專利名稱：皮膚健全劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一可廣泛用于化妝品、外用藥品、醫(yī)藥品等的皮膚健全劑。
人體的皮膚或毛發(fā)不僅是老化，近年，還經(jīng)常受到來至外部的紫外線、干燥、空調(diào)、空氣污染、其他的刺激物質(zhì)、微生物、或來至內(nèi)部的食物、水、或者通過這些的農(nóng)藥、添加物的污染及睡眠、疲勞、緊張等的危害。
這些原因造成皮膚不健康的人或者即使表面皮膚健康但也是以功能、構(gòu)成不健康的狀態(tài)的人多?；蛘撸词贡緛響?yīng)是健康的皮膚的年齡的人，也變成缺了化妝品不行。但是，人們知道，在現(xiàn)在化妝品中所使用的通常保濕劑及油分，限于皮膚表面，只具有保持水分及保持油的功能，而對皮膚其它方面無作用。
另一方面，對于治療有關(guān)因皮膚干燥引起的癥狀或疾病，人們一直使用凡士林等的油分，但是，凡士林也僅涂敷在皮膚表面，只是靠其自然治愈。另外，一般的藥物的效果只是對其癥狀進(jìn)行處理，而沒有使皮膚健康的作用，因此，在目前的環(huán)境中，停止使用后，若面對同樣原因，癥狀再發(fā)的多。產(chǎn)且，用藥物，也常具有伴隨藥物付作用的危險性。
目前在皮膚科中，人體對外界的壁壘機(jī)理是表皮的角質(zhì)層，這種觀點已被人們公認(rèn)。因此，人們主要是取回人體本來的健康皮膚美，并且防止人體的皮膚的所有的疾病作為基本對策。為此，其目的首先是健全角質(zhì)層，健全整個表皮，并健全包括真皮的整個皮膚組織。
為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明的第1發(fā)明是提供一種含有用通式(1)所表示的一種或二種以上化合物所構(gòu)成的皮膚健全劑， 式中，R1為羥基，也可為具有取代基的低級烷氧基、磷酰氧基、芳基、氨基、磺酸基、磷酯酰氧基、用羥基或氨基所取代的低級烷基或用胍基所取代的低級烷基，R2、R3、R4、R5分別為氫原子、也可為用羥基所取代的低級烷基、或也可為用羥基所取代的芳基、羥基，或者R4與R5一起與相鄰的碳原子共同形成羰基的基團(tuán)，R6、R7分別為氫原子、也可為用羥基所取代的低級烷基、低級烷基羰基、芳基、芳烷基，或者R6也可為帶有與R2一起與相鄰的原子共同形成五員環(huán)的取代基的烷撐基。在式中的氮原子也可為低級烷基四級化的原子。
在本發(fā)明的低級烷基是指碳數(shù)1-10，理想的碳數(shù)1-5的直鏈或支鏈的烷基，例如甲基、乙基等。作為低級烷氧氧基為由上述低級烷基所衍生的物質(zhì)，例如甲氧基、乙氧基等。作為芳基為碳數(shù)6-18，理想的為6-10的芳基，例如苯基、α-奈基等。作為芳烷基為用上述如低級烷基取代上述的芳基的芳烷基，例如芐基、苯乙基等。
另外，這些基團(tuán)，也可以用取代基所取代，作為理想的取代基可列舉羥基、氨基、羧基等。
在本發(fā)明的第2發(fā)明，提供一種用通式(1)所表示的化合物為L-精氨酸的皮膚健全劑。
在本發(fā)明的第3發(fā)明，提供一種用通式(1)所表示的化合物為乙醇胺的皮膚健全劑。
本發(fā)明的第4發(fā)明，提供一種用通式(1)所表示的化合物為從下述化合物中所選擇的化合物的皮膚健全劑，該組合物為2-甲氧(基)乙胺、鄰磷酰乙醇胺、2-乙氨基乙醇、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、膽堿、2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇、降腎上腺素、苯乙胺、乙二胺、牛膽堿、磷酯酰乙醇胺、N-(2-羥乙基)乙酰胺、2-(甲氨基)乙醇、2-苯胺基乙醇、2-(芐氨基)乙醇、3-氨基-1-丙醇、2-氨基-1-丁醇、丁二胺、DL-焦谷氨酸、以及三乙醇胺。
下面對附圖進(jìn)行簡單的說明。


圖1表示對于本發(fā)明的實施例進(jìn)行受損傷的纖維芽細(xì)胞的膠原(蛋白)產(chǎn)生尿復(fù)試驗的結(jié)果。
圖2表示本發(fā)明實施例的持續(xù)保濕性試驗的結(jié)果。
圖3表示本發(fā)明實施例的持續(xù)保濕性試驗的結(jié)果。
圖4表示對本發(fā)明的實施例進(jìn)行水分保持能力試驗的結(jié)果。
圖5表示對本發(fā)明的實施例進(jìn)行水分保持能力試驗的結(jié)果。
圖6表示本發(fā)明實施例的2小時持續(xù)濕性試驗的結(jié)果。
圖7表示本發(fā)明實施例的2小時持續(xù)濕性試驗的結(jié)果。
圖8表示本發(fā)明的實施例的粗糙皮膚恢復(fù)試驗的結(jié)果。
圖9表示把本發(fā)明的實施例用于干燥性濕疹、干皮癥、面部干燥性濕疹患者的整個改善度(有用性)。
圖10表示本發(fā)明的實施例對粥狀、硬化、角化的改善度。
圖11表示本發(fā)明的實施例對鱗屑、龜裂化的改善度。
圖12表示本發(fā)明的實施例對紅斑、干燥、縐紋的改善度。
圖13表示把本發(fā)明的實施例用于皮脂缺乏癥、干皮癥、面部干燥性濕疹、進(jìn)行性手掌角皮癥等患者的整個改善度(有用性)。
圖14表示本發(fā)明的實施例對粥狀、硬化、角化的改善度。
圖15表示本發(fā)明的實施例對鱗屑、龜裂化的改善度。
圖16表示本發(fā)明的實施例對紅斑、干燥、縐紋的改善度。
圖17表示把本發(fā)明的實施例對血管擴(kuò)張的再發(fā)率記錄的變化。
圖18表示本發(fā)明的實施例對細(xì)胞浸潤的再發(fā)率記錄的變化。
圖19表示本發(fā)明的實施例對角質(zhì)增生的再發(fā)率記錄的變化。
圖20表示本發(fā)明的實施例對錯角化的再發(fā)率記錄的變化。
圖21-圖31表示，利用本發(fā)明的實施例，以先天過敏癥皮膚為對象所進(jìn)行持續(xù)保濕性試驗的結(jié)果。
圖32-圖34表示，利用本發(fā)明的實施例，以先天性過敏癥皮膚為對象進(jìn)行的水分保持能力試驗的結(jié)果。
圖35-圖37表示，利用本發(fā)明的實施例，以先天性過敏癥皮膚為對象進(jìn)行的經(jīng)表皮的水分蒸發(fā)量的試驗的結(jié)果。
圖38表示，本發(fā)明的實施例對過敏反應(yīng)抑制試驗的結(jié)果。
圖39-圖50表示，利用本發(fā)明的實施例，以先天性過敏癥皮膚為對象進(jìn)行的再發(fā)率記錄的變化。
實施例1進(jìn)行受損傷的纖維芽細(xì)胞的膠原產(chǎn)生恢復(fù)試驗纖維芽細(xì)胞是構(gòu)成皮膚表皮的內(nèi)側(cè)的真皮的細(xì)胞。由纖維芽細(xì)胞所產(chǎn)生的膠原約占真皮重量的70％以上，使皮膚具有張力或彈性、柔軟性。并且，在受傷時，具有再生皮膚的功能，在老化皮膚中，膠原明顯地減少，因此，皮膚失去張力、彈性，并且創(chuàng)傷治愈也慢。另外，即使不是老化皮膚，由于日常的紫外線或放射線、產(chǎn)生活性氧等各種原因造成膠原的產(chǎn)生能力降低。
試驗材料實施例1L-精氨酸(Nakarai tesk株式會社制)的1％水溶液。
實施例2乙醇胺(Nakarai tesk株式會社制)的1％水溶液。
實施例3用粉碎機(jī)粉碎1kg米后，噴灑250g水并均勻混合放置30分鐘。然后，把該米蒸煮60分鐘，并添加水2000ml。然后，再分別添加α-淀粉酶、β-淀粉酶各7．5g后，在55℃放置10小時。然后，逐漸地提高溫度進(jìn)行5分鐘的煮沸后，冷卻到50℃，加入檸檬酸30g和酸性蛋白酶8g以及酸性羧肽酶8g并使之反應(yīng)24小時。反應(yīng)后冷卻到20℃，加入曲米(Aspergillus oryzae)200g和予先培養(yǎng)的Saccharomyces Cereviciae培養(yǎng)液，并在20-25℃進(jìn)行發(fā)酵20天。
發(fā)酵后壓榨過濾，得到過濾液2700ml。接著，將活性炭500ml填入柱內(nèi)，通過過濾液。然后，回收流出液，得到含有1934mg／L的L-精氨酸和162mg／L的乙醇胺的生成物2700ml(L-精氨酸的濃度約為0．2％，乙醇胺的濃度約為0．02％)。
將實施例1和實施例2混合的試樣。
把實施例1和實施例2混合到實施例3的試樣。
試驗方法在試驗中使用正常人的皮膚纖維芽細(xì)胞(理化學(xué)研究所·細(xì)胞開發(fā)銀行NBIRGB)的繼代數(shù)6-8的細(xì)胞。
為了使細(xì)胞的膠原產(chǎn)生能力降低，在培養(yǎng)液中添加使最終濃度hypoxanthine 50μM、xanthine oxidase 34．5mU／dish并使活性氧產(chǎn)生。
穩(wěn)定期的Conftuent狀態(tài)的膠原產(chǎn)生能力的測定，按Webster等的方法，把向所生成的膠原的3Hproline的取回作為指標(biāo)進(jìn)行。另外，試樣，與細(xì)胞共存使最終濃度為3．3％(1％水溶液是以1％作為100％)，在5％CO2、37℃下培養(yǎng)24小時后，測定在細(xì)胞內(nèi)的膠原中所取回的3H活性。
參考膠原產(chǎn)生能力的測定原理脯氨酸是構(gòu)成膠原的氨基酸的主要成分，由此，在含有3H-脯氨酸的培養(yǎng)基中培養(yǎng)纖維芽細(xì)胞，測定在細(xì)胞內(nèi)的膠原中所取回的3H活性的方法。單位d·p·m表示為1分鐘能放出多少道爾頓的放射能力。
試驗結(jié)果膠原產(chǎn)生能力恢復(fù)試驗的結(jié)果如圖1所示，可以知道，L-精氨酸及乙醇胺能顯著地改善受損傷的纖維芽細(xì)胞的膠原產(chǎn)生能力。在實施例3的生成物中，使之含有L-精氨酸和乙醇胺，由于其量少，因此幾乎與實施例1的作用相同。在實施例3的生成物中進(jìn)一步添加L-精氨酸1％和乙醇胺1％，則幾乎完全恢復(fù)。
也就是說，即使單獨(dú)使用L-精氨酸或乙醇胺也能見到顯著地恢復(fù)，但是存在L-精氨酸和乙醇胺兩種物質(zhì)，雖然其量不多，也能使受損傷的纖維細(xì)胞的膠原產(chǎn)生能力幾乎完全能恢復(fù)到原來正常水平。
試驗例2進(jìn)行持續(xù)保濕性試驗。
所謂保濕是指涂抹15分鐘后的皮膚水分量(皮膚導(dǎo)電率)的峰值，而所謂持續(xù)保濕性是指從涂抹30分鐘到120分鐘所示的皮膚水分量(皮膚導(dǎo)電率)的曲線的積分值。
試驗材樣實施例4(單純L-精氨酸型1％劑型)L-精氨酸(Nakaraitesk株式會社制) 1．00g，95％乙醇2．00ml，蛋氨酸 0．18g，精制大豆卵磷脂 0．05g，加精制水使總量為100．00g。實施例5(單純乙醇胺1％劑型)乙醇胺(Nakaraitesk株式會社制) 1．00g，95％乙醇2．00ml，蛋氨酸 0．18g，精制大豆卵磷脂 0．05g，加精制水使總量為100．00g。實施例6(L-精氨酸型0．2％+乙醇胺0．02％+單純劑型)實施例3 90．00ml，95％乙醇2．00ml，蛋氨酸 0．18g，精制大豆卵磷脂 0．05g，加精制水使總量為100．00g。比較例1(單純劑型)95％乙醇2．00ml，蛋氨酸 0．18g，精制大豆卵磷脂 0．05g，加精制水使總量為100．00g。比較例2(透明質(zhì)酸+單純劑型)透明質(zhì)酸鈉(2) 1．00g，95％乙醇2．00ml，蛋氨酸 0．18g，精制大豆卵磷脂 0．05g，加精制水使總量為100．00g。
參加者健康人5名試驗方法在參加者的前腕內(nèi)側(cè)部位(4×4cm2)上涂抹各試樣，然后測定涂抹后15分鐘、30分鐘、60分鐘、90分鐘和120分鐘后的表皮角質(zhì)水分含量。
在角質(zhì)層中除水分以外，還包含鹽類、以氨基酸為主的電解質(zhì)，因此，電流不是在純水內(nèi)流過。但是，由于在皮膚中在角質(zhì)中含有電解質(zhì)，若有水分則對應(yīng)的量流過電流，因此，實際上測定了構(gòu)成阻抗的電阻倒數(shù)的電導(dǎo)率。
測定方法(1)用肥皂洗凈被測試部位；(2)在溫度20℃、濕度50％的恒溫恒濕室中露出被測試部位，并且從測定前60分鐘開始被測試者保持安靜狀態(tài)；(3)測定被測試部位的角質(zhì)水分含量，作為涂抹前的值；(4)在被測試部位均勻每次0．03ml涂抹試樣4次后，用紗布輕輕擦去。
(5)然后，分別控制經(jīng)15、30、60、90和120分鐘后，測定被測試部位及未涂抹部位和解質(zhì)水分含量。
從各時間的角質(zhì)水分含量減涂抹前的值、末涂抹部位的值的數(shù)值作為皮膚水分量。
試驗裝置SKI CON-2000[IBS株式會社制的表皮角質(zhì)水分量測定裝置(3．5MHz高頻傳導(dǎo)率測定裝置)]。
試驗結(jié)果持續(xù)保濕性試驗的結(jié)果如圖2及圖3所示。對實施例4、實施例5及實施例6涂抹15分鐘后峰值升高，有明顯保濕效果，經(jīng)30分鐘以后到2小時也持續(xù)保濕性。對用單獨(dú)L-精氨酸、乙醇胺也可以確認(rèn)持續(xù)保濕性，但是，當(dāng)有兩種物質(zhì)時，即使比單獨(dú)使用的濃度低，也能提高持續(xù)保濕性。
另外，在比較例1及比較例2的情況下，雖然在涂抹15分鐘后可以確認(rèn)峰值、但是經(jīng)30分鐘后返回到原值，完全看不到持續(xù)保濕性。
試驗例3進(jìn)行顯示皮膚健康狀態(tài)的水分保持能力試驗。試樣實施例4(L-精氨酸+單純劑型)實施例5(乙醇胺+單純劑型)實施例6(L-精氨酸+乙醇胺+單純劑型)實施例7(L-精氨酸+乙醇胺+浴皂型)實施例3 20．00ml月桂酸2．50g肉豆蔻酸 7．50g棕櫚酸2．50g油酸 2．50g月桂基二乙醇酰胺 5．00g甘油 20．00g蛋氨酸0．20g苛性鉀3．60g依地酸鹽 0．20g香料 適量加精制水使總量為100．00g。比較例1(單純劑型)比較例3月桂酸2．50g肉豆蔻酸 7．50g棕櫚酸2．50g油酸 2．50g月桂基二乙醇酰胺 5．00g甘油 20．00g蛋氨酸0．20g苛性鉀3．60g依地酸鹽 0．20g
香料 適量加精制水使總量為100．00g。
被試驗者健康人4名測定方法(1)用肥皂洗凈被測試部位。
(2)在溫度20℃、濕度50％的恒溫恒濕室中露出被測試部分，并使皮膚在測試前60分鐘保持安靜狀態(tài)。
(3)測定被測試部位的角質(zhì)水分含量。
(4)在被測試部位放上0．03ml蒸餾水，10秒鐘后用紗布擦去，然后在30、60、90、120秒鐘后，測定被測試部位的角質(zhì)水分含量。
(5)在被測試部位每次0．03ml涂抹3次試樣并放置15分鐘。
(6)充分洗凈被測試部位。
(7)在120分鐘后，重復(fù)上述(4)的操作，測定在120秒后的角質(zhì)水分含量。
水分保持能力的求法如下水分保持能力(％)=[水負(fù)荷30-120秒后的角質(zhì)水分含量／水負(fù)荷的角質(zhì)水分含量]×100另外，水分保持能力(比例)以洗凈前的水分保持能力(％)為1，用其比例表示。
試驗裝置與實施例2相同試驗結(jié)果水分保持能力試驗的結(jié)果如圖4及圖5所示。
對比較例1完全不能看到顯示皮膚的健康狀態(tài)的水分保持能力的增大，但是對于實施例4、實施例5、實施例6，涂抹2小時后的水分保持能力比涂抹前的水分保持能力明顯地上升。如把涂抹前的水分保持能力作為1，則在實施例4及實施例5為近似2倍，而在實施例6為幾乎上升到3倍。
在比較例3洗凈的情況下，水分保持能力比洗凈前降低，但在實施例7當(dāng)洗凈后與洗凈前比水分保持能力也增大。
試驗例4
以干燥皮膚為對象的持續(xù)保濕性試驗。
試驗材樣實施例4(L-精氨酸+單純劑型)實施例5(乙醇胺+單純劑型)實施例6(L-精氨酸+乙醇胺+單純劑型)比較例1比較例2參加者干燥皮膚的人6名試驗方法在參加者的前腕內(nèi)側(cè)部位(4×4cm2)上涂抹各試樣，并且測定涂樣15分鐘、30分鐘、60分鐘及120分鐘后的表皮角質(zhì)水分含量。
測定方法與試驗例2的測定方法相同。
皮膚水分量的求法與試驗例2相同。
試驗裝置與試驗例2相同。
試驗結(jié)果試驗結(jié)果如圖7及圖8所示。在實施例4、實施例5、實施例6即使涂抹15分鐘后峰值也上升，具有顯著的保濕效果，在30分鐘以后至2小時仍然持續(xù)保濕性。該持續(xù)保濕性實施例4及實施例5中也可以看到，而且含有L-精氨酸和乙醇胺的實施例6持續(xù)保濕性更高。
比較例2在15分鐘后能看到峰值，具有保濕效果，但是在30分鐘后恢復(fù)到原狀，完全看不到對干燥皮膚的持續(xù)保濕性。
試驗例5為了了解對于受傷狀態(tài)的皮膚(容易受到外部或內(nèi)部的刺激的皮膚)的效果，制成人造粗糙皮膚并進(jìn)行恢復(fù)試驗。
試樣實施例6(L-精氨酸+乙醇胺+單純劑型)實施例8(L-精氨酸+乙醇胺+乳膏型)實施例3 40．00ml1，3-丁二醇 6．00g濃甘油 6．00g
甲基聚硅氧烷 6．00g硬脂酸 3．00g鯨蠟醇 3．00g2-乙己酸鯨蠟酯 6．00g三十碳烷 6．00g蔗糖脂肪酸酯 3．00g天然維生素E 0．30g酪蛋白鈉 1．50g依地酸二鈉 0．03g蛋氨酸 0．30g加精制水使總量為100．00g。
比較例1比較例2(乳膏劑型)1，3-丁二醇 6．00g濃甘油 6．00g甲基聚硅氧烷 6．00g硬脂酸 3．00g鯨蠟醇 3．00g2-乙己酸鯨蠟酯 6．00g三十碳烷 6．00g蔗糖脂肪酸酯 3．00g天然維生素E 0．30g酪蛋白鈉 1．50g依地酸二鈉 0．03g蛋氨酸 0．30g加精制水使總量為100．00g。
參加者健康人4名試驗方法在健康部位以5％SDS處理皮膚30分鐘，作成粗糙皮膚后，一日2次涂抹各試樣，與試驗3同樣的方法測定涂抹前、涂抹1日后-涂抹2周后的即時水分保持能力。
粗糙皮膚制作法在被測試部分放置玻璃筒，用帶子固定。然后，在玻璃筒中注入5％SDS(月桂基硫酸鈉)10ml，經(jīng)常攪拌并進(jìn)行30分鐘地粗糙皮膚處理。最后吸出SDS，取下玻璃筒。
試驗裝置與試驗例2相同。
試驗結(jié)果粗糙皮膚恢復(fù)試驗的結(jié)果(圖8)，對單純劑、通常的保濕劑透明質(zhì)酸以及不含L-精氨酸和乙醇胺的通常的乳膏型皮膚只是自然恢復(fù)，沒看到粗糙皮膚的改善效果。但是，實施例6及實施例8從開始涂抹3日后、5日后、7日后比控制組有效地提高水分保持能力。并且5日以后也比未處理部分(健康部分)水分保持能力變高。
實施例6及實施例8能使受傷的皮膚迅速地恢復(fù)、并且也比未處理部分能改善健美的皮膚。
本發(fā)明能在短時間迅速地恢復(fù)受傷皮膚，并且能比原來達(dá)到更健美的皮膚狀態(tài)，可以證明對每個人都具有改善更健美皮膚的效果。由于本發(fā)明作用于粗糙皮膚并使其健全，可以證明能預(yù)防引起粗糙皮膚的皮膚病及具有治療粗糙皮膚的效果。
試驗例6為了了解以皮膚健全法對皮膚病的治療效果，進(jìn)行以干燥濕疹、干皮癥、面部干燥性濕疹患者為對象的臨床試驗，并用對粥狀、硬化、角化、鱗屑、龜裂、紅斑、干燥、縐紋的重癥度記錄，對各病癥全面改善度(有用性)評價其效果。
試樣實施例9(L-精氨酸+乳液劑型)L-精氨酸(Nakaraieitesk株式會社制)0．10g1，3-丁二醇 10．00g濃甘油 1．00g硬脂酸 0．5g肉豆蔻酸 0．5g白蠟 0．5g三2-乙己酸甘油酯 4．80g
肉豆蔻酸辛月桂酯 2．00g三十碳烷 1．00g蔗糖脂肪酸酯 0．60g呫噸橡膠 0．10g天然維生素E 0．10g酪蛋白鈉 0．30g檸檬酸適量依地酸二鈉 0．02g蛋氨酸 0．20g加精制水使總量為100．00g。
參加者干燥性濕疹患者3名，干皮癥患者2名，面部干燥性濕疹患者2名。
被測試部位在具有適于評價的癥狀部位，能左右或上下比較的部位(與無涂抹比較)。
外用方法1日2次(朝、晚)單純涂抹外用期間3周評價項目評價項目為①粥狀、②硬化·角化、③鱗屑、④龜裂、⑤丘斑、⑥干燥、⑦縐紋。
評價方法對于評價項目，由視疹以下述4種程度的重癥度記錄進(jìn)行評價。
3．癥狀的狀態(tài)為重度2．癥狀的狀態(tài)為中等程度1．癥狀的狀態(tài)為輕度0．癥狀消失或沒有。
另外，作為全面改善度(有用性)，極其有用，有用，
稍有作用，無用，等4種進(jìn)行評價。
試驗結(jié)果全面改善度(有用性)如圖9所示。把實施例9用于干燥性濕診、干皮癥、面部干燥性濕疹患者，全面改善度為100％，有用性高，可以確認(rèn)對這些疾病是極其有用的。
圖10表示粥狀、硬化、角化重癥度記錄的變化，圖11表示對鱗屑、龜裂的重癥度記錄的變化，圖12表示對紅斑、干燥、縐紋的重癥度記錄的變化?？梢园l(fā)現(xiàn)任何一種效果都是迅速的，全部癥狀在使用1周后大幅度減輕，在其后也能見到有效地改善效果，在3周后幾乎癥狀都減輕和消失。另外，在使用中都沒發(fā)現(xiàn)有付作用，使用停止后也沒有再復(fù)發(fā)的病例，得到完全治愈。
因此，本發(fā)明通過健全皮膚，能改善粥狀、硬化、角化、鱗屑、龜裂、紅斑、干燥、縐紋等的皮膚疾病的癥狀。
試驗例7為了了解皮膚健全法對皮膚疾病的治療效果，以皮脂缺乏癥、干皮癥、面部干燥濕疹、進(jìn)行性手掌角皮癥患者為對象進(jìn)行臨床試驗，并用粥狀、硬化、角化、鱗屑、龜裂、紅斑、干燥、縐紋的重癥度記錄對各疾患的全面改善度(有用性)評價其效果。
試樣實施例10(L-精氨酸+乙醇胺+乳液劑型)實施例3 35．00ml1，3-丁二醇 10．00g濃甘油 1．00g硬脂酸 0．5g肉豆蔻酸 0．5g白蠟 0．5g三2-乙己酸甘油酯 4．80g肉豆蔻酸辛月桂酯 2．00g三十碳烷 1．00g
蔗糖脂肪酸酯 0．60g呫噸橡膠 0．10g天然維生素E0．10g酪蛋白鈉 0．30g檸檬酸 適量依地酸二鈉 0．02g蛋氨酸 0．20g加軟水使總量為100．00g。
參加者皮脂缺乏癥患者6名，干皮癥患者4名，面部干燥性濕疹患者4名，進(jìn)行性手掌角皮癥患者5％。
被測試部位在具有適于評價的癥狀部位，能左右或上下能比較的部位(與未涂抹進(jìn)行比較)。
外用方法1日2次(早、晚)單純涂抹。
外用期間3周評價項目評價項目為①粥狀、②硬化·角化、③鱗屑、④龜裂、⑤紅斑、⑥干燥、⑦縐紋。
評價方法對于評價項目，通過視疹，以下述4種程度的重癥度記錄進(jìn)行評價。
3癥狀的狀態(tài)為重度2癥狀的狀態(tài)為中等程度1癥狀的狀態(tài)為輕度0癥狀消失或沒有。
另外，作為全面改善度(有用性)，用極其有用，有用，稍有作用，無用，等4種進(jìn)行評價。
全面改善度(有用性)如圖13所示。
把實施例10用于干皮脂缺乏癥、干皮癥、面部干燥性濕疹，進(jìn)行性手掌角皮癥患者，全面改善度為94．74％，得到高的有用性，可以認(rèn)為對這些疾病是極其有用的。
圖14表示粥狀、硬化、角化重癥度記錄的變化，圖15表示對鱗屑、龜裂的重癥度記錄的變化，圖16表示對紅斑、干燥、紋理的重癥度記錄的變化。可以發(fā)現(xiàn)任何一種效果都是迅速的，全部的癥狀在使用1周后大幅度減輕，在其后也能見到有效地改善效果，在3周后幾乎癥狀都減輕和消失。另外，在使用中完全沒有看到付作用，也沒有停止后癥狀再復(fù)發(fā)的例子，得到完全治愈。
因此，本發(fā)明通過對皮膚健全，能改善粥狀、硬化、角化、鱗屑、龜裂、紅斑、干燥、縐紋等的皮膚疾病的癥狀。
試驗例8為了解對炎癥、光火癥的預(yù)防治療效果，用土拔鼠，對春照射引起炎癥一主要原因的紫外線，從組織學(xué)研究表皮組織、真皮組織的炎癥性變化的程度。
試樣實施例6(L-精氨酸+乙醇胺+單純劑型)比較例1(單純劑型)試驗動物土拔鼠5只被測試部位刮去毛的土拔鼠背部(與單純劑型比較)試驗方法在紫外線照射3日前用刮毛刀、除毛乳膏除去試驗動物的背部的毛。
在被測試部位照射紫外線，并在照射后開始涂抹試樣。
為從組織學(xué)評價紫外線照射的炎癥，在照射后7日、14日用6mm處置身穿孔機(jī)進(jìn)行生理檢測，在中性福爾馬林10％溶液中浸漬固定后制成組織切片。
涂抹方法照射后1日2次(早、晚)單純涂抹。
外用期間2周評價方法觀察組織切片，對表皮組織的炎癥性變化的角質(zhì)增生、錯角化，真皮組織的炎癥性變化的細(xì)胞浸潤、血管擴(kuò)張，用下述5種的重癥度(炎癥強(qiáng)度)記錄進(jìn)行評價。
重癥度記錄4癥狀的狀態(tài)為重度、3癥狀的狀態(tài)為中等程度、2癥狀的狀態(tài)為中輕度1癥狀的狀態(tài)為輕微、0癥狀消失或無癥狀。
試驗結(jié)果如圖17、18、19及20所示。
可以判明本發(fā)明的實施例6對真皮組織的炎癥發(fā)生的初期階段的血管擴(kuò)張是有治愈效果的，并且不僅在初期階段有治愈效果，也能確認(rèn)具有根本上防止炎癥的預(yù)防效果。另外，也可以看到對真皮的炎癥癥狀的細(xì)胞浸潤也能迅速治愈。并有也可以確認(rèn)更加減輕具有炎癥表皮異常的角質(zhì)增生及錯角化。
因此，可以判明通過皮膚健全化能預(yù)防和治療炎癥、光炎癥。
試驗例9以先天性過敏癥皮膚為對象進(jìn)行2小時持續(xù)保濕性試驗。
參加者先天性過敏癥皮膚患者7名試驗方法與試驗例2相同。
測定方法與試驗例2相同。
試驗裝置與試驗例2相同。
使用試樣如下。
實施例4(L-精氨酸1％單純劑型)L-精氨酸(Nakaraitesk株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例5(乙醇胺1％單純劑型)乙醇胺(Nakaraitesk株式會社制)1．00g95％乙醇2．00g
蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例6(L-精氨酸0．2％+乙醇胺0．02％+單純劑型)實施例3 90．00ml95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例11(2-甲氧基乙胺1％單純劑型)2-甲氧基乙胺(東京化成工業(yè)株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例12(鄰磷?；掖及?％單純劑型)鄰磷?；掖及?東京化成工業(yè)株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例13(2-乙氨基乙醇1％單純劑型)2-乙氨基乙醇(東京化成工業(yè)株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例14(二乙醇胺1％單純劑型)二乙醇胺(三井東壓化學(xué)株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例15(2-二甲氨基乙醇1％單純劑型)2-二甲氨基乙醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例16(膽堿1％單純劑型)膽堿(Nakaraitesk株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例17(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇1％單純劑型)2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 1．00g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例18(降腎上腺素1％單純劑型)降腎上腺素(Nakaraitesk株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例19(苯乙胺1％單純劑型)苯乙胺(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例20(乙二胺1％單純劑型)乙二胺(Nakaraitesk株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例21(牛膽堿1％單純劑型)牛膽堿(Nakaraitesk株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例22(磷脂酰(基)二乙醇胺1％單純劑型)磷脂酰二乙醇胺(關(guān)東化學(xué)株式會社制)1．00g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例23[N-(2-羥乙基)乙酰胺1％單純劑型]N-(2-羥乙基)乙酰胺(關(guān)東化學(xué)株式會社制)1．00g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例24[2-(甲氨基)乙醇1％單純劑型]2-(甲氨基)乙醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制)1．00g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例25(2-苯胺基乙醇1％單純劑型)2-苯胺基乙醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 1．00g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例26[2-(芐氨基)乙醇1％單純劑型]2-(芐氨基)乙醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制)1．00g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例27(3-氨基-1-丙醇1％單純劑型)3-氨基-1-丙醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 1．00g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例28(2-氨基-1-丁醇1％單純劑型)2-氨基-1-丁醇(Nakaraitesk株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。實施例29(丁二胺1％單純劑型)丁二胺(Putrescine)(Sigma化學(xué)社制) 1．00g95％乙醇 2．00g
蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例30(DC-焦谷氨酸1％單純劑型)DC-焦谷氨酸(東京化成工業(yè)株式會社制)1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例31(三乙醇胺1％單純劑型)三乙醇胺(三井東壓化學(xué)株式會社制) 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例32(含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物)用粉碎機(jī)粉碎糙米1kg。在其中添加水3000ml及α-淀粉酶7．5g、蛋白酶8g、羧肽酶8g，加熱到55℃后保持該溫度并放置10小時。然后，逐漸升溫，進(jìn)行5分鐘煮沸萃取。然后冷卻到20℃進(jìn)行壓榨過濾，在該濾液中加入檸檬酸，使pH值為3．3。在其中添加酸性蛋白酶8g、酸性羧肽酶8g，在55℃使之反應(yīng)10小時。
然后升溫到70℃，冷卻后進(jìn)行過濾，得到含有354mg／L的L-精氨酸的生成物2700ml。
實施例33(含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米中所制得的L-精氨酸0．03％) 90．00ml95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例34(2-甲氧基乙胺1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米中所制得的L-精氨酸0．03％)90．00ml2-甲氧基乙胺(東京化成工業(yè)株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例35(鄰磷酰乙醇胺1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有由米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml鄰磷酰乙醇胺(東京化成工業(yè)株式會社制)0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例36(2-乙氨基乙醇1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml2-乙氨基乙醇(東京化成工業(yè)株式會社制)0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例37(二乙醇胺1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml二乙醇胺(三井東壓化學(xué)株式會社制)0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g
加精制水使總量為100．00g。
實施例38(2-二甲氨基乙醇1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml2-二甲氨基乙醇(關(guān)東化成株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例39(膽堿1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml膽堿(Nakaraitesk株式會社制) 0．90g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例40(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 0．90g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例41(降腎上腺素1％+含L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml降腎上腺素(Nakaraitesk株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g
蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例42(苯乙胺1％+含L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml苯乙胺(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例43(乙二胺1％+含L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml乙二胺(Nakaraitesk株式會社制)0．90g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例44(牛膽堿1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml牛膽堿(Nakaraitesk株式會社制)0．90g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例45(磷酯酰二乙醇胺1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml
磷酯酰二乙醇胺(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例46[N-(2-羥乙基)乙酰胺1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型]實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00mlN-(2-羥乙基)乙酰胺(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例47[2-(甲氨基)乙醇1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型]實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml2-(甲氨基)乙醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例48(2-苯胺基乙醇1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml2-苯胺基乙醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例49[2-(芐氨基)乙醇1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型]實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml2-(芐氨基)乙醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例50(3-氨基-1-丙醇1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型]實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml3-氨基-1-丙醇(關(guān)東化學(xué)株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例51(2-氨基-1-丁醇1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml2-氨基-1-丁醇(Nakaraitesk株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例52(丁二胺1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型]實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml丁二胺(Sigma化學(xué)株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g
加精制水使總量為100．00g。
實施例53(DC-焦谷氨酸1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00mlDC-焦谷氨酸(東京化成工業(yè)株式會社制) 0．90g95％乙醇2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
實施例54(三乙醇胺1％+含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型]實施例32(含有從米所得的L-精氨酸0．03％)90．00ml三乙醇胺(三井東壓化學(xué)株式會社制) 0．90g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
比較例1(單純型)95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
比較例2(透明質(zhì)酸+單純劑型)透明質(zhì)酸鈉 1．00g95％乙醇 2．00g蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂0．05g加精制水使總量為100．00g。
持續(xù)保濕性試驗的結(jié)果如圖21-圖31所示。對于先天性過敏癥皮膚涂抹15分鐘后保濕效果是顯著的，從30分鐘后到2小時仍然持續(xù)保濕。這種持續(xù)保濕性效果即使是單獨(dú)L-精氨酸、單獨(dú)乙醇胺也可以看到，但若存在2種物質(zhì)，則即比單獨(dú)時的濃度低也提高持續(xù)保濕性(例如，參照圖21的實施例6)。
實施例34-實施例54(以下稱“前者”)分別為在實施例11-實施例31(以下稱“后者”)中混合了含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物的樣品，但是前者的持續(xù)保濕性也比后者高(參照圖27-圖31)。
試驗例10以先天性過敏癥皮膚為對象進(jìn)行水分保持能力試驗。
參加者先天性過敏癥皮膚患者4名測定方法與試驗例3的測定方法相同。
試驗裝置與試驗例2的試驗裝置相同。
試樣如下實施例4(L-精氨酸1％單純劑型)實施例5(乙醇胺1％單純劑型)實施例6(L-精氨酸0．2％+乙醇胺0．02％+單獨(dú)劑型)實施例11(2-甲氧基乙胺1％單純劑型)實施例14(二乙醇胺1％單純劑型)實施例16(膽堿1％單純劑型)實施例17(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇1％單純劑型)實施例18(降腎上腺素1％單純劑型)實施例34(2-甲氧基乙胺1％+含L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例37(二乙醇胺1％+含L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例39(膽堿1％+含L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例40(2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇1％+含L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)實施例41(降腎上腺素1％+含L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物+單純劑型)比較例1(單純劑型)
水分保持能力試驗的結(jié)果如圖32-圖34所示。
在比較例1完全看不到對先天性過敏癥皮膚的水分保持能力的增大效果，但是涂抹本發(fā)明的上述實施例的試樣2小時后的水分保持能力比涂抹前顯著地上升。
在圖32中，雖然，即使單獨(dú)L-精氨酸(實施例4)、單獨(dú)乙醇胺(實施例5)水分保持能力也上升，但是在存在兩種物質(zhì)的情況(實施例6)下比單獨(dú)的情況即使?jié)舛鹊退直３帜芰σ采仙?br> 實施例34-實施例41(以下稱“前者”)分別是在實施例11-實施例18(以下稱“后者”)中混合含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物的試樣，但是前者的水分保持能力比后者的高(圖34)。
因此，本發(fā)明的試樣作用于角質(zhì)層，使皮膚屏蔽機(jī)能上升，在不是角質(zhì)層的表皮角化細(xì)胞也開始起作用并可使屏蔽機(jī)能高的角質(zhì)層作用。
試驗例11為了確認(rèn)屏蔽機(jī)能的改善效果，測定了來自皮膚的水分損失量(經(jīng)表皮的分分蒸發(fā)量)。
參加者先天性過敏癥皮膚患者4名試驗方法在參加者的前腕內(nèi)側(cè)部位(約0．3×0．3cm)上涂抹各試樣，并在涂抹60分鐘后、120分鐘后測定經(jīng)表皮的水分蒸發(fā)量。
測定方法(1)用肥皂洗凈被測試部位。
(2)在溫度20℃、濕度50％的恒溫恒濕室內(nèi)露出被測試部位，并使從測定前60分鐘保持穩(wěn)定的皮膚狀態(tài)。
(3)在約1分鐘測定被測部位的經(jīng)表皮性水分損失(transepidermalWater loss、以下稱TEWL)(通過將TE WAMETER TM210的圓筒狀的測管垂直地對準(zhǔn)被測試部位，用計算機(jī)自動地測定被測試部位的水分蒸發(fā)速度作為TEWL(g／m2·h)。
試驗裝置TE WAMETER TM210(日本Yuroteeku株式會社)、TE WAMETER軟件Ver．1．1(日本Yuro teeku株式會社)。
試樣與在試驗例10中所用的試樣相同。
經(jīng)表皮水分蒸發(fā)量的試驗結(jié)果如圖35-圖37。
在涂抹本發(fā)明的試樣前的先天性過敏癥皮膚上，由于皮膚屏蔽機(jī)能低下，與健康皮膚相比，水分損失量多。對這樣的先天性過敏癥皮膚上通過涂抹本發(fā)明的試樣4周，水分損失量減少到接近健康水平，可以判斷能改善皮膚的屏蔽機(jī)理和機(jī)能。
實施例34-實施例41(以下稱“前者”)分別為在實施例11-實施例18(以下稱“后者”)中混合了含有L-精氨酸0．03％的米調(diào)制物的試樣，前者比后者具有使水分損失量減少的效果(圖37)。
因此，通過把本發(fā)明的試樣涂抹在先天過敏癥皮膚上能改善皮膚屏蔽機(jī)理和機(jī)能的障礙并且能抑制從內(nèi)部的水分的損失。
試驗例12用對室塵敏感的典型動物(土拔鼠)進(jìn)行過敏反應(yīng)抑制試驗。
實驗動物土拔鼠6只。
試驗方法(1)混合室塵提出物與佐劑并皮下注射到土拔鼠，使之過敏。
(2)土拔鼠過敏后，刮去其側(cè)腹部毛，制作粗糙皮膚。
(3)在所制粗糙皮膚部位涂抹試樣。
(4)在試樣涂抹部位上涂抹室塵提出物。
(5)由(4)經(jīng)1-5日，判定皮膚反應(yīng)。
根據(jù)下述標(biāo)準(zhǔn)用記分法判定引起的皮膚反應(yīng)(皮膚炎)。
0無反應(yīng)1輕度的紅斑，2中等程度的紅斑，3重度的紅斑，4伴有浮腫的重度的紅斑。
使用試樣如下。
實施例55(40％實施例3的單純劑型)實施例3(含有從米中所得的L-精氨酸0．2％和乙醇胺0．02％)40．00ml95％乙醇2．00g
蛋氨酸 0．18g精制大豆卵磷脂 0．05g加精制水使總量為100．00g。
比較例1(單純劑型)用室塵敏感典型動物(土拔鼠)的過敏反應(yīng)抑制試驗的結(jié)果如圖38。
在人工制作粗糙皮膚的室塵敏感土拔鼠的皮膚上涂抹本發(fā)明的試樣，并再涂抹室塵，室塵液引起皮膚炎的程度經(jīng)涂抹后5日得到抑制。
因此，通過涂抹本發(fā)明的試樣，改善了皮膚屏蔽機(jī)理和機(jī)能的障礙的皮膚能防止從外部的抗原的侵入并能抑制皮膚炎。
試驗例13以先天性過敏癥皮膚炎患者的過敏性皮膚為對象進(jìn)行臨床試驗。
參加者先天性過敏癥皮膚炎患者12名。
被測試部位在具有適于評價的癥狀部位，在右左或上下實施例8使用部位與比較例5使用部位能比較的部位。
外用方法1日2次(早、晚)、分別在不同部位單獨(dú)涂抹實施例8、比較例5。
外用期間4周評價項目評價項目為先天性過敏癥皮膚的主要癥狀。
①皮膚干燥、②落屑、③粥狀。
評價方法對于評價項目，通過視診實施例8涂抹部位，用下述的4種重癥度記錄進(jìn)行評價。
3癥狀的狀態(tài)為重度，2癥狀的狀態(tài)為中等程度，1癥狀的狀態(tài)為輕度，0癥狀消失或無癥狀。
另外，以與比較例5相比較的效果作為每周的改善度(有用性)，用極其有用、有用、稍微有用、無用等4種進(jìn)行評價，并評價本發(fā)明的有用性作為在最終的使用期間中的全面改善度。
所用試樣如下。
實施例8(實施例3+乳膏劑型)實施例3(含有從米中所得的L-精氨酸0．2％和乙醇胺0．02％)40．00ml甘草酸二鉀0．10g1，3-丁二醇 6．00g濃甘油6．00g甲基聚硅氧烷 6．00g硬脂酸3．00g鯨蠟醇3．00g2-乙己酸鯨蠟酯6．00g三十碳烷 6．00g蔗糖脂肪酸酯 3．00g醋酸dl-α-生育酚 0．30g酪蛋白鈉 1．50g依地酸二鈉0．03g蛋氨酸0．30g加精制水使總量為100．00g。
比較例5(乳膏劑型)甘草酸二鉀0．10g1，3-丁二醇 6．00g濃甘油6．00g甲基聚硅氧烷 6．00g硬脂酸3．00g鯨蠟醇3．00g2-乙己酸鯨蠟酯6．00g三十碳烷 6．00g蔗糖脂肪酸酯 3．00g醋酸dl-α-生育酚 0．30g
酪蛋白鈉 1．50g依地酸二鈉0．03g蛋氨酸0．30g加精制水使總量為100．00g。
試驗結(jié)果在先天過敏性皮膚炎患者的患部附近的容易誘發(fā)皮膚炎的皮膚(先天過敏癥皮膚)上分別使用本發(fā)明的試樣和比較例5，在比較例5上完全沒有效果，但是本發(fā)明顯示高的有用性。
圖39-圖42表示皮膚干燥、落屑、粥狀的重癥度記錄的變化。由此，可以確認(rèn)本發(fā)明減輕所謂先天過敏性皮炎的皮膚干燥、落屑、癢的皮膚癥狀，對這些癥狀有用性也高。副作用一例也沒有發(fā)現(xiàn)，安全性好。
由于對于搔癢有顯著的效果，因此能制止搔癢的惡性循環(huán)，即由于癢就搔，而搔后更增加癢，再搔，使先天性過敏癥皮炎惡化的所謂惡性循環(huán)，能預(yù)防先天性過敏皮炎的發(fā)病及惡化。另外，由于從搔癢中解脫出來，對先天性過敏癥皮炎患者的精神方面也有好的效果。
這樣，本發(fā)明通過皮膚健全，健全了皮膚的屏蔽機(jī)理和機(jī)能，對于先天過敏皮膚能改善皮膚干燥、落屑、搔癢等皮膚癥狀，能預(yù)防先天性過敏皮炎的發(fā)病和惡化。
試驗例14為了解由皮膚健全、皮膚屏蔽機(jī)理和機(jī)能健全化對先天性過敏皮炎治療效果，以先天性過敏癥皮炎患者的患部皮膚為對象進(jìn)行臨床試驗。
參加者先天性過敏癥皮炎患者7名試樣與試驗例13的情況相同。
實施例8(實施例3+乳膏劑型)比較例5(乳膏劑型)被測試部位在有適于評價的癥狀部位，在右左或上下實施例8使用部位與比較例5使用部位的部位。
外用方法1日2次(早、晚)、分別在不同部位單獨(dú)涂抹實施例8、比較例5。
外用期間4周評價項目評價項目為①搔癢、②干燥痕、③紅斑、④苔癬化。
評價方法對于評價項目，通過視診實施例8涂抹部位的效果，用下述的4種重癥度記錄進(jìn)行評價。
3癥狀的狀態(tài)為重度，2癥狀的狀態(tài)為中等程度，1癥狀的狀態(tài)為輕度，0癥狀消失或無癥狀。
另外，以與比較例5相比較的效果作為各周的改善度(有用性)，并用極其有用、有用、稍微有用、無用等4種進(jìn)行評價，作為在最終的使用期間的全面改善度評價本發(fā)明的有用性。
試驗的結(jié)果把本發(fā)明的實施例8與比較例5用于先天性過敏癥皮炎患者，比較例5完全沒有治療效果，但是本發(fā)明的實施例8，如圖43-46所示，顯示高的有用性。
圖43-圖46表示在使用本發(fā)明的實施例8的部位的搔癢、燥狀痕、紅斑、苔癬化的重癥度記錄的改變。由此可以看到，本發(fā)明能減輕先天性過敏癥皮炎的搔癢、燥狀痕、紅斑、苔癬化等所謂的皮膚癥狀，對這些各種癥狀有用性高。并且一例也沒見到副作用，停止使用后也沒見到回跳現(xiàn)象，復(fù)發(fā)的病例也沒有。
由于對搔癢有顯著的效果，制止由于癢就搔、而搔惡化先天性過敏癥皮炎的所謂惡性循環(huán)，所以能預(yù)防先天性過敏癥皮炎的發(fā)病和惡化。另外，由于能從搔癢中解況出來、對先天性過敏癥皮炎患者的精神也具有良好效果。
因此，本發(fā)明通過皮膚健全化能改善先天性過敏癥皮炎的搔癢、燥狀痕、紅斑、苔癬化的所謂的皮膚癥狀，并且能治愈同樣的疾病。
試驗例15為了解皮膚健全、皮膚屏蔽機(jī)理和機(jī)能的健全對先天性過敏癥皮炎的治療效果，以先天性過敏癥皮炎患者的患部皮膚為對象進(jìn)行臨床試驗。
參加者先天性過敏癥皮炎患者5名。
試樣實施例56(乙醇胺1％+乳膏劑型)乙醇胺(Nakaraitesk株式會社制)1．00g甘草酸二鉀 0．10g1，3-丁二醇 6．00g濃甘油 6．00g甲基聚硅氧烷 6．00g硬脂酸 3．00g鯨蠟醇 3．00g2-乙己酸鯨蠟酯 6．00g三十碳烷 6．00g蔗糖脂肪酸酯 3．00g醋酸dl-α-生育酚 0．30g酪蛋白鈉 1．50g依地酸二鈉 0．03g蛋氨酸 0．30g加精制水使總量為100．00g。
比較例5(乳膏劑型)被測試部位在具有適于評價的癥狀部位，在右左或上下能比較實施例56的使用部位與比較例5的使用部位的部位。
外用方法1日2次(早、晚)分別將實施例56、比較例5單獨(dú)涂抹在不同部位上。
外用期間4周評價項目與試驗例13相同。
評價方法與試驗例13相同。
試驗結(jié)果
把本發(fā)明的實施例56與比較例5用于先天性過敏癥皮炎患，比較例5完全沒有治愈效果，但是本發(fā)明的實施例56，如圖47-50所示，表示高的有用性。
圖47-圖50表示本發(fā)明的實施例56的使用部位的搔癢、燥狀痕、紅斑、苔癬化的重癥度記錄的改變。因此，本發(fā)明的實施例56能使先天性過敏癥皮炎的搔癢、燥狀痕、紅斑、苔癬化的皮膚癥狀減輕，并且可以確認(rèn)對這些各癥狀有用性高。副作用一例也沒有，并且停止使用后也沒見到回跳現(xiàn)象，也無再發(fā)的病例。
由于對搔癢有顯著的效果，能制止癢了就搔，因搔使先天性過敏癥皮炎惡化的惡性循環(huán)，并且能預(yù)防先天性過敏癥皮炎的發(fā)病及惡化。另外，由于能從搔癢中解況出來，對先天性過敏癥皮炎患者的精神也具有良好效果。
因此，本發(fā)明通過皮膚健全化能改善先天性過敏癥皮炎的搔癢、燥狀痕、紅斑、苔癬化的所謂的皮膚癥狀并能治愈同樣的疾病。
在本發(fā)明所用的保濕劑可為含有從由下述物質(zhì)群中所選擇的一種或一種以上物質(zhì)，該物質(zhì)群由以甘油、二丙二醇、1，3-丁二醇所代表的多元醇，以山梨糖醇、麥芽醇、糊精、透明質(zhì)酸、殼聚糖所代表的糖，以粘多糖及其衍生物、彈性素、膠原所代表的多肽，以吡咯烷酮羧酸、檸檬酸、乳酸所代表的有機(jī)酸及其鹽，以清酒、米糖、蘆薈、甘草、春黃菊所代表的草藥系，以天然保濕劑、維生素類、胎盤提取物、尿素、卵磷脂、磷脂質(zhì)、神經(jīng)酰胺、膽甾醇、鞘氨脂質(zhì)所代表的生物體成分的保濕劑，或者由植物提取物、果實提取物、海藻提取物、酶、無機(jī)鹽類構(gòu)成；并且從由動物油、植物油、碳?xì)浠衔?、高級醇、酯?gòu)成的物質(zhì)組中所選擇的一種或一種以上的物質(zhì)。
用于本發(fā)明的皮膚外用劑的醫(yī)藥品、醫(yī)藥以外的用品、化妝品的藥劑為由殺菌消素藥、創(chuàng)傷保護(hù)劑和創(chuàng)傷治療劑、化膿性疾病用劑、鎮(zhèn)痛、止癢、消炎劑、免疫抑制劑、寄生性皮膚病用劑、皮膚軟化劑、毛發(fā)用劑、維生素劑、草藥類所構(gòu)成的物質(zhì)組中所選擇的一種或一種以上的物質(zhì)；基劑為從由保濕劑、收斂劑、清涼劑、抗氧化劑、紫外射線吸收劑、紫外線散射劑、防腐劑、抗菌劑、螯合劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、穩(wěn)定劑、浸透劑、助劑、pH調(diào)整劑、緩沖劑、乳化劑、乳濁劑、香料、色素所構(gòu)成的物質(zhì)組中所選擇的一種或一種以上的物質(zhì)。
本發(fā)明所適應(yīng)的干燥性皮膚癥狀包括先天性過敏皮性炎、干燥·皺紋化的皮膚、老化皮膚、魚鱗癬、干巴巴皮膚、粗糙皮膚、皮脂缺乏癥、干皮癥、干燥性濕疹、面部干燥性濕疹、進(jìn)行性手掌角皮癥中的癥狀，和／或紅斑、硬化角化、龜裂、鱗屑、縐紋、搔癢、搔狀痕中的癥狀；皮膚老化癥狀包括皮膚褶子、皮膚的拉力及彈力降低等的癥狀；因紫外線的皮膚障礙包括老人斑、雀斑；因表皮造成的皮膚障礙包括更新異常、紋理、嬌嫩等；物理和化學(xué)皮膚障礙包括割傷、燒傷、蓐瘡等；生物的皮膚障礙包括腳氣、皮膚感染癥；皮炎、濕疹等炎癥性角化癥(干癬)。
本發(fā)明對預(yù)防和治療先天性過敏癥皮炎、干燥性皮膚癥狀、搔癢癥、凍傷、皮膚皸、皸裂、皮膚老化癥、紫外線造成的皮膚障礙、暗色、發(fā)黑、因表皮造成的皮膚障礙、物理和化學(xué)致成的皮膚障礙、由于使用水、肥皂、洗滌劑、表面活性劑、溶劑而引起的皮膚癥狀、皮膚外用劑的付作用、生物的皮膚障礙、皮炎、濕疹等的皮膚疾患具有顯著的效果。
本發(fā)明涉及一種由含有用通式(1)表示的化合物構(gòu)成的皮膚健全劑。 作為本發(fā)明的有效成分可列舉L-精氨酸、乙醇胺等。這些有效成分即可以作為化學(xué)商品得到，又可以是天然物質(zhì)。作為天然物含有由米所得到的L-精氨酸和／或乙醇胺是理想的。本發(fā)明的皮膚健全劑作為先天性過敏癥皮炎的預(yù)防和治療劑、皮膚保濕劑具有顯著的效果。
權(quán)利要求
1．一種皮膚健全劑，由含有用通式(1)所示化合物中的一種或二種以上所構(gòu)成， 式中，R1為羥基，也可為具有取代基的低級烷氧基、磷酰氧基、芳基、氨基、磺酸基、磷酯酰氧基、用羥基或氨基所取代的低級烷基或用胍基所取代的低級烷基，R2、R3、R4、R5分別為氫原子、也可為用羥基所取代的低級烷基、或也可為用羥基所取代的芳基、羥基，或者R4與R5一起與相鄰的碳原子共同形成羰基的基團(tuán)，R6、R7分別為氫原子、也可為用羥基所取代的低級烷基、低級烷基羰基、芳基、芳烷基，或者R6也可為帶有與R2一起與相鄰的原子共同形成五員環(huán)的取代基的烷撐基，式中的氮原子也可為四級化的低級烷基。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚健全劑，用通式(1)所表示的化合物為L-精氨酸。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚健全劑，用通式(1)所表示的化合物為乙醇胺。
4．根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚健全劑，用通式(1)所表示的化合物為從由2-甲氧基乙胺、鄰磷酰乙醇胺、2-乙氨基乙醇、二乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、膽堿、2-氨基-2-羥甲基-1，3-丙二醇、降腎上腺素、苯乙胺、乙二胺、牛膽堿、磷酯酰乙醇胺、N-(2-羥乙基)乙酰胺、2-(甲氨基)乙醇、2-苯胺基乙醇、2-(芐氨基)乙醇、3-氨基-1-丙醇、2-氨基-1-丁醇、丁二胺、DL-焦谷氨酸、以及三乙醇胺所構(gòu)成的基群中所選擇的化合物。
5．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的皮膚健全劑，用通式(1)所表示的化合物為由米調(diào)制物所得到的化合物。
6．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的皮膚健全劑，由混合含有用通式(1)所表示的化合物的米調(diào)制物構(gòu)成。
7．根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的皮膚健全劑，米調(diào)制物是通過在米或米粉碎物中加水，加入淀粉分解酶或再加蛋白質(zhì)分解酶并使之反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后添加酵母并進(jìn)行糖化和發(fā)酵所制備的物質(zhì)。
8．根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的皮膚健全劑，米調(diào)制物是通過粉碎米并加水，再添加淀粉分解酶、蛋白質(zhì)分解酶以及脂肪酶中的任何一種、或二種、或全部，加溫加熱進(jìn)行萃取，或者進(jìn)行重復(fù)這些反應(yīng)2次以上所制造的物質(zhì)。
9．根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的皮膚健全劑，用通式(1)所表示的化合物為來至動植物、微生物調(diào)制物。
10．根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的皮膚健全劑，由混合含有用通式(1)所表示的化合物的動植物、微生物調(diào)制物。
11．根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的皮膚健全劑，動植物、微生物調(diào)制物是通過發(fā)酵動植物、微生物或者加入發(fā)酵性糖后進(jìn)行發(fā)酵所制造的物質(zhì)。
12．根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的皮膚健全劑，動植物、微生物調(diào)制物是通過在動植物、微生物中根據(jù)需要加水、添加淀粉分解酶、蛋白質(zhì)分解酶以及脂肪酶中任何一種、或二種、或全部，加溫加熱，進(jìn)行萃取，或者進(jìn)一步重復(fù)這些反應(yīng)2次以上所制造的物質(zhì)。
13．根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的皮膚健全劑，該皮膚健全劑為先天性過敏癥皮炎的預(yù)防、防止惡化及治療劑。
14．根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的皮膚健全劑，該皮膚健全劑為皮膚保濕劑。
15．根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項所述的皮膚健全劑，該皮膚健全劑為皮膚屏蔽機(jī)理和機(jī)能的健全劑。
16．根據(jù)權(quán)利要求1-15中任一項所述的皮膚健全劑，還含有保濕劑。
17．根據(jù)權(quán)利要求16所述的皮膚健全劑，保濕劑含有從下述物質(zhì)所構(gòu)成的一組中所選擇的一種或一種以上的物質(zhì)，該物質(zhì)由以甘油、二丙二醇、1，3-丁二醇所代表的多元醇，以山梨糖醇、麥芽醇、糊精、透明質(zhì)酸、殼聚糖所代表的糖，以粘多糖及其糖衍生物、彈性素、膠原所代表的多肽，以吡咯烷酮羧酸、檸檬酸、乳酸所代表的有機(jī)酸及其鹽，以清酒、米糖、蘆薈、甘草、春黃菊所代表的草藥系，以在然保濕劑、維生素類、胎盤提取物、尿素、卵磷脂、磷脂質(zhì)、神經(jīng)酰胺、膽甾醇、鞘氨脂質(zhì)所代表的生物體成分的保濕劑，或者由植物提取物、果實提取物、海藻提取物、酶、無機(jī)鹽類構(gòu)成；并且從由動物油、植物油、碳?xì)浠衔?、高級醇、酯?gòu)成的一組中選擇一種以上的物質(zhì)。
18．根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項所述的皮膚健全劑，還含有能用作皮膚外用劑的醫(yī)藥品、醫(yī)藥部分以外的用品、化妝品的藥劑和／或基劑。
19．根據(jù)權(quán)利要求18所述的皮膚健全劑，藥劑為從由殺菌消毒劑、創(chuàng)傷保護(hù)劑、創(chuàng)傷治療劑、化膿性疾患用劑、鎮(zhèn)痛、止癢、收斂、消炎劑、免疫抑制劑、寄生性皮膚疾患用劑、皮膚軟化劑、毛發(fā)用劑、維生素劑、草藥類所構(gòu)成的一組中所選擇的一種或一種以上的物質(zhì)；基劑為從由保濕劑、收斂劑、清涼劑、抗氧化劑、紫外射線吸收劑、紫外線散射劑、防腐劑、抗菌劑、螯合劑、表面活性劑、發(fā)泡劑、穩(wěn)定劑、浸透劑、助劑、pH調(diào)整劑、緩沖劑、乳化劑、乳濁劑、香料、色素所構(gòu)成的一組中所選擇的一種或一種以上的物質(zhì)。
20．根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項所述的皮膚健全劑，皮膚疾病包括先天性過敏性皮炎、干燥性皮膚癥狀、搔癢癥、凍傷、皮膚皸、皸裂、皮膚老化癥、紫外線造成的皮膚障礙、暗色、發(fā)黑、因表皮造成的皮膚障礙、物理和化學(xué)致成的皮膚障礙、由于使用水、肥皂、洗滌劑、表面活性劑、溶劑而引起的皮膚癥狀、皮膚外用劑的付作用、生物的皮膚障礙、皮炎、濕疹等的皮膚疾病。
21．根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項所述的皮膚健全劑，干燥性皮膚癥狀包括先天性過敏癥皮膚、干燥皺紋化的皮膚、老化皮膚、魚鱗癬、干巴巴皮膚、粗糙皮膚、皮脂缺乏癥、干皮癥、干燥性濕疹、面部干燥性濕疹、進(jìn)行性手掌角皮癥中的癥狀，和／或紅斑、硬化角化、龜裂、鱗屑、縐紋、搔癢、搔狀痕中的癥狀，皮膚老化癥狀包括皮膚褶子、皮膚的拉力及彈力降低，因紫外線的皮膚障礙包括老人斑、雀斑，因表皮造成的皮膚障礙包括更新異常、紋理、嬌嫩，物理和化學(xué)皮膚障礙包括割傷、燒傷、蓐瘡，生物的皮膚障礙包括腳氣、皮膚感染癥，皮炎、濕疹等炎癥性角化癥。
22．一種化妝品、醫(yī)藥以外的用品或藥品，含有根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項所述的皮膚健全劑。
全文摘要
一種皮膚健全劑由含有通式(1)所表示的化合物所構(gòu)成。作為其有效成分可列舉L－精氨酸、乙醇胺。這些有效成分可為化學(xué)商品或天然物質(zhì)。作為天然物質(zhì)含有從米中所得到的L－精氨酸和/或乙醇胺是理想的。這種皮膚健全劑作為先天性過敏癥皮炎的預(yù)防和治療劑或皮膚保濕劑具有顯著的效果。
文檔編號A61K31/133GK1292682SQ99803868
公開日2001年4月25日 申請日期1999年3月10日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月11日
發(fā)明者德山孝, 徐惠美 申請人:株式會社創(chuàng)研