專利名稱：具有酸性基團(tuán)的非甾體抗風(fēng)濕藥物的局部貼片的制作方法
大部份非甾體抗風(fēng)濕藥物的活性物質(zhì)皆可視為乙酸與丙酸的衍生物。
這些乙酸衍生物多得不勝枚舉，常見的有吲哚美辛、阿西美辛、托美丁、雙氯酚酸及氯那唑酸等；而丙酸衍生物(又稱profens)的例子則如有布洛芬、氟比洛芬、苯氧苯丙酸(fenoprofene)、酮洛芬、萘普生及噻洛芬等。
游離羧基對(duì)于此類物質(zhì)的藥效在某種程度上有一定的重要性，因其可導(dǎo)致活性物質(zhì)在pH值較低的發(fā)炎組織中累積。
但是對(duì)于口服性用藥而言，這類藥物并非以游離酸的形式存在，而是以鹽類的形式存在，這是因?yàn)檫@些藥物的鹽類比較易溶于水。然而對(duì)于局部性用藥而言，這些不帶電荷的游離酸則比帶電荷的鹽類更容易穿透人類皮膚的角質(zhì)層。
至于在副作用方面，上述物質(zhì)所引起的胃不適及腸胃道出血的案例都曾經(jīng)被報(bào)告過。因此，針對(duì)局部不適的治療，局部性的用藥要比全身性用藥好得多。
這些局部不適的例子如關(guān)節(jié)與脊柱的風(fēng)濕性發(fā)炎、關(guān)節(jié)鄰近柔軟組織的腫脹與發(fā)炎、肩膀僵硬、下背痛、腰痛以及運(yùn)動(dòng)及意外傷害等。
對(duì)于局部性用藥，凝膠、軟膏或自粘性貼片系統(tǒng)均可使用，相較于凝膠和軟膏等用藥方法，貼片系統(tǒng)的優(yōu)點(diǎn)是不會(huì)弄臟使用者的衣物，而且如果設(shè)計(jì)得宜的話，每一至兩天僅需使用一次。
這類專供局部使用的貼片組成通常包括一個(gè)含有活性物質(zhì)且具有自粘性的所謂的基質(zhì)層、一個(gè)通常以紡織品為材料的背層以及一個(gè)必須在使用前撕除的基質(zhì)保護(hù)層。
由于僅限于局部使用，這類貼片的面積通常介于70至250平方厘米。因此，背層的物理性質(zhì)對(duì)于貼片的使用特性具有一定的影響。尤其是對(duì)于使用在關(guān)節(jié)部份的貼片，這個(gè)背層必須至少在一個(gè)方向上具有彈性，以便一方面可以提供足夠的服貼性，而在另一方面又不會(huì)太局限關(guān)節(jié)的活動(dòng)。薄膜形式(film-type)的材料通常不具彈性，或者即使有彈性，但也會(huì)和貼片基質(zhì)中的成分起化學(xué)作用。
此外，這些薄膜具有較差的水氣通透性，因而會(huì)造成封閉效應(yīng)的產(chǎn)生以及碰到流汗時(shí)皆會(huì)嚴(yán)重影響到貼片的粘貼性。
實(shí)際上，以紡織品為材料并不是不會(huì)碰到問題，例如棉紗(cotton)或聚氨酯通常會(huì)和活性物質(zhì)或具擴(kuò)散性的輔助物質(zhì)結(jié)合。尤其是聚氨酯在和這些物質(zhì)結(jié)合后會(huì)對(duì)其物理性質(zhì)產(chǎn)生不可接受的改變。
此粘合劑也必須符合某些特定的要求。這些粘合劑的主要作用是于貼片使用期間能將此系統(tǒng)安全地固定在皮膚上，同時(shí)在撕除時(shí)又不會(huì)造成疼痛或連皮一起被撕下。該粘合劑也不可具有封閉效應(yīng)，因?yàn)榉忾]效應(yīng)會(huì)降低系統(tǒng)與皮膚的相容性。由于粘合劑與活性物質(zhì)必須緊密結(jié)合，因此其必須不具化學(xué)活性以便在長達(dá)兩年以上的期間皆能維持此貼片的穩(wěn)定性。此粘合劑的成分也必須相應(yīng)于活性物質(zhì)及輔助物質(zhì)的既定化學(xué)成分來配合調(diào)整。此外，粘合劑也必須和活性物質(zhì)有足夠的互溶性。由于活性物質(zhì)的滲透速率基本上和其熱力學(xué)活性有關(guān)，因此必須盡量使其在該系統(tǒng)內(nèi)達(dá)到最高的飽和濃度。一般而言，為了達(dá)到最大的活性物質(zhì)釋放量，活性物質(zhì)在系統(tǒng)內(nèi)的含量必須盡量達(dá)到至少5％(w/w)；為了成本的考慮，活性物質(zhì)的含量也不應(yīng)超過30％(w/w)，而最理想的活性物質(zhì)含量應(yīng)是不超過15％(w/w)。
聚丙烯酸酯粘合劑最能符合上述各項(xiàng)要求。這類粘合劑的制備是經(jīng)由丙烯酸或甲基丙烯酸及其衍生物的游離基聚合作用而成?？商砑拥膯误w為乙烯類化合物，例如乙酸乙烯酯或順丁烯二酸。
撇開以上這些技術(shù)面的觀點(diǎn)不談，對(duì)于局部貼片而言，和皮膚的相容性也是非常重要的一環(huán)。和具全身性療效的經(jīng)皮治療系統(tǒng)(TTS)不同的是，局部貼片的使用僅限于疼痛部位的皮膚。這也意味著只有可被皮膚接受的成分才可應(yīng)用在此基質(zhì)中。此外，此粘合劑一方面必須于使用期間將貼片固定于皮膚上，另一方面，在撕除貼片時(shí)也不能對(duì)皮膚造成太多實(shí)質(zhì)性的不適。
實(shí)際上，在使用期間貼片必須能釋放足夠的活性物質(zhì)量至使用部位之下的組織當(dāng)中，即藥物作用處。
同樣地，貼片的使用方式也必須兼顧有相對(duì)于活性物質(zhì)而言，更足夠的穩(wěn)定性、釋放量以及粘貼性。
簡言之，此局部貼片基本上必須盡量地符合下列的需求-在使用部位能有充分的滲透速率以達(dá)到最有療效的組織含量，-在同一部位重復(fù)使用下仍能和皮膚相容，-良好但又不是太堅(jiān)固的粘貼性，以及在撕除時(shí)不會(huì)造成脫皮，-為了可以使用于關(guān)節(jié)部位，必須至少在一個(gè)方向上具有彈性，-在最少2年內(nèi)仍能維持其穩(wěn)定性，-簡單及符合成本效益的生產(chǎn)方式。
本發(fā)明的目的即在于提供一種可符合上述需求且具有游離羧基的非甾體抗風(fēng)濕藥物的局部貼片。
根據(jù)后面的主權(quán)利要求所描述的貼片，制造這個(gè)具有游離羧基的非甾體抗風(fēng)濕藥物局部貼片的目的可以奇異地被達(dá)成。
在專利文獻(xiàn)中，含有非甾體活性物質(zhì)的局部貼片已被提出。其中以水凝膠為基礎(chǔ)的貼片未被考慮，這是因?yàn)樗z的粘合力很低，在不使用輔助性的固定繃帶下，其使用性會(huì)受到很多的限制。
例如在GB2237044中就描述了一種含有酮洛芬為活性物質(zhì)的貼片。在這個(gè)設(shè)計(jì)中，基質(zhì)中的活性物質(zhì)須和一些可促進(jìn)藥物滲透至皮膚的物質(zhì)結(jié)合，這些物質(zhì)包括有脂肪酸酯類、聚氧乙烯衍生物、甘油酯、丙二醇脂肪酸酯及吡咯烷酮衍生物等。此粘合劑也可由聚丙烯酸酯粘合劑制造。至于背層的物理性質(zhì)部份則沒有被提及。被提及的背層的主要材料是棉紗，但是這些棉紗會(huì)吸附基質(zhì)中大部份的活性物質(zhì)，因此對(duì)于活性物質(zhì)的釋放有負(fù)面的影響。
具有酸官能基以及具有羧基的增塑劑或滲透促進(jìn)劑的使用沒有被提及。
在DE-OS19527306案中則提到了一種含酮洛芬作為活性物質(zhì)的局部貼片。這種貼片的特點(diǎn)是具有多層的基質(zhì)，各層對(duì)水具有不同的吸收能力。
在US5,702,720中則提到了一種含有氟比洛芬作為活性物質(zhì)的貼片。此貼片的基質(zhì)也是由聚丙烯酸酯粘合劑所組成，且含有聚乙烯吡咯烷酮作為附加成分。聚乙烯吡咯烷酮實(shí)際上對(duì)此貼片有不利的影響，因?yàn)槠錁O易與羧基和酚羥基起作用。因此，其雖然改善了系統(tǒng)對(duì)皮膚的粘貼性，但卻導(dǎo)致較低的活性物質(zhì)釋放量，或換言之，貼片中必須含有更高劑量的活性物質(zhì)。
在WO95/31193中則提到了一種含有布洛芬作為活性物質(zhì)的貼片。此基質(zhì)是由兩種不同的聚丙烯酸酯聚合物所構(gòu)成，除了活性物質(zhì)外，亦額外地含有鄰苯二甲酸二乙酯。在此，由于鄰苯二甲酸二乙酯具有大量穿透皮膚的能力，因此就毒理學(xué)來講并不十分安全。在這個(gè)專利申請(qǐng)中也沒有提到有關(guān)在基質(zhì)中具有酸官能基的酸性增塑劑及具有游離羧基的非甾體抗風(fēng)濕藥物。
在常規(guī)的設(shè)計(jì)中所提及的貼片均沒有提出一個(gè)可最佳地包含所有重要元素的局部貼片。
因此，很奇異地這個(gè)結(jié)合了具有游離羧基的活性物質(zhì)、具有游離羧基且由丙烯酸或甲基丙烯酸交聯(lián)聚合而成的丙烯酸酯粘合劑、以及由作為增塑劑和滲透促進(jìn)劑的脂肪酸而成的基質(zhì)，其物理性質(zhì)皆可符合對(duì)此類貼片的所有要求。
丙烯酸酯粘合劑的交聯(lián)是由多價(jià)金屬離子所促成，尤其是鋁，通常加至粘合劑形成液中以促進(jìn)交聯(lián)的鋁離子為乙?；徜X。當(dāng)粘合劑固化干燥后，成分中的有機(jī)物質(zhì)與溶劑將被除去；而粘合劑中的羧基則與鋁陽離子相對(duì)應(yīng)。這種交聯(lián)的過程是可逆的。很明顯的，酸性的活性物質(zhì)及酸性的增塑劑也會(huì)和鋁離子相互作用，因而使得基質(zhì)的粘貼性更好且不會(huì)顯得太軟而趨于形成所謂的“低溫流體(cold flow)”。
低溫流體的形成一方面會(huì)有穩(wěn)定性的問題，另一方面，當(dāng)貼片使用后撕除時(shí)，在皮膚與粘貼層接觸的邊緣會(huì)有留下痕跡的困擾。
再者，脂肪酸的存在也預(yù)計(jì)會(huì)阻斷聚合物與酸性活性物質(zhì)間的作用，繼而影響酸性活性物質(zhì)的釋放特性。另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)則在于脂肪酸的存在會(huì)限制活性物質(zhì)中的酸性基團(tuán)的解離，因而使得活性物質(zhì)的酸性基團(tuán)得以維持中性；中性活性物質(zhì)穿透皮膚的能力也比較強(qiáng)。
總而言之，就是在這種多重的相互影響、各成分間的相互作用下，這樣的組合才使得這個(gè)基質(zhì)具有最理想的物理性質(zhì)。
此貼片的背層是由聚酯機(jī)織織物或聚酯針織織物所構(gòu)成，其至少在一個(gè)方向上有彈性，或是由密閉式彈性泡沫塑料所構(gòu)成。
聚酯紗線的彈性是聚酯機(jī)織或針織織物彈性的來源。因此其特性與彈性較差的聚酯無紡布是不一樣的。聚酯無紡布的缺點(diǎn)是其只有在很薄的情況下方能提供所需的彈性，而且也無法長期包覆具有自粘性的基質(zhì)，以及提供足夠的保護(hù)能力來對(duì)抗貼片系統(tǒng)與包裝材料或于使用時(shí)與衣物之間的結(jié)合。相反地，即使在很厚的情況下(約每平方米150克)，機(jī)織或針織聚酯織物所具備的延展性仍足以作為貼片系統(tǒng)的背層。然而，在所有可想到用以機(jī)織或針織成織物的材料中，聚酯最不會(huì)與基質(zhì)中的擴(kuò)散性物質(zhì)起作用。因此它得以在常用的棉紗、粘膠纖維、聚酰胺或聚乙酸乙烯酯等材料中脫穎而出。
根據(jù)布洛芬和酮洛芬為活性物質(zhì)的貼片的實(shí)施例，使用聚酯為背層的貼片系統(tǒng)即使在經(jīng)過3年的貯存時(shí)間后，貼片的釋放速率仍然未受到影響(見

圖1)。同時(shí)，也沒有任何活性物質(zhì)被此材料吸收。
此活性物質(zhì)本身在貯存期間，即使在高溫下同樣也沒有任何改變。同時(shí)，也沒有任何的藥物分解物被發(fā)現(xiàn)。這更進(jìn)一步證明了這個(gè)貼片優(yōu)越的穩(wěn)定性。
在以人類表皮進(jìn)行的活體外滲透實(shí)驗(yàn)中，也證實(shí)了活性物質(zhì)對(duì)皮膚的釋放量很高。在這些滲透實(shí)驗(yàn)中所使用的貼片是根據(jù)實(shí)施例2及實(shí)施例3中所描述的方法制備。
使用以聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物等材料所制造的密閉式泡沫塑料的背層，也可以增加藥物的滲透速率。原因即在于封閉效應(yīng)的增加可以提升藥物的滲透速率。當(dāng)然，采用泡沫塑料為背層的貼片系統(tǒng)在彈性和配戴舒適度上是比不上以機(jī)織聚酯為背層的貼片系統(tǒng)，但也不可忽略這類材料所帶來的高活性物質(zhì)釋放速率的優(yōu)點(diǎn)。
在圖2中即在證實(shí)以上兩種形式背層的貼片中活性物質(zhì)--酮洛芬在人類表皮滲透速率的比較。
根據(jù)本發(fā)明的意義所設(shè)計(jì)的貼片的制備方法已具體顯示在實(shí)施例1至實(shí)施例3中。這類的制備方法也通用于所有帶有酸性基團(tuán)的非甾體活性物質(zhì)，但是各個(gè)活性物質(zhì)最適合的用藥量則必須先找出。實(shí)施例1以酮洛芬作為活性物質(zhì)的貼片在固形物含量為48重量％的500克Durotak 387-2251中加入58克的油酸及26克的酮洛芬，并將其攪拌至酮洛芬完全溶解為止。
接著加入90克的4％(w/w)乙酰基丙酮酸鋁溶液，并將其攪拌均勻。
之后，將上述溶液涂抹在硅化膜上以制成所需的基質(zhì)層；多余的溶劑則以攝氏50度的溫度干燥20分鐘除去。干燥后的基質(zhì)膜厚度需控制在每平方米80克。
干燥后的基質(zhì)層將層壓至具有雙向彈性的聚酯機(jī)織織物上；層壓的成品再依所需大小裁成貼片。
接著加入90克的4％(w/w)乙酰基丙酮酸鋁溶液，并將其攪拌均勻。
之后，將上述溶液涂抹在硅化膜上以制成所需的基質(zhì)層；多余的溶劑則以攝氏50度的溫度干燥20分鐘除去。干燥后的基質(zhì)膜厚度需控制在每平方米80克。
干燥后的基質(zhì)層將層壓至具有雙向彈性的聚酯機(jī)織性織物上；層壓的成品再依所需大小裁成貼片。實(shí)施例3以布洛芬作為活性物質(zhì)的貼片在固形物含量為48重量％的500克Durotak 387-2251中加入58克的油酸及41克的布洛芬，并將其攪拌至布洛芬完全溶解為止。
接著加入90克的4％(w/w)乙?；徜X溶液，并將其攪拌均勻。
之后，將上述溶液涂抹在硅化膜上以制成所需的基質(zhì)層；多余的溶劑則以攝氏50度的溫度干燥20分鐘除去。干燥后的基質(zhì)膜厚度需控制在每平方米150克。
干燥后的基質(zhì)層將層壓至具有雙向彈性的聚酯機(jī)織性織物上。層壓的成品再依所需大小裁成貼片。
在圖1中所顯示的結(jié)果即是在常規(guī)的Franz擴(kuò)散池中所進(jìn)行的人類表皮體外滲透速率實(shí)驗(yàn)。
權(quán)利要求
1.一種非甾體抗風(fēng)濕藥物作為活性成分的局部貼片，其由一層不與此活性物質(zhì)起作用的背層、以聚丙烯酸酯粘合劑為基礎(chǔ)并包含活性物質(zhì)的自粘性基質(zhì)層、以及于使用前需撕除的保護(hù)膜構(gòu)成，其特征在于a、所述非甾體抗風(fēng)濕藥物具有游離羧基，b、貼片中包含活性物質(zhì)的基質(zhì)是由聚丙烯酸酯粘合劑組成，該聚丙烯酸酯粘合劑與多價(jià)金屬離子交聯(lián)而且具有游離羧基，但不具有羥基，c、所述基質(zhì)含有作為增塑劑的脂肪酸以及滲透促進(jìn)劑，及d、背層由至少在一個(gè)方向上有彈性的材料構(gòu)成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部貼片，其特征在于，非甾體抗風(fēng)濕藥物是為profen衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的局部貼片，其特征在于，活性物質(zhì)為酮洛芬、布洛芬、flurprofen或萘普生。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的局部貼片，其特征在于，活性物質(zhì)為酮洛芬或flurprofen，且其在貼片的基質(zhì)中的濃度為介于5至15重量％之間。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的局部貼片，其特征在于，活性物質(zhì)為酮洛芬時(shí)，其溶于貼片基質(zhì)中的濃度為6至10重量％之間。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部貼片，其特征在于，脂肪酸為油酸、亞油酸或亞麻酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的局部貼片，其特征在于，脂肪酸為油酸時(shí)，其在貼片基質(zhì)中的濃度為介于5至20重量％之間。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部貼片，其特征在于，聚丙烯酸酯粘合劑至少應(yīng)由丙烯酸2-乙基己基酯和丙烯酸制成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部貼片，其特征在于，聚丙烯酸酯粘合劑由丙烯酸2-乙基己基酯、乙酸乙烯酯、丙烯酸和丙烯酸丁酯制成。
10.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部貼片，其特征在于，惰性背層由聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯為原料所制成的無紡布、機(jī)織性或針織性織物構(gòu)成。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的局部貼片，其特征在于，背層是由具有雙向彈性的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯機(jī)織性織物構(gòu)成。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的局部貼片，其特征在于，背層是由密閉式彈性泡沫塑料構(gòu)成。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的局部貼片，其特征在于，密閉式泡沫塑料由聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯或乙烯和乙酸乙烯酯的共聚物構(gòu)成。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種具有酸性基團(tuán)的非甾體抗風(fēng)濕藥物作為活性物質(zhì)的局部貼片。該貼片由不與活性物質(zhì)起作用的背層、以聚丙烯酸酯粘合劑為基礎(chǔ)并包含活性物質(zhì)的自粘性基質(zhì)層以及于使用前需撕除的保護(hù)膜組成。本發(fā)明的特征在于:a．所述非甾體抗風(fēng)濕藥物具有游離羧基,b．包含活性物質(zhì)的基質(zhì)由聚丙烯酸酯粘合劑組成,該聚丙烯酸酯粘合劑與多價(jià)金屬離子交聯(lián)而且具有游離羧基,但不具有羥基,c．所述基質(zhì)含有作為增塑劑的脂肪酸以及滲透促進(jìn)劑,以及d．背層由至少在一個(gè)方向上有彈性的材料構(gòu)成。
文檔編號(hào)A61K47/32GK1308527SQ99808428
公開日2001年8月15日 申請(qǐng)日期1999年7月6日 優(yōu)先權(quán)日1998年7月9日
發(fā)明者瓦爾特·米勒 申請(qǐng)人:Lts洛曼醫(yī)療系統(tǒng)有限責(zé)任公司