專利名稱：氟西汀及其對映體的穩(wěn)定劑型的制作方法
1．發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及含有氟西汀或其對映體或鹽的在化學(xué)及物理學(xué)上穩(wěn)定的藥物組合物。
2．發(fā)明背景許多因素影響藥品的穩(wěn)定性，包括治療藥物組分的穩(wěn)定性、治療藥物組分與無活性組分之間潛在的相互作用、生產(chǎn)工藝、包裝、在裝運、貯藏和使用(handling)時遇到的環(huán)境條件、生產(chǎn)和使用之間的時間長短和劑型類型。除了物理穩(wěn)定性，還應(yīng)考慮藥品的化學(xué)穩(wěn)定性。至少因為三個主要原因，對藥用制劑的物理和化學(xué)穩(wěn)定性的認識是非常重要的。
首先，藥品最好應(yīng)該外觀清新、精致而且專業(yè)。物理外觀和顏色的任何變化包括褪色、顏色改變、外觀模糊等均可能導(dǎo)致患者對所述藥品喪失信心。第二，某些藥品是分散在多劑量容器中，所以必須保證每次治療藥物的劑量均勻一致。例如，不均一劑量形式可能表現(xiàn)為渾濁的溶液、分了層的乳濁液、褪色的片劑、褪色的膠囊劑等。第三，在所述劑型的整個預(yù)期適用期所述患者必須可獲得所述治療藥物成分。所述劑型的物理或化學(xué)完整性破壞可能導(dǎo)致治療藥物成分喪失生物有效性或有害改變生物有效性。
對于給予藥物而言可使用各種劑型；例如通常含有藥物成分、稀釋劑和其它賦形劑如潤滑劑等本領(lǐng)域周知的錠劑、片劑和膠囊劑。熟知的賦形劑包括例如包衣劑、著色劑、干燥劑、乳化劑、增溶劑、調(diào)味劑、抗結(jié)塊劑、增塑劑、懸浮劑、增粘劑、粘合劑、稀釋劑、潤濕劑等。
乳糖是常用的稀釋劑或賦形劑。噴霧干燥的乳糖是常用的乳糖形式。因為噴霧干燥乳糖的出現(xiàn)，擴展了其作為賦形劑的用途。噴霧干燥乳糖迅速被接受的部分原因是它容易摻入直接壓制的片劑。在該應(yīng)用中，噴霧干燥的乳糖為其現(xiàn)成形式，而不需進一步制粒或加入復(fù)雜的加工步驟。噴霧干燥的乳糖也能夠容易而方便地摻入錠劑或膠囊劑型中。噴霧干燥的乳糖可以直接加至藥物中，獲得其所需要的稀釋比例。此后，可將并用的乳糖和藥物干壓制成片或與其它賦形劑(需要時)配制成錠劑或膠囊劑。
乳糖無論是否噴霧干燥通常以其平衡的α和β形式存在，其中兩型之間不斷進行相互轉(zhuǎn)化。α-乳糖是β-D-半乳糖和α-D-葡萄糖的雙糖。β-乳糖是β-D-半乳糖和β-D-葡萄糖的雙糖。β-乳糖僅以其無水形式存在，而α-乳糖既可以無水形式也可作為一水合物獲得。
在α和β型乳糖相互轉(zhuǎn)化期間，形成已知與大多數(shù)伯胺不相容的醛中間體。伯胺加至醛(和酮)的羰基碳形成亞胺 大多數(shù)伯胺與乳糖的不相容性是明確的。參見Castello等，J.Pharm.Sci.,51(2):106-108(1962年2月)。還參見Blaug等,J.Pharm.Sci.,61(11):1770-1775(1972年11月)；Hartauer等,Drug Dev.andIndust.Pharm.,17(4):617-630(1991)。
Castello等測試了苯異丙胺硫酸酯(伯胺鹽)與乳糖的配伍性。他們發(fā)現(xiàn)乳糖和苯異丙胺硫酸酯的混合物褪色、尤其是在存在堿性潤滑劑如硬脂酸鎂的情況下。Blaug等測試了右旋苯異丙胺硫酸酯(伯胺鹽)與噴霧干燥乳糖。他們發(fā)現(xiàn)在存在右旋苯異丙胺硫酸酯的情況下乳糖形成席夫堿(即亞胺)。Hartauer等測試了氨茶堿與乳糖，發(fā)現(xiàn)氨茶堿與乳糖之間存在一定的不相容性，特別是當(dāng)加熱約60℃使用時，證據(jù)是褪色。氨茶堿含有比例為2分子茶堿(仲胺)與1分子乙二胺(伯胺)。然而，Hartauer等測試這些組分發(fā)現(xiàn)，盡管在存在或不存在加熱至60℃的情況下，單獨的茶堿(仲胺)不與乳糖反應(yīng)，但是乙二胺的確與乳糖反應(yīng)，尤其是當(dāng)加熱至60℃時。因此，氨茶堿與乳糖的不相容性看來是因為氨茶堿的伯胺組分乙二胺與乳糖的不相容性所致。
處方藥氟西汀鹽酸鹽或PROZAC為仲胺，據(jù)信與乳糖是相容的，如數(shù)個專利公布已經(jīng)描述乳糖用作合適的賦形劑，而且數(shù)種通用形式的氟西汀鹽酸鹽與乳糖配制。然而，市售產(chǎn)品PROZAC以不含乳糖的Pulvule劑型獲得。按照Physician’s Desk Reference,第52版，Medical Economics Co.,Montvale,NJ,第1293頁(1998)，每單位劑型的固體PROZAC含有10或20mg氟西汀鹽酸鹽、FD&C藍1號、明膠、氧化鐵、硅氧烷、淀粉、二氧化鈦和其它活性成分。氟西汀也可以口服溶液獲得。或任一情況下，認為市售形式是穩(wěn)定的。參見例如Petterson等，Am.J.Hosp.Pharm.51:1342(1994)。
美國專利第5,104,899、5,589,511、5,648,396和5,708,035號均涉及含有旋光純的S(+)或R(-)氟西汀的藥用組合物的制備和用途。每個這些專利均報告乳糖作為可接受的賦形劑與氟西汀的對映體應(yīng)用。同樣，美國專利5,356,934公開乳糖作為可接受的成分與R(-)氟西汀應(yīng)用。另外，美國專利第4,683,235和4,594,358號提及乳糖作為可接受的賦形劑用于外消旋氟西汀組合物。
EP0,693,281A2公開含有氟西汀鹽酸鹽的分散片(dispersable)(即在水中快速溶解或分散并且分散后咽下的片劑)。這些分散片包括用作賦形劑的乳糖。例如在本專利文獻的實施例1中描述了含有氟西汀鹽酸鹽、淀粉羥基乙酸鈉、乳糖、L-HPC 21、糖精鈉和薄荷香料的分散片。
與這些公布相反以及與一般制藥公司對氟西汀和乳糖的使用相反，已發(fā)現(xiàn)含有仲胺的某些藥物包括外消旋氟西汀、其對映體和鹽，在存在乳糖時是熱和化學(xué)不穩(wěn)定的。亦已發(fā)現(xiàn)在乳糖或相關(guān)化合物存在下水可加速氟西汀的降解。
因此本發(fā)明提供具有劑型所需屬性的穩(wěn)定固體藥用劑型，與乳糖使用時不會發(fā)生熱或化學(xué)不穩(wěn)定性。
理想的是，制備氟西汀、其對映體或鹽的穩(wěn)定固體藥用制劑，避免含仲胺藥物與賦形劑如乳糖等之間的不相容性。
3．發(fā)明概述本發(fā)明包括氟西汀、其對映體或鹽、優(yōu)選酸加成鹽的穩(wěn)定固體藥用劑型。所述劑型是物理及化學(xué)穩(wěn)定的高效組合物，它避免含活性仲胺化合物如氟西汀活性成分和包括但不限于乳糖的為Maillard反應(yīng)的底物的某些賦形劑之間的不相容性。優(yōu)選劑型為壓制片劑。優(yōu)選這些壓制片劑不含乳糖。最優(yōu)選的劑型是不含乳糖或非吸濕性的。
本發(fā)明還涉及包括氟西汀或其對映體或藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種非乳糖藥學(xué)上可接受的賦形劑的不含乳糖的藥用組合物。在另一實施方案中，本發(fā)明涉及包括氟西汀或其對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑的固體藥用組合物，其中所述賦形劑不是乳糖。
在一個實施方案中，至少一種非乳糖藥學(xué)上可接受的賦形劑是粘合劑、填充劑或它們的混合物。在另一個實施方案中，至少一種藥用賦形劑是粘合劑、填充劑或它們的混合物。在優(yōu)選的實施方案中，上述賦形劑進一步包括潤滑劑、崩解劑或它們的混合物。在一個優(yōu)選實施方案中，所述藥用組合物基本上不含所有單糖或雙糖賦形劑。在另一個實施方案中，所述藥用組合物基本上不含所有單糖或雙糖填充劑。
本發(fā)明還涉及不含乳糖的熱穩(wěn)定固體藥用組合物，它含有氟西汀、其旋光純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。本發(fā)明亦涉及不含乳糖的化學(xué)穩(wěn)定固體藥用組合物，它含有約1％-99％(重量)氟西汀、旋光純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和約99％-10％(重量)至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
在一個實施方案中，氟西汀、或其對映體或鹽的存在量約1mg-200mg。在更優(yōu)選的實施方案中，氟西汀、或其對映體或鹽的存在量約10mg-80mg。在另一個優(yōu)選實施方案中，氟西汀、其對映體或鹽的存在量為用于治療抑郁、強迫觀念與行為病、憂慮或肥胖的治療有效量。在再一優(yōu)選實施方案中，治療有效量是足以預(yù)防或治療人類的抑郁或偏頭痛的量。
本發(fā)明還涉及含有氟西汀、其對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽、微晶纖維素和預(yù)膠凝淀粉的固體藥用組合物。在一個實施方案中，以片劑或膠囊劑型、優(yōu)選壓制片劑提供所述固體藥用組合物。
本發(fā)明還涉及治療哺乳動物疾病的方法，其方法是給予治療有效量的一種本發(fā)明組合物。在一個優(yōu)選實施方案中，所述哺乳動物為人類。所述疾病包括抑郁癥、憂慮癥、強迫觀念與行為病、食欲過盛、肥胖、偏頭痛和憂慮癥。4．發(fā)明詳述基于氟西汀、其對映體及鹽的藥理學(xué)優(yōu)勢，需要這些活性成分的穩(wěn)定高效劑型。特別需要固體片劑，尤其是穩(wěn)定壓制片劑。本發(fā)明人已發(fā)現(xiàn)去除乳糖并使用本文所述的替代成分，氟西汀、其對映體或鹽的不含乳糖劑型的熱及物理穩(wěn)定性是令人驚奇的。本發(fā)明可實現(xiàn)該穩(wěn)定性而既不喪失生產(chǎn)簡便性也不喪失劑型高效性。
本發(fā)明涉及化學(xué)及物理穩(wěn)定的藥用制劑，該制劑包括氟西汀、對映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑，它不含或使用任何形式的乳糖。乳糖已為制藥工業(yè)廣泛接受并應(yīng)用，特別因為它的生產(chǎn)簡便性。然而本申請人已有利地發(fā)現(xiàn)，含有仲胺藥物(即具有仲胺部分的化合物)和乳糖的制劑是隨時間而不穩(wěn)定的，一旦暴露于熱濕時更迅速地降解。
以前認為仲胺與乳糖是相容的，尤其是在室溫下或在基本或完全避免暴露于熱(例如低于約60℃)的條件下。如上所述，盡管氟西汀以及其對映體和鹽可以不含乳糖的Pulvule膠囊獲得，但是已將其描述為與乳糖是相容的。僅在本發(fā)明之后才有報道，氟西汀可與乳糖產(chǎn)生不利作用。Wirth等，J.Pharm.Sci.,87(1):31(1998年1月)。
已發(fā)現(xiàn)所述仲胺氟西汀、其對映體和鹽與乳糖之間存在著物理和/或化學(xué)不相容性。不受理論的限制的情況下，認為氟西汀、其對映體和鹽與乳糖的不相容性的原因是由于乳糖的醛中間體和仲胺反應(yīng)形成了烯胺 亦已發(fā)現(xiàn)即使在環(huán)境溫度下(例如溫度低于約60℃)及在環(huán)境相對濕度下也存在不相容性。另外，本申請人亦已發(fā)現(xiàn)含氟西汀或其對映體而不使用廣泛接受的賦形劑乳糖的高度穩(wěn)定藥用組合物。
按照本發(fā)明，以不含乳糖的藥用組合物提供氟西汀、或其對映體或鹽。這些組合物具有作為選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑的有效活性，并可用于治療各種病癥。部分這樣的病癥包括例如抑郁癥、肥胖癥、偏頭痛、強迫觀念與行為病、憂慮癥、食欲過盛和相關(guān)疾病。
更重要的是，這些不含乳糖的組合物提供穩(wěn)定而合適的劑型，以將氟西汀、其對映體或鹽傳遞給人。本發(fā)明的不含乳糖組合物是穩(wěn)定的，特別是它們擁有值得注意的適用期。而且，本發(fā)明組合物即使暴露于適度的溫度和濕度變化時仍然保持穩(wěn)定。此外，即使盡管本發(fā)明組合物不含乳糖，但是該組合物仍然容易生產(chǎn)，而且該組合物具有理想劑型效用特性。本發(fā)明組合物包括含有氟西汀、旋光純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的非乳糖賦形劑的固體單位劑量制劑。所述組合物亦可任選含有其它治療組分、粘合劑/填充劑、崩解劑、潤滑劑、抗結(jié)塊劑、防腐劑、薄膜包衣劑、甜味劑、著色劑、調(diào)味劑、干燥劑、增塑劑、染料、分散劑和/或表面活性劑。然而，任何這樣的任選組分必須與為仲胺的氟西汀或其對映體相容，以保證所述制劑的穩(wěn)定性。
優(yōu)選按照本發(fā)明制備的氟西汀、其對映體或鹽的不含乳糖劑型含有所述活性成分和至少一種非乳糖賦形劑。這類賦形劑的實例是本領(lǐng)域周知的，并列于USP(ⅩⅪ)/NF(ⅩⅥ)，對其通過引用整體結(jié)合到本文中。進一步優(yōu)選按照本發(fā)明制備的不含乳糖的劑型含有氟西汀、其對映體或鹽、藥學(xué)上相容及藥學(xué)上可接受量的粘合劑/填充劑和潤滑劑。甚至更優(yōu)選按照本發(fā)明制備的不含乳糖的氟西汀劑型包括氟西汀、其對映體或鹽、微晶纖維素、預(yù)膠凝淀粉和硬脂酸鎂。
當(dāng)與含氟西汀的制劑聯(lián)合使用時，其它糖如果糖和蔗糖以及糖類填充劑，引起或可引起盡管不嚴重但是類似于乳糖所引起的降解。因此，在另一個實施方案中，所述無乳糖藥用組合物包括氟西汀、其對映體或藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種非乳糖藥學(xué)上可接受的賦形劑，并不含任何單糖或雙糖賦形劑，包括但不限于葡萄糖、蔗糖和果糖。
如上所述，暴露于非結(jié)合水例如潮濕(moisture)或濕氣(humidity)的含乳糖氟西汀制劑降解更快。加入水(例如5％)作為模擬長期貯藏以確定特性如適用期或制劑隨時間的穩(wěn)定性的手段，這在制藥領(lǐng)域被廣泛接受。參見例如Jens T.Carstensen,Drug Stability:Principles&Practice,第二版,Marcel Dekker,NY,NY,1995,第379-80頁。
另外，水對制劑的影響具有重要意義，因為在所述制劑的生產(chǎn)、裝載、包裝、貯藏、裝運和使用中常常會遇到的有利于吸濕的條件例如潮濕和/或濕氣。因此清楚的是，由于所述組合物在正常生產(chǎn)、包裝和貯藏條件下遇到的與潮濕和/或濕氣的真正接觸，在含活性型氟西汀的藥物組合物或制劑中應(yīng)該避免應(yīng)用乳糖。
而且，盡管乳糖以外的賦形劑可容易地用來生產(chǎn)所公開的無乳糖氟西汀藥物組合物，而不影響該組合物的生產(chǎn)性和治療效果，但是噴霧干燥的乳糖仍是供選擇的賦形劑。噴霧干燥型乳糖的流動性在所有直接壓片法填充劑中是最好的，并且對于低劑量制劑(例如≤50mg/劑)是非常有效的，其中所述活性成分的相容性在制劑中不起重要作用的情況下。參見例如R.Shangraw,Selection of ManufacturingProcess and Excipients with an Emphasis on Direct Compression,Coursematerial from Granulation,Tableting,and Capsule Technology,Center forProfessional Advancemenft,East Brunswick,NJ,1996。所以，可能時，對于氟西汀的固體劑型或藥用組合物最好在可獲得的可能賦形劑中包括乳糖。
所以作為一種選擇，本發(fā)明包括物理或化學(xué)穩(wěn)定的藥用組合物、尤其是固體藥用制劑，它含有氟西汀和旋光純對映體、或其藥學(xué)上可接受的鹽和任選一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，包括但不限于乳糖，其中所述含乳糖制劑是無水的，即基本上不含非結(jié)合水。本發(fā)明還包括熱及化學(xué)穩(wěn)定的非吸濕性藥用組合物，它含有活性型氟西汀、或其對映體或藥學(xué)上可接受的鹽以及一種或多種包括但不限于乳糖的賦形劑或組分。不受任何理論的限制，這些穩(wěn)定的無水或非吸濕性藥用組合物部分基于申請人的發(fā)現(xiàn)是這類制劑暴露于非結(jié)合水加速和/或可能啟動仲胺如氟西汀和乳糖或其它單糖或雙糖之間的不相容性。
因此，如果乳糖是所需要的賦形劑，本發(fā)明的另一方面涉及含有活性型氟西汀、乳糖和任選一種或多種其它賦形劑或組分的非吸濕性或無水藥用組合物，其中所獲得的藥用組合物基本上不含非結(jié)合水。應(yīng)該知道，可用標準方法生產(chǎn)非吸濕性或無水制劑，條件是選擇合適的賦形劑使得所產(chǎn)生的藥用組合物基本上不含非結(jié)合水，并用低濕度條件進行加工。
應(yīng)該制備和貯藏按照本發(fā)明制備的無水藥用組合物，以保持其無水性質(zhì)。因此，應(yīng)該用本領(lǐng)域周知的材料包裝這些組合物，以防止藥用組合物與水接觸，使其包含在合適的規(guī)定裝置中。這樣的包裝包括但不限于密封箔、塑料等的單位劑量容器泡罩包裝或窄條包裝。
本發(fā)明的第二個替代方面包括制備含活性型氟西汀和乳糖的固體藥用制劑的方法，該方法包括在無水或低潮濕/濕氣條件下混合活性型氟西汀或其藥學(xué)上可接受的鹽和乳糖，其中所述組分基本上不含非結(jié)合水。所述方法還任選包括在低水分條件下包裝所述無水或非吸濕性的固體制劑。通過采用這樣的條件，減少與水接觸的風(fēng)險，在加工和貯藏期間防止或顯著減少活性氟西汀的降解。進而使最終包裝產(chǎn)品幾乎或無非結(jié)合水存在，從而顯著提高穩(wěn)定性并防止降解。這樣的組合物可以密封包裝提供，例如本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知的管制瓶、密封小袋、泡罩和其它真空密封及防潮容器。
在所有按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型中氟西汀、或其對映體或鹽的優(yōu)選量應(yīng)該是其治療有效量，它亦是其醫(yī)學(xué)上可接受的量?？筛淖儽景l(fā)明藥用組合物中的氟西汀或其對映體的實際劑量水平，以使獲得的氟西汀的量對于特定病人和給藥方式可有效達到所需治療反應(yīng)，而對患者沒有毒性。
選定的劑量水平和給藥頻度將取決于各種因素，包括給藥途徑、給藥時間、所述治療藥物如氟西汀、或其對映體或鹽的排泄速率、治療療程、與氟西汀或其對映體并用的其它藥物、化合物和/或物質(zhì)、所治療病人的年齡、性別、體重、病癥、一般健康狀況和既往病史等醫(yī)學(xué)領(lǐng)域周知的因素。例如相對于健康成人可能改變?nèi)焉飲D女、哺乳母親和兒童的劑量方案。
本領(lǐng)域一般技術(shù)水平的醫(yī)師可容易地確定并處方所需藥用組合物的治療有效量。例如，所述醫(yī)師可以開始以低于達到所需治療效果的水平給予本發(fā)明藥用組合物中所用的氟西汀或其對映體的劑量，并逐漸增加劑量直到實現(xiàn)所需治療效果為止。
合適的氟西汀或其對映體日劑量為產(chǎn)生所需治療效應(yīng)的最小有效量的氟西汀或其對映體的劑量。這樣的治療有效劑量一般取決于上述各種因素。例如氟西汀或其對映體或鹽的單位劑量可包括約1mg-200mg，并優(yōu)選約2mg-100mg。例如可用1mg、5mg、10mg、15mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg或80mg氟西汀或其對映體或鹽配制單位劑型。需要時，任選以2、3、4、5、6或更多次分劑量單位劑型，在一整天中以合適間隔分次給予氟西汀或其對映體的有效日劑量。如上所述，優(yōu)選劑型為片劑、軟錠劑、丸劑、錠劑、糖漿、膠囊等。然而，可用其它藥學(xué)上可接受的劑型如散劑、顆粒劑、糖衣片等。
注意包括按照本發(fā)明制備的氟西汀或其對映體劑型在內(nèi)的所有組分優(yōu)選達到或超過USP/NF中關(guān)于藥用成分及其組合的標準。USP/NF的目的是為在治療領(lǐng)域的實踐中使用的材料及物質(zhì)及其制備提供權(quán)威標準及規(guī)定。USP/NF建立了題目、定義、說明、和鑒別、質(zhì)量、規(guī)格、純度、包裝和標記的標準、以及當(dāng)可行時還提供生物利用度、穩(wěn)定性、合適的裝載及貯藏方法、及其檢測方法和其生產(chǎn)或制備方案。
本文所描述及要求保護的氟西汀或其對映體的無乳糖、非吸濕性或無水劑型符合USP/NF(例如USPⅩⅪ/NFⅩⅥ)所述的關(guān)于藥學(xué)上可接受的組合及藥學(xué)上可接受的量中的各種組分的藥用標準，至少符合RSPⅩⅪ/NFⅩⅥ所提出的標準，對其通過引用整體結(jié)合到本文中。另外，應(yīng)該注意可按照本領(lǐng)域周知的方法生產(chǎn)氟西汀、其對映體和鹽，所述方法包括在美國專利4,314,081、5,104,899、5,589,511和5,648,395中所公開的方法，通過引用將這些文獻結(jié)合到本文中，其表述目的是指出制備氟西汀或其對映體的方法。
藥用制品的穩(wěn)定性可定義為特定制劑在具體容器中保持其物理、化學(xué)、微生物、治療及毒理學(xué)技術(shù)要求的能力(盡管有例外)及保持至少約90％標示效力水平的能力。因此，例如，失效期定義為當(dāng)貯藏在推薦條件下時所述藥用制品將保持穩(wěn)定的時間。
許多因素影響藥用制品的穩(wěn)定性，包括治療成分的穩(wěn)定性、治療成分和無活性成分之間(例如氟西汀或其對映體與賦形劑)潛在的相互作用等。物理因素如熱、光和潮濕可起始或加速化學(xué)反應(yīng)。
為了方便將本文所用的某些術(shù)語定義如下。本文所用的術(shù)語“載體”與術(shù)語“媒介物”同義。本文所用術(shù)語“不含乳糖”用來指氟西汀或其對映體劑型中乳糖存在的量(如果有一點的話)不足以引起本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的氟西汀或其鹽或?qū)τ丑w與乳糖之間的不相容性，其有害影響導(dǎo)致在該劑型適用期內(nèi)氟西汀效力為起始效力的約90％以下。本文所用的術(shù)語“非結(jié)合水”是指不是以所述藥用組合物的一種或多種組分的穩(wěn)定水合物形式如α-乳糖一水合物存在的水。同樣，本文所用的術(shù)語“無水的”指在所述劑型中非結(jié)合水量(如果有一點的話)不足以引起和/或加速氟西汀和乳糖之間的不相容性。另外，本文所用的術(shù)語“無水的”條件或性質(zhì)指基本上不含非結(jié)合水，包括潮濕。本文所用術(shù)語“非吸濕性的”指整個制劑基本上是非吸濕性的，即不提供足以引起或加速氟西汀和乳糖之間的不相容性的非結(jié)合水。術(shù)語“添加劑”與本文所用術(shù)語“賦形劑”同義。
本文所用術(shù)語“氟西汀或其對映體或鹽”指外消旋的氟西汀和外消旋氟西汀的鹽；旋光純(S)-氟西汀及其鹽；以及旋光純(R)-氟西汀及其鹽。換句話說，外消旋物的鹽和對映體包括在本發(fā)明內(nèi)。
本文所用術(shù)語“旋光純”、“基本上不含R-對映體”或“基本上不含其S-對映體”是指所述組合物含有95％(重量)以上的所需對映體，優(yōu)選98％(重量)以上的所需對映體，最優(yōu)選99％(重量)以上的所需對映體，所述百分比以氟西汀總重量為基準。換句話說，術(shù)語“基本上不含”指低于約5％(重量)，優(yōu)選低于約2％(重量)，更優(yōu)選低于約1％(重量)。
本文所用術(shù)語“氟西汀”或“外消旋氟西汀”是指化合物(±)-N-甲基-3-苯基-3-[(α,α,α-三氟-對-甲苯基)氧基]丙胺或(±)-N-甲基-3-(對-三氟甲基苯氧基)-3-苯氧基丙胺、其游離堿、無水型、水合型、溶劑合物或包合物。
本文所用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”是指這樣的化合物、材料、組合物和/或劑型在合理醫(yī)學(xué)判斷范圍內(nèi)適合給予人類和動物并適合與人類及動物的組織或體液接觸使用而不會有過度毒性、刺激、過敏反應(yīng)或其它問題或并發(fā)癥，即具有適當(dāng)?shù)尼t(yī)學(xué)上的有效利益/風(fēng)險比。
本文所用術(shù)語“固體單位劑型的口服給予”指所述劑型通過口腔給藥；及完整藥丸放置于口腔并吞下使得所述活性成分不在口腔釋放；或優(yōu)選所述固體單位劑型不在口腔開始明顯溶解。
另外，用術(shù)語“藥學(xué)上可接受的”賦形劑來指在氟西汀或其對映體(或其鹽)與特定不含乳糖劑型的任何賦形劑組分之間沒有不利的化學(xué)或物理不相容性。例如，不利化學(xué)反應(yīng)為一種其中因為加入一種或多種賦形劑而有害地降低或增加氟西汀或其對映體(或其鹽)的效力的反應(yīng)。不利化學(xué)反應(yīng)的另一個實例是其中氟西汀(或其對映體或鹽)劑型的味道變得極其不可口。每種賦形劑必須在與所述不含乳糖的氟西汀制劑的其它成分相容的意義上是“可接受的”，并對患者無損害。
物理不相容性是指所述劑型的不同組分如氟西汀或其對映體(或其鹽)與其任何賦形劑中的不相容性。例如，所述賦形劑和氟西汀的組合可形成過度吸濕的混合物或過度離析的混合物，其程度使得不足以保持所述劑型的所需形態(tài)(例如片、錠、膠囊)、其穩(wěn)定性等以能夠按需要依從處方的劑量方案給予所述劑型。
最常用的抗抑郁劑如氟西汀借助于固體劑型如片劑、膠囊劑、錠劑、caplet等口服給予。而且亦可用膠囊劑型如硬明膠膠囊劑、軟明膠膠囊劑等。然而，片劑仍然是優(yōu)選劑型，因為對患者(例如劑量準確、體積小、輕便、味道溫和以及易于給藥)和生產(chǎn)商(例如制備簡單經(jīng)濟、穩(wěn)定以及包裝、運輸及分銷方便)均有好處。片劑是含有治療藥物物質(zhì)和或沒有合適添加劑的固體藥用劑型。本發(fā)明優(yōu)選涉及壓制片劑而非任意片劑。
本文所用術(shù)語“可分散片”指口服給予的固體藥用劑型，它必須在低于3分鐘內(nèi)于19-21℃下溶解于水中并均勻分散于水中。該試驗包括將兩片藥放于100ml水中，將其振搖直到它們完全分散。用該方法產(chǎn)生的分散物必須通過一個標示710μm目的篩。(PharmacopeaBritanica，第Ⅱ卷，1988)。該試驗在本文稱為“溶出試驗(DISSOLUTION TESTT)”。該類能夠體外溶出的片劑在本文也稱為快速溶解片。在一個優(yōu)選實施方案中，本發(fā)明的不合乳糖的壓制片劑確實容易地在體內(nèi)溶解并釋放其內(nèi)容物，例如吞咽后在胃內(nèi)或腸道內(nèi)，但是在溶出試驗中它們不能在3分鐘內(nèi)溶解并均勻分散，相反當(dāng)進行溶出試驗時它們需要3分鐘以上，優(yōu)選5分鐘以上。
目前在美國沒有以片劑形式商業(yè)銷售氟西汀。而且，據(jù)認為，在美國以外可獲得的片劑型氟西汀鹽酸鹽是不穩(wěn)定的，因為加入了乳糖。參見例如Wirth等，J.Pharm.Sci.,87(1):31-39(1998年1月)。
為了用可獲得的設(shè)備，使本發(fā)明的醫(yī)藥物質(zhì)或治療成分(即不含乳糖的非吸濕性或無水劑型)與或不與稀釋劑一起加壓制成固體劑型(例如片劑)，結(jié)晶或粉型的所述物質(zhì)均必需具有許多物理特性。這些特性包括例如自由流動能力、壓制時以藥粉粘合及易于從器具釋出。因為大多數(shù)物質(zhì)沒有或僅有其中某些特性，所以已開發(fā)了片劑配方和制備的方法，將壓制成片劑或類似劑型的物質(zhì)賦予這些需要的特性。
如上所述，除了所述藥物或治療成分外，片劑及類似劑型含有許多稱為添加劑的物質(zhì)。這些添加劑根據(jù)它們在所述劑型如片劑、caplet、膠囊、錠劑等配方中的作用進行分類。各類添加劑包括但不限于粘合劑、稀釋劑(填充劑)、崩解劑及潤滑劑。
盡管各種用于本發(fā)明的添加劑的以下討論特指不含乳糖劑型，但是所述技術(shù)人員將容易地知道，每類的亞群中包含適合用于本發(fā)明非吸濕性或無水藥用組合物的添加劑。另外，本發(fā)明的非吸濕性或無水藥用組合物亦可以含有用作賦形劑的乳糖或其它單糖或雙糖。
對于非吸濕性制劑而言，選擇賦形劑及添加劑時必須特別小心，以使整體上在缺乏合適環(huán)境控制下沒有吸潮傾向(吸收作用或吸附作用)。例如用于這類制劑的賦形劑包括但不限于α-乳糖一水合物、甘露醇等。
對于無水制劑而言，應(yīng)該使用合適的無水或低含水量型的以下鑒定的賦形劑或添加劑，例如AVICEL-PH-103TM及淀粉1500 LM。
粘合劑用來提供片劑成分混合物的自由流動粉末，以便當(dāng)在制片機器上使用時所述物質(zhì)能夠流動。粘合劑亦為不含乳糖氟西汀或其對映體片劑提供粘結(jié)性。太少的粘合劑將產(chǎn)生流動性問題，而且產(chǎn)生的片劑不能保持其完整性。太多可能不利地影向所述藥物從片劑中釋放(溶出速率)。因此，應(yīng)該將足量的粘合劑摻入所述片劑，以獲得所述片劑成分的自由流動混合物，而不會不利影響所述藥物成分從藥片溶出的溶出速率。對于低劑量片劑而言，通過使用稱為壓縮助劑的合適稀釋賦形劑，可在一定程度上消除對良好的壓縮性的需要。所用粘合劑量根據(jù)制劑類型和給藥方式可不同，而且對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言容易確定。
適合用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的氟西汀或其對映體的不含乳糖、非吸濕性或無水劑型的粘合劑包括但不限于玉米淀粉、馬鈴薯淀粉或其它淀粉、明膠、天然及合成樹膠如金合歡膠、海藻酸鈉、海藻酸、其它海藻酸鹽、西黃蓍膠粉、瓜爾膠、纖維素及其衍生物(例如乙基纖維素、纖維素醋酸鹽、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉)、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、預(yù)膠凝淀粉、羥丙基甲基纖維素、(例如第2208、2906、2910號)、微晶纖維素或它們的混合物。
合適類型的微晶纖維素為例如以AVICEL-PH-101和AVICEL-PH-105(可從FMC公司(American Viscose Division,Avicel Sales,Marcus Hook,PA.,美國)獲得)銷售的物質(zhì)。典型的合適粘合劑是FMC公司以AVICEL RC-581銷售的微晶纖維素和羧甲基纖維素鈉的混合物。
大多數(shù)商品藥片總重量約100-500mg。因此，對于包括不含乳糖劑型的氟西汀或其對映體的許多有效藥物而言，填充劑可能占有所述片劑的大部分。填充劑(例如稀釋劑)用來賦予藥粉(例如在片劑或膠囊劑中)容積，以便產(chǎn)生可接受大小的片劑或膠囊或其它需要劑型。通常通過加入稀釋劑將治療成分配制成合適大小的方便劑型。關(guān)于粘合劑，可將藥物與填充劑粘合，并影響生物利用度。所以，應(yīng)該用足量填充劑來達到需要的稀釋比，而不會有害地影響藥物成分從含有填充劑的劑型釋放。此外，應(yīng)該使用與所述劑型的治療成分在物理學(xué)及化學(xué)上相容的填充劑。因此，如上所述，不應(yīng)該用乳糖和氟西汀形成按照本發(fā)明生產(chǎn)的氟西汀的不含乳糖劑型。亦優(yōu)選按照本發(fā)明的氟西汀或其對映體的不含乳糖劑型不含有糖類填充劑或單糖或雙糖，例如包括但不限于葡萄糖、蔗糖和果糖。所用的填充劑的量隨制劑類型及給藥方式而不同，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言容易確定該量。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型的填充劑實例包括但不限于滑石粉、碳酸鈣(例如顆粒或粉)、磷酸氫鈣、磷酸鈣、硫酸鈣(例如顆?；蚍?、微晶纖維素、纖維素粉、dextrate、高嶺土、甘露醇、硅酸、山梨醇、淀粉、預(yù)膠凝淀粉或它們的混合物。
在本發(fā)明的藥用組合物中的粘合劑/填充劑通常以藥用組合物的約1-99％(重量)存在。
崩解劑用來使所述片劑當(dāng)暴露于無論是體外還是體內(nèi)的水性環(huán)境時發(fā)生崩解。太多崩解劑將使所述片劑因為大氣潮濕而崩解在瓶中，或者可能使所述劑型暴露于唾液及水或患者攝取幫助給藥的其它液體時在口腔就開始崩解。太少崩解劑可能不足以發(fā)生崩解，而因此改變藥物成分從所述劑型釋放速率及量。所以，應(yīng)該用既不是太少也不是太多引起有害改變藥物成分的釋放的足量崩解劑來形成按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型。所用崩解劑的量根據(jù)制劑類型及給藥方式而變化，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言容易確定。通常在藥用組合物中可使用約0.5-15％(重量)崩解劑，優(yōu)選約1-5％(重量)崩解劑。
可用來形成按照本發(fā)明生產(chǎn)氟西汀的不含乳糖、非吸濕性或無水劑型的合適崩解劑包括但不限于瓊脂-瓊脂、海藻酸、碳酸鈣、微晶纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯聚吡咯烷酮、polacrilin鉀、羧甲基淀粉鈉、馬鈴薯淀粉或木薯淀粉、其它淀粉、預(yù)膠凝淀粉、其它淀粉、粘土、其它藻膠、其它纖維素、樹膠或它們的混合物。在一些實施方案中，崩解劑特別從所述組合物中排除，或者存在量足以防止快速溶解于水；例如不含乳糖的壓制片劑優(yōu)選為不可崩解片劑。
根據(jù)氟西汀或其對映體的物理化學(xué)性質(zhì)，最好是配制不含乳糖、非吸濕性或無水的氟西汀或其對映體的藥用組合物，以便它們在給予所述對象后容易體內(nèi)溶解，例如在所述對象的胃內(nèi)溶解。所用，在一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的藥用組合物中包括崩解劑例如但是不限于交聯(lián)羧甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉。
無論多少劑量，必需避免所述劑型成分粘附到制片機的沖頭上。例如，當(dāng)藥物(例如氟西汀)積聚在沖頭表面時，它使片劑表面出現(xiàn)凹痕，因此不可接受。同樣，當(dāng)從所述壓模取出藥片時，藥物或其它劑型成分以該方式形成的粘附不一定需要高排除力。過大的排除力可能導(dǎo)致破損率高，增加生產(chǎn)成本，更不用說在壓模上的過量損耗。實踐中，可通過濕法聚集(wet-massing)以及應(yīng)用高水平潤滑劑例如硬脂酸鎂減少粘附。然而，選擇具有良好抗粘性質(zhì)的藥物鹽也可使這些問題減少到最小。
如上所述，潤滑劑用來增強氟西汀制片混合物粉流入制片機并防止壓片后所述片劑粘附在壓模中。太少潤滑劑不能制得滿意的藥片，太多潤滑劑可能產(chǎn)生具有不透水的疏水性膜層的藥片。因為潤滑劑通常是疏水性物質(zhì)例如硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣等，所以用太多潤滑劑可能形成不透水的疏水性膜層。而且，不透水的疏水性膜層能抑制藥片的崩解以及藥物成分的溶出。所以，應(yīng)該使用足量的潤滑劑，這樣的潤滑劑用量容易使壓制的藥片易于從壓模取出，而不會形成有害干擾所需藥物成分的崩解和/或溶出的不透水性疏水性膜層。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的氟西汀的劑型的合適潤滑劑包括但不限于硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、礦物油、輕礦物油、甘油、山梨醇、甘露醇、聚乙二醇、其它二醇類、硬脂酸、硫酸月桂酯鈉、滑石粉、氫化植物油(例如花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、棕櫚油、玉米油及大豆油)、硬脂酸鋅、油酸乙酯、月桂酸乙酯、瓊脂或其混合物。其它潤滑劑包括例如syloid硅膠(AEROSIL 200,由W.R.Grace公司(Baltimore MD)生產(chǎn))、合成二氧化硅的凝聚型氣溶膠(由Deaussa公司(Plano,Texas)銷售)、CAB-O-SIL(由Cabot公司(Boston,Mass)銷售的二氧化硅制品)或其混合物?？扇芜x加入潤滑劑，通常加入量低于藥用組合物的約5％(重量)。
用于氟西汀、其對映體或鹽的劑型的另一類添加劑包括但不限于抗結(jié)塊劑、抗微生物防腐劑、包衣劑、著色劑、干燥劑、調(diào)味劑及香料、增塑劑、增粘劑、甜味劑、緩沖劑、濕潤劑等。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的氟西汀、其對映體或鹽的劑型的合適抗結(jié)塊劑包括但不限于硅酸鈣、硅酸鎂、二氧化硅、膠體二氧化硅、滑石粉或其混合物。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型的合適抗微生物防腐劑包括但不限于氯化苯甲烴銨(benzalkonium chloride)溶液、芐索氯銨、苯甲酸、芐醇、對羥基苯甲酸丁酯、氯化鯨蠟基吡啶鎓、氯丁醇、甲酚、脫氫乙酸、對羥基苯甲酸乙酯、對羥基苯甲酸甲酯、苯酚、苯乙醇、乙酸苯汞、硝酸苯汞、山梨酸鉀、對羥基苯甲酸丙酯、苯甲酸鈉、脫氫乙酸鈉、丙酸鈉、山梨酸、thimersol、百里酚或其混合物。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型的合適包衣劑包括但不限于羧甲基纖維素鈉、乙酸鄰苯二甲酸纖維素、乙基纖維素、明膠、藥用釉、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(例如第2208、2906、2910號)、羥丙基甲基纖維素鄰苯二甲酸酯(例如第200731、220824號)、甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙酸鄰苯二甲酸乙烯酯、蟲膠、蔗糖、二氧化鈦、巴西棕櫚蠟、微晶蠟或其混合物。所用包衣劑的量隨著制劑類型及給藥方式而變化，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言容易確定。
可任選通過應(yīng)用數(shù)種設(shè)備之一如常規(guī)包衣鍋、Accelacota、High-Cola或Worster空氣混懸柱，將薄膜形成聚合物包衣用于按照本發(fā)明的片劑(例如膠囊型片通常稱為caplet)。這樣的設(shè)備通常具有排氣系統(tǒng)去除灰塵及溶劑或水蒸氣，以促進快速干燥。噴霧槍或其它合適霧化設(shè)備可引入包衣鍋，以提供有助于快速而均勻包覆片基的噴霧模式。通常，在所述片基上以持續(xù)或與噴霧循環(huán)交替的方式引入熱或冷干燥空氣，加速薄膜包衣溶液的干燥。
可用正壓氣動位移(displacement)或蠕動泵系統(tǒng)以持續(xù)或間隙噴霧-干燥循環(huán)，噴霧包衣溶液。根據(jù)包衣鍋的干燥效率選擇特定類型的噴霧操作。
在大多數(shù)情況下，噴霧包衣材料直至均勻包衣片劑到需要厚度，達到所需的片劑外觀。可使用許多不同類型的包衣，例如腸溶包衣、緩釋包衣或速效片的迅速溶解型包衣。對立即釋放型片劑優(yōu)選用快速溶解型包衣，以容許更迅速釋放活性成分，使得快速發(fā)生。例如用于片劑的膜形成聚合物的包衣厚度可以例如變化。然而，優(yōu)選所述厚度模擬明膠膠囊的外觀、感觀(觸覺或口感)和明膠膠囊的作用。當(dāng)需要更迅速或延遲釋放治療藥物時，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)指標特征如所需活性成分的血液濃度、釋放速率、活性成分的溶解度及所需劑型的性能，容易確定將使用的膜類型及厚度(如果有的話)。
許多用于本發(fā)明的氟西汀、其對映體或鹽的劑型的合適膜形成劑包括例如甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素(PHARMACOAT 606 6cps)、聚乙烯吡咯烷酮(Povidone)、乙基纖維素(ETHOCEL 10 cps)、甲基丙烯酸的各種衍生物及甲基丙烯酸酯、乙酸鄰苯二甲酸纖維素或其混合物。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型的合適著色劑包括但不限于藥學(xué)上可接受的染料及色淀、焦糖、紅色氧化鐵、黃色氧化鐵或其混合物。用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的氟西汀的不含乳糖劑型的合適干燥劑包括但不限于氯化鈣、硫酸鈣、硅膠或其混合物。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型的合適調(diào)味劑包括但不限于蔗糖、金合歡膠、黃芪膠、杏仁油、茴香腦、茴香油、苯甲醛、頁蒿、頁蒿子油、小豆蔻油、小豆蔻種子、復(fù)合小豆蔻酊、櫻桃汁、肉桂、肉桂油、丁子香油、可可、芫荽油、圣草油、圣草液體提取物、乙酸乙酯、乙基香蘭素、桉樹油、小茴香油、甘草、凈甘草提取物、甘草液體提取物、熏衣草油、檸檬油、薄荷醇、水楊酸甲酯、谷氨酸一鈉、肉豆蔻油、橙花油、橙花水、橙油、甜橙皮酊、復(fù)合橙醇(orangespirit)、薄荷、薄荷油、薄荷醇(peppermint spirit)、松針油、玫瑰油、較強的玫瑰水、留蘭香、留蘭香油、百里酚、妥魯香脂酊、香子蘭、香子蘭酊及香蘭素或其混合物。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型的合適增塑劑包括但不限于蓖麻油、二乙?；瘑胃视王?、鄰苯二酸二乙酯、甘油、單及二乙酰化單甘油酯、聚乙二醇、丙二醇及甘油三乙酸酯或它們的混合物。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型的合適增粘劑包括但不限于金合歡膠、瓊脂、alamic acid、單硬脂酸鋁、膨潤土、膨潤土乳漿、carbomer934、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈉12、角菜膠、纖維素、微晶纖維素、明膠、瓜爾膠、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基纖維素(第2208、2906、2910號)、硅酸鋁鎂、甲基纖維素、果膠、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、硅膠、膠體二氧化硅、海藻酸鈉、黃蓍膠及黃原膠或它們的混合物。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型的合適甜味劑包括但不限于天冬甜二肽、dextrate、甘露醇、糖精、糖精鈣、糖精鈉、山梨醇、山梨醇溶液或它們的混合物。
用于按照本發(fā)明生產(chǎn)的劑型的合適緩沖劑包括但不限于氫氧化鎂、氫氧化鋁等、或它們的混合物。濕潤劑包括但不限于甘油、其它濕潤劑或它們的混合物。氟西汀劑型還可以包括一種或多種以下成分(1)溶液阻滯劑，如石蠟；(2)吸收加速劑，如季銨化合物；(3)潤濕劑，如鯨蠟醇和甘油單硬脂酸酯；(4)吸收劑，如高嶺土和膨潤粘土；(5)抗氧化劑，如水溶性抗氧化劑(例如抗壞血酸、半胱氨酸鹽酸鹽、硫酸氫鈉、偏硫酸氫鈉、亞硫酸鈉等)、油溶性抗氧化劑(例如棕櫚酸抗壞血酸酯、羥基茴香醚(BHA)、丁基化羥基甲苯(BHT)、卵磷脂、棓酸丙酯、α-生育酚等)；和(6)金屬螯合劑，如檸檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
本發(fā)明的非吸濕性或無水劑型也可以明膠或其它合適材料與上述關(guān)于片劑所述的各種賦形劑一起的硬膠囊或軟膠囊形式提供。為了制片，采用傳統(tǒng)制片設(shè)備如雙殼拌合器或“v”拌合器，用生產(chǎn)含有均一分布及混合的治療藥物的化學(xué)及熱穩(wěn)定的不含乳糖劑型(例如片劑、caplet等)的已知方法，將氟西汀與一種或多種賦形劑(例如稀釋劑、粘合劑、崩解劑、分散劑、表面活性劑、潤滑劑、包衣材料、調(diào)味劑、著色劑、溶劑、增粘劑、懸浮劑、甜味劑、色素、染料等)以不同比例混合。制藥領(lǐng)域普通技術(shù)人員可容易地確定每一不同賦形劑的準確量。
大規(guī)模生產(chǎn)按照本發(fā)明配制的氟西汀劑型除了治療藥物成分外，還需要添加劑，包括但不限于稀釋劑、粘合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、調(diào)味劑、甜味劑等或它們的混合物。通過加入這些及其它添加劑，可制備各種劑型(例如片劑、膠囊、caplet、錠劑等)。這些劑型包括例如硬明膠膠囊、caplet、糖衣片、延遲作用的腸溶包衣片、多重壓制片、長效片、溶液片、泡騰片、頰含片及舌下含片、錠劑等。糖包衣優(yōu)選不包括乳糖或單或雙糖。
通常用模制、壓制或一般接受的制片方法制備本發(fā)明的片劑。因此，通常用大規(guī)模生產(chǎn)方法制備壓制片劑，而模制片劑通常涉及小規(guī)模操作。例如，制備不含乳糖氟西汀劑型的三大制片方法(1)濕法制粒法；(2)干法制粒法；(3)直接壓片法。這些方法是本領(lǐng)域技術(shù)人員周知的。參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16版及18版，Mack Publishing Co.,Easton,Pennsylvania(1980和1990)。還參見美國藥典ⅩⅪ，U.S.Pharmacopeial Convention,Inc.,Rockville,Maryland(1985)。
按照本發(fā)明可制備氟西汀的不含乳糖劑型的各種片劑。這些包括片劑劑型如糖衣片、膜包衣片、腸溶包衣片、多層-壓制片、長效片等。不含乳糖、非吸濕性及無水(或其對映體或鹽)糖衣片(SCT)為具有糖包衣的壓制片。這樣的包衣可以著色，并有利益于覆蓋具有令人不愉快味道或氣味的藥物物質(zhì)及保護氧化敏感性物質(zhì)。不含乳糖的氟西汀膜包衣片(FCT)為覆蓋有水溶性物質(zhì)的薄層或薄膜的壓制片?？刹捎迷S多具有膜形成特性的聚合物質(zhì)。膜包衣提供與糖包衣相同的總體特性，其另外的優(yōu)勢是明顯縮短包衣操作所需要的時間。盡管因為腸溶包衣延遲釋放活性成分而較少優(yōu)選，但是同樣適用于本發(fā)明。不含乳糖的氟西汀腸溶包衣片(ECT)為用在胃液中抵抗溶出但在腸道崩解的物質(zhì)包衣的壓制片劑。腸溶包衣可用于含有在胃中失活或破壞的藥物物質(zhì)、刺激粘膜的藥物物質(zhì)或藉此延遲釋放所述藥物的片劑。
不含乳糖、非吸濕性及無水型氟西汀多層壓制片(MCT)是經(jīng)一個以上壓制循環(huán)制備的壓制片，如層制片或壓制包衣片。通過壓制另外的制片顆粒在預(yù)先壓制的顆粒上來制備層制片。可重復(fù)所述操作產(chǎn)生2、3或更多層的多層片。通常需要特別的壓片法制備層制片。參見例如美國專利第5,213,738號，通過對其引用整體結(jié)合到本文中。
壓制包衣片是另一種形式的多層壓制片。這樣的片劑通過將預(yù)先壓成的片進料到制片機，并將另一種顆粒層壓制在預(yù)形成的片劑周圍制備，也稱為干包衣片。這些不含乳糖的氟西汀片劑具有所有壓制片劑的優(yōu)點，例如開槽(slottmg)、拼合(monogramming)、體內(nèi)崩解等，同時保留糖衣片遮蔽片核中藥物物質(zhì)的味道的屬性。壓制包衣片也可用來分隔不相容的藥物物質(zhì)。另外，它們可用來為片核提供腸溶包衣。例如在長效劑型設(shè)計中，可采用兩種類型的不含乳糖氟西汀片(即層制片和壓制包衣片)。
不含乳糖、非吸濕性或無水氟西汀長效片劑可包括所配制的以在一定時間內(nèi)提供藥物的方式釋放藥物物質(zhì)的壓制片劑。有許多片劑類型，包括延遲作用片劑，該片劑其中給藥后一定時間間隔內(nèi)阻止藥物物質(zhì)釋放或直到存在一定生理條件時才釋放藥物物質(zhì)?？尚纬芍貜?fù)作用的片劑，它周期性釋放全部劑量藥物物質(zhì)到胃腸液中的延長釋放片劑。同樣，也可形成持續(xù)遞增釋放所含藥物物質(zhì)到胃腸液中。
選擇制備方法及加入本發(fā)明的不含乳糖、非吸濕性或無水片劑中的添加劑，以便賦予片劑配方以理想的物理特性，從而可快速壓制片劑。在壓制后，所述片劑優(yōu)選具有許多另外的屬性，如受制備方法及存在于片劑配方中的添加劑影響的外觀、硬度、體內(nèi)崩解能力及均勻性。
所有壓片設(shè)備中的基本裝置包括一個下位沖頭和上位沖頭，所述下位沖頭從底部適配到壓模中，所述上位沖頭總體上具有與下位沖頭相同的形狀和尺寸，上位沖頭在制片材料充滿壓模腔后從上部進入壓模腔。對沖頭施加壓力從而制成片劑。然后，從壓模中排除藥片。根據(jù)填充于壓模腔物質(zhì)的體積確定片劑的重量。
不含乳糖、非吸濕性或無水氟西汀片劑或制片劑型顆粒自由流入壓模腔的能力在保證均勻填充中是重要的。顆粒流動性對所述顆粒由供應(yīng)源或進料斗持續(xù)移動也是重要的。另外，如果所述制片顆粒不具有粘附特性，則壓制后所述藥片將破碎及在裝卸時散開。甚至進一步，因為所述沖頭必須在壓模腔中自由移動，而且所述藥片必須容易從沖頭表面驅(qū)除，所以所述制片材料必須具有一定程度的潤滑作用，以使摩擦力最小化以及容許取出壓成的藥片?？杉尤氤闪┮源龠M成粒。所用成粒劑的量隨制劑類型及給藥方式而不同，本領(lǐng)域技術(shù)人員容易確定。通常在藥用制劑中使用約5-15％(重量)成粒劑。
另外，注意在其整個適用期間，在正常裝卸及保藏條件下保持穩(wěn)定片劑及其其它劑型的最初大小、形狀、重量及顏色。因此，例如在容器底部存在過量粉末或固體顆粒、藥片表面存在裂縫或碎屑、或在藥片表面或容器壁上出現(xiàn)結(jié)晶均表明未包衣藥片存在物理不穩(wěn)定性。所以，應(yīng)該利用溫和、均勻而重復(fù)地振搖及翻滾藥片的作用，以保證藥片具有足夠的物理穩(wěn)定性?？捎檬惺塾捕葴y試器檢測藥片硬度。另外，活性成分的體外效用應(yīng)該不隨時間明顯改變。
也可用本領(lǐng)域熟知的常規(guī)方法(參見例如Ebert,Pharm.Tech.,1(5):44-50(1977))，以軟彈性明膠膠囊單位劑型配制本發(fā)明的不含乳糖藥用組合物。軟彈性明膠膠囊具有軟、球形、較硬明膠膠囊略厚的明膠殼，其中通過加入甘油、山梨醇或類似的多元醇增塑明膠?？赏ㄟ^改變明膠類型及增塑劑和水的量而改變膠囊殼硬度。軟明膠殼可含有防腐劑(例如對羥基苯甲酸甲酯和對羥基苯甲酸丙酯及山梨酸)，以防止真菌生長?；钚猿煞挚扇芙饣驊腋∮谝后w媒介或載體如植物油或礦物油、二醇類如聚乙二醇及丙二醇、甘油三酯、表面活性劑如聚山梨醇酯、或它們的組合。
本發(fā)明藥用組合物的片劑及其它劑型如錠劑、膠囊劑、丸劑及顆粒劑，可任選刻痕或制成包衣及加殼如藥物配制領(lǐng)域周知的腸溶包衣及其它包衣。
也可以配制本發(fā)明的藥用組合物以緩釋或控釋活性成分，其中使用例如提供所需要釋放類型的不同比例的羥丙基甲基纖維素、其它聚合物基質(zhì)、脂質(zhì)體和/或微球體。
除非另有說明，本文所述所有百分率均為以具體劑型的所有組分的總重量為基礎(chǔ)的重量百分比。
可將氟西汀和藥學(xué)上相容量的一種或多種藥學(xué)上相容的賦形劑組合，配制不含乳糖的氟西汀制劑如錠劑、片劑或膠囊劑，以獲得含有約1mg-200mg氟西汀、優(yōu)選含有約2mg-80mg氟西汀的單位劑量氟西汀制劑。例如用本領(lǐng)域周知的方法包括濕法制粒法、干法制粒法或壓模法，可形成片劑、錠劑、膠囊劑制劑?？墒褂帽绢I(lǐng)域周知的形成片劑、錠劑及膠囊劑的其它方法。然而對于片劑和錠劑制劑優(yōu)選壓模法。對于膠囊劑，優(yōu)選硬明膠膠囊殼，用氟西汀和一種或多種賦形劑填充。
STARCH 1500是Colorcon Ltd.生產(chǎn)的預(yù)膠凝淀粉，其推薦使用量為不超過75％(重量)。另外，當(dāng)硬脂酸鎂和STARCH 1500用作潤滑劑時，應(yīng)該使用不大于0.25％(重量)的硬脂酸鎂，因為這可能對溶出作用具有不利影響。對于水溶性較低的化合物如氟西汀而言，對STARCH 1500和硬脂酸鎂大于0.25％(重量)的制劑的溶出作用的這種不利影響特別重要。
已對本發(fā)明進行了描述，以下實施例用來說明根據(jù)現(xiàn)在要求保護的本發(fā)明的優(yōu)選實施方案。應(yīng)該知道的是，所述實施例是說明性的，而不是限制所附權(quán)利要求書的范圍或廣度。
實施例1硬明膠膠囊單位劑型
將所述活性成分過篩，并與所列賦形劑混合。用合適的機器和本領(lǐng)域周知的方法將混合物裝入大小合適的兩半硬明膠膠囊中。參見Remington’s Pharmaceutical Sciences，第16或18版，每個通過對其引用整體結(jié)合到本文中。通過改變填充的重量以及必要時改變膠囊大小至合適，從而可制備其它劑量?？尚纬扇魏紊鲜龅姆€(wěn)定、不含乳糖的硬明膠膠囊制劑。
實施例2壓制片劑配方
通過合適的篩將所述活性成分過篩，并與非乳糖賦形劑混合直至形成均勻的混合物。過篩所述干混合物，并與硬脂酸鎂混合。然后將所得的粉型混合物壓制成需要形狀和大小的藥片。通過改變活性成分(例如氟西汀)與賦形劑的比例或改變藥片的重量，可制備其它規(guī)格的片劑。
實施例3濕法制粒
通過合適的篩將所述活性成分過篩，并與非乳糖賦形劑(除一半的交聯(lián)羧甲基纖維素(或羧甲基淀粉鈉)和所有微晶纖維素以外)混合直至形成均勻的混合物。加入適量體積的水，并將所述粉制粒。干燥后，將顆粒過篩并與微晶纖維素、其余的交聯(lián)羧甲基纖維素或羧甲基淀粉鈉混合，以及僅簡單地與硬脂酸鎂混合。然后將所得的自由流動粉壓制成需要形狀和大小的藥片。通過改變活性成分(例如氟西汀)與賦形劑的比例或改變藥片的重量，可制備其它規(guī)格的片劑。
實施例4直接壓片法
通過合適的篩將所述活性成分過篩，并與非乳糖賦形劑(除硬脂酸鎂以外)混合直至形成均勻的混合物。將該干混合物過篩，并簡單地與硬脂酸鎂混合。然后將所得的混合物粉壓制成需要形狀和大小的藥片。通過改變活性成分(例如氟西汀)與賦形劑的比例或改變藥片的重量，可制備其它規(guī)格的片劑。
盡管根據(jù)具體實施方案已對本發(fā)明進行了描述，但是在不偏離權(quán)利要求書所定義的本發(fā)明宗旨和范圍的情況下進行的各種改變和改進，對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言是顯而易見的。
權(quán)利要求
1．一種不含乳糖的藥用組合物，它含有氟西汀的光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽以及至少一種藥學(xué)上可接受的非乳糖賦形劑。
2．一種固體藥用組合物，它含有氟西汀的光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述賦形劑不是乳糖。
3．權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的非乳糖賦形劑是粘合劑、填充劑或其混合物。
4．權(quán)利要求2的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑是粘合劑、填充劑或其混合物。
5．權(quán)利要求3或4的組合物，其中所述粘合劑是淀粉。
6．權(quán)利要求3或4的組合物，其中所述粘合劑是纖維素。
7．權(quán)利要求5的組合物，其中所述淀粉選自玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、預(yù)膠凝淀粉和它們的混合物。
8．權(quán)利要求6的組合物，其中所述纖維素選自乙基纖維素纖維素乙酸酯、羧甲基纖維素鈣、羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素和它們的混合物。
9．權(quán)利要求3或4的組合物，它還含有潤滑劑、崩解劑或它們的混合物。
10．權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述氟西汀對映體為(R)-氟西汀。
11．權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述氟西汀對映體為(S)-氟西汀。
12．權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述藥用組合物基本上不含所有單糖或雙糖。
13．一種不含乳糖的化學(xué)穩(wěn)定壓制片劑，它含有外消旋氟西汀、氟西汀的光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
14．一種不含乳糖的化學(xué)穩(wěn)定壓制片劑，它含有約1％至約50％(重量)外消旋氟西汀、氟西汀的光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和約99％至約50％(重量)的至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
15．權(quán)利要求13或14的壓制片劑，其中所述片劑不含有崩解劑。
16．權(quán)利要求13或14的壓制片劑，其中所述片劑當(dāng)進行溶出試驗時在少于3分鐘的時間內(nèi)不能溶解。
17．權(quán)利要求13或14的組合物，其中所述氟西汀含量為約1-200mg。
18．權(quán)利要求17的組合物，其中所述氟西汀含量為約2-100mg。
19．權(quán)利要求13或14的組合物，其中所述氟西汀對映體為光學(xué)純(R)-氟西汀。
20．權(quán)利要求13或14的組合物，其中所述氟西汀對映體為光學(xué)純(S)-氟西汀。
21．一種固體壓制片劑，其基本組成為外消旋氟西汀、光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和微晶纖維素和預(yù)膠凝淀粉。
22．權(quán)利要求13或13的固體藥用組合物，其中所述壓制片劑是無菌、無水和非吸濕性的。
23．一種無水固體藥用組合物，它含有外消旋氟西汀、外消旋氟西汀的光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑。
24．權(quán)利要求23的組合物，其中所述組合物不含乳糖。
25．權(quán)利要求23或24的組合物，其中所述組合物為壓制片劑。
26．權(quán)利要求23或24的組合物，其中所述氟西汀對映體為光學(xué)純(R)-氟西汀。
27．權(quán)利要求23或24的組合物，其中所述氟西汀對映體為光學(xué)純(S)-氟西汀。
28．權(quán)利要求23或24的組合物，其中所述組合物是非吸濕性的。
29．權(quán)利要求1、13、14、21、23或24的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的鹽是鹽酸鹽。
30．一種穩(wěn)定的固體藥用單位劑型，它含有外消旋氟西汀、外消旋氟西汀的光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑，其中所述劑型不是膠囊劑或凝膠膠囊劑。
31．權(quán)利要求30的單位劑型，其中所述氟西汀對映體是光學(xué)純(R)-氟西汀。
32．權(quán)利要求30的單位劑型，其中所述氟西汀對映體是光學(xué)純(S)-氟西汀。
33．基本上不含乳糖的固體壓制片劑，它含有氟西汀的光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的非乳糖賦形劑。
34．基本上不含乳糖的崩解片劑，它含有氟西汀的光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽和至少一種藥學(xué)上可接受的非乳糖賦形劑。
35．治療哺乳動物抑郁癥的方法，它包括經(jīng)口給予所述哺乳動物治療有效量的權(quán)利要求1、2、13、14、21、23、24、30、33或34的組合物。
全文摘要
有效抗抑郁劑氟西汀及其對映體和鹽在化學(xué)和物理學(xué)上穩(wěn)定的藥用制劑。
文檔編號A61K47/36GK1303280SQ99806619
公開日2001年7月11日 申請日期1999年3月25日 優(yōu)先權(quán)日1998年3月27日
發(fā)明者M·P·雷德蒙, H·T·布特勒, S·A·瓦爾德 申請人:塞普拉科有限公司