專利名稱：氟西汀腸溶片的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。具體涉及含鹽酸氟西汀的普通腸溶制劑及其制備方法。
背景技術(shù)：
氟西汀，即N-甲基-3-(對-三氟甲基苯氧基)-3-苯基丙胺，為一種抗抑郁藥。該藥物公開于例如美國專利4314081和4626549，所述氟西汀的抗抑郁作用為抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)對5-HT的再攝取。適用于治療抑郁癥及其有關(guān)的焦慮癥狀；治療神經(jīng)性貪食及強迫觀念及行為紊亂。
目前國內(nèi)外氟西汀的藥物劑型有溶液劑、分散片、普通片、膠囊劑、緩釋膠囊劑等。Eli Lilly公司在美國申請了氟西汀緩釋膠囊專利(US 4847092)，該專利對骨架型緩釋抗抑郁膠囊劑進行保護；US5985322申請了氟西汀腸溶微丸的專利；Eli Lilly公司在中國申請了氟西汀腸溶微丸的專利(CN1285189，CN1200924)；Eli Lilly公司在中國申請了氟西汀藥物制劑(分散片)專利(CN1123142A)。
氟西汀有強烈的苦味及其他令人不愉快的味道，口服普通固體制劑影響患者味覺，在胃局部濃度過高刺激胃粘膜造成惡心、嘔吐等副作用，因此，臨床上氟西汀給藥的常用藥物劑型包括膠囊劑、普通片劑及最近才使用的溶液劑，都存在一系列限制及不利因素1.口服普通固體制劑——病人服用方面，受限因素為某些患者難以吞咽膠囊，特別是兒童和老人，實際上可能根本無法吞咽；——氟西汀強烈的苦味及其他令人不愉快的味道，患者難以接受；——氟西汀胃局部濃度過高刺激胃粘膜造成惡心、嘔吐等副作用；——用藥劑量方面，只有單劑量為可能。
2.服用鹽酸氟西汀溶液劑也有不利因素——活性成分劑量需要計算，通常不準確。
——糖尿病人用藥限制。
——兒童用藥易失控，有過量危險。
——用藥量復(fù)雜，限制了操作和運輸。
另外一方面，治療抑郁需有效劑量的氟西汀不斷持續(xù)地給藥(平均2～6個月)，因此當需長時間攝入時，膠囊劑、片劑或口服液給藥對患者的特殊感覺特征會產(chǎn)生不愉快現(xiàn)象，產(chǎn)生了病人能否接受的問題，可導(dǎo)致無法完成治療，這極大地降低了療效。因此，總體上講，現(xiàn)有氟西汀的給藥劑型不能完全滿足治療抑郁及其它相關(guān)疾病所需的一些要求。
關(guān)于腸溶制劑，目前在制備氟西汀的常規(guī)腸溶制劑中存在一些困難。具體地講，已發(fā)現(xiàn)氟西汀可與許多腸溶包衣反應(yīng)形成溶解緩慢甚至不溶的包衣。在其他藥物如度洛西汀，去甲替林，去甲丙咪嗪，舍曲林(sertraline)中也觀察到了與腸溶包衣的類似反應(yīng)。目前作為侯選的抗抑郁藥度洛西汀是(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-吩噻丙胺，通常以鹽酸鹽的形式使用。在美國專利5508276中要求了度洛西汀的腸溶包衣制劑，以防止該化合物在胃中發(fā)生酸降解。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是克服上述不足之處，提供臨床上需要的氟西汀新的腸溶劑型，可方便患者給藥，減少胃部刺激癥狀。
本發(fā)明提供了一處氟西汀腸溶片，該腸溶片含有氟西汀或其光學(xué)對映體或其酸加成鹽與藥學(xué)上可接受的腸溶包衣材料、稀釋劑和其它賦型劑。并適于制備腸溶片劑的藥物組合物。本發(fā)明的片劑含有(1)由氟西汀和一種或多種賦型劑組成的片芯


(2)含有HPMC、HPC、PVP、CAP中的一種或幾種與一種或多種賦型劑加PEG、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、DEP、硅油中的一種或多種致孔劑組成的胃溶衣層。
HPMC 3～10mgPEG 0.3～0.6mg滑石粉(100目) 0.6～1.5mg(3)含有丙烯酸樹脂、HPMCP、PAP、CAP中的一種或幾種與一種或多種賦形劑加PEG、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、DEP、硅油中的一種或多種致孔劑組成的腸溶包衣層。
丙烯酸樹脂15～45mgPEG 1.5～4.5mg滑石粉(100目) 2.5～9.5mg本發(fā)明涉及主藥與多種賦型劑用粘合劑一起制成顆粒狀而形成包含全部活性成分的顆粒；以顆粒壓制成的片芯包含顆粒、調(diào)味劑等可有可無的其他賦型劑；本發(fā)明還涉及普通薄膜衣層和腸溶衣層。
現(xiàn)在具體描述本發(fā)明的最優(yōu)選的實施方案，也涉及本發(fā)明其他優(yōu)選的組合物。以下將分別討論片劑的各種成分和包衣層，并同時討論添加各種成分逐步構(gòu)建氟西汀腸溶片劑的方法。
本發(fā)明的另一目的是提供了氟西汀腸溶片的制備方法，該方法包括以下步驟(1)將主藥與多種賦型劑混合，然后加粘合劑或潤濕劑制顆粒、干燥、整粒。
(2)將(1)與潤滑劑混合。
(3)將(2)在普通壓片機或高速壓片機上壓片，從而獲得硬度5～8kg的淺圓形或橢圓形片劑。
(4)將HPMC、PEG、滑石粉混勻，以水溶解成包衣液，給片劑包隔離層。
(5)將丙烯酸樹脂、PEG及滑石粉混勻，以水或乙醇溶解成腸溶衣液，給(4)包腸溶衣。
本發(fā)明通過增塑劑等改善衣層的光滑度和圓整度，增塑劑降低缺陷發(fā)生率。
薄膜衣的粗糙度隨所用包衣液的粘度增加而增加，與聚合物型號有關(guān)。本發(fā)明優(yōu)選HPMC E6～E15，優(yōu)選丙烯酸樹脂E30D或L100或L100-55，優(yōu)選PEG為增塑劑，臨界溫度30℃。聚合物包衣材料可在水或有機溶劑中的溶液或以粉末的形式作為包衣進行涂附，同時添加劑的加入使薄膜內(nèi)部應(yīng)力增加，薄膜衣彈性增加?；刍蛱妓徭V能降低薄膜衣缺陷的發(fā)生率。顆粒以薄片存在，平行于表面，使衣膜表面的皺縮受到限制。
本發(fā)明可使用消泡劑、懸浮劑、表面活性劑等改善片劑表面的光潔度，通?？梢允褂猛聹?80、十二烷基硫酸鈉等以及懸浮劑如CMC等。
通常在腸溶衣層中加入粉末狀賦型劑如滑石粉、單硬脂酸甘油酯或水合二氧化硅以增加層的厚度，使其堅固，減少靜電荷以降低顆粒粘力?？蓪⒑繛樽罱K產(chǎn)物的約1％至約15％上述固體加入腸溶聚合物混合物中，而腸溶聚合物本身含量通常為約5％至約30％，優(yōu)選10％至25％。
本發(fā)明提供了10mg或20mg氟西汀的腸溶片劑，其中20mg每天給藥一次，10mg可以根據(jù)病情調(diào)整給藥劑量或鞏固療效，尤其適于長期給藥一天一次。也可用1mg、5mg、15mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、60mg、或80mg氟西汀或其對映體或鹽配制單位劑型。所述劑型具有低服用頻率、副作用少的優(yōu)點，較氟西汀的已知劑型(膠囊劑、普通片劑和溶液劑)有一系列優(yōu)點，如下——適用于治療對服用固體劑型(膠囊)有困難患者；——適用于糖尿病抑郁癥患者，原因是不含蔗糖甜味劑；
——口服無苦味的特殊感覺，避免普通劑型帶來的不適感，患者可接受；——避免胃局部濃度過大，消除胃粘刺激引起的惡心、嘔吐等副作用，患者順應(yīng)性好；——穩(wěn)定性更好，所述腸溶衣有優(yōu)越的抗?jié)褡饔?，且其形狀、大小可將其裝入囊狀鋁塑板中，便于攜帶及服用，能確?；颊咄瓿芍委煵⑻岣忒熜?；——消除了口服溶液劑過量用藥的危險，使其更為安全，尤其適合于兒童或老年患者。
以下實施例說明了本發(fā)明具體的實施方式，所舉實施例使用淀粉、無水乳糖、LS-HPC、CMS-Na及HPMC(E6～E15)，德國RohmPharm的高粘度丙烯酸衍生物(由甲基丙烯酸和異丁烯酸甲酯的約7∶3的共聚物組成)Eudragit系列。
本發(fā)明的制劑可用于治療患有如下疾病的患者抑郁癥，非典型性抑郁癥，精神抑郁，亞綜合征性抑郁(subsyndromal)，激越性抑郁，運動阻抑性抑郁，與癌癥共病態(tài)的抑郁，精神病抑郁癥，內(nèi)因抑郁癥以及反應(yīng)性抑郁，糖尿病或心肌梗塞后并發(fā)的抑郁，更年期抑郁，神經(jīng)性易餓癥，強迫觀念和行為疾患或食欲過盛，神經(jīng)性厭食癥，酒精中毒，神經(jīng)性厭食，焦慮，恐慌癥，社交恐慌，食欲障礙，與經(jīng)前期綜合癥有關(guān)的情緒和/或食欲波動，與經(jīng)前期綜合癥有關(guān)的情緒抑郁和/或食糖癮，情緒波動，食欲波動，因尼古丁戒斷再犯趨向引起的波動，晝夜節(jié)律障礙，邊緣人格障礙，疑病，經(jīng)前期綜合癥后黃體期焦慮癥，拔毛癖，其他抗抑郁藥中斷后的癥狀，攻擊/間歇易怒癥，強迫性賭博，強迫性花費，強迫性性行為，應(yīng)用精神作用物質(zhì)所致神經(jīng)障礙，性交障礙，神經(jīng)分裂癥，早瀉或精神病學(xué)癥狀如緊張，焦慮，憤怒，被拒敏感以及缺乏智能或體能。
除上述含氟西汀作為活性成分的片劑外，還可將氟西汀與其他活性成份制備聯(lián)合給藥產(chǎn)品。
具體實施例方式
實施例1

制備方法1.將氟西汀鹽酸鹽、淀粉、乳糖、LS-HPC、CMS-Na等混合，加8％淀粉漿制粒、干燥、整粒。
2.將1獲得顆粒與硬脂酸鎂混合。
3.將2獲得的混合物在壓片機上壓片，從而獲得硬度5～8kg的圓形或橢圓形片劑。
4.將HPMC、PEG、滑石粉混勻，以水作溶媒制成胃溶包衣液，給3所得片劑包普通薄膜衣。
5.將丙烯酸樹脂、PEG及滑石粉混合，以水或乙醇作溶媒制成腸溶包衣液，給4所得的片劑包腸溶衣。
該實施例所述制備方法，顆粒流動性、可壓性令人滿意，壓片過程順利；包衣工藝可行，隔離層和腸溶衣層光滑、致密，韌性及強度均達要求。
所得片劑特征如下1.包衣前片重10mg規(guī)格85mg±5％，20mg規(guī)格170mg±5％。硬度5～8kg；2.片芯脆碎度＜0.5％；3.片芯崩解時限5min。
4.包衣后片重10mg規(guī)格102mg±5％，20mg規(guī)格204mg±5％。
5.符合中國藥典腸溶衣制劑的質(zhì)量標準要求。
實施例2

按照實施例1所述方法制備該產(chǎn)品。
實施例3

基本按照實施例1所用的方法制該產(chǎn)品，所不同的是該方法的規(guī)模放大，用1000片的原料進行制備。
本發(fā)明提供如下配方1.片芯1)規(guī)模10mg鹽酸氟西汀 11.18-11.32mg淀粉 20-30mg乳糖 20-40mg羥丙基纖維素 8-15mg羥甲基淀粉 2-8mg8％淀粉漿適量硬脂酸鎂 0.5-1.5mg2)規(guī)模20mg鹽酸氟西汀 22.36-22.64mg淀粉 40-60mg乳糖 40-80mg羥丙基纖維素 16-30mg羥甲基淀粉 4-16mg8％淀粉漿適量硬脂酸鎂 1-3mg2.普通薄膜包衣隔離層HPMC 3～10mgPEG 0.3～0.6mg滑石粉(100目)0.6～1.5mg3.腸溶包衣層丙烯酸樹脂 15～45mgPEG1500 1.5～4.5mg滑石粉(100目)2.5～9.5mg根據(jù)上述實例制備片劑，按中國藥典2000版所述腸溶片劑質(zhì)量標準進行質(zhì)量控制，并按穩(wěn)定性試驗原則進行穩(wěn)定性考察，結(jié)果表明，片劑穩(wěn)定性良好。
實驗還表明，所述片劑在胃液中2小時內(nèi)片形完好，接觸到小腸的一般條件時，可迅速釋放所含氟西汀。按中國藥典2000版，100轉(zhuǎn)的漿葉法，在750ml水中于37℃±0.5℃和pH＝1.2的條件下進行體外溶出試驗，2小時釋放度≤10％；2小時之后加入pH＝12.5的250mlNa3PO4水溶液，以獲得pH＝6.8的緩沖液，45min釋放度≥75％。
權(quán)利要求
1.一種氟西汀腸溶片，其特征在于該藥物組合物含有氟西汀及其光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽與藥學(xué)上可接受的腸溶衣包衣材料稀釋劑和賦型劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟西汀腸溶片，其特片在于該藥物組合物含有0.1％至30％氟西汀及其氟西汀及其光學(xué)純對映體或其藥學(xué)上可接受的鹽。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟西汀腸溶片，其特征在于其中所述腸溶衣材料為丙烯酸樹脂、HPMCP、PAP或CAP中的一種或幾種。腸溶衣的量為片重的5～30％。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟西汀腸溶片，其特征在于其中所述稀釋劑為低取代羥丙基纖維素、乳糖、干流淀粉中的一種或幾種。
5.權(quán)利要求1的所述的氟西汀腸溶片，其特征在于該腸溶片含有10mg或20mg氟西汀兩種規(guī)格。由氟西汀和一種或多種賦形劑組成的片芯片芯10mg鹽酸氟西汀 11.18-11.32mg淀 粉 20-30mg乳 糖 20-40mg羥丙基纖維素 8-15mg羥甲基淀粉 2-8mg8％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 0.5-1.5mg片芯20mg鹽酸氟西汀22.36-22.64mg淀 粉40-60mg乳 糖40-80mg羥丙基纖維素 16-30mg羥甲基淀粉4-16mg8％淀粉漿 適量硬脂酸鎂 1-3mg
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟西汀腸溶片，其特片在于其中所述的腸溶包衣材料含有HPMC、PVP、AEA、HPC中的一種或幾種與一種或多種賦形劑加致孔劑組成的普通薄膜包衣隔離層。HPMC 3～10mgPEG 0.3～0.6mg滑石粉(100目)0.6～1.5mg
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟西汀腸溶片，其特片在于其中所述的腸溶包衣材料含有含有丙烯酸樹脂、HPMCP、PAP、CAP中的一種或幾種與一種或多種賦形劑加PEG、檸檬酸三乙酯、甘油三醋酸酯、DEP、硅油中的一種或多種致孔劑組成的腸溶包衣層。丙烯酸樹脂 15～45mgPEG 1.5～4.5mg滑石粉(100目)2.5～9.5mg
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氟西汀腸溶片，其特片在于其中所述的稀釋劑為低取代羥丙基纖維素、乳糖或干流淀粉，占片劑總重量的20～50％；賦型劑為消泡劑、懸浮劑和表面活性劑。
9.一種如權(quán)利要求6所述的氟西汀腸溶片的制備方法，其特征在于該方法包括下列步驟(1)將主藥與多種賦形劑組合，然后加粘合劑制顆粒、干燥、整粒；(2)將(1)的顆粒與潤滑劑混合；(3)將(2)用普通壓片機或高速壓片機壓片，獲得硬度5～8kg的淺圓形或橢圓形片劑；(4)將胃溶HPMC、PEG、滑石粉混合，用水溶解后，給片劑包隔離胃溶衣，其重量占片劑總重量的5～10％；(5)將丙烯酸樹脂、PEG及滑石粉混合，以水或乙醇溶解為腸溶衣液，給片劑包腸溶衣，其重量占片劑總重量的5～30％。
全文摘要
本發(fā)明屬藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明提供了一種抗抑郁藥氟西汀的腸溶制劑。該制劑為普通片芯包裹腸溶衣形式。其中隔離層含有HPMC、PVP、AEA、HPC中的一種或幾種，腸溶衣層含有丙烯酸樹脂、HPMCP、PAP、CAP等中的一種或幾種。本發(fā)明的制劑，使活性成分在小腸釋放，克服了氟西汀普通膠囊劑、片劑及口服液的味覺不適及胃粘膜刺激副作用，并且一天一次給藥，便于服用。
文檔編號A61K31/137GK1541644SQ0311666
公開日2004年11月3日 申請日期2003年4月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月29日
發(fā)明者范新華, 葛紀龍, 楊明媚, 黃星輝, 張麗紅, 屠永銳 申請人:常州市第四制藥廠有限公司