得8-氯3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。熔點144-145℃。總產(chǎn)率為69.5%。
C13H14ClNO3的元素分析計算值C，52.09;H，4.71;N，4.67實測值C，52.40;H，4.76;N，4.63實施例4應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料8-氟-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮，制得8-氟-3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)熔點125-127℃。總產(chǎn)率為70.7%。
C13H14FNO3S的元素分析計算值C，55.11;H，4.98;N，4.94實測值C，55.36;H，5.05;N，4.96實施例5應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料2-異丙基-8-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮，制得3，4-二氫-2-異丙基-8-甲氧基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黃色棱晶(從異丙醚中重結(jié)晶)熔點159-160℃?？偖a(chǎn)率為69.9%。
C14H17NO3S的元素分析計算值C，56.93;H，5.80;N，4.74實測值C，56.99;H，5.83;N，4.73實施例6應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料2-異丙基-8-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮制得3，4-二氫-2-異丙基-8-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黃色針狀化合物(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。熔點148-149℃?？偖a(chǎn)率為71.7%。
C14H17NO3S的元素分析計算值C，60.19;H，6.13;N，5.01實測值C，60.30;H，6.18;N，5.01實施例7應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料2-異丙基-7-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮制得3，4-二氫-2-異丙基-7-甲氧基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。熔點128-129℃?？偖a(chǎn)率為68.2%
C14H17NO4S的元素分析計算值C，56.93;H，5.80;N，4.74實測值C，57.11;H，5.98;N，4.71實施例8應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料2，8-二異丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮制得3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。熔點158-159℃?？偖a(chǎn)率為72.4%。
元素分析計算值C，62.51;H，6.98;N，4.56實測值C，62.80;H，6.90;N，4.51實施例9(1)將含有2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮(62.1克)的150毫升N，N-二甲基甲酰胺溶液，逐滴加到攪拌的含有氫化鈉(12.0克，60%油液)的N，N-二甲基甲酰胺(180毫升)的懸浮液中。將該混合物攪拌30分鐘并在冰凍下逐滴加入含有溴乙酸甲酯(30毫升)的N，N-二甲基甲酰胺(60毫升)。在冰凍下將該混合物再攪拌1小時，倒入1升冰水中，再用乙酸乙酯萃取，洗滌該乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥，并濃縮，將殘留物從己烷中結(jié)晶得到3，4-二氫-2-異丙基-3-氧-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸甲酯結(jié)晶。產(chǎn)量為60.3克(72.0%)。從2-丙醇-己烷中重結(jié)晶而得到無色棱晶，熔點81-82℃。
C14H17NO3S的元素分析計算值C，60.19;H，6.13;N，5.01實測值C，60.30;H，6.13;N，5.04(2)將3，4-二氫-2-異丙基-3-氧-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸甲酯(50.0克)，五硫化磷(79.5克)，及甲苯(450毫升)在攪拌下回流5.5小時。冷卻后，過濾除去不溶物，用蒸發(fā)除去溶劑。向殘留物中加入300毫升異丙醚，用過濾除去不溶物。將濾液濃縮而將殘留物從2-丙醇中結(jié)晶，得到3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸甲酯結(jié)晶。產(chǎn)量為27.0克(51.0%)。從2-丙醇中重結(jié)晶得到黃色棱晶。熔點99-100℃。
C14H17NO2S2的元素分析計算值C，56.92;H，5.80;N，4.74實測值C，57.05;H，5.87;N，4.73(3)將3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸甲酯(20.65克)溶于甲醇-二氧雜環(huán)己烷(1∶2，體積/體積，210毫升)，在攪拌下向其中逐滴加入2N NaOH(70毫升)。將該混合物在室溫下再攪拌2小時，用水稀釋并用鹽酸酸化。過濾收集結(jié)晶沉淀并在2-丙醇-水中重結(jié)晶，得到3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸的黃色棱晶。產(chǎn)量為18.0克(91.5%)。熔點175-176℃。
C13H15NO2S2的元素分析計算值C，55.49;H，5.37;N，4.98實測值C，55.63;H，5.43;N，4.97實施例10應(yīng)用與實施例9相同的方法，從原料8-氯-2-異丙基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮，制得8-氯-3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸黃色棱晶(從乙醇-水中重結(jié)晶)。熔點151-152℃?？偖a(chǎn)率為63.5%。
C13H14Cl NO2S2的元素分析計算值C，49.44;H，4.47;N，4.43實測值C，49.50;H，4.75;N，4.42實施例11
應(yīng)用與實施例9相同的方法，從原料2-(1-甲基丙基)-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮(1∶1非對映混合物)制得3，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3-硫代-2H-1，4-苯并噻嗪-4-乙酸(1∶1非對映體混合物)的黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)熔點137-138℃。總產(chǎn)率為43.9%。
C14H17NO2S2的元素分析計算值C，56.92;H，5.80;N，4.74實測值C，57.08;H，5.99;N，4.70實施例12應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料8-乙氧基-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮制得8-乙氧基-3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)熔點138-139℃總產(chǎn)率為72.4%。
C15H19NO4S的元素分析計算值C，58.23;H，6.19;N，4.53實測值C，58.45;H，6.23;N，4.59實施例13應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料8-乙基-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮，制得8-乙基-3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。熔點117-118℃。總產(chǎn)率為73.1%。
C15H19NO3S的元素分析計算值C，61.41;H，6.53;N，4.77實測值C，61.55;H，6.55;N，4.81實施例14應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料2-(1-甲基丙基)-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮(1∶1非對映體混合物)制得3，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸(1∶1非對映體混合物)的黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。熔點70-72℃?？偖a(chǎn)率為44.8%。
實施例15應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料2-異丙基-6-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3-(4H)-酮制得3，4-二氫-2-異丙基-6-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸的黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。熔點144-145℃?？偖a(chǎn)率為76.7%。
實施例16應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料2-異丙基-7-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮制得3，4-二氫-2-異丙基-7-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。熔點146-147℃。總產(chǎn)率為72.2%。
實施例17應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料7-氟-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮制得7-氟3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黃色棱晶(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。熔點113-114℃?？偖a(chǎn)率為62.4%。
實施例18應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料2-異丙基-6-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮制得3，4-二氫-2-異丙基-6-甲氧基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的黃色片狀化合物(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。熔點140-141℃?？偖a(chǎn)率為77.8%。
實施例19應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料8-叔丁基-2-異丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮制得8-叔丁基-3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黃色棱晶(從異丙醚中重結(jié)晶)。熔點188-189℃?？偖a(chǎn)率為68.9%。
實施例20應(yīng)用與實施例1相同的方法，從原料8-環(huán)己基-3，4-二氫-2-異丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮制得8-環(huán)己基-3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸的淡黃色棱晶(從乙醇中重結(jié)晶)。熔點164-165℃。總產(chǎn)率為81.7%。
實施例21在室下將3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 惡嗪-4-乙酸(6.14克)，乳酸-(S)-甲酯(8.32克)，4-二甲基氨基吡啶(1.22克)，二環(huán)己基碳二亞胺(4.94克)及二氯甲烷(80毫升)的混合物攪拌18小時。過濾除去沉淀并將濾液濃縮。用硅膠(400克)色譜法分離殘留物，用己烷-乙醚(95∶5體積/體積)作洗脫劑，得到下列兩種化合物。2-[(R)-3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸基丙酸-(S)-甲酯∶油狀。產(chǎn)率1.55克[α]22.5D+61.2°(C＝0.35，MeOH)。
NMR(CDCl3)δ0.97(3H，d，J＝7.5Hz)，1.07(3H，d，J＝7.5Hz)，1.20(3H，d，J＝7.5Hz)，1.27(3H，d，J＝7.5Hz)，1.55(3H，d，J＝7.5Hz)，2.35(1H，sext.，J＝7.5Hz)，3.43(1H，quin.，J＝7.5Hz)，3.77(3H，s)，4.73(1H，d，J＝18Hz)，4.87(1H，d，7.5Hz)，5.23(1H，q，J＝7.5Hz)，5.93(1H，d，J＝18Hz)，6.71-7.08(3H，m)2-[(S)-3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-基]乙酸基丙酸-(S)-甲酯∶油狀。產(chǎn)量1.2克。
22.5D-78°(C＝0.4，MeOH)。
NMR(CDCl3)δ0.98(3H，d，J＝7.5Hz)，1.05(3H，d，J＝7.5Hz)，1.18(3H，d，J＝7.5Hz)，1.30(3H，d，J＝7.5Hz)，1.48(3H，d，J＝7.5Hz)，2.45(1H，sext.，J＝7.5Hz)，3.25-3.58(1H，m)，3.73(3H，s)，4.7g(1H，d，J＝7.5Hz)，5.00(1H，d，J＝18Hz)，5.18(1H，q，J＝7.5Hz)，5.60(1H，d，J＝18Hz)，6.73-7.05(3H，m)實施例22將2-[(R)-3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-基]乙酸基丙酸-(S)-甲酯(1.55克)加到二氧雜環(huán)己烷(10毫升)及MeOH(10毫升)的混合物中，將所成的溶液攪拌并在室溫下用2N NaOH(10毫升)處理30分鐘。將該混合物用鹽酸酸化并用水稀釋，然后用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥并濃縮。用己烷處理殘留物以生成0.12克(±)-3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸結(jié)晶，該化合物的形成是由于產(chǎn)物的輕度外消旋作用的結(jié)果。將母液濃縮而將殘留物溶于己烷中。當(dāng)使該溶液靜置時，即得到(R)-(+)-3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸結(jié)晶(0.55克)，熔點110-111℃。
24D+107.2°(C＝0.45，MeOH)。
C16H21NO3S的元素分析計算值C，62.51;H，6.89;N，4.56實測值C，62.79;H，6.99;N，4.52實施例23將2-[(S)-3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-基]乙酸基丙酸-(S)-甲酯水解并應(yīng)用在實施例22中所應(yīng)用的同樣方法處理，生成(S)-(-)-3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸(0.53克)，熔點109-110℃。
23D-105°(C＝0.48，MeOH)。
C16H21NO3S的元素分析計算值C，62.51;H，6.89;N，4.56實測值C，62.86;H，6.93;N，4.55實施例24(1)在含有(S)-2，8-二異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮(4.66克)的二甲基甲酰胺(60毫升)溶液中分部加入60%氫化鈉油溶液(0.84克)。將混合物在室溫下攪拌10分鐘，再將溴乙酸甲酯(2.0毫升)的二甲基甲酰胺(6.0毫升)溶液加入其中。將整個上述溶液在室溫下攪拌30分鐘，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取，用水洗滌乙酸乙酯層，用硫酸鎂干燥并濃縮。該殘留物從己烷中結(jié)晶而生成3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-氧-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸-(S)-甲酯結(jié)晶(4.95克，81.8%)。從己烷中重結(jié)晶生成無色針狀結(jié)晶，熔點67-68℃。
23D+3.7°(C＝0.95，MeOH)。
C17H23NO4的元素分析計算值C，66.86;H，7.59;N，4.59實測值C，66.90;H，7.69;N，4.56(2)將3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-氧-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸-(S)-甲酯(3.05克)與2，4-雙(甲硫基)-1，3，2，4-dithiadiphosphetan-2，4-二硫化物(Davy試劑甲基)(2.84克)及甲苯(60毫升)的混合物在50℃拌64小時。濾去不溶物并濃縮濾液。用硅膠(100克)色譜柱提純殘留物，用己烷-乙酸乙酯(85∶15，體積/體積)洗脫而得到3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸-(S)-甲酯油狀物(3.00克)。
(3)在從(2)中所得到的油狀物溶于二氧雜環(huán)己烷(9毫升)及MeOH(9毫升)的混合物中，加入2N NaOH(9.3毫升)將整個液體在室溫下攪拌45分鐘，用水稀釋，再用鹽酸酸化并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酯乙酯層，用硫酸鎂干燥并濃縮。用己烷處理殘留物以生成外消旋化合物，(±)-3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(0.8克)將母液濃縮而殘留物則從己烷中結(jié)晶而生成-(S)-(-)-3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并噁嗪-4-乙酸(1.28克，41.7%)，熔點109-110℃。(α)22D-101.1°(C＝0.71，MeOH)樣品的制備(片劑)本發(fā)明的化合物(Ⅰ)可用作糖尿病并發(fā)癥的治療劑，例如，根據(jù)下述配方。
(1)3，4-二氫-2-異丙基-8-甲基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸 100克(2)乳糖 50克(3)玉米淀粉 15克(4)羧甲基纖維素鈣 44克(5)硬脂酸鎂 1克1000片 210克將(1)、(2)，及(3)的全部量及30克的(4)用水?dāng)嚭希跍p壓下干燥，并使之成粒狀。將14克(4)及1克(5)加到顆粒中，混合，并用壓片機(jī)壓成每片含有100毫克(1)的片劑1000片。
(滴眼水)用一種常規(guī)的方法，根據(jù)下述配方制備滴眼水3，4-二氫-2-異丙基-8-甲氧基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸 0.05克多乙氧基醚 0.2克磷酸一鈉二水合物 0.2克磷酸二鈉十二水合物 0.5克氯化鈉 0.75克對-羥基苯甲酸甲酯 0.026克對-羥基苯甲酸丙酯 0.014克無菌純化水 足量總量100毫升(眼膏)用常規(guī)的方法，根據(jù)下面的配方制備眼膏3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4苯并 噁嗪-4-乙酸0.1克液體石蠟 1克白凡士林 足量總量100克參考實施例1(1)在冰凍及攪拌的條件下向2-氨基苯酚(27.25克)，碳酸氫鈉(31.5克)，乙酸乙酯(250酯(250毫升)及水(200毫升)的混合物逐滴加入2-溴-3-甲基丁酰氯(49.8克)的乙酸乙酯(100毫升)溶液，在冰凍下再攪拌1小時之后，將乙酸乙酯層分離并用水洗滌，用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)以除去溶劑，使殘留物在從己烷中結(jié)晶，而得到2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基苯酚。產(chǎn)量為59.7克(87.9%)。
從異丙醚中再結(jié)晶而得到無色的棱晶，熔點110-111℃。
(2)將2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基苯酚(58.0克)，碳酸鈉粉末(38.3克)與N，N-二甲基甲酰胺(200毫升)的混合物在室溫下攪拌2小時。用水稀釋該混合物，收集沉淀而得到2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮的結(jié)晶。產(chǎn)量為38.1克(93.4%)。從乙醇中重結(jié)晶而得到無色片晶，熔點118-119℃。
應(yīng)用與參考實施例相同的方法，可得到下列化合物參考實施例2(1)2-(2-溴-3-甲基丁酰基)氨基-4-氟苯酚熔點93-94℃(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。產(chǎn)率81.9%(2)6-氟-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點138-139℃(從乙醇中重結(jié)晶)。產(chǎn)率94.0%。
參考實施例3(1)2-(2-溴-3-甲基丁酰基)氨基-6-氯苯酚熔點98-99℃(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。產(chǎn)率52.3%。
(2)8-氯-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點132-133℃(從乙醇中重結(jié)晶)。產(chǎn)率84.6%。
參考實施例4(1)2-(2-溴-3-甲基丁酰基)氨基-6-氟苯酚熔點123-124℃(從異丙醚中重結(jié)晶)。產(chǎn)率88.5%。
(2)8-氟-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點146-147℃(從乙醇-水中重結(jié)晶)。產(chǎn)率91.0%參考實施例5(1)2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基-6-甲氧基苯酚油狀(2)2-異丙基-8-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點149-150℃(從乙醇-水中重結(jié)晶)?？偖a(chǎn)率56.2%參考實施例6(1)2-(2-溴-3-甲基丁酰基)氨基-6-甲基苯酚熔點109-110℃(從異丙醚中重結(jié)晶)產(chǎn)率87.4%(2)2-異丙基-8-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點109-110℃(從乙醇-水中重結(jié)晶)。產(chǎn)率91.9%參考實施例7(1)2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基-5-甲氧基苯酚熔點143-144℃(從乙酸乙酯中重結(jié)晶)。產(chǎn)率87.5%(2)2-異丙基-7-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點126-127℃(從乙醇中重結(jié)晶)。產(chǎn)率86.9%參考實施例8(1)2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基-6-異丙基苯酚熔點90-91℃(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。產(chǎn)率71.6%(2)2，8-二異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點129-130℃(從乙醇中重結(jié)晶)。產(chǎn)率95.2%參考實施例9將2-溴-3-甲基乙酸甲酯(78.0克)，碳酸鉀粉未(55.2克)，及N，N-二甲基甲酰胺(400毫升)的混合物攪拌，并逐滴加入2-氨基苯硫酚(50.0克)。在室溫下再攪拌1小時之后，濃縮，逐滴加入鹽酸(60毫升)。將該混合物在80℃加熱30分鐘，并用水稀釋。過濾收集所得到的2-異丙基-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮沉淀(76.0克，91.8%)。從乙醇中重結(jié)晶得到無色針狀結(jié)晶，熔點152-153℃。
C11H13NOS的元素分析計算值C，63.74;H，6.32;N，6.76實測值C，63.84;H，6.23;N，6.76參考實施例10(1)將2，3-二氯硝基苯(3.84克)，2-巰基-3-甲基丁酸甲酯(2.96克)、碳酸鉀(2.37克)與N，N-二甲基甲酰胺(40毫升)的混合物在室溫下攪拌5小時，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取。用水洗滌乙酸乙酯層并用硫酸鎂干燥，然后蒸發(fā)以除去溶劑，而得到定量的2-(2-氯-6-硝基苯硫酚)-3-甲基丁酸甲酯的一種油狀物。
(2)將上述的油溶于乙酸-水(3∶1，40毫升)中，在攪拌下向此溶液中分部加入鐵粉(6.72克)。在室溫攪拌40分鐘之后，用過濾除去沉淀，并用熱的N，N-二甲基甲酰胺洗滌此沉淀，合并濾液及洗液并用水稀釋，得到8-氯-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮。產(chǎn)量為4克(83.0%)。從甲醇中重結(jié)晶得到無色片狀結(jié)晶，熔點158-159℃。產(chǎn)量為3.46克(71.8%)。
元素分析計算值C，54.65;H，5.00;N，5.79實測值C，54.63;H，5.04;N，5.69參考實施例11應(yīng)用與參考實施例9相同的方法，在環(huán)的閉合反應(yīng)之后，接著使2-溴-3-甲基戊酸甲酯(1∶1非對映體混合物)與2-氨基苯硫酚反應(yīng)，以生成2-(1-甲基丙基)-2H-1，4-苯并噻嗪-3(4H)-酮1∶1非對映體混合物)的無色棱晶。熔點99-100℃(從乙醇中重結(jié)晶)。產(chǎn)率72.6%應(yīng)用與參考實施例相同的方法，可制得下列化合物。
參考實施例12(1)2-(2溴-3-甲基丁?；?氨基-6-乙氧基苯酚油狀(2)8-乙氧基-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點129-130℃(從乙醇中重結(jié)晶)。總產(chǎn)率87.2%。
參考實施例13(1)2-(2-溴-3-甲基丁酰基)氨基-6-乙基苯酚熔點106-107℃(從異丙醚中重結(jié)晶)。產(chǎn)率83.3%(2)8-乙基-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點93-94℃(從異丙醚中重結(jié)晶)。產(chǎn)率93.9%參考實施例14
(1)2-(2-溴-3-甲基戊酰基)氨基苯酚(1∶1非對映體混合物)熔點108-109℃(從異丙醚-己烷中重晶)。產(chǎn)率81.6%。
(2)2-(1-甲基丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪3(4H)-酮(1∶1非對映異構(gòu)體混合物)熔點94-95℃(從乙醇-水中重結(jié)晶)。產(chǎn)率90∶1%參考實施例15(1)2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基-4-甲基苯酚熔點119-120℃(從異丙醚中重結(jié)晶)。產(chǎn)率89.7%(2)2-異丙基-6-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點131-132℃(從乙醇中重結(jié)晶)。產(chǎn)率91.8%參考實施例16(1)2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基-5-甲基苯酚熔點109-110℃(從異丙醚中重結(jié)晶)。產(chǎn)率85.1%(2)2-異丙基-7-甲基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點129-130℃(從乙醇-水中重結(jié)晶)。產(chǎn)率95.2%參考實施例17(1)2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基-5-氟苯酚熔點105-106℃(從異丙醚-己烷中重結(jié)晶)。產(chǎn)率85.1%(2)7-氟-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點178-179℃(從乙醇中重結(jié)晶)。產(chǎn)率96.0%參考實施例18(1)2-(2-溴-3-甲基丁酰基)氨基-4-甲氧基苯酚熔點130-131℃(從異丙醚中重結(jié)晶)。產(chǎn)率884%(2)2-異丙基-6-甲氧基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點129-130℃(從乙醇-水中重結(jié)晶)。產(chǎn)率91.0%參考實施例19
(1)2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基-6-叔丁基苯酚熔點103-104℃(從異丙醚中重結(jié)晶)。產(chǎn)率77.2%(2)8-叔丁基-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點170-171℃(從乙醇中重結(jié)晶)。產(chǎn)率75.7%參考實施例20(1)2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基-6-環(huán)己基苯酚油狀。產(chǎn)率95.0%(2)8-環(huán)己基-2-異丙基-2H-1，4-苯并 噁嗪-3(4H)-酮熔點164-165℃(從乙醇中重結(jié)晶)。產(chǎn)率81.7%參考實施例21(1)向攪拌及冰凍的2-氨基-6-異丙基苯酚氯化氫(15.0克)，乙酸乙酯(200毫升)水(100毫升)以及碳酸鈉(20.0克)的混合物中逐滴加入(R)-2-溴-3-甲基丁?；?16.0克)的乙酸乙酯(30毫升)溶液，然后將整個溶液攪拌30分鐘，再將乙酸乙酯層分離，用水洗滌并用硫酸鎂干燥。除去溶劑，得到(R)-2-(2-溴-3-甲基丁?；?氨基-6-異丙基苯酚的結(jié)晶(19.1克，76.1%)。從異丙醚中再結(jié)晶得到無色針狀結(jié)晶，熔點108-109℃〔α〕23D+44.8°(C＝0.82，MeOH)。
C14H20BrNO2元素分析計算值C，53.51;H，6.42;N，4.46實測值C，53.48;H，6.45;N，4.42(2)在室溫下將(R)-2-(2-溴-3-甲基丁酰基)-氨基-6-異丙基酚(18.5)的二甲基甲酰胺溶液(120毫升)用碳酸鉀粉末(9.75克)處理3小時。用水稀釋而得到結(jié)晶，用2-丙醇將此結(jié)晶進(jìn)行重結(jié)晶，而生成(S)-2，8-二異丙基-2H-1，4-苯并噁嗪-3(4H)-酮的無色棱晶(11.0克80.3%)，熔點151-152℃，〔α〕23D-5.6°(C＝1.0，MeOH)。
C14H19NO2的元素分析計算值C，72.07;H，8.21;N，6.00實測值C，72.06;H，8.28;N，5.9權(quán)利要求
1.下列通式的一種化合物或它的一種鹽
式中，R1與R2(它們可以相同或不相同)是氫、一種鹵原子、一種低級烷基、一種環(huán)烷基、一種低級烷氧基、一種苯基烷氧基，或三氟甲基；R3是氫或甲基；R4是羧基或一種酯化的羧基；而X是氧或硫。
2.權(quán)利要求
1中所要求的一種化合物，其中X是氧。
3.權(quán)利要求
1中所要求的一種化合物，其中R1及R2之一是氫而另一個是一種低級烷基。
4.權(quán)利要求
1中所要求的一種化合物，其中這個化合物是8-乙基-，3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4苯并 噁嗪-4-乙酸。
5.權(quán)利要求
1中所要求的一種化合物，其中這個化合物是3，4-二氫-2，8-二異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸。
6.權(quán)利要求
1中所要求的一種化合物，其中這個化合物是8-叔丁基-3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸。
7.權(quán)利要求
1中所要求的一種化合物，其中這個化合物是8-環(huán)己基-3，4-二氫-2-異丙基-3-硫代-2H-1，4-苯并 噁嗪-4-乙酸。
8.一種糖尿病并發(fā)癥的治療劑，含有具下列通式的結(jié)構(gòu)的一種化合物或它的一種可作藥用的鹽
式中，R1與R2(它們可相同或不相同)是氫、一種鹵素、一種低級烷基、一種環(huán)烷基、一種低級烷氧基、一種苯基烷氧基、或三氟甲基;R3是氫或甲基;R4是羧基或一種酯化的羧基而X是氧或硫。
9.具有下列通式結(jié)構(gòu)的一種化合物或其鹽的生產(chǎn)方法
式中，R1與R2(可以相同或不相同)是氫、一種鹵素、一種低級烷烴、一種環(huán)烷基、一種低級烷氧基、一種苯基烷氧基、或三氟甲基;R3是氫或甲基;而X是氧或硫、這種方法包括水解具有下列通式的化合物
式中R5是一種酯化的羧基，而其他的符號的定義與前文所述者相同。
10.生產(chǎn)具有下列通式的一種化合物的方法
式中R1與R2(它們可以相同或不相同)是氫、一種鹵素、一種低級烷基、一種環(huán)烷基、一種低級烷氧基、一種苯基烷氧基。或三氟甲基;R3是氫或甲基;R5是一種酯化的羧基;而X是氧或硫，這種方法包括使具有下列通式的一種化合物
(式中每個符號的定義已在上文中指出)與具有下列通式的化合物反應(yīng)(式中Y1是一種鹵素而R5的定義已在上文中指出)而生成具有下列通式的化合物
(式中的每一個符號的定義已在上文中指出)然后生成的化合物與一種硫化試劑反應(yīng)。
專利摘要
下列通式的化合物或它的一種鹽是具有抑制醛糖還原酶及抑制血小板凝聚作用的活性的新的化合物，并可用作預(yù)防及治療糖尿病并發(fā)癥例如糖尿病的白內(nèi)障、視網(wǎng)膜病、腎病和神經(jīng)病的藥物。
文檔編號C12N9/99GK87102891SQ87102891
公開日1987年11月4日 申請日期1987年4月16日
發(fā)明者黑木寬司, 池田衡, 山本佑二郎 申請人:武田藥品工業(yè)株式會社, 千壽制藥株式會社導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan