專利名稱：丙烯基頭孢茵素衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通式Ⅰ的頭孢菌素衍生物 其中R是分子量不超過400的有機(jī)殘基，經(jīng)由碳與相鄰的硫原子鍵合且由碳、氫和任選的氧、硫、氮和/或鹵原子組成；R1是氫、低級(jí)烷基或苯基；A是仲、叔或季氮原子，直接鍵合在丙烯基上且被分子量不超過400且由碳、氫和任選的氧、硫、氮和/或鹵原子組成的有機(jī)殘基取代，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式Ⅰ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
該式Ⅰ化合物可用于傳染病的治療，它們具有有效的和廣泛的抗菌活性；尤其是抗革蘭氏陽(yáng)性生物，例如甲氧西林-敏感性(MSSA)和甲氧西林-耐受性(MRSA)葡萄球菌屬、腸球菌屬和肺炎球菌屬。
上述式Ⅰ化合物中，3位取代基可以是E-型 或Z-型 一般優(yōu)選的是3位取代基是E-型的式Ⅰ化合物。
其中R1是低級(jí)烷基或苯基的式Ⅰ化合物中，R1連接在可以具有(R)或(S)構(gòu)型的不對(duì)稱碳原子上(R)構(gòu)型
(S)構(gòu)型 一般，S-型是優(yōu)選的。
一小類本發(fā)明化合物由通式Ⅱ化合物組成 其中R0是低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R7取代，R7代表鹵素低級(jí)環(huán)烷基萘基任選被取代的苯基或雜環(huán)基任選被取代的酰基任選被醚化或?；牧u基任選被酰化的氨基(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)環(huán)烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級(jí)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；图?jí)烷基磺酰基、苯基磺?；杌呋?、(低級(jí)烷基)脒基、(二低級(jí)烷基)脒基、胍基、(低級(jí)烷基)胍基、(二低級(jí)烷基)胍基；或者R0是苯基、萘基或雜環(huán)基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R8取代，R8代表鹵素任選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)環(huán)烷基任選被取代的苯基或雜環(huán)基任選被取代的?；芜x被醚化或?；牧u基任選被?；陌被?低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)環(huán)烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級(jí)烷基亞磺?；?、苯基磺酰基任選被酰胺化的磺?；图?jí)烷基磺?；?、苯基磺?；杌籄0是通式Ⅲ的季氮?dú)埢?其中R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基烷基或飽和的雜環(huán)基；或者R2和R3與N原子一起代表飽和或部分不飽和的5至8元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，R4同上或者可以代表與由R2和R3代表的雜環(huán)連接的1-2-、1-3-或1-4-亞烷基或亞乙烯基橋；或者R2、R3和R4與N原子一起代表芳族5或6元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子；或者A0是通式Ⅳ的仲或叔氮?dú)埢?其中R5和R6可以是相同或不同的，各自是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基烷基或雜環(huán)基，或者R5是氫；或者R5和R6與N原子一起代表飽和或部分不飽和或芳族5或6元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，其中，若R2、R3、R4、R5和/或R6代表烷基，則該基團(tuán)任選地被氨基甲酰氧基或一個(gè)或多個(gè)取代基R7取代，R7具有上述含義；若R2、R3和R4以及R5和R6代表雜環(huán)基或一起形成如上所定義的雜環(huán)的一部分，則該雜環(huán)基/雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R8取代，其中R8具有上述含義；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式Ⅱ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
各小類式Ⅱ化合物如下下列通式化合物 其中R0和R1是如上所定義的，R20、R30和R40可以是相同或不同的，各自是烷基(任選地被R7取代，同上面的R2、R3和R4)、環(huán)烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環(huán)基(任選地被R8取代，同上面的R2、R3和R4)； 其中R0和R1是如上所定義的，Q1是飽和或部分不飽和的5至8元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同上面的R2和R3)，R41是烷基(任選地被R7取代，同上面的R4)、環(huán)烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環(huán)基，或者可以代表與雜環(huán)連接的1-2-、1-3-或1-4-亞烷基或亞乙烯基橋；
其中R0和R1是如上所定義的，Q2是芳族5或6元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同上面的R2、R3和R4)； 其中R0和R1是如上所定義的，R50和R60可以是相同或不同的，各自是烷基(任選地被R7取代，同上面的R5和R6)、環(huán)烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環(huán)基(任選地被R8取代，同上面的R5和R6)，或者R50是氫； 其中R0和R1是如上所定義的，Q3是飽和或部分不飽和或芳族5或6元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同上面的R2和R6)，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式ⅡA-ⅡE化合物和它們的酯和鹽的水合物。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“鹵素”或“鹵代”除非另有指定，指的是所有四種形式，也就是氯或氯代；溴或溴代；碘或碘代；氟或氟代。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“烷基”和“低級(jí)烷基”指的是具有1至8個(gè)、優(yōu)選為1至4個(gè)碳原子的直鏈和支鏈飽和烴基，例如甲基、乙基、正丙基、異丙基、叔丁基等。
術(shù)語(yǔ)“取代的低級(jí)烷基”指如上所定義的“低級(jí)烷基”部分被例如鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基、氨基甲酰基等取代，例如羧甲基、氨基甲酰甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、2-氯乙基、2-羥乙基、甲氧甲基、甲氨基甲基、二甲氨基乙基等。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷氧基”指的是直鏈或支鏈烴氧基，其中“烷基”部分是如上所定義的低級(jí)烷基。實(shí)例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基等?！巴榛辈糠挚梢匀缟纤x是被取代的。
本文所用的“鏈烯基”和“低級(jí)鏈烯基”指的是未取代或取代的烴鏈基團(tuán)，具有2至8個(gè)、優(yōu)選為2至4個(gè)碳原子，并且具有至少一個(gè)烯屬雙鍵，例如烯丙基、乙烯基、2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基。
“鏈烯基烷基”和“低級(jí)鏈烯基烷基”的表達(dá)方式用于表示所述基團(tuán)的雙鍵不與第一個(gè)碳原子連接(例如乙烯基和1-丙烯基)，但是這些基團(tuán)限于在2-、3-和其他位置上具有不飽和度的基團(tuán)。不言而喻的是，“低級(jí)鏈烯基烷基”指的是含有至多8個(gè)(含8個(gè))碳原子的基團(tuán)，例如2-丙烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基。
術(shù)語(yǔ)“取代的低級(jí)鏈烯基”指如上所定義的低級(jí)鏈烯基部分、優(yōu)選為乙烯基，同“取代的低級(jí)烷基”一樣被取代，但是優(yōu)選地被氰基或羧基取代，該取代基可以被氨基、低級(jí)烷基氨基、(二低級(jí)烷基)氨基或天然α-氨基酸的氨基酰胺化，該氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
術(shù)語(yǔ)“環(huán)烷基”或“低級(jí)環(huán)烷基”指3-7元飽和碳環(huán)部分，例如環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)己基等。
術(shù)語(yǔ)“取代的低級(jí)環(huán)烷基”指如上所定義的低級(jí)環(huán)烷基部分被例如低級(jí)烷基、鹵素、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基等取代，例如3-羥基環(huán)丁基、4-甲基環(huán)己基或3,4-二甲氧基環(huán)戊基。
單獨(dú)的“?；被蚺c其他基團(tuán)結(jié)合-例如在“酰氨基”中-優(yōu)選地從羧酸衍生而來(lái)，因此例如為低級(jí)鏈烷?；?，如甲?；?、乙?；?、丙?；惗□；?、新戊?；坏图?jí)環(huán)烷?；?，如環(huán)丙基羰基；苯甲?；?。
術(shù)語(yǔ)“芳基”指通過消去一個(gè)氫原子從芳烴衍生而來(lái)的基團(tuán)，可以是取代或未取代的。芳烴可以是單核的或多核的。芳基的實(shí)例包括苯基、萘基、蒽基、菲基等。芳基可以具有至少一個(gè)取代基，例如選自鹵素、羥基、氰基、羧基、硝基、氨基、二甲氨基、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、氨基甲酰基，因此例如甲苯基、二甲苯基、2,4,6-三甲苯基、枯烯基、2,4-二氟苯基、4-羧基苯基、4-硝基苯基、4-二甲氨基苯基、4-甲氧基苯基、2,4,5-三氯苯基和6-羧基-2-萘基。
本文所用的術(shù)語(yǔ)“低級(jí)烷基氨基”和“二低級(jí)烷基氨基”指的是一和二烷基氨基殘基，其中低級(jí)烷基是如上所定義的，例如甲氨基、2-乙氨基、N-甲氨基、N-乙氨基、N,N-二甲氨基、N,N-二乙氨基等。術(shù)語(yǔ)(低級(jí)烷基)脒基、(二低級(jí)烷基)脒基、(低級(jí)烷基)胍基、(二低級(jí)烷基)胍基按類似方式加以定義。
本文所用的“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”指的是不飽和或飽和的、未取代或取代的4-、5-、6-或7-元雜環(huán)，含有至少一個(gè)選自氧、氮或硫的雜原子。雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于例如下列基團(tuán)氮雜環(huán)丁烷基、吡啶基、吡嗪基、哌啶基、嗎啉基、嘧啶基、哌嗪基、吡咯烷基、噠嗪基、吡唑基、三嗪基、咪唑基、噻唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1H-四唑基、2H-四唑基、呋喃基、1H-氮雜基、噻吩基、異噁唑基、異噻唑基、噁唑烷基等。雜環(huán)的取代基例如包括任選羥基取代的低級(jí)烷基，如甲基、乙基、丙基、羥丙基等；低級(jí)烷氧基，如甲氧基、乙氧基等；鹵素，如氟、氯、溴等；鹵素取代的烷基，如三氟甲基、三氯乙基等；氨基、巰基、羥基、氨基甲?；螋然＿M(jìn)一步的取代基是氧代，例如2-氧代噁唑烷-3-基、1,1-二氧代四氫噻吩-3-基。取代的雜環(huán)的進(jìn)一步實(shí)例是6-甲氧基吡啶-3-基、5-甲基異噁唑-3-基、2-甲基吡啶基、3-羥基吡啶基、4-[4-(3-羥丙基)]吡啶基、1-甲基吡咯烷基、4-甲基嗎啉基和4-乙氧羰基-5-甲基噻唑基。
術(shù)語(yǔ)“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”也可以指“稠合雜環(huán)”。上文所用“稠合雜環(huán)”的表達(dá)方式指這樣一個(gè)雜環(huán)體系，它例如與第二個(gè)碳環(huán)或雜環(huán)的5或6元飽和或不飽和環(huán)稠合，形成二環(huán)的飽和、部分不飽和或芳族環(huán)體系，含有至少1個(gè)選自氧、氮和硫的雜原子。稠合雜環(huán)的實(shí)例包括但不限于例如下列基團(tuán)1-喹啉基、2-喹啉基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、1-奎寧環(huán)基(1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)、3-羥基奎寧環(huán)基、脫氫奎寧環(huán)基、1,5-二氮雜雙環(huán)[3.3.0]辛基、1,4-二氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛基(4-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)、4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基、1-氮雜-5-甲基-4,6-二氧雜雙環(huán)[3.3.1]壬基、2,3,4,6,7,8,9,10-八氫-嘧啶并[1,2-a]氮雜-1-基等。上式ⅡB和ⅡC中Q1和Q2下的雜環(huán)是四價(jià)的，也就是說(shuō)上述雜環(huán)實(shí)例也適用于它們的四價(jià)形式，例如1-甲基吡咯烷-1-鎓(式ⅡB中)、吡啶-1-鎓(式ⅡC中)。
術(shù)語(yǔ)“取代的苯基”指被鹵素、任選被取代的低級(jí)烷基、任選被保護(hù)的羥基、氰基、羥基或氨基甲?；弧⒍蛉〈谋交?。
對(duì)于式Ⅰ化合物的易于水解的酯的理解是這樣的式Ⅰ化合物，其中的羧基(例如2-羧基)以易于水解的酯基形式存在。這樣的酯可以是常規(guī)類型，例如低級(jí)鏈烷酰氧基-烷基酯(如乙酰氧基甲基、新戊酰氧基甲基、1-乙酰氧基乙基和1-新戊酰氧基乙基酯)、低級(jí)烷氧羰基氧基烷基酯(如甲氧羰基氧基甲基、1-乙氧羰基氧基乙基和1-異丙氧羰基氧基乙基酯)、內(nèi)酯(如2-苯并[c]呋喃酮基和硫代2-苯并[c]呋喃酮基酯)、低級(jí)烷氧基甲基酯(如甲氧基甲基酯)和低級(jí)鏈烷酰氨基甲基酯(如乙酰氨基甲基酯)。也可以使用其他酯(例如芐基和氰甲基酯)。酯的其他實(shí)例如下(2,2-二甲基-1-氧代丙氧基)甲基酯、2-[(2-甲基丙氧基)羰基]-2-戊烯基酯、1-[[(1-甲基乙氧基)羰基]氧基]乙基酯、(5-甲基-2-氧代-1,3-二氧雜環(huán)戊烯-4-基)甲基酯、1-[[(環(huán)己氧基)羰基]氧基]乙基酯和3,3-二甲基-2-氧代丁基酯。將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的是，本發(fā)明化合物的易于水解的酯可以在化合物的游離羧基上形成。
可用于本發(fā)明的藥學(xué)上可接受的鹽包括從金屬衍生而來(lái)的堿加成鹽、從有機(jī)堿衍生而來(lái)的銨鹽或季銨鹽、或優(yōu)選從無(wú)機(jī)或有機(jī)酸衍生而來(lái)的酸加成鹽。優(yōu)選的金屬鹽的實(shí)例是從堿金屬衍生而來(lái)的那些，例如鈉。從有機(jī)堿衍生而來(lái)的季銨鹽的實(shí)例包括四甲銨、四乙銨等。這些從胺衍生而來(lái)的鹽包括與N-乙基哌啶、普魯卡因、二芐胺、N,N’-二芐基乙二胺、烷基胺或二烷基胺所形成的鹽，以及與氨基酸所形成的鹽，例如精氨酸或賴氨酸的鹽。尤其優(yōu)選的是鹽酸鹽、氯化物、硫酸鹽、磷酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽和內(nèi)鹽。
式Ⅰ化合物以及它們的鹽和易于水解的酯可以是水合的。水合作用可以在生產(chǎn)過程中進(jìn)行，或者由于最初無(wú)水產(chǎn)物的吸濕性而可以是逐漸發(fā)生的。
術(shù)語(yǔ)“氨基保護(hù)基團(tuán)”指的是常用于取代氨基的酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。這樣的基團(tuán)的實(shí)例描述在Green,T.《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，第7章，John Wiley and Sons,Ⅰnc.(1981),pp.218-287，引用在此作為參考文獻(xiàn)。這些實(shí)例包括氨基甲酸酯，例如芴甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、芐基。進(jìn)一步的保護(hù)基團(tuán)是3,5-二甲氧基芐基、對(duì)硝基芐基、二苯甲基、三苯甲基、芐基、甲?；⒁阴；⒈揭阴；⑷阴；⒙纫阴；蚇-鄰苯二甲酰、N-三甲基硅烷基、N-苯磺酰、N-甲苯磺酰、N-對(duì)甲基芐基磺酰的環(huán)狀亞胺。優(yōu)選的是BOC(叔丁氧羰基，別名(1,1-二甲基乙氧基)羰基)、芐氧羰基和烯丙氧羰基。
術(shù)語(yǔ)“羧酸保護(hù)基團(tuán)”指的是常用于取代羧酸的酸性質(zhì)子的保護(hù)基團(tuán)。這樣的基團(tuán)的實(shí)例描述在Green，T.《有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)》，第5章，pp.152-192(John Wiley and Sons,Inc.1981)，引用在此作為參考文獻(xiàn)。優(yōu)選地，這些實(shí)例包括甲氧基甲基、甲硫基甲基、2,2,2-三氯乙基、2-鹵代乙基、2-(三甲基硅烷基)乙基、叔丁基、烯丙基、芐基、三苯甲基(三苯甲游基)、二苯甲基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、三甲基硅烷基、三乙基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、異丙基二甲基硅烷基。優(yōu)選的是二苯甲基、叔丁基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基和烯丙基。
術(shù)語(yǔ)“羥基保護(hù)基團(tuán)”指的是本領(lǐng)域常用的保護(hù)基團(tuán)，例如三甲硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、三苯甲基、低級(jí)鏈烷?；?、乙?；?、四氫吡喃基、芐基、對(duì)硝基芐基或叔丁氧羰基。
式Ⅱ和ⅡA-ⅡE中R7和R8的更具體的實(shí)施方式如下當(dāng)R8是取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)環(huán)烷基時(shí)，它被羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基或1-3個(gè)鹵素取代。取代的低級(jí)鏈烯基優(yōu)選為乙烯基，優(yōu)選地被氰基或羧基取代，該取代基可以被氨基、低級(jí)烷基氨基、(二低級(jí)烷基)氨基或天然α-氨基酸的氨基酰胺化，氨基酸例如甘氨酸、丙氨酸或苯丙氨酸。
任選地存在于低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)環(huán)烷基R8上的羧基可以是酯化或酰胺化的，其方式與下列酯化和酰胺化的羧基R7或R8所述完全相同。優(yōu)選地，R8是酯化或酰胺化的羧甲基，例如乙氧羰基甲基、羥乙基氨基甲酰甲基、羥基乙氧基乙基氨基甲酰甲基。
當(dāng)R7或R8是取代的苯基時(shí)，其被1-3個(gè)鹵素、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基或氨基甲?；〈?。
當(dāng)R7或R8是任選被取代的雜環(huán)基時(shí)，其是飽和或不飽和的5至6元雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，任選地被羥基、鹵素、低級(jí)烷氧基、羧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氰基或氧代取代。
當(dāng)R7或R8是任選被取代的?；鶗r(shí)，它是低級(jí)鏈烷?；⒌图?jí)環(huán)烷?；虮郊柞；?，任選地被1-3個(gè)鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氨基甲?；被柞Ｑ趸?、氰基或苯基取代。
當(dāng)R7或R8是醚化的羥基時(shí)，其是低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷氧基或苯氧基，各自任選地被1-3個(gè)鹵素、氨基、羥基、甲氧基、氨基甲酰氧基、羧基或氨基甲酰基取代。
當(dāng)R7或R8是?；牧u基時(shí)，其是低級(jí)鏈烷酰氧基、苯甲酰氧基、雜環(huán)基-羰基氧基或低級(jí)烷氧羰基氧基，各自任選地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個(gè)鹵原子取代。
當(dāng)R7或R8是?；陌被鶗r(shí)，其是低級(jí)鏈烷酰氨基、低級(jí)環(huán)烷酰氨基、苯甲酰氨基、雜環(huán)基-羰基氨基或低級(jí)烷氧羰基氨基，各自任選地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基或1-3個(gè)鹵原子取代。
當(dāng)R7或R8是酯化的羧基時(shí)，其是低級(jí)烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、苯氧羰基、苯基-低級(jí)烷氧羰基，各自任選地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基或1-3個(gè)鹵原子取代。
當(dāng)R7或R8是酰胺化的羧基時(shí)，其是氨基甲酰基、低級(jí)烷基氨基甲?；?二低級(jí)烷基)氨基甲?；虻图?jí)環(huán)烷基氨基甲?；髯匀芜x地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基或1-3個(gè)鹵原子取代。
當(dāng)R8是取代的低級(jí)烷基氨基甲?；虻图?jí)環(huán)烷基氨基甲?；鶗r(shí)，它被羥基、低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、脒基、(低級(jí)烷基)脒基、(二低級(jí)烷基)脒基、胍基、(低級(jí)烷基)胍基、(二低級(jí)烷基)胍基或雜環(huán)基取代。上述“脒基”在其1-、2-或3-位進(jìn)行連接，“胍基”在其兩個(gè)可能的異構(gòu)位置之一進(jìn)行連接。
當(dāng)R7或R8是醚化的巰基時(shí)，其是低級(jí)烷硫基、低級(jí)環(huán)烷硫基或苯硫基，各自任選地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲?；被柞Ｑ趸?-3個(gè)鹵原子取代。
當(dāng)R7或R8是酰胺化的磺酰時(shí)，其是低級(jí)烷基-氨基磺?；虻图?jí)環(huán)烷基-氨基磺酰，各自任選地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲?；被柞Ｑ趸?-3個(gè)鹵原子取代。
式ⅡB、ⅡC和ⅡE中的環(huán)Q1、Q2和Q3可以是未取代的或者被一個(gè)或多個(gè)如上公開的取代基R8取代。
式Ⅰ、Ⅱ和ⅡA-ⅡE中R/R0的優(yōu)選實(shí)施方式如下任選被取代的苯基，例如苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基、4-羥甲基苯基或3,5-二甲基苯基；任選被取代的萘基，例如2-萘基、6-羧基-2-萘基；任選被取代的雜環(huán)基，例如2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基或4-吡啶基。
式、Ⅱ和ⅡA-ⅡE中A/A0的優(yōu)選實(shí)施方式如下下式基團(tuán) 其中R20、R30和R40是如上所定義的，例如A/A0是三甲銨或氨基甲酰甲基-二甲銨；或二甲基-(2-羥基烷基)銨、(2-羥基-1-羥甲基-乙基)二甲銨、雙-(2-羥乙基)甲基銨；或下式基團(tuán) 其中Q1和R41是如上所定義的，例如A/A0是1-甲基吡咯烷-1-鎓或4-甲基嗎啉-4-鎓；4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基或1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基；或下式基團(tuán) 其中Q2是如上所定義的，例如A/A0是吡啶-1-鎓、2-甲基吡啶-1-鎓、4-氨基甲?；拎?1-鎓或喹啉-1-鎓；下式基團(tuán) 其中R50和R60是如上所定義的，例如A/A0是二甲氨基或甲基環(huán)丙氨基；下式基團(tuán) 其中Q3是如上所定義的，例如A/A0是苯并咪唑-1-基、吡咯烷-1-基、4-羥基哌啶-1-基。
優(yōu)選的式Ⅰ化合物是(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羥基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯
(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-三甲銨-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯尤其優(yōu)選的式Ⅰ化合物是(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-7-[2-(2,4,5-三氯苯基硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羥基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[二甲基-(2-羥乙基)銨]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-羥丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[(2-羥基-1-羥甲基乙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-[(2-羥基-1-羥甲基乙基)二甲銨]丙烯基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[雙-(2-羥乙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(3,5-二甲基苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-氨基甲酰甲基-二甲銨]丙烯基]-7-[2-(6-羧基萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-(1-羧化甲基)-1,4-二氮鎓(diazonia)-雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯本發(fā)明化合物作為抗生素是有用的，具有有效的和廣泛的抗菌活性；尤其是抗革蘭氏陽(yáng)性生物，例如例如甲氧西林-敏感性(MSSA)和甲氧西林-耐受性(MRSA)葡萄球菌、腸球菌和肺炎球菌。
根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物可用作藥物，例如以藥物制劑的形式，含有它們或它們的鹽與藥物有機(jī)或無(wú)機(jī)惰性載體的混合物，適合于胃腸外或經(jīng)腸給藥，例如口服，載體例如水、明膠、阿拉伯膠、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、滑石、植物油、聚亞烷基二醇、凡士林等。藥物制劑可以以固體形式存在，例如片劑、錠劑、栓劑、膠囊劑；或以液體形式存在，例如溶液、懸浮液或乳劑。它們可以經(jīng)過滅菌處理和/或可以含有助劑，例如防腐劑、穩(wěn)定劑、潤(rùn)濕劑、乳化劑、改變滲透壓的鹽、麻醉劑或緩沖劑?？紤]它們胃腸外給藥以及經(jīng)腸給藥。
根據(jù)藥理學(xué)活性化合物的性質(zhì)，藥物制劑可以含有化合物，用于人和非人的哺乳動(dòng)物傳染病的預(yù)防和治療，通常，每日劑量為約10mg至約4000mg，尤其是約100mg至約3000mg，將為本領(lǐng)域普通技術(shù)人員所領(lǐng)會(huì)的是，劑量也將取決于哺乳動(dòng)物的年齡、身體條件和所預(yù)防或治療疾病的種類。每日劑量可以以單劑給藥，或者可以分為若干劑。平均單次劑量可以考慮50mg、100mg、250mg、500mg、1000mg和2000mg。
對(duì)本發(fā)明的代表性化合物進(jìn)行了試驗(yàn)。在Mueller Hinton瓊脂中利用瓊脂稀釋法由對(duì)一定微生物譜的最小抑制濃度測(cè)定體外活性，接種物=104CFU/斑。
下表顯示某些代表性式Ⅰ化合物抗一系列病原微生物的最小抑制濃度(MIC；μg/ml)。
此外已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，式Ⅰ化合物與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類的組合產(chǎn)生協(xié)同作用，進(jìn)一步提高了抗革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌的抗菌活性。因此，化合物Ⅰ可以任選地與β-內(nèi)酰胺酶抑制劑或碳青霉烯類聯(lián)合使用。
這樣一種組合的兩種組分比例可以從約1∶20至約20∶1不等。
例如，與碳青霉烯類抗生素-例如亞胺培南-或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑-例如(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸(以下稱為“化合物X”)-的組合增強(qiáng)了化合物Ⅰ抗革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌強(qiáng)耐藥性菌株的抗菌活性，例如金黃色葡萄球菌的甲氧西林-耐受性菌株。
下表中，亞胺培南和化合物X對(duì)代表性化合物Ⅰ抗金黃色葡萄球菌的甲氧西林-耐受性菌株(MRSA)的最小抑制濃度(MIC；μg/ml)的作用證實(shí)了這種協(xié)同作用。
*在Mueller-Hinton瓊脂上進(jìn)行瓊脂稀釋法，接種物105CFU/斑根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或易于水解的酯可以按照本發(fā)明加以制備，方法是(a)將式Ⅴ化合物或其酯或鹽
其中A是如上所定義的，
Rg是氫或硅烷基保護(hù)基團(tuán)；用通式Ⅵ羧酸或其反應(yīng)性衍生物處理，R-S-CHR1-COOHⅥ其中R和R1是如上所定義的；或者(b)在一種堿的存在下，將通式Ⅶ化合物或其酯或鹽 其中R1和A是如上所定義的，Hal是鹵素，用式R-SH硫醇或其鹽處理；或者(c)將式Ⅷ化合物 其中R和R1是如上所定義的，Re是羧基保護(hù)基團(tuán)，用氮親核試劑處理，生成基團(tuán)A，其中A具有上述含義，并且分解羧基保護(hù)基團(tuán)Re；或者(d)關(guān)于其中A是式NH-R6基團(tuán)的式Ⅰ化合物的制備，將式Ⅷ化合物用通式Ⅸ的席夫堿處理，Z-CH=N-R6Ⅸ其中R6同上，Z是醛ZCHO的殘基，其中Z是烷基、芳基或雜環(huán)基，優(yōu)選為苯基，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行水解或醇解；或者(e)關(guān)于其中R和/或A可以含有游離氨基、羥基或羧基的式Ⅰ化合物的制備，裂解式X化合物或其鹽中的氨基、羥基和/或羧基保護(hù)基團(tuán)，
其中R1是如上所定義的，Rh是氫或羧基保護(hù)基團(tuán)，Rk同上面的R，Am同上面的A，其條件是滿足至少下列條件之一(ⅰ)Rh是羧酸保護(hù)基團(tuán)；(ⅱ)Rk是R下所定義的殘基，具有被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的羥基和/或被保護(hù)的羧基；(ⅲ)Am是A下所定義的殘基，具有被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的羥基和/或被保護(hù)的羧基，或者(f)關(guān)于式Ⅰ化合物的易于水解的酯的制備，對(duì)式Ⅰ羧酸進(jìn)行相應(yīng)的酯化作用，或者(g)關(guān)于式Ⅰ化合物的鹽或水合物或所述鹽的水合物的制備，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為鹽或水合物或所述鹽的水合物。
根據(jù)實(shí)施方式(a)的式Ⅴ化合物與式Ⅵ化合物或其反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)可以按本身已知的方式進(jìn)行。式Ⅴ化合物可以以在A與羧基之間所形成的中性內(nèi)鹽的形式進(jìn)行反應(yīng)，或者任選地以有機(jī)或無(wú)機(jī)酸的一或二加成鹽的形式進(jìn)行反應(yīng)，例如雙-三氟乙酸鹽、一或二鹽酸鹽、一或二氫碘酸鹽，或者以有機(jī)胺的銨鹽形式進(jìn)行反應(yīng)，例如三烷基銨鹽。
不過，式Ⅴ化合物中的羧基和/或任選地存在于式Ⅵ化合物中的羧基(任選地存在于R中的羧基)可以在中間或就地被保護(hù)起來(lái)，例如通過酯化作用，形成易于裂解的酯，如硅烷基酯(例如三甲基硅烷基酯)、對(duì)甲氧基芐基酯或二苯甲基酯。
而且，任選地存在于式Ⅴ化合物基團(tuán)A中的和/或任選地存在于式Ⅵ化合物R中的氨基也可以被保護(hù)起來(lái)，例如用酸可裂解的氨基保護(hù)基團(tuán)(例如叔丁氧羰基或三苯甲基)、通過堿性水解(例如三氟乙?；?、通過肼解(例如苯二甲酰亞氨基)或在Pd的存在下通過催化裂解(烯丙氧羰基)。優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧羰基或烯丙氧羰基。另一種優(yōu)選的保護(hù)基團(tuán)是苯乙?；ㄟ^五氯化磷或酶學(xué)方法處理可以裂解之。
而且，任選地存在于式Ⅴ化合物基團(tuán)A中的和/或任選地存在于式Ⅵ化合物R中的羥基也可以被保護(hù)起來(lái)，例如用本領(lǐng)域公知的羥基保護(hù)基團(tuán)，如三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基、二甲基苯基硅烷基、三苯甲基、低級(jí)鏈烷酰基、乙酰基、三氟乙酰基、四氫吡喃基、芐基、對(duì)硝基芐基或叔丁氧羰基。
化合物Ⅴ中的7-氨基被硅烷基保護(hù)基團(tuán)就地保護(hù)起來(lái)，例如三甲基硅烷基。
在式Ⅴ的7-氨基化合物的內(nèi)鹽或加成鹽的反應(yīng)中，使化合物Ⅴ與式Ⅵ羧酸的反應(yīng)性官能衍生物在一種惰性溶劑(例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基亞砜等)中反應(yīng)。
按照另一種實(shí)施方式，式Ⅵ羧酸或其反應(yīng)性官能衍生物例如可以與上述式Ⅴ化合物的酯反應(yīng)，反應(yīng)條件是在一種碳二亞胺的存在下，例如N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺，在一種惰性溶劑中，例如乙酸乙酯、乙腈、二噁烷、氯仿、二氯甲烷、苯、N,N’-二甲基甲酰胺或N,N’-二甲基乙酰胺，隨后可以裂解酯基。
式Ⅴ的7-氨基化合物與式Ⅵ羧酸或其反應(yīng)性衍生物的反應(yīng)可以適宜地在約-40℃與+60℃之間的溫度下進(jìn)行，例如在室溫下。硅烷基保護(hù)基團(tuán)在反應(yīng)過程中分解。
本發(fā)明方法的實(shí)施方式(b)涉及在一種堿的存在下，例如三烷基胺如三甲胺、三乙胺，和碳酸氫鈉、DBU(1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯)，將式Ⅶ化合物用適當(dāng)?shù)氖絉-SH硫醇或其鹽處理，生成對(duì)應(yīng)的硫醚?？赡艽嬖诘聂然?、氨基或羥基可以在中間被上述基團(tuán)保護(hù)起來(lái)。
本發(fā)明方法的實(shí)施方式(c)涉及將式Ⅷ化合物用適當(dāng)?shù)纳苫鶊F(tuán)A的氮親核試劑處理，例如式NR2R3R4的親核試劑，其中R2、R3和R4同上，例如吡啶、1-甲基吡咯烷或2,2-二甲氨基乙酰胺，或者式HNR5R6的氮親核試劑，其中R5和R6同上，例如吡咯烷或苯并咪唑(類似于EP 0528343所述程序)，反應(yīng)條件是在一種惰性溶劑中，例如二氯甲烷，在約-40℃與+20℃之間的溫度下，優(yōu)選為0℃。羧基保護(hù)基團(tuán)Re優(yōu)選為一種硅烷基保護(hù)基團(tuán)，例如三甲基硅烷基，它在反應(yīng)中分解(當(dāng)Re是硅烷基時(shí))，或者隨后分解，例如在使用對(duì)甲氧基芐基或二苯甲基時(shí)。
本發(fā)明方法的實(shí)施方式(d)涉及使式Ⅸ席夫堿與式Ⅷ化合物在一種惰性溶劑中反應(yīng)，例如二氯甲烷或甲苯，式Ⅸ席夫堿是利用公知程序從氨基化合物H2NR6如環(huán)丙胺或2-氨基吡啶和醛ZCHO(其中Z是烷基、芳基或雜環(huán)基)如苯甲醛制備的。反應(yīng)混合物水解后所釋放的醛組分通過公知程序加以分離，例如色譜法。
按照實(shí)施方式(a)-(d)進(jìn)行反應(yīng)后，可以如下按照本發(fā)明方法的實(shí)施方式(e)進(jìn)行存在于式Ⅹ化合物中的被保護(hù)的氨基、羥基或羧基的去保護(hù)(除去)。
氨基保護(hù)基團(tuán)的除去可能的氨基保護(hù)基團(tuán)是用于肽化學(xué)的那些。其實(shí)例如上所述。
優(yōu)選的氨基保護(hù)基團(tuán)是叔丁氧羰基(t-BOC)、三苯甲游基、烯丙氧羰基和三甲基硅烷基。
氨基保護(hù)基團(tuán)可以通過酸水解加以裂解(例如叔丁氧羰基或三苯甲游基)，例如含水甲酸，或者通過堿水解(例如三氟乙?；?加以裂解。氯乙?；ㄟ^用硫脲處理加以裂解。
烯丙氧羰基在鈀(O)催化的烯丙基轉(zhuǎn)移作用(transallylation)中裂解，反應(yīng)在一種烯丙基清除劑的存在下進(jìn)行，例如三甲基硅烷基二甲胺，如《四面體快報(bào)》33,477-480(1992)所述。三甲基硅烷基通過水解或醇解作用裂解，例如用異丙醇處理。
可用酸水解裂解的氨基保護(hù)基團(tuán)優(yōu)選地借助一種可被鹵化的低級(jí)鏈烷羧酸加以除去。特別是使用甲酸或三氟乙酸。反應(yīng)在酸中或者在一種共溶劑的存在下進(jìn)行，后者例如一種鹵代低級(jí)鏈烷，如二氯甲烷。酸水解一般在室溫下進(jìn)行，不過也可以在稍高或稍低的溫度下進(jìn)行(例如約-30℃至約+40℃范圍內(nèi)的溫度下)?？稍趬A性條件下裂解的保護(hù)基團(tuán)一般用稀苛性堿水溶液在0℃至30℃下水解。氯乙?；Ｗo(hù)基團(tuán)可以用硫脲裂解，反應(yīng)在酸性、中性或堿性介質(zhì)中、在約0℃-30℃下進(jìn)行。
羥基保護(hù)基團(tuán)的除去可能的羥基保護(hù)基團(tuán)是本領(lǐng)域公知的那些，例如用于保護(hù)存在于R和/或A中的羥基，通常使用三苯甲游基、低級(jí)鏈烷酰基(優(yōu)選為乙?；?、四氫吡喃基、對(duì)硝基芐基或三烷基硅烷基(優(yōu)選為三甲基硅烷基或叔丁基二甲基硅烷基)。
這些保護(hù)基團(tuán)例如用如下方法除去三苯甲游基在酸性溶劑中，如90％甲酸，在約0至50℃下，或三乙基硅烷，在三氟乙酸中，在約-20至25℃下；在鹽酸的有機(jī)溶液中，在約-50至25℃下；乙?；萌鯚o(wú)機(jī)堿，如碳酸氫鈉，在乙醇/水中，在約0至50℃下；四氫吡喃基用弱有機(jī)酸，如對(duì)甲苯磺酸，在一種醇中，例如乙醇，在約0℃至混合物的沸點(diǎn)下；對(duì)硝基芐基用氫或一種氫供體，如環(huán)己烯或環(huán)己二烯，和一種催化劑，如Pd/C，在溶劑中，如醇、乙酸乙酯、乙酸、DMF等，或它們的混合物，在約0至50℃下；三甲基硅烷基、叔丁基二甲基硅烷基例如用NH4F，在甲醇或乙醇中，或者用NBu4F，在四氫呋喃中，在0至20℃下。
羧基官能上的保護(hù)基團(tuán)的除去羧酸保護(hù)基團(tuán)是例如上述的那些，優(yōu)選地包括酯的形式，它們能夠在溫和條件下易于轉(zhuǎn)化為游離羧基，酯的形式例如叔丁基、對(duì)硝基芐基、對(duì)甲氧基芐基、二苯甲基、烯丙基或三甲基硅烷基等。
這些保護(hù)基團(tuán)可以用如下方法除去二苯甲基 三氟乙酸，用茴香醚、苯酚、甲酚或三乙基硅烷，在約-40℃至室溫下；氫，用Pd/C，在一種醇中，例如乙醇，或者在四氫呋喃中；BF3-醚合物，在乙酸中，在約0至50℃下；叔丁基 甲酸或三氟乙酸，用或不用茴香醚、苯酚、甲酚或三乙基硅烷，和一種溶劑，例如二氯甲烷，在約-10℃至室溫下；對(duì)硝基芐基硫化鈉，在丙酮/水中，在約0℃至室溫下；或氫，用Pd/C，在一種醇中，例如乙醇，或者在四氫呋喃中；對(duì)甲氧基芐基甲酸，在約0至50℃下；或三氟乙酸和茴香醚、苯酚或三乙基硅烷，在約-40℃至室溫下；烯丙基鈀(O)催化的烯丙基轉(zhuǎn)移反應(yīng)，在2-乙基己酸的鈉或鉀鹽的存在下，例如參見《有機(jī)化學(xué)雜志》1982,47,587；三甲基硅烷基用水或一種醇，例如甲醇或乙醇，或者它們的混合物，任選地在一種酸或堿的存在下，例如鹽酸或碳酸氫鈉，在0-20℃下。
為了按照本發(fā)明方法的實(shí)施方式(f)制備式Ⅰ羧酸的易于水解的酯，優(yōu)選地使式Ⅰ羧酸與含有所需酯基的相應(yīng)的鹵化物反應(yīng)，優(yōu)選為碘化物。該反應(yīng)借助一種堿得以加速進(jìn)行，例如堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或有機(jī)胺，如三乙胺。酯化作用優(yōu)選地在一種惰性有機(jī)溶劑中進(jìn)行，例如二甲基乙酰胺、六甲基磷酸三酰胺、二甲基亞砜、或者尤其是二甲基甲酰胺。該反應(yīng)優(yōu)選地在約0-40℃范圍內(nèi)的溫度下進(jìn)行。
按照本發(fā)明方法的實(shí)施方式(g)制備式Ⅰ化合物的鹽和水合物或所述鹽的水合物，可以按本身已知的方式進(jìn)行；例如，使式Ⅰ羧酸或其鹽與等量所需的堿反應(yīng)，反應(yīng)適宜在一種溶劑中進(jìn)行，例如水或一種有機(jī)溶劑(例如乙醇、甲醇、丙酮等)。相應(yīng)地，加入有機(jī)或無(wú)機(jī)酸進(jìn)行成鹽反應(yīng)。進(jìn)行成鹽反應(yīng)的溫度不是關(guān)鍵。成鹽反應(yīng)一般在室溫下進(jìn)行，不過它也可以在稍微高于或低于室溫的溫度下進(jìn)行，例如在0℃至+50℃范圍內(nèi)。
水合物的制備通常在該制備過程中或者由于最初無(wú)水產(chǎn)物的吸濕性而自動(dòng)發(fā)生。關(guān)于水合物制備的控制條件，可以將完全或部分無(wú)水的式Ⅰ羧酸或其鹽暴露在潮濕氣氛下(例如在約+10℃至約+40℃下)。
獲得根據(jù)本發(fā)明的產(chǎn)物的方法例如下列反應(yīng)方案(方案1)。
方案1給出了原料Ⅴ、Ⅶ和Ⅷ的制備和它們向根據(jù)本發(fā)明的式Ⅰ化合物的轉(zhuǎn)化。
化合物Ⅴ可以按照EP 0333154制備，使乙酰氧基化合物Ⅺ(EP0503453)轉(zhuǎn)化為碘化物Ⅻ，隨后按上述實(shí)施方式(c)類似方式用氮親核試劑NR2R3R4或HNR5R6處理，其中R2、R3、R4、R5和R6與氮原子一起具有上面給出的含義，R5優(yōu)選為不是氫；或者當(dāng)A代表基團(tuán)NH-R6時(shí)(R5=H)，按上述實(shí)施方式(d)類似方式用相應(yīng)的席夫堿處理。保護(hù)基團(tuán)可以如上所述被裂解，所得產(chǎn)物可以分離成中性內(nèi)鹽或無(wú)機(jī)或有機(jī)酸的加成鹽形式，酸例如氯化氫或三氟乙酸。
乙酰氧基化合物Ⅺ可以按已知方式制備。例如，它可以從7-硅烷基化-3-碘甲基-3-頭孢烯(cephem)-4-羧酸硅烷基酯(例如可從7-ACA得到)通過EP 0503453所述方法加以制備。
化合物Ⅶ可以是這樣制備的，將化合物Ⅴ或其鹽或酯(優(yōu)選為三甲基硅烷基酯)用化合物Hal-CHR1-COBr(或Cl)(ⅩⅢ)處理，Hal是鹵原子，優(yōu)選為氯或溴，R1是如上所定義的，反應(yīng)例如在二氯甲烷中進(jìn)行。產(chǎn)物Ⅶ在裂解任選的酯基后優(yōu)選地分離到一氫溴酸鹽(或鹽酸鹽)的形式。
化合物Ⅷ可以是這樣制備的，使化合物Ⅺ按上述實(shí)施方式(a)的Ⅰ的制備的類似方式與式Ⅵ化合物或其反應(yīng)性衍生物反應(yīng)，隨后按上述從Ⅺ制備Ⅻ的程序的類似方式對(duì)所得化合物ⅩⅣ進(jìn)行處理。化合物Ⅷ優(yōu)選地按實(shí)施方式(c)或(d)的Ⅻ轉(zhuǎn)化為Ⅴ的類似方式就地轉(zhuǎn)化為化合物Ⅰ。
方案1 Ac=乙酰基；Re=羧基保護(hù)基團(tuán)，例如硅烷基，如三甲基硅烷基；Rf=硅烷基保護(hù)基團(tuán)，例如三甲基硅烷基；Rg=氫或硅烷基保護(hù)基團(tuán)，例如三甲基硅烷基；Z=醛ZCHO的殘基，其中Z是烷基、芳基或雜環(huán)基，優(yōu)選為苯基；Hal=鹵原子，優(yōu)選為氯或溴；R、R1、A、R2、R3、R4、R5和R6是如上所定義的。
下列實(shí)施例闡述本發(fā)明。所有溫度都是攝氏度(℃)。
實(shí)施例1向101mg(0.6mmol)苯基硫基乙酸的1ml N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入97mg(0.6mmol)1,1’-羰基二咪唑，反應(yīng)混合物在20℃氫氣氛下攪拌0.5小時(shí)。向該黃色溶液中加入195mg(0.5mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，繼續(xù)在20℃下攪拌2小時(shí)。將該棕色反應(yīng)混合物加入到25ml劇烈攪拌著的二乙醚中，導(dǎo)致棕色沉淀生成。傾瀉溶劑，不溶性殘余物用25ml二乙醚再攪拌一次，然后過濾分離。將棕色固體溶于約10ml 20％含水乙腈，該溶液在MCI凝膠CHP20P(三菱化學(xué)公司)上經(jīng)過色譜純化，用0-30％含水乙腈梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的部分在真空中濃縮，冷凍干燥，得到135mg(58％)(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯,為淺黃色固體。
IR(KBr)1766,1670,1650,1604cm-1MS(ISP)468.1(M+H-) 上面所用的原料按下列方法制備(a)在0℃下，歷經(jīng)5分鐘向20.0g(E)-(6R,7R)-3-(3-碘-丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯的120ml二氯甲烷溶液中加入11.3ml(0.14mol)吡啶，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌22小時(shí)。然后加入160ml異丙醇，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。該多相混合物在真空中蒸發(fā)，將深棕色殘余物懸浮在約100ml水中，在MCI凝膠上用色譜法純化，使用0-20％含水乙腈作為梯度洗脫劑。將含有產(chǎn)物的部分在真空中濃縮，其余物質(zhì)用300ml丙酮攪拌，過濾分離不溶物，得到5.92g(47％)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為米色固體。NMR(D2O): 3.71(AB-體系，J=15Hz,2H)；5.07(d,J=5Hz,1H)；5.16(m,2H+1H)；6.08(m,1H)；7.04(d,J=16Hz,1H)；8.03(t,(2H)；8.57(t,1H)；8.84(t,2H)ppm.MS(ISP):318.2(M+H+)(b)將1.59g(10mmol)該物質(zhì)的10ml甲醇懸浮液在20℃下攪拌10分鐘。混合物冷卻至0℃，加入3ml 4N鹽酸的二乙醚溶液后，繼續(xù)在0℃下攪拌1小時(shí)。過濾分離不溶物，得到1.50g(77％)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，為米色固體。
IR(KBr):1782,1710,1632,1581cm-1MS(ISP):318.2(M-2HCl+H+)實(shí)施例2向88mg(0.2mmol)(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴的0.4ml N,N-二甲基甲酰胺溶液中加入37mg(0.22mmol)2-巰基苯并噻唑和22mg(0.22mmol)三乙胺。該棕色溶液在20℃下攪拌1小時(shí)，然后在攪拌下滴加到20ml二乙醚中，繼續(xù)攪拌一小時(shí)。過濾收集固體物質(zhì)，按實(shí)施例1所述類似方式用MCI凝膠色譜法純化，得到38mg(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淡黃色固體。
IR(KBr):1774,1646,1602,1546cm-1MS(ISP):525(M+H+)
上面所用的原料按下列方法制備(a)向317mg(1.0mmol)(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯的10ml二氯甲烷溶液中加入0.8ml(3.0mmol)N,O-雙-三甲基硅烷基-三氟乙酰胺，混合物在20℃下攪拌15分鐘。加入202mg(1.0mmol)溴乙酰溴后，繼續(xù)在20℃下攪拌1小時(shí)。將該多相混合物在攪拌下加入到含有0.1ml水的200ml二乙醚中。在20℃下攪拌1小時(shí)后，過濾分離微細(xì)固體，得到420mg(81％)(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴，為淺棕色晶體。
IR(KBr):1749,1663,1646,1586cm-1MS(ISP):438.1/440.1(M-HBr+H+)實(shí)施例3-6按實(shí)施例2所述程序的類似方式處理(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴，但是分別用5-乙氧羰基-2-巰基-4-甲基噻唑、2-巰基吡啶、2-巰基嘧啶或2,4,5-三氯苯硫酚代替2-巰基苯并噻唑，得到下列化合物，為淡黃色固體 實(shí)施例7-21按實(shí)施例1所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(3-羥基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-[3-[4-(3-羥丙基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸和苯基硫基乙酸?；?，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-三甲銨-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(苯并咪唑-1-基氨基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡咯烷-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二鹽酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸酰化，得到下列化合物，為淡黃色固體 上面所用的原料按下列方法制備(a)按實(shí)施例1(a,b)所述程序的類似方式處理(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯，但是用2-甲基吡啶、3-羥基吡啶、4-(3-羥丙基)吡啶、喹啉、1-甲基吡咯烷、4-甲基嗎啉、三甲胺、2-二甲氨基乙酰胺、苯并咪唑或吡咯烷代替吡啶，得到下列化合物，為米色結(jié)晶性固體 實(shí)施例22將2.49g(Z)-(6R,7R)-3-(3-乙酰氧基-丙烯基)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸、1.62g六甲基二硅氮烷與0.07g糖精在15ml二氯甲烷中的混合物在回流溫度下加熱2小時(shí)。所形成的澄清溶液冷卻至0℃，加入2.60g碘代三甲基硅烷?；旌衔镌?℃下攪拌18小時(shí)。向所生成的(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸中加入2.0ml吡啶，繼續(xù)在0℃下攪拌8小時(shí)。將該多相混合物用20ml 2-丙醇處理，在0℃下攪拌1小時(shí)。加入8ml二乙醚后，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，過濾分離不溶物。按實(shí)施例1所述類似方式對(duì)黃色固體進(jìn)行MCI凝膠色譜，使用0-30％含水乙腈作為洗脫劑，冷凍干燥含有產(chǎn)物的部分后得到0.59g(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淡黃色固體。
IR(KBr)1778,1654,1602,1521cm-1MS(ISP)518.1(M+H+) 上面所用的原料按下列方法制備
(a)向10.5g(48mmol)萘-2-基硫基乙酸的80ml N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入7.8g(48mmol)1,1’-羰基二咪唑，反應(yīng)混合物在20℃氬氣氛下攪拌0.5小時(shí)。向該黃色溶液中加入11.93g(0.5mmol)(Z與E)-(6R,7R)-3-(3-乙酰氧基-丙烯基)-7-氨基-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，繼續(xù)在20℃下攪拌3小時(shí)。該棕色溶液用乙酸乙酯(0.5l)稀釋，用1N鹽酸(0.2l)和水(5×0.1l)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)。殘余物從乙酸乙酯中結(jié)晶，得到11.7g(58％)(Z)-(6R,7R)-3-(3-乙酰氧基-丙烯基)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸，為淺棕色固體。
IR(KBr):1771,1731,1701,1643,1623,158S,1535cm-1MS(ISP)499.1(M+H+)實(shí)施例23-25按實(shí)施例1所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，得到下列化合物，為淡黃色固體
上面所用的原料按下列方法制備(a)將2.0g 4-羥基哌啶、1.61g六甲基二硅氮烷與0.15g糖精的30ml乙腈溶液在80℃下加熱2小時(shí)，使氮?dú)馔ㄟ^反應(yīng)儀器以排空所生成的氨氣。溶液冷卻至0℃，然后加入到冰冷卻的5.2g(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯的30ml二氯甲烷溶液中，該深色反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時(shí)。然后加入30ml異丙醇，繼續(xù)在20℃下攪拌1小時(shí)。多相混合物在0℃下保持15小時(shí)，過濾分離所生成的沉淀。將深棕色固體溶于50ml水，加入47％含水氫碘酸調(diào)節(jié)溶液的pH為2.5。過濾分離所生成的沉淀，用30ml水洗滌，干燥，得到0.4g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-羥基哌啶-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰碘一氫碘酸鹽，為淺棕色固體。
MS(ISP):340.4(M-2HI+H+)IR(Nujol):1780,1690,1614 cm-1實(shí)施例26-32按實(shí)施例1所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(2-甲基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽分別用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸、吡啶-4-基硫基乙酸、2-(聯(lián)苯-4-基硫基)乙酸和2-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)乙酸?；玫较铝谢衔?，為淡黃色固體
上面所用的原料按下列方法制備(a)歷經(jīng)5分鐘向4.30g 4’-甲氧基聯(lián)苯-4-硫醇與3.34g 2-溴乙酸乙酯的10ml乙醇溶液中加入1.12g氫氧化鉀的20ml乙醇溶液。反應(yīng)混合物在20℃下攪拌4小時(shí)，然后加入1.68g氫氧化鉀和3ml水，繼續(xù)在20℃下攪拌15小時(shí)。將混合物倒在150ml冰/水上，加入3N鹽酸設(shè)置混合物的pH為2。過濾收集沉淀，用水洗滌，干燥，得到4.21g 2-(4’-甲氧基聯(lián)苯-4-基硫基)乙酸，為白色晶體。NMR(DMSO-d6):3.79(s,3H)；3.81(s,2H)；7.01(d,2H)；7.39(d,2H)；7.56(d,2H)；7.60(d,2H)ppm.
實(shí)施例33-43按實(shí)施例1所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-羥基-2,2-二甲基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用萘-2-基硫基乙酸?；?，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲?；拎?1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸和(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸?；?，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(1,4-二甲基哌嗪-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯二鹽酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸?；?，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(2-羥乙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸、(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸?；?，得到下列化合物，為淡黃色固體 上面所用的原料按下列方法制備(a)按實(shí)施例1(a,b)所述程序的類似方式處理(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯，但是分別用1-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷、1,4-二甲基哌嗪代替吡啶，或者按實(shí)施例23-25(a)所述程序的類似方式進(jìn)行處理，但是分別用三甲基硅烷基化的4-氨基甲?；拎ぁ?,2-二甲基-3-二甲氨基-1-丙醇或2-二甲氨基乙醇代替三甲基硅烷基化的4-羥基哌啶，得到下列化合物，為米色結(jié)晶性固體
實(shí)施例44-55按實(shí)施例1所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽分別用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸、(1H-吲哚-4-基硫基)乙酸、[4-(1,1-二甲基乙基)苯基硫基]乙酸、(4-三氟甲基苯基硫基)乙酸、(2-三氟甲基苯基硫基)乙酸、(3,4-二甲基苯基硫基)乙酸、苯甲基硫基乙酸、1,1-二甲基乙基硫基乙酸、環(huán)己基硫基乙酸、丁基硫基乙酸和(聯(lián)苯-4-基硫基)乙酸?；玫较铝谢衔?，為淡黃色固體 實(shí)施例56-81按實(shí)施例1所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(1R,2S)-與(1S,2S)-2-羥甲基-1-甲基吡咯烷-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸?；?，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-羥丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(2-羥基-1-羥甲基乙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸和苯并噻唑-2-基硫基乙酸?；?，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(雙-2-羥乙基)甲基銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(順式-與反式-4-羥基-1-甲基哌啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸?；?，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(羧甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-二甲氨基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-羧甲基硫基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[[(S)-1-羧基-2-苯乙基]二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-[N-(2-羥乙基)氨基甲酰甲基]吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽用(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸?；瑢?E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-[N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]氨基甲酰甲基]吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽用苯并噻唑-2-基硫基乙酸?；?，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽用((Z)-2-氰基乙烯基硫基)乙酸酰化，得到下列化合物，為淡黃色固體 上面所用的原料按下列方法制備(a)在0℃下，歷經(jīng)5分鐘向30.6g(0.06mol)(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯的0.22 l二氯甲烷溶液中加入16.8g(0.15mol)1,4-重氮雙環(huán)[2.2.2]辛烷的0.15l乙腈溶液。深色反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時(shí)，然后，歷經(jīng)3分鐘加入0.15l 2-丙醇，生成沉淀。繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)后，濾出沉淀物，用0.1l 2-丙醇洗滌，干燥。關(guān)于純化，將該物質(zhì)溶于0.5l水，加入47％含水氫碘酸調(diào)溶液的pH為2.5。在20℃下攪拌15分鐘后，濾出棕色沉淀，澄清溶液在真空中濃縮至體積為0.25l。加入1.8l2-丙醇后，生成沉淀，過濾分離之。將粗產(chǎn)物再次溶于0.4l水，除去不溶物，溶液濃縮至體積為0.25l，然后加入1.5l 2-丙醇，有產(chǎn)物沉淀出來(lái)，得到20.4g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二氫碘酸鹽，為淡黃色固體。
MS(ISP):332.2(m-2HI+H+)IR(Nujol):1781,1709,1631,1579 cm-1(b)按實(shí)施例56-81(a)所述程序的類似方式進(jìn)行操作，使(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯分別與2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶并[1,2-a]氮雜、4-二甲氨基吡啶和4-甲基吡啶反應(yīng)，按實(shí)施例23(a)所述程序的類似方式進(jìn)行操作，分別與三甲基硅烷基化的(S)-2-羥甲基-1-甲基吡咯烷、3-二甲氨基-1-丙醇、2-二甲氨基-1,3-丙二醇、(雙-2-羥乙基)甲胺、4-羥基-1-甲基哌啶、二甲氨基乙酸、吡啶-4-基硫基乙酸、2-吡啶-4-基乙酰胺、
N-(2-羥乙基)-2-吡啶-4-基乙酰胺和N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-2-吡啶-4-基乙酰胺反應(yīng)，得到下列化合物，為淺棕色固體 實(shí)施例82按實(shí)施例2所述程序的類似方式進(jìn)行操作，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴與2,4,5-三氯苯硫醇反應(yīng)，得到(E)-(6R,7R)-7-[2-(2,4,5-三氯苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淡黃色固體。
m(Nujol):1765,1670,1650,1604 cm-1MS(ISP): 620.0(M+H+(79Br))上面所用的原料按下列方法制備(a)按實(shí)施例2(a)所述程序的類似方式進(jìn)行操作，使(E)-(6R,7R)-7-氨基-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽與溴乙酰溴反應(yīng)，得到(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴，為淺棕色固體。
MS(ISP):488.2(M+H+(79Br))實(shí)施例83-102按實(shí)施例2所述程序的類似方式進(jìn)行操作，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴分別與苯并噁唑-2-硫醇、2,4,5-三氯苯硫醇、2-甲氧基苯硫醇、3,5-二甲氧基苯硫醇、3-巰基苯甲酸、4-巰基苯甲酸、(2-巰基苯基)甲醇、3,4-二甲氧基苯硫醇、2-苯氧基苯硫醇、4-乙酰氨基苯硫醇、4-(4-氯苯氧基)苯硫醇、6-巰基萘-2-羧酸和7-巰基-4-甲基苯并吡喃-2-酮反應(yīng)，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴分別與苯并噁唑-2-硫醇、苯并噻唑-2-硫醇、2,4,5-三氯苯硫酚、6-巰基萘-2-羧酸、7-巰基-4-甲基苯并吡喃-2-酮和
rac-5-(4-巰基苯基)哌啶-2-酮反應(yīng)，得到下列化合物，為淡黃色固體 上面所用的原料按下列方法制備(a)按實(shí)施例2(a)所述程序的類似方式進(jìn)行操作，使(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽與溴乙酰溴反應(yīng)，分別得到(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴MS(ISP):460.1(M-HBr+H+(79Br))，和(E)-(6R,7R)-7-(2-溴乙酰氨基)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰溴MS(ISP):461.1(M-HBr+H+(79Br))為淺棕色固體。
實(shí)施例103-104按實(shí)施例2所述程序的類似方式進(jìn)行操作，但是用等摩爾量4-甲基嗎啉代替三乙胺，使(E)-(6R,7R)-7-(2-溴-與碘-乙酰氨基)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯分別與苯并噻唑-2-硫醇和3,5-二甲基苯硫酚反應(yīng)。在MCI凝膠CHP20P色譜純化過程中，首先用0.5％氯化鈉水溶液進(jìn)行洗脫，然后用0-30％含水乙腈進(jìn)行梯度洗脫。將含有產(chǎn)物的部分在真空中濃縮，冷凍干燥，所得無(wú)定形產(chǎn)物用乙酸乙酯研制，得到下列產(chǎn)物，為淺黃色固體(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯氯化物，MS(ISP):608.3(M-Cl-)+(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-7-[2-(3,5-二甲基苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯氯化物。
MS(ISP):586.3(M-Cl-)+上面所用的原料按下列方法制備(a)向冰冷卻的1.12g 1,4-氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷的10ml N,N-二甲基乙酰胺溶液中加入1.85g 2-碘乙酰胺。溶液在20℃下攪拌3小時(shí)，然后分批加入0.15l乙酸乙酯?；旌衔飻嚢?小時(shí)后，過濾分離晶體，用0.1l乙酸乙酯充分洗滌，干燥，得到2.9g 4-氨基甲酰甲基-1-氮雜-4-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物，為白色晶體。
NMR(DMSO-d6):3.06(寬t,6H)；3.51(寬t,6H)；3.97(s,2H)；7.70(寬s,1H)；7.90(寬s,1H)ppm.
(b)按實(shí)施例23-25(a)所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將4-氨基甲酰甲基-1-氮雜-4-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷碘化物用六甲基二硅氮烷在乙腈中硅烷化，然后與(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯反應(yīng)，得到(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯碘化物一氫碘酸鹽，為淺黃色固體。
IR(Nujol):1811,1688,1640,1598 cm-1MS(ISP): 408.4(M-HI-I+)+(c)向0.66g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-?；庖粴涞馑猁}的8ml二氯甲烷/乙腈(1∶1)懸浮液中加入1.3ml N,O-雙-(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，混合物在20℃下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入0.35ml溴乙酰溴，繼續(xù)攪拌30分鐘。將該溶液滴加到含有0.1ml水的0.15l二乙醚中?；旌衔镌?0℃下攪拌0.5小時(shí)，隨后過濾分離沉淀，用30ml二乙醚洗滌，干燥。將棕色固體懸浮在10ml水中。加入2NNaOH調(diào)pH為2.5后，加入0.15l 2-丙醇，混合物在20℃下攪拌0.5小時(shí)。濾出沉淀，用30ml二乙醚洗滌，干燥，得到0.48g(E)-(6R,7R)-7-(2-溴-與碘-乙酰氨基)-3-[3-(4-氨基甲酰甲基-1,4-二氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯的混合物，為淺棕色粉末。
MS(ISP):528.4(M+H+(79Br-產(chǎn)物)),576.2(M+H+(I-產(chǎn)物))實(shí)施例105按實(shí)施例1所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-8-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用(E)-[2,5-二氯-4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸?；?，粗反應(yīng)混合物在MCI凝膠CHP20P上進(jìn)行色譜純化，用0-50％含水乙腈進(jìn)行梯度洗脫，得到(6R,7R)-3-[3-((E)-氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-7-[(E)-2-[2,5-二氯-4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-8-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淡黃色固體。將0.25g該物質(zhì)的4ml二氯甲烷/0.5ml茴香醚/2ml三氟乙酸溶液在20℃下攪拌2小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶液，油性殘余物用50ml二乙醚研制，得到0.24g(6R,7R)-3-[(E)-3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-8-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟乙酸酯，為淡黃色固體。
IR(Nujol):1776,1695,1632,1575,1544 cm-1MS(ISP): 629.2(M-CF3COOH+H-(35Cl))實(shí)施例106-108按實(shí)施例105所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽、(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(雙-2-羥乙基)甲基銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽用(E)-2-[2,5-二氯-4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸?；?，裂解叔丁基酯后分別得到(6R,7R)-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-3-[(E)-3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟乙酸酯，IR(Nujol):1772,1664,1632,1577 cm-1MS(ISP):628.2(M-CF3COOH+H+(35Cl))(6R,7R)-3-[(E)-3-[(雙-2-羥乙基)甲基銨]丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟乙酸酯，m(Nujol):1773,1670,1630,1577 cm-1MS(ISP): 646.2(M-CF3COOH+H-(35Cl))和(6R,7R)-3-[(E)-3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸二-三氟乙酸酯，IR(Nujol):1773,1670,1630,1577 cm-1MS(ISP):639.2(M-2CF3COOH+H+(35Cl))為淡黃色固體。
實(shí)施例109按實(shí)施例105所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用(E)-2-[4-[2-(叔丁氧羰基甲基-氨基甲?；?乙烯基]-2,5-二氯苯基硫基]乙酸?；?，裂解叔丁基酯后得到(6R,7R)-7-[2-[4-[2-(E)-2-(羧甲基-氨基甲酰基)乙烯基]-2,5-二氯苯基硫基]乙酰氨基]-3-[(E)-3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯，為淡黃色固體。
IR(Nujol):1772,1721,1658,1630 cm-1MS(ISP):685.2(M-CF3COOH+H+；35Cl)，實(shí)施例110按實(shí)施例105所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽用(E)-2-[4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸酰化，裂解叔丁基酯后得到(6R,7R)-3-[(E)-3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-7-[(E)-2-[4-(2-羧基乙烯基)苯基硫基]乙酰氨基]-8-氧代-8-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸單三氟乙酸酯，為淡黃色固體。
IR(Nujol):1779,1694,1634,1592 cm-1MS(ISP):561.3(M-CF3COOH+H+)
上面所用的原料按下列方法制備(a)將2.24g(4-甲酰基苯基硫基)乙酸乙酯與4.72g(三苯基亞正膦基)乙酸叔丁酯的50ml二氯甲烷溶液在20℃下保持15小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘余的油經(jīng)過硅膠色譜，用二氯甲烷/己烷(1∶1)洗脫，得到2.53g(E)-2-[4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸乙酯，為無(wú)色的油。
(b)向該物質(zhì)的20ml四氫呋喃溶液中加入8ml 2N含水氫氧化鈉，混合物在20℃下攪拌2小時(shí)。澄清溶液用20ml乙酸乙酯稀釋，然后用30ml水萃取。含水層用冰冷卻，加入3N HCl酸化至pH 2.8，混合物用60ml乙酸乙酯萃取。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，殘余物從乙酸乙酯/己烷中結(jié)晶，得到1.78g(E)-2-[4-(2-叔丁氧羰基乙烯基)苯基硫基]乙酸，為白色晶體。
NMR(DMSO-d6):1.48(s,9H)；3.89(s,2H)；6.50(d,1H)；7.31(d,2H)；7.53(d,1H)；7.64(d,2H)ppm實(shí)施例111-113按實(shí)施例105所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-叔丁氧羰基甲基)-1,4-二氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯碘化物一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸、苯并噻唑-2-基硫基乙酸和(3,5-二甲基苯基硫基)乙酸?；呀馐宥』ズ?，得到下列化合物，為淡黃色固體 上面所用的原料按下列方法制備(a)向冰冷卻的5.61g 1,4-二氮雜-雙環(huán)[2.2.2]辛烷的50mlN,N-二甲基乙酰胺溶液中加入7.33ml 2-溴乙酸叔丁酯。溶液在20℃下攪拌4小時(shí)，然后加入0.5l乙酸乙酯和0.3l二乙醚。過濾分離所生成的沉淀，用0.5l乙酸乙酯充分洗滌，干燥，得到14.7g1-叔丁氧羰基甲基-4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物，為白色晶體。
NMR(DMSO-d6):1.48(s,9H)；3.07(寬t,6H)；3.48(寬t,6H)；4.28(s,2H)ppm(b)按實(shí)施例23-25(a)所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將1-叔丁氧羰基甲基-4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛烷溴化物用六甲基二硅氮烷在乙腈中硅烷化，隨后與(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯反應(yīng)，得到(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-叔丁氧羰基甲基)-1,4-二氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯碘化物一氫碘酸鹽，為淺黃色固體。
IR(Nujol):1743,1611 cm-1實(shí)施例114-117按實(shí)施例1所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(4-嗎啉-4-基丁基)嗎啉-4-鎓-4-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[二甲基-(4-二甲氨基丁基)銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸和苯并噻唑-2-基硫基乙酸?；?，得到下列化合物，為淡黃色固體
上面所用的原料按下列方法制備(a)按實(shí)施例56-81(a)所述程序的類似方式進(jìn)行操作，使(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯分別與4,4’-丁烷-1,4-二基雙嗎啉和N,N,N’,N’-四甲基-1,4-丁二胺反應(yīng)，得到(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(4-嗎啉-4-基丁基)嗎啉-4-鎓-4-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽IR(Nujol):1781,1593,1520 cm-1MS(ISP):467.4(M-2HI+H+)和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[二甲基-(4-二甲氨基丁基)銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯二氫碘酸鹽IR(Nujol):1782,1596,1520 cm-1MS(ISP):383.4(M-2HI+H+)為淺棕色固體。
實(shí)施例118按實(shí)施例1所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基乙酰氧基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽用萘-2-基硫基乙酸酰化，得到(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基乙酰氧基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。將40mg該物質(zhì)的0.5ml三氟乙酸溶液在0℃下攪拌20分鐘。在真空中蒸發(fā)溶劑，將殘余物在0℃下用10ml 0.4N鹽酸的二乙醚溶液研制1小時(shí)。過濾分離白色固體，用20ml二乙醚洗滌，干燥，得到34mg(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-氨基乙酰氧基丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，為白色固體。
MS(ISP): 599.1(M-2HCl+H+)上面所用的原料按下列方法制備(a)向冰冷卻的6.2g 3-二甲氨基-1-丙醇、10.5g N-(叔丁氧羰基)甘氨酸與1.8g 4-二甲氨基吡啶的0.2 l二氯甲烷溶液中加入13.8g N-(3-二甲氨基丙基)-N’-乙基碳二亞胺一鹽酸鹽，反應(yīng)混合物在0℃下攪拌4小時(shí)。在真空中蒸發(fā)溶劑，殘余的油經(jīng)過硅膠柱色譜，用乙酸乙酯/丙酮/三乙胺(5∶5∶1)洗脫，蒸發(fā)溶劑后得到13.7g叔丁氧羰基氨基乙酸3-二甲氨基丙基酯，為無(wú)色的油。
NMR(CDCl3):1.45(s,9H)；1.82(m,2H)；2.22(s,6H)；2.34(t,2H)；3.90(d,2H)；4.20(t,2H)；5.30(寬t,1H)ppm(b)按實(shí)施例23-25(a)所述程序的類似方式，將叔丁氧羰基氨基乙酸3-二甲氨基丙基酯用六甲基二硅氮烷和糖精在乙腈中處理，使所得溶液與(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯在二氯甲烷中反應(yīng)，加入2-丙醇使產(chǎn)物沉淀出來(lái)。5g粗反應(yīng)產(chǎn)物的20ml水溶液顯示pH 6.2。加入50ml 2-丙醇后，濾出所生成的微細(xì)沉淀。澄清溶液在真空中濃縮至體積為20ml，然后在攪拌下用300ml 2-丙醇處理。過濾分離沉淀，干燥，得到1.0g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[3-(3-叔丁氧羰基氨基乙酰氧基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，為淺棕色固體。
IR(Nujol):1755,1697,1598 cm-1MS(ISP):499.4(M-2HI+H+)實(shí)施例119-122按實(shí)施例118所述程序的類似方式進(jìn)行操作，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽分別用萘-2-基硫基乙酸和苯并噻唑-2-基硫基乙酸酰化，將(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[[(3-叔丁氧羰基甲氨基)丙基]二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(3-叔丁氧羰基氨基丙基-氨基甲?；?吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽用苯并噻唑-2-基硫基乙酸?；⑺卯a(chǎn)物用三氟乙酸和0.4N鹽酸的二乙醚溶液處理，得到下列化合物，為白色固體
上面所用的原料按下列方法制備(a)按實(shí)施例23-25(a)所述程序的類似方式，將N,N-二甲基-1,3-丙二胺、N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺和4-(3-叔丁氧羰基氨基丙基-氨基甲?；?吡啶用六甲基二硅氮烷和糖精在乙腈中處理，使所得溶液各自與(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯在二氯甲烷中反應(yīng)，加入2-丙醇使各產(chǎn)物沉淀出來(lái)。按實(shí)施例118(a)所述程序的類似方式，在pH為5至7下加入2-丙醇，使粗反應(yīng)產(chǎn)物從水溶液中沉淀出來(lái)，加以純化，分別得到(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[(3-叔丁氧羰基氨基丙基)二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，MS(ISP):441.4(M-HI+H+)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[[(3-叔丁氧羰基甲氨基)丙基]二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，MS(ISP):455.3(M-HI+H+)和(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-[4-(3-叔丁氧羰基氨基丙基-氨基甲?；?吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，MS(ISP):518.5(M-HI+H+)為淺棕色固體。
(b)向10.2g N,N-二甲基-1,3-丙二胺的200ml 66％含水二噁烷溶液中加入24.1g二碳酸雙-(1,1-二甲基乙基)酯和50ml 2N氫氧化鈉水溶液?；旌衔镌?0℃下攪拌1小時(shí)，然后使澄清溶液在300ml乙酸乙酯與200ml飽和氯化鈉溶液之間分布。有機(jī)層經(jīng)硫酸鈉干燥，在真空中蒸發(fā)，得到12.4g粗的N,N-二甲氨基-N’-叔丁氧羰基-1,3-丙二胺，為無(wú)色的油。
NMR(DMSO-d6):1.37(s,9H)；1.48(m,2H)；2.09(s,6H)；2.16(t,2H)；2.91(m,2H)；6.77(寬t,1H)ppm(c)按上述程序的類似方式處理N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺和N-(3-氨基丙基)吡啶-4-甲酰胺，得到N’-叔丁氧羰基-N,N,N’-三甲基-1,3-丙二胺，為無(wú)色的油，和N-[3-叔丁氧羰基氨基丙基]吡啶-4-甲酰胺，為白色晶體。
NMR(DMSO-d6):1.37(s,9H)；1.63(m,2H)；2.97(m,2H)；3.26(m,2H)；6.83(寬t,1H)；7.73(d,2H)；8.72(d,2H)；8.78(寬t,1H)ppm.
實(shí)施例123在20℃下，歷經(jīng)1小時(shí)向攪拌著的122mg(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-氨基丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽的2ml N,N-二甲基甲酰胺懸浮液中加入3份52mg鹽酸甲亞氨酸(methanimidic acid)苯甲酯，每份同時(shí)加入0.04ml四甲基胍。繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后反應(yīng)混合物經(jīng)過MCI凝膠CHP20P色譜純化，用0-30％含水乙腈梯度洗脫。含有產(chǎn)物的部分在真空中濃縮，冷凍干燥，將殘余的無(wú)定形物用10ml 0.4N鹽酸的二乙醚溶液研制。過濾分離白色固體，用20ml二乙醚洗滌，干燥，得到(E)-(6R,7R)-3-[3-[3-(甲亞氨酰(formimidoyl)氨基丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，為白色固體。
MS(ISP):568.4(M-2HCl+H+)實(shí)施例124向攪拌著的122mg(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-氨基丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽的2ml二甲基亞砜懸浮液中加入60mg 1H-1,2,4-三唑-1-甲亞氨酰胺(carboximidamide)一鹽酸鹽，然后加入0.05ml四甲基胍?；旌衔镌?0℃下攪拌2小時(shí)，然后經(jīng)過MCI凝膠CHP20P色譜純化，用0-30％含水乙腈梯度洗脫。含有產(chǎn)物的部分在真空中濃縮，冷凍干燥，將殘余的無(wú)定形物用10ml0.4N鹽酸的二乙醚溶液研制。過濾分離白色固體，用20ml二乙醚洗滌，干燥，得到(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-胍基丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，為白色固體。
MS(ISP):583.4(M-2HCl+H+)實(shí)施例125-126按實(shí)施例123所述程序的類似方式進(jìn)行操作，使(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[二甲基-(3-甲氨基丙基)銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-3-[3-[4-(3-氨基丙基-氨基甲?；?吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-]-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽與鹽酸甲亞氨酸苯甲酯反應(yīng)，分別得到(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[[3-(甲亞氨酰-甲氨基)丙基]二甲銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，MS(ISP):589.4(M-2HCl+H+)和(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[4-(3-甲亞氨酰氨基丙基-氨基甲?；?吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，MS(ISP):652.4(M-2HCl+H+)為白色固體。
實(shí)施例127-128按實(shí)施例124所述程序的類似方式進(jìn)行操作，使
(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[二甲基-(3-甲氨基丙基)銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽和(E)-(6R,7R)-3-[3-[4-(3-氨基丙基-氨基甲酰基)吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽與1H-1,2,4-三唑-1-甲亞氨酰胺一鹽酸鹽反應(yīng)，分別得到(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[二甲基-[3-(1-甲基胍基)丙基]銨]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，MS(ISP):604.4(M-2HCl+H+)和(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-3-[3-[4-(3-胍基丙基-氨基甲?；?吡啶-1-鎓-1-基]丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酰氯一鹽酸鹽，MS(ISP):667.4(M-2HCl+H+)為白色固體。
實(shí)施例129-134按實(shí)施例2所述程序的類似方式進(jìn)行操作，但是用等摩爾量的4-甲基嗎啉代替三乙胺，使(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-]-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯分別與苯并噻唑-2-硫醇、3,5-二甲基苯硫酚、6-巰基萘-2-羧酸和7-巰基-4-甲基苯并吡喃-2-酮反應(yīng)，使(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯分別與苯并噻唑-2-硫醇和3,5-二甲基苯硫酚反應(yīng)，得到下列化合物，為淡黃色固體
上面所用的原料按下列方法制備(a)按實(shí)施例23-25(a)所述程序的類似方式使(E)-(6R,7R)-3-(3-碘丙烯基)-8-氧代-7-三甲基硅烷基氨基-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-4-羧酸三甲基硅烷基酯進(jìn)行反應(yīng)，但是用2-二甲氨基乙酰胺或4-甲基嗎啉代替4-羥基哌啶，得到下列化合物，為淺棕色固體(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，MS(ISP):341.2(M-HI+H+)(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽。
MS(ISP):340.3(M-HI+H+)(b)向1.4g(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽的24ml二氯甲烷/乙腈(1∶1)懸浮液中加入4ml N,O-雙(三甲基硅烷基)三氟乙酰胺，混合物在20℃下攪拌0.5小時(shí)。反應(yīng)混合物冷卻至0℃后，加入2.05g(R)-2-溴丙酰氯，繼續(xù)攪拌5分鐘。將溶液滴加到含有0.2ml水的0.5l二乙醚中?；旌衔飻嚢?.5小時(shí)，隨后過濾分離沉淀，用50ml二乙醚洗滌，干燥。將棕色固體懸浮在5ml水中。加入2N NaOH調(diào)pH為2.5后，加入0.3l 2-丙醇，混合物在20℃下攪拌0.5小時(shí)。濾出沉淀，用50ml二乙醚洗滌，干燥，得到1.3g(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淺棕色粉末。
NMR(D2O):1.66(d,3H)；3.11(s,3H)；3.12(s,3H)；3.56(dd,2H)；3.91(s,2H)；4.10(d,2H)；4.47(q,1H)；5.08(d,1H)；5.50(d,1H)；5.83(m,1H)；6.83(d,1H)ppmMS(ISP):475.1(M+H+(79Br))(c)按上述程序的類似方式處理(E)-(6R,7R)-7-氨基-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯一氫碘酸鹽，得到(E)-(6R,7R)-7-[(R)-2-溴丙酰氨基]-3-[3-(4-甲基嗎啉-4-鎓-4-基)丙烯基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯，為淺黃色固體。
MS(ISP):474.2(M+H+(79Br))下列實(shí)施例闡述含有由本發(fā)明提供的頭孢菌素衍生物的藥物制劑實(shí)施例A用于肌內(nèi)給藥的無(wú)水安瓿的制備按通常方法制備1g丙烯基頭孢菌素的凍干物，裝入安瓿。無(wú)菌水安瓿含有10％丙二醇。給藥前，將凍干物用2.5ml 2％鹽酸利多卡因水溶液處理。
活性成分可以使用一種按照上述實(shí)施例制備的終產(chǎn)物。
實(shí)施例B用于腸胃外給藥的無(wú)水安瓿的制備按通常方法制備0.25-8g丙烯基頭孢菌素衍生物與任選的0.25-8g碳青霉烯類抗生素或0.25-8g β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的混合物樣本，裝入安瓿，呈下列形式a)丙烯基頭孢菌素衍生物的干燥粉末(結(jié)晶性、無(wú)定形或凍干粉末)，任選地與碳青霉烯類抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合；或b)丙烯基頭孢菌素衍生物溶液的凍干物，任選地與碳青霉烯類抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑溶液的凍干物混合。
任選地與碳青霉烯類抗生素或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑混合的丙烯基頭孢菌素衍生物的干燥粉末(結(jié)晶性、無(wú)定形或凍干粉末)可以裝入單獨(dú)的安瓿內(nèi)，給藥前混合。
實(shí)施例C按通常方法制造咬合明膠膠囊，每粒含有下列成分式Ⅰ丙烯基頭孢菌素的易于水解的酯500mgLuviskol(水溶性聚乙烯吡咯烷酮) 20mg甘露糖醇 20mg滑石 15mg硬脂酸鎂2mg557mg
權(quán)利要求
1.通式Ⅰ的頭孢菌素衍生物 其中R是分子量不超過400的有機(jī)殘基，經(jīng)由碳與相鄰的硫原子鍵合且由碳、氫和任選的氧、硫、氮和/或鹵原子組成；R1是氫、低級(jí)烷基或苯基；A是仲、叔或季氮原子，直接鍵合在丙烯基上且被分子量不超過400且由碳、氫和任選的氧、硫、氮和/或鹵原子組成的有機(jī)殘基取代，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式Ⅰ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，3-取代基為E-型，即具有式Ⅰa結(jié)構(gòu) 其中R、R1和A同權(quán)利要求1，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式Ⅰ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，具有式Ⅰb結(jié)構(gòu) 其中R和A同權(quán)利要求1,R10是低級(jí)烷基或苯基，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式Ⅰ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)的化合物，具有式Ⅱ結(jié)構(gòu) 其中R0是低級(jí)烷基或低級(jí)鏈烯基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R7取代，R7代表鹵素低級(jí)環(huán)烷基萘基任選被取代的苯基或雜環(huán)基任選被取代的?；芜x被醚化或?；牧u基任選被?；陌被?低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)環(huán)烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級(jí)烷基亞磺酰基、苯基亞磺酰基低級(jí)烷基磺?；⒈交酋；杌呋?、(低級(jí)烷基)脒基、(二低級(jí)烷基)脒基、胍基、(低級(jí)烷基)胍基、(二低級(jí)烷基)胍基；或者R0是苯基、萘基或雜環(huán)基，這些基團(tuán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R8取代，R8代表鹵素任選被取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)環(huán)烷基任選被取代的苯基或雜環(huán)基任選被取代的酰基任選被醚化或?；牧u基任選被酰化的氨基(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)環(huán)烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級(jí)烷基亞磺?；?、苯基亞磺酰基任選被酰胺化的磺?；图?jí)烷基磺?；?、苯基磺酰基氰基；A0是通式Ⅲ的季氮?dú)埢?其中R2、R3和R4可以是相同或不同的，各自是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基烷基或飽和的雜環(huán)基；或者R2和R3與N原子一起代表飽和或部分不飽和的5至8元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，R4同上或者可以代表與由R2和R3代表的雜環(huán)連接的1-2-、1-3-或1-4-亞烷基或亞乙烯基橋；或者R2、R3和R4與N原子一起代表芳族5或6元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子；或者A0是通式Ⅳ的仲或叔氮?dú)埢?其中R5和R6可以是相同或不同的，各自是烷基、環(huán)烷基、鏈烯基烷基或雜環(huán)基，或者R5是氫；或者R5和R6與N原子一起代表飽和或部分不飽和或芳族5或6元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，其中，若R2、R3、R4、R5和/或R6代表烷基，則該基團(tuán)任選地被氨基甲酰氧基或一個(gè)或多個(gè)取代基R7取代，R7具有上述含義；若R2、R3和R4以及R5和R6代表雜環(huán)基或一起形成如上所定義的雜環(huán)的一部分，則該雜環(huán)基/雜環(huán)任選地被一個(gè)或多個(gè)取代基R8取代，其中R8具有上述含義；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式Ⅱ化合物和它們的酯和鹽的水合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的化合物，其中R7選自鹵素低級(jí)環(huán)烷基萘基任選被取代的苯基或雜環(huán)基任選被取代的酰基任選被醚化或?；牧u基任選被酰化的氨基(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)環(huán)烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級(jí)烷基亞磺?；?、苯基亞磺?；图?jí)烷基磺?；?、苯基磺?；杌鵕8選自鹵素任選被取代的低級(jí)烷基或低級(jí)環(huán)烷基任選被取代的苯基任選被取代的酰基任選被醚化或?；牧u基任選被酰化的氨基(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、低級(jí)環(huán)烷基氨基任選被酯化或酰胺化的羧基醚化的巰基、低級(jí)烷基亞磺?；⒈交鶃喕酋；芜x被酰胺化的磺?；图?jí)烷基磺?；?、苯基磺酰基氰基。
6.權(quán)利要求4或5的化合物，具有式ⅡA結(jié)構(gòu) 其中R0和R1是如權(quán)利要求4所定義的，R20、R30和R40可以是相同或不同的，各自是烷基(鏈任選地被R7取代，同權(quán)利要求4或5中的R2、R3和R4)、環(huán)烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環(huán)基(任選地被R8取代，同權(quán)利要求4或5中的R2、R3和R4)；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式ⅡA化合物和它們的酯和鹽的水合物。
7.權(quán)利要求4或5的化合物，具有式ⅡB結(jié)構(gòu) 其中R0和R1是如權(quán)利要求4所定義的，Q1是飽和或部分不飽和的5至8元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同權(quán)利要求4或5中的R2和R3)，R41是烷基(任選地被R7取代，同權(quán)利要求4或5中的R4)、環(huán)烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環(huán)基，或者可以代表與雜環(huán)連接的1-2-、1-3-或1-4-亞烷基或亞乙烯基橋；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式ⅡB化合物和它們的酯和鹽的水合物。
8.權(quán)利要求4或5的化合物，具有式ⅡC結(jié)構(gòu) 其中R0和R1是如權(quán)利要求4所定義的，Q2是芳族5或6元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同權(quán)利要求4或5中的R2、R3和R4)；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式ⅡC化合物和它們的酯和鹽的水合物。
9.權(quán)利要求4或5的化合物，具有式ⅡD結(jié)構(gòu) 其中R0和R1是如權(quán)利要求4所定義的，R50和R60可以是相同或不同的，各自是烷基(任選地被R7取代，同權(quán)利要求4或5中的R5和R6)、環(huán)烷基、鏈烯基烷基或飽和雜環(huán)基(任選地被R8取代，同權(quán)利要求4或5中的R5和R6)，或者R50是氫；及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式ⅡD化合物和它們的酯和鹽的水合物。
10.權(quán)利要求4或5的化合物，具有式ⅡE結(jié)構(gòu) 其中R0和R1是如權(quán)利要求4所定義的，Q3是飽和或部分不飽和或芳族5或6元任選稠合的雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子(任選地被R8取代，同權(quán)利要求4或5中的R5和R6)，及其易于水解的酯、所述化合物的藥學(xué)上可接受的鹽和式ⅡE化合物和它們的酯和鹽的水合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R8是取代的低級(jí)烷基、低級(jí)鏈烯基或低級(jí)環(huán)烷基時(shí)，它被羥基、低級(jí)烷氧基、氰基、羧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基或1-3個(gè)鹵素取代。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R8是被氰基或羧基取代的乙烯基，該取代基可以被氨基、低級(jí)烷基氨基、(二低級(jí)烷基)氨基或天然α-氨基酸的氨基酰胺化。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的化合物，其中R8是2-羧基乙烯基或2-(羧甲基-氨基甲?；?乙烯基。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的化合物，其中R8是氨基甲酰甲基。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的化合物，其中R8是羥乙基氨基甲酰甲基或羥基乙氧基乙基氨基甲酰甲基。
16.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7或R8是取代的苯基時(shí)，其被1-3個(gè)鹵素、低級(jí)烷氧基、氰基、羥基或氨基甲?；〈?br> 17.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7是任選被取代的雜環(huán)基時(shí)，它是飽和或不飽和的5至6元雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，任選地被羥基、鹵素、低級(jí)烷氧基、羧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氰基或氧代取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R8是任選被取代的雜環(huán)基時(shí)，它是飽和或不飽和的5至6元雜環(huán)，可以另外含有選自氧、硫和氮的雜原子，任選地被羥基、鹵素、低級(jí)烷氧基、羧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氰基或氧代取代。
19.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7或R8是任選被取代的?；鶗r(shí)，其是低級(jí)鏈烷?；⒌图?jí)環(huán)烷?；虮郊柞；?，任選地被1-3個(gè)鹵素、羥基、低級(jí)烷氧基、氨基、低級(jí)烷基氨基、二(低級(jí)烷基)氨基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基、氰基或苯基取代。
20.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7或R8是醚化的羥基時(shí)，其是低級(jí)烷氧基、低級(jí)環(huán)烷氧基或苯氧基，各自任選地被1-3個(gè)鹵素、氨基、羥基、甲氧基、氨基甲酰氧基、羧基或氨基甲酰基取代。
21.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7或R8是?；牧u基時(shí)，其是低級(jí)鏈烷酰氧基、苯甲酰氧基、雜環(huán)基-羰基氧基或低級(jí)烷氧羰基氧基，各自任選地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲?；被柞Ｑ趸?-3個(gè)鹵原子取代。
22.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7或R8是?；陌被鶗r(shí)，其是低級(jí)鏈烷酰氨基、低級(jí)環(huán)烷酰氨基、苯甲酰氨基、雜環(huán)基-羰基氨基或低級(jí)烷氧羰基氨基，各自任選地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲?；被柞Ｑ趸?-3個(gè)鹵原子取代。
23.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7或R8是酯化的羧基時(shí)，其是低級(jí)烷氧羰基、環(huán)烷氧羰基、苯氧羰基、苯基-低級(jí)烷氧羰基，各自任選地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基或1-3個(gè)鹵原子取代。
24.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7或R8是酰胺化的羧基時(shí)，其是氨基甲?；⒌图?jí)烷基氨基甲酰基、(二低級(jí)烷基)氨基甲?；虻图?jí)環(huán)烷基氨基甲?；髯匀芜x地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、甲氧基、羧基、氨基甲酰基、氨基甲酰氧基或1-3個(gè)鹵原子取代。
25.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R8是取代的低級(jí)烷基氨基甲酰基或低級(jí)環(huán)烷基氨基甲?；鶗r(shí)，它被羥基、低級(jí)烷氧基、羥基-低級(jí)烷氧基、脒基、(低級(jí)烷基)脒基、(二低級(jí)烷基)脒基、胍基、(低級(jí)烷基)胍基、(二低級(jí)烷基)胍基或雜環(huán)基取代。
26.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7或R8是醚化的巰基時(shí)，其是低級(jí)烷硫基、低級(jí)環(huán)烷硫基或苯硫基，各自任選地被1-3個(gè)鹵原子、氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲?；被柞Ｑ趸?-3個(gè)鹵原子取代。
27.根據(jù)權(quán)利要求4-10任意一項(xiàng)的化合物，其中當(dāng)R7或R8是酰胺化的磺酰時(shí)，其是低級(jí)烷基-氨基磺酰或低級(jí)環(huán)烷基-氨基磺酰，各自任選地被氨基、(低級(jí)烷基)氨基、(二低級(jí)烷基)氨基、羥基、甲氧基、羧基、氨基甲?；?、氨基甲酰氧基或1-3個(gè)鹵原子取代。
28.根據(jù)權(quán)利要求1-27任意一項(xiàng)的化合物，其中R和R0是任選被取代的苯基。
29.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R和R0是苯基、2,4,5-三氯苯基、3,4-二氯苯基、2,5-二氯苯基或4-羥甲基苯基。
30.根據(jù)權(quán)利要求28的化合物，其中R和R0是3,5-二甲基苯基。
31.根據(jù)權(quán)利要求1-27任意一項(xiàng)的化合物，其中R和R0是任選被取代的萘基。
32.根據(jù)權(quán)利要求31的化合物，其中R和R0是2-萘基或6-羧基-2-萘基。
33.根據(jù)權(quán)利要求1-27任意一項(xiàng)的化合物，其中R和R0是任選被取代的雜環(huán)基。
34.根據(jù)權(quán)利要求33的化合物，其中R和R0是2-苯并噁唑基、2-苯并噻唑基或4-吡啶基。
35.根據(jù)權(quán)利要求1-34任意一項(xiàng)的化合物，其中A和A0是下式基團(tuán) 其中R20、R30和R40是如權(quán)利要求6所定義的。
36.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中A和A0是三甲銨或氨基甲酰甲基-二甲銨。
37.根據(jù)權(quán)利要求35的化合物，其中A和A0是二甲基-(2-羥基乙基)銨、(2-羥基-1-羥甲基-乙基)三甲銨、雙-(2-羥乙基)甲基銨或(實(shí)施例112)。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-34任意一項(xiàng)的化合物，其中A和A0是下式基團(tuán) 其中Q1和R41是如權(quán)利要求7所定義的。
39.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中A和A0是1-甲基吡咯烷-1-鎓或4-甲基嗎啉-4-鎓。
40.根據(jù)權(quán)利要求38的化合物，其中A和A0是4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基或1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基。
41.根據(jù)權(quán)利要求1-34任意一項(xiàng)的化合物，其中A和A0是下式基團(tuán) 其中Q2是如權(quán)利要求8所定義的。
42.根據(jù)權(quán)利要求41的化合物，其中A和A0是吡啶-1-鎓、2-甲基吡啶-1-鎓、4-氨基甲酰基吡啶-1-鎓或喹啉-1-鎓。
43.根據(jù)權(quán)利要求1-34任意一項(xiàng)的化合物，其中A和A0是下式基團(tuán) 其中R50和R60是如權(quán)利要求9所定義的。
44.根據(jù)權(quán)利要求43的化合物，其中A和A0是二甲氨基或甲基環(huán)丙氨基。
45.根據(jù)權(quán)利要求1-34任意一項(xiàng)的化合物，其中A和A0是下式基團(tuán) 其中Q3是如權(quán)利要求10所定義的。
46.根據(jù)權(quán)利要求45的化合物，其中A和A0是苯并咪唑-1-基、吡咯烷-1-基或4-羥基哌啶-1-基。
47.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，是(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(5-乙氧羰基-4-甲基-噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(2-甲基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羥基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-8-氧代-7-(2-苯基硫基-乙酰氨基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-三甲銨-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
48.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，是(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-7-[2-(2,4,5-三氯苯基硫基)乙酰氨基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(3-羥基-吡啶-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-喹啉-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(1-甲基-吡咯烷-1-鎓-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(氨基甲酰甲基-二甲銨)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-(3-吡啶-1-鎓-1-基-丙烯基)-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
49.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，是(E)-(6R,7R)-3-[3-[二甲基-(2-羥乙基)銨]丙烯基]-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-(4-氮雜-1-氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-1-基)丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[(3-羥丙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[(2-羥基-1-羥甲基乙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-[(2-羥基-1-羥甲基乙基)二甲銨]丙烯基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-[雙-(2-羥乙基)二甲銨]丙烯基]-7-[2-(3,5-二甲基苯基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-3-[3-氨基甲酰甲基-二甲銨]丙烯基]-7-[2-(6-羧基萘-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯(E)-(6R,7R)-7-[2-(苯并噻唑-2-基硫基)乙酰氨基]-8-氧代-3-[3-(1-羧化甲基)-1,4-二氮鎓-雙環(huán)[2.2.2]辛-4-基)丙烯基]-5-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸酯。
50.通式Ⅶ化合物 其中R1和A是如權(quán)利要求1所定義的，Hal是鹵素，和它們的酯和鹽。
51.通式Ⅷ化合物 其中R和R1是如權(quán)利要求1所定義的，Re是羧基保護(hù)基團(tuán)。
52.通式Ⅹ化合物 其中R1是如權(quán)利要求1所定義的，Rh是氫或羧基保護(hù)基團(tuán)，Rk同權(quán)利要求1中的R，Am同上面的A，其條件是滿足至少下列條件之一(ⅰ)Rh是羧酸保護(hù)基團(tuán)；(ⅱ)Rk是R下所定義的殘基，具有被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的羥基和/或被保護(hù)的羧基；(ⅲ)Am是A下所定義的殘基，具有被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的羥基和/或被保護(hù)的羧基，和它們的鹽。
53.如權(quán)利要求1-49任意一項(xiàng)的化合物作為藥學(xué)上的活性物質(zhì)的用途，特別是用于傳染病的治療和預(yù)防。
54.用于制備根據(jù)權(quán)利要求1-49任意一項(xiàng)的化合物的方法，該方法包括(a)將式Ⅴ化合物或其酯或鹽 其中A是如權(quán)利要求1所定義的，Rg是氫或硅烷基保護(hù)基團(tuán)；用通式Ⅵ羧酸或其反應(yīng)性衍生物處理，R-S-CHR1-COOHⅥ其中R和R1是如權(quán)利要求1所定義的；或者(b)在一種堿的存在下，將通式Ⅶ化合物或其酯或鹽 其中R1和A是如權(quán)利要求1所定義的，Hal是鹵素，用式R-SH硫醇或其鹽處理；或者(c)將式Ⅷ化合物 其中R和R1是如權(quán)利要求1所定義的，Re是羧基保護(hù)基團(tuán)，用氮親核試劑處理，生成基團(tuán)A，其中A具有上述含義，并且分解羧基保護(hù)基團(tuán)Re；或者(d)關(guān)于其中A是式NH-R6基團(tuán)的式Ⅰ化合物的制備，將式Ⅷ化合物用通式Ⅸ的席夫堿處理，Z-CH=N-R6Ⅸ其中R6同權(quán)利要求3，Z是醛ZCHO的殘基，其中Z是烷基、芳基或雜環(huán)基，優(yōu)選為苯基，對(duì)反應(yīng)產(chǎn)物進(jìn)行水解或醇解；或者(e)關(guān)于其中R和/或A可以含有游離氨基、羥基或羧基的式Ⅰ化合物的制備，裂解式Ⅹ化合物或其鹽中的氨基、羥基和/或羧基保護(hù)基團(tuán)， 其中R1是如權(quán)利要求1所定義的，Rh是氫或羧基保護(hù)基團(tuán)，Rk同上面的R，Am同權(quán)利要求1中的A，其條件是滿足至少下列條件之一(ⅰ)Rh是羧酸保護(hù)基團(tuán)；(ⅱ)Rk是R下所定義的殘基，具有被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的羥基和/或被保護(hù)的羧基；(ⅲ)Am是A下所定義的殘基，具有被保護(hù)的氨基、被保護(hù)的羥基和/或被保護(hù)的羧基，或者(f)關(guān)于式Ⅰ化合物的易于水解的酯的制備，對(duì)式Ⅰ羧酸進(jìn)行相應(yīng)的酯化作用，或者(g)關(guān)于式Ⅰ化合物的鹽或水合物或所述鹽的水合物的制備，將式Ⅰ化合物轉(zhuǎn)化為鹽或水合物或所述鹽的水合物。
55.藥物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-49任意一項(xiàng)的化合物。
56.用于傳染病的治療和預(yù)防的藥物，含有根據(jù)權(quán)利要求1-49任意一項(xiàng)的化合物。
57.根據(jù)權(quán)利要求1-49任意一項(xiàng)的化合物的用途，用于傳染病的治療和預(yù)防或者用于藥物的制備。
58.根據(jù)權(quán)利要求56或57的藥物，另外含有碳青霉烯類或β-內(nèi)酰胺酶抑制劑。
59.根據(jù)權(quán)利要求58的藥物，其中碳青霉烯類抗生素是亞胺培南。
60.根據(jù)權(quán)利要求58的藥物，其中β-內(nèi)酰胺酶抑制劑是(Z)-(2S,3S,5R)-3-(2-氰基乙烯基)-3-甲基-4,4,7-三氧代-4-硫雜-1-氮雜-雙環(huán)[3.2.0]庚烷-2-羧酸。
61.根據(jù)權(quán)利要求58-60任意一項(xiàng)的藥物，其中第一種成分對(duì)第二種成分的重量比為約1∶20至約20∶1。
62.如權(quán)利要求58-60任意一項(xiàng)的藥物，用于傳染病、包括MRSA感染的治療和預(yù)防。
63.藥物，含有根據(jù)權(quán)利要求58-60任意一項(xiàng)的抗微生物組合物和治療學(xué)上的惰性載體，特別是用于傳染病、包括MRSA的治療和預(yù)防。
64.根據(jù)權(quán)利要求1-49任意一項(xiàng)的化合物，是按照權(quán)利要求54所要求保護(hù)的方法或其明顯的化學(xué)等價(jià)方法制備的。
65.基本上如本文所述的新穎的化合物、制劑、過程和方法。
全文摘要
公開了通式(Ⅰ)的頭孢菌素衍生物,其中R是分子量不超過400的有機(jī)殘基,經(jīng)由碳與相鄰的硫原子鍵合且由碳、氫和任選的氧、硫、氮和/或鹵原子組成;R
文檔編號(hào)A61K31/546GK1306536SQ99807768
公開日2001年8月1日 申請(qǐng)日期1999年6月11日 優(yōu)先權(quán)日1998年6月22日
發(fā)明者P·安戈恩, E·格斯啻, I·海因茨－庫(kù)瓦斯, H·G·F·瑞啻忒 申請(qǐng)人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司