專利名稱：抗生素的給藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及諸如潛霉素(daptomycin，或譯為達(dá)托霉素)這樣的脂肽抗生素的給藥的改進(jìn)方法，這種抗生素對包括抗生素抗性菌株在內(nèi)的革蘭氏陽性菌具有有效的殺菌活性。本發(fā)明還提供了給予對包括抗生素抗性菌株在內(nèi)的革蘭氏陽性菌也具有有效的殺菌活性的奎奴普丁(quinopristin)/達(dá)福普汀(dalfopristin)的改進(jìn)方法。
Baltz在《抗生素生物技術(shù)》(Biotechnology of Antibiotics)第2版(W.R.Strohl)(New YorkMarcel Dekker，Inc.)，1997，pp.415-435中(下文稱作作“Baltz”)描述了潛霉素。潛霉素是一種可以來源于發(fā)酵的玫瑰孢鏈霉菌(Streptomyces roseosporus)的環(huán)狀脂肽抗生素。它由與環(huán)13-氨基酸肽N-末端色氨酸連接的癸?；鶄?cè)鏈組成(參見附

圖1a；Baltz等，文獻(xiàn)同上)。目前以靜脈制劑和口服制劑的形式開發(fā)了該化合物以治療由細(xì)菌導(dǎo)致的嚴(yán)重感染，這些細(xì)菌包括但不限于甲氧苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌(MRSA)和萬古霉素抗性腸道球菌(VRE)。
潛霉素的作用機理不同于包括β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、糖肽類和大環(huán)內(nèi)酯類在內(nèi)的其它類型抗生素的作用機理。不希望受到任何理論限制，認(rèn)為潛霉素可通過破壞多個方面的細(xì)菌漿膜功能而不透入胞質(zhì)來殺死革蘭氏陽性菌。潛霉素的抗菌機理包括抑制糖肽合成、抑制脂磷壁酸質(zhì)合成和細(xì)菌膜電位逸散(參見例如Baltz，文獻(xiàn)同上)。
已經(jīng)在非臨床研究和I期和II期臨床試驗中檢驗了潛霉素的功效和安全性。當(dāng)每隔24小時以1或2mg/kg靜脈給藥時，潛霉素在人志愿者體內(nèi)具有良好的耐受性。參見Baltz、文獻(xiàn)同上，和其中的參考文獻(xiàn)。此外，單劑量的潛霉素在0.5-6mg/kg的劑量范圍內(nèi)是充分耐受的。參見Baltz、文獻(xiàn)同上和Woodworth等1992《抗菌素與化療》(Antimicrob.Agents Chemother.)36318-25。然而，證實每12小時使用3mg/kg潛霉素的延長治療偶爾會導(dǎo)致不良反應(yīng)(Baltz，文獻(xiàn)同上)。在每12小時用4mg/kg潛霉素治療6-11天的5位患者中的2位中觀察到了短暫的肌肉無力和疼痛(Tally，文獻(xiàn)同上)。在2位有肌肉無力和疼痛的患者中，在肌肉無力前1-2天肌酸磷酸激酶(CPK)水平已經(jīng)升高。在觀察到CPK開始升高后3-4天終止治療。在終止?jié)撁顾刂委?-2天后，在1位受治療者中CPK水平達(dá)到峰值、10,000U/L以上，且在第2位受治療者中為20,812U/L(Tally，文獻(xiàn)同上)。以這些研究和對許多類型的細(xì)菌感染有效而需要較高劑量的潛霉素的原理為基礎(chǔ)，終止了潛霉素的臨床研究(Baltz，文獻(xiàn)同上)。
在上述臨床試驗和一系列毒理學(xué)研究中，發(fā)現(xiàn)骨骼肌是潛霉素毒性的主要靶組織。在大鼠和狗體內(nèi)進(jìn)行的高劑量潛霉素毒理學(xué)研究中重復(fù)每日靜脈給藥(在大鼠體內(nèi)是75mg/kg/天而在狗體內(nèi)是40mg/kg/天)在骨骼肌中產(chǎn)生了輕度肌病(Tally，文獻(xiàn)同上)。還發(fā)現(xiàn)CPK水平的升高可敏感地確定肌病且由此可以將其用于測定潛霉素對肌肉組織的作用。參見Tally等，文獻(xiàn)同上。
盡管低劑量的潛霉素不會產(chǎn)生肌肉毒性且可有效地治療許多革蘭氏陽性菌感染，但是諸如深部感染這樣的或那些由某些抗生素抗性細(xì)菌菌株導(dǎo)致的某些類型的革蘭氏陽性菌感染可能需要較高劑量的潛霉素以用于有效治療。例如，某些萬古霉素抗性細(xì)菌菌株表現(xiàn)出比大多數(shù)萬古霉素敏感性菌株高2-4倍的潛霉素最低抑制濃度(MIC)。因此，對開發(fā)還可將不良骨骼肌作用減小到最低限度的有效量潛霉素的給藥方法存在巨大需求。
還證實除脂肽以外的蜜柑霉素抗生素的組合物奎奴普丁/達(dá)福普汀對革蘭氏陽性微生物具有活性，所述的革蘭氏陽性微生物包括諸如甲氧苯青霉素抗性金黃色葡萄球菌、糖肽居間金黃色葡萄球菌和糖肽抗性屎腸球菌這樣的抗生素抗性細(xì)菌(Rubinstein等1999，《抗菌素與化療》(Antimicrob.Agents Chemother.)44-A概論37-46；下文稱作“Rubinstein”)。已經(jīng)證實奎奴普丁/達(dá)福普汀可有效地治療醫(yī)院感染性肺炎、用于急診應(yīng)用研究、治療復(fù)雜的皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染和菌血癥(Rubinstein，文獻(xiàn)同上)。每隔8或12小時用7.5mg/kg奎奴普丁/達(dá)福普汀治療的患者中的約13％經(jīng)歷了關(guān)節(jié)痛或肌痛(包括肌肉疼痛)且約5％的患者表現(xiàn)出CPK水平升高(Rubinstein，文獻(xiàn)同上)。因此，看起來奎奴普丁/達(dá)福普汀也可產(chǎn)生肌肉毒性。
構(gòu)成另一類抗生素的氨基糖苷類在高劑量下也有毒性。將它們以低頻率間隔和高劑量而非高頻率間隔和低劑量給藥以便降低其毒性(Barclay等，1994《臨床藥代動力學(xué)》2732-48)。然而，氨基糖苷類在許多方面不同于潛霉素，特別是在毒性部位不同這方面。氨酸糖苷類對腎和中樞神經(jīng)系統(tǒng)有毒性，而骨骼肌是潛霉素的毒性部位。氨酸糖苷類和潛霉素的毒性機理也不同。此外，氨基糖苷類在結(jié)構(gòu)上不同于潛霉素、僅對革蘭氏陰性菌起作用、與潛霉素具有不同的抗菌作用機理且表現(xiàn)出不同的抗性機理。因此，低頻率給予氨基糖苷類對患者產(chǎn)生低毒性的可能性并不能預(yù)測對潛霉素來說也確實有相同的可能性。
發(fā)明概述本發(fā)明解決了以高劑量脂肽抗生素諸如潛霉素以及奎奴普丁/達(dá)福普汀給藥產(chǎn)生的骨骼肌毒性的難題。本發(fā)明提供了用于將對骨骼肌毒性降低到最低限度而同時又可維持足夠的功效水平的抗生素的給藥方法。
本發(fā)明方法的特征在于給予低頻率的含有較高濃度抗生素的劑量。該方案既比以低濃度給予高頻率劑量的抗生素安全又比它有效。因此，在本發(fā)明的一種方法中，將潛霉素根據(jù)需要以將對骨骼肌毒性降低到最低限度的給藥間隔對患者給藥。在本發(fā)明的另一種方法中，將脂肽抗生素而非潛霉素諸如潛霉素衍生物、A54145或其衍生物根據(jù)需要以將對骨骼肌毒性降低到最低限度的給藥間隔對患者給藥。在本發(fā)明的第三種方法中，將奎奴普丁/達(dá)福普汀根據(jù)需要以將對骨骼肌毒性降低到最低限度的給藥間隔對患者給藥。
本發(fā)明方法的特征在于以24小時至1周一次的劑量間隔給予可產(chǎn)生骨骼肌毒性的高劑量抗生素。在本發(fā)明的一個實施方案中，在24小時至1周一次的劑量間隔以3-75mg/kg的劑量給予潛霉素。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在24小時至1周一次的劑量間隔以7.5-75mg/kg的劑量給予奎奴普丁/達(dá)福普汀。
附圖2如對狗的研究A(上圖)和狗的研究B(下圖)的HPLC測定的給藥第18天時的潛霉素的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。
附圖3潛霉素的不同給藥間隔與其骨骼肌毒性(涉及CPK水平)及其有效性(涉及潛霉素的最低抑制濃度MIC內(nèi)的血清峰值濃度Cmax)的相關(guān)性。
發(fā)明詳述為了研究分次劑量對毒性的潛在作用，對狗進(jìn)行兩項研究以比較每日重復(fù)靜脈給藥一次(q24h)與每隔8小時(q8h)給藥一次的作用。在狗體內(nèi)進(jìn)行這些研究，因為這一物種對臨床作用最有預(yù)見性。本研究的目的是評估包括Cmax與AUC24小時在內(nèi)的藥代動力學(xué)與骨骼肌毒性的相關(guān)性以便決定能夠?qū)趋兰《拘越档偷阶畹拖薅鹊呐R床最佳給藥方案。
研究A研究了與潛霉素相關(guān)的骨骼肌毒性是否與在給藥后血流中出現(xiàn)的潛霉素峰值濃度(Cmax)相關(guān)以及是否與潛霉素在血流中24小時的總濃度(AUC24小時)不相關(guān)。在研究A中，將潛霉素的每日劑量分成每日多次給藥以便降低Cmax(參見實施例1和附圖2的上圖)。
研究B檢驗了血漿濃度閾值是否因與潛霉素相關(guān)的骨骼肌毒性而存在。在這種假定中，每日24小時多次給藥沒有觀察到作用的劑量水平(NOELq24h)使得潛霉素的血漿濃度保持在一定的未經(jīng)確定的毒性閾值以下，這與骨骼肌毒性無關(guān)(實施例2)。
令人意外的是，肌肉毒性主要與Cmax無關(guān)。例如，盡管25mg/kg q8h是較低的Cmax(實施例1，表2)，但是在以每隔8小時給予一次(q8h)25mg/kg觀察到的血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平和顯微肌病的發(fā)生率高于在以每隔24小時給予一次(q24h)75mg/kg觀察到的血清肌酸磷酸激酶(CPK)水平和顯微肌病的發(fā)生率。相反，盡管q24h或q8h下各劑量的Cmax水平可相比擬，但是當(dāng)以5mg/kg或25mg/kg的劑量使劑量間隔隨q24h-q8h改變時，觀察到CPK峰值濃度增加較大(實施例1、表2和實施例2、表4)?？雌饋矶拘圆⒉慌cAUC24小時相關(guān)，這是因為在25mg/kg q8h下觀察到的毒性大于在基本上相同AUC下和75mg/kgq24h下觀察到的毒性。
A和B的研究結(jié)果提示定義與潛霉素相關(guān)的在狗中的骨骼肌毒性的藥代動力學(xué)參數(shù)與Camx不相關(guān)。此外，看起來毒性與AUC或內(nèi)在毒性血漿濃度不相關(guān)，而看起來與潛霉素的給藥間隔相關(guān)。不希望受到任何理論限制，看起來對骨骼肌的影響與用于修復(fù)對肌纖維的亞臨床損害的低血漿濃度潛霉素給藥的時間期限相關(guān)。因此，該數(shù)據(jù)提示給藥間隔是肌肉毒性的關(guān)鍵決定因素、而非劑量本身的大小。此外，由于發(fā)現(xiàn)Cmax和/或AUC是涉及根除感染的關(guān)鍵藥代動力學(xué)參數(shù)(J.Leggett等，美國微生物協(xié)會有關(guān)抗菌素與化療的第27屆交叉科學(xué)(Interscience)會議綱要和摘要，摘要第154號，第123頁，Washington，D.C.，1987；美國微生物協(xié)會有關(guān)抗菌素與化療的39屆交叉科學(xué)(Interscience)會議綱要和摘要，A.Louie等，摘要第1769號，N.Safdar等，摘要第1770號；San Francisco，CA，1999年9月26-29日)，所以通過每日給藥一次使?jié)撁顾氐乃幚砘钚宰罴鸦?。這些結(jié)果提示每日給藥一次可以將潛霉素對肌肉的毒性降低到最低限度，同時能夠使其抗菌功效最佳化(附圖3)。
這些觀察結(jié)果進(jìn)一步得到了臨床研究結(jié)果的支持。本研究證明以4mg/kg q24h、6mg/kg q24h或以6mg/kg的起始劑量、隨后以3mg/kgq12h的劑量給予潛霉素不會導(dǎo)致與潛霉素給藥相關(guān)的CPK水平升高且不會在任何患者中導(dǎo)致任何肌肉無力或疼痛(實施例4)。推定以6mg/kg q24h的劑量方案的Cmax(86.8μg/mL)高于以4mg/kg q12h的劑量方案的Cmax(69.2μg/mL)。在以推定為較高Cmax的劑量方案測試的9位患者中沒有1位具有與藥物相關(guān)的不良骨骼肌作用(表5)，而在以推定為較低Cmax的劑量方案測試的5位患者中有2位具有不良骨骼肌作用(Tally，文獻(xiàn)同上)。因此，實施例3中所列的結(jié)果證明Cmax不是人體內(nèi)骨骼肌毒性的原因，這進(jìn)一步證明關(guān)于潛霉素在狗體內(nèi)給藥的發(fā)現(xiàn)結(jié)果適合于人。
不希望受到任何理論限制，這些結(jié)果可以由骨骼肌毒性與修復(fù)骨骼肌損害的劑量之間的時間相關(guān)的假設(shè)來解釋。例如，實施例1證明當(dāng)將75mg/kg/天分成每天3次劑量(25mg/kg q8h)對狗給藥時，CPK水平遠(yuǎn)高于當(dāng)每日一次給予相同劑量時(75mg/kg q24h)的CPK水平。每日一次給藥可以使用于修復(fù)與潛霉素相關(guān)的亞臨床肌肉損害的劑量(在非毒性血藥濃度下)之間的時間較長。因此，每日給藥一次導(dǎo)致毒性較低。新的修復(fù)假設(shè)理論與延長給藥期間后沒有毒性發(fā)展一致。例如，在大鼠和狗中進(jìn)行的6個月與1個月給藥的研究比較發(fā)現(xiàn)沒有毒性發(fā)展。此外，新的修復(fù)理論與盡管使用潛霉素持續(xù)治療且存在骨骼肌再生性改變而CPK水平仍降低的觀察結(jié)果一致(附圖1)。此外，因為Cmax和/或AUC是在感染動物模型中有功效的關(guān)鍵決定因素，所以通過每日給藥一次使?jié)撁顾氐乃幚砘钚宰罴鸦Ｒ虼?，因為安全性和功效并不依賴于相同的決定因素(Cmax)，所以可以通過改變給藥方案來提高潛霉素的安全范圍。
以這些結(jié)果為基礎(chǔ)，本發(fā)明提供了與給予潛霉素的現(xiàn)有技術(shù)的方法相比可將骨骼肌毒性降低到最低限度的給予潛霉素的方法。可以將這些方法用于臨床應(yīng)用的人用藥和獸藥應(yīng)用中。該方法的劑量和劑量間隔是一種臨床或獸藥應(yīng)用中的安全而有效的方法。一般來說，本發(fā)明的方法教導(dǎo)了較長的給藥間隔可以提供較高劑量潛霉素的給藥。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述的劑量為3-75mg/kg潛霉素。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的劑量為6-25mg/kg。在一個更為優(yōu)選的實施方案中，所述對人體患者的劑量為6-12mg/kg?？梢允褂玫膭┝堪?、8、9、10、11、12、14、16、18、20、22或25mg/kg。在有關(guān)用于獸藥應(yīng)用的優(yōu)選實施方案中，所述的劑量是3-25mg/kg。也可以使用高于這些劑量、介于這些劑量之間或低于這些劑量的其它劑量且本領(lǐng)域技術(shù)人員在理解本發(fā)明的方法后可以測定它們。
在本發(fā)明的一個實施方案中，所述的劑量間隔是每隔24小時至每周給藥一次。在一個優(yōu)選的實施方案中，每隔24小時、48小時、72小時、96小時或每周給予一次潛霉素。以諸如每96小時或每周一次的低頻率給藥是患有腎功能損害或需要血液透析的患者所需要的。在一個更為優(yōu)選實施方案中，劑量間隔為24-48小時。在一個更為優(yōu)選的實施方案中，劑量間隔為24小時。對于獸藥應(yīng)用來說，優(yōu)選的劑量間隔稍短于或可稍長于對人體患者的優(yōu)選劑量間隔，這取決于潛霉素是否分別在特定動物物種體內(nèi)比在人體內(nèi)具有較短或較長的半衰期。本發(fā)明還提供了潛霉素在制備用于以本文所述的劑量和劑量間隔治療患者體內(nèi)細(xì)菌感染的藥劑中的用途。也可以使用低于這些用于臨床和獸藥應(yīng)用的劑量間隔或介于這些用于臨床和獸藥應(yīng)用的劑量間隔之間的其它劑量間隔且本領(lǐng)域技術(shù)人員在理解本發(fā)明的方法后可以測定它們。
在本發(fā)明的一個實施方案中，該方法包括每隔24小時至每周給予一次3-75mg/kg劑量潛霉素的步驟。在一個優(yōu)選的實施方案中，每隔24小時、48小時、72小時或96小時給予一次3-25mg/kg劑量的潛霉素。在一個更為優(yōu)選實施方案中，每24-48小時對人體患者給予3-12mg/kg劑量的潛霉素。在一個更為優(yōu)選的實施方案中，每隔24小時給予一次3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg劑量的潛霉素。在獸藥應(yīng)用中，每隔24小時給予3-25mg/kg劑量的潛霉素。
可以按照本方法給予潛霉素，直到細(xì)菌感染被根除或減少為止。在一個實施方案中，潛霉素的給藥時間期限為3天至6個月。在一個優(yōu)選的實施方案中，將潛霉素給予7-56天。在一更為優(yōu)選的實施方案中，將潛霉素給予7-28天。在一個更為優(yōu)選的實施方案中，將潛霉素給予7-14天。如果需要如此，那么可以將潛霉素給予較長或較短的時間期限。
此外，盡管本發(fā)明使用潛霉素作為典型，但是本發(fā)明的結(jié)果和方法也適合于其它脂肽抗生素和奎奴普丁/達(dá)福普汀或?qū)е鹿趋兰《拘缘钠渌股?。因此，本發(fā)明還提供了用于將對骨骼肌的毒性降低到最低限度同時又維持功效的其它脂肽抗生素的給藥方法。本發(fā)明還提供了脂肽抗生素在制備用于治療患者體內(nèi)細(xì)菌感染的藥劑中的用途，其中所述的劑量是以不產(chǎn)生肌肉毒性的劑量間隔給予的脂肽抗生素的治療有效量。脂肽抗生素包括但不限于潛霉素、潛霉素衍生物和其它含有蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域和脂類結(jié)構(gòu)域的抗生素諸如A54145(Baltz，文獻(xiàn)同上)和A54145衍生物。
本發(fā)明還提供了用于將對骨骼肌的毒性降低到最低限度同時又維持功效的奎奴普丁/達(dá)福普汀的給藥方法?？梢詫⑦@些方法用于臨床應(yīng)用的人用藥和獸藥應(yīng)用中。該方法的劑量和劑量間隔是一種臨床或獸藥應(yīng)用中的安全而有效的方法。一般來說，本發(fā)明的方法教導(dǎo)了可以通過延長給藥間隔來給予較高劑量的奎奴普丁/達(dá)福普汀。在一個實施方案中，所述的劑量是以24小時至1周一次的劑量間隔給予的7.5-75mg/kg奎奴普丁/達(dá)福普汀。在一個優(yōu)選的實施方案中，所述的劑量為7.5-30mg/kg。在一個更為優(yōu)選的實施方案中，所述對人體患者的劑量為7.5-20mg/kg。在一個用于獸藥應(yīng)用的更為優(yōu)選的實施方案中，所述的劑量是7.5-50mg/kg。在一個優(yōu)選的實施方案中，劑量間隔是24、48、72或96小時。在一個更為優(yōu)選的實施方案中，劑量間隔是24小時。對于獸藥應(yīng)用來說，優(yōu)選的劑量間隔可稍短或稍長于對人體患者的優(yōu)選劑量間隔，這取決于奎奴普丁/達(dá)福普汀是否分別在特定動物物種體內(nèi)比在人體內(nèi)具有較短或較長的半衰期。本發(fā)明還提供了奎奴普丁/達(dá)福普汀在制備用于治療患者體內(nèi)細(xì)菌感染的藥劑中的用途，其中所述的劑量是以不產(chǎn)生肌肉毒性的劑量間隔給予的奎奴普丁/達(dá)福普汀的治療有效量。
與潛霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/達(dá)福普汀的其它給藥方法相比，本發(fā)明的方法包括下列步驟根據(jù)需要對患者給予可有效減少或消除革蘭氏陽性菌感染并導(dǎo)致骨骼肌毒性降低的量的潛霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/達(dá)福普汀?？梢酝ㄟ^口服、非腸道、吸入、局部、直腸、鼻部、口含、陰道或通過植入儲蓄器、外部泵或?qū)Ч芙o予潛霉素。還可以將潛霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/達(dá)福普汀直接注入或給藥入膿腫、室或關(guān)節(jié)。非腸道給藥包括皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、池內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、損害部位內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注。在一個優(yōu)選的實施方案中，抗生素給藥是通過靜脈內(nèi)、皮下、或口服給藥。
本發(fā)明的方法可以用于治療患有由任意類型的革蘭氏陽性菌導(dǎo)致或加重的感染的細(xì)菌感染患者。在一個優(yōu)選的實施方案中，按照本發(fā)明的方法對患者給予潛霉素、其它脂肽抗生素或奎奴普丁/達(dá)福普汀。在另一個優(yōu)選的實施方案中，可以導(dǎo)致或加重細(xì)菌感染的細(xì)菌包括但不限于甲氧苯青霉素敏感性和甲氧苯青霉素抗性葡萄球菌(包括金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、出血性葡萄球菌、人葡萄球菌、腐生葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌)；糖肽居間 -敏感性金黃色葡萄球菌(GISA)；青霉素敏感性和青霉素抗性鏈球菌(包括肺炎鏈球菌、化膿鏈球菌、無乳鏈球菌(Streptococcus agalactiae)、鳥鏈球菌、牛鏈球菌、乳鏈球菌、血鏈球菌和C族鏈球菌、G族鏈球菌和變異鏈球菌(viridans streptococci))；腸球菌(包括萬古霉素敏感性和萬古霉素抗性菌株諸如糞腸球菌和屎腸球菌)；難辨梭狀芽孢桿菌；梭狀梭菌；無害梭菌；產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌；多枝梭狀芽孢桿菌；流感嗜血桿菌；單核細(xì)胞增生利斯特氏菌；杰氏棒桿菌；雙歧桿菌屬的種類；產(chǎn)氣真桿菌；遲緩真桿菌；嗜酸乳芽孢桿菌；干酪因子乳芽孢桿菌；植物乳芽孢桿菌；乳球菌屬的種類；明串珠菌屬的種類；片球菌屬；厭氧消化鏈球菌；不解糖消化鏈球菌(Peptostreptococcusasaccarolyticus)；大消化鏈球菌；微小消化鏈球菌；普氏消化鏈球菌；生產(chǎn)消化鏈球菌；痤瘡丙酸桿菌和放線菌屬的種類。
在體外實驗中，傳統(tǒng)上潛霉素對“抗性”菌株的抗菌活性可與傳統(tǒng)上對“敏感性”菌株的抗菌活性相比擬。此外，潛霉素對敏感性菌株的最低抑制濃度(MIC)的值通常比萬古霉素低4倍。因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，按照本發(fā)明的方法對表現(xiàn)出耐受包括萬古霉素在內(nèi)的其它抗生素的細(xì)菌感染的患者給予潛霉素。此外，不同于糖肽抗生素，潛霉素表現(xiàn)出對革蘭氏陽性微生物的快速的濃度依賴性殺菌活性。因此，在一個優(yōu)選的實施方案中，按照本發(fā)明的方法根據(jù)快速起抗生素療效作用的需要對患者給予潛霉素。還將奎奴普丁/達(dá)福普汀用于治療抗生素抗性細(xì)菌菌株并且用于急診情況應(yīng)用。
可以將本發(fā)明的方法用于體內(nèi)任何器官或組織的革蘭氏陽性菌感染。這些器官或組織包括但不限于骨骼肌、皮膚、血流、腎、心臟、肺和骨。可以將本發(fā)明的方法用于治療(不限于)皮膚和軟組織感染、菌血癥和尿道感染?？梢詫⒈景l(fā)明的方法用于治療包括但不限于中耳炎、鼻竇炎、慢性支氣管炎在內(nèi)的群體獲得性呼吸感染和包括由藥物耐受性肺炎鏈球菌或流感嗜血桿菌導(dǎo)致的肺炎在內(nèi)的肺炎?？梢詫⒈景l(fā)明的方法用于治療包括不同類型的革蘭氏陽性菌或包括革蘭氏陽性菌和革蘭氏陰性菌的混合型感染。這些類型的感染包括腹內(nèi)感染和產(chǎn)科/婦科感染?？梢园凑沼糜卺t(yī)院感染的療法的步驟使用本發(fā)明的方法，所述的醫(yī)院感染包括但不限于肺炎、腹內(nèi)膿毒癥、皮膚和軟組織感染以及骨和關(guān)節(jié)感染。還可以將本發(fā)明的方法用于治療包括但不限于心內(nèi)膜炎、膿毒性關(guān)節(jié)炎和骨髓炎在內(nèi)的感染。在一個優(yōu)選的實施方案中，可以按照本發(fā)明的方法使用潛霉素治療任意上述疾病。在另一個優(yōu)選的實施方案中，可以按照本發(fā)明的方法使用脂肽抗生素或奎奴普丁/達(dá)福普汀治療任意上述疾病。
還可以在實施本發(fā)明方法的同時給予一種或多種除脂肽以外的抗生素的抗生素。潛霉素表現(xiàn)出高血漿蛋白質(zhì)結(jié)合能力且不能夠通過細(xì)胞膜。因此，表現(xiàn)出這些特征的潛霉素和其它脂肽抗生素不能導(dǎo)致與其它抗生素的相互作用。由于給出了這一方案，所以預(yù)計潛霉素可與一種或多種共同給藥的抗生素起協(xié)同作用。此外，潛霉素可以改善一種或多種共同給藥的抗生素的毒性分布。已經(jīng)證實潛霉素和氨基糖苷的給藥可以改善由氨基糖苷導(dǎo)致的對腎臟的毒性。也可以按照本發(fā)明將奎奴普丁/達(dá)福普汀與某些其它抗生素一起給藥?？斩?達(dá)福普汀抑制某些諸如咪達(dá)唑侖、硝苯地平、丁苯哌丁醇和環(huán)孢菌素這樣的藥物的細(xì)胞色素P450 3A4-介導(dǎo)的代謝，所以不應(yīng)將這些藥物與奎奴普丁/達(dá)福普汀一起共同給藥。在一個優(yōu)選的實施方案中，可以在給予抗生素的同時實施本發(fā)明的方法?？梢耘c潛霉素或另一種脂肽抗生素一起共同給藥的抗生素及其種類包括但不限于青霉素類及相關(guān)藥物、碳青霉烯類、頭孢菌素類及相關(guān)藥物、氨基糖苷類、桿菌肽、短桿菌肽、莫匹羅星、氯霉素、甲砜霉素、褐霉酸鈉、林可霉素、氯林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大觀霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、蜜柑霉素類、抗葉酸藥包括磺胺類藥、甲氧芐啶及其組合物和乙胺嘧啶、合成的抗菌藥包括硝基呋喃類、孟德拉胺和馬尿酸烏洛托品、硝基咪唑類、喹諾酮類、氟喹諾酮類、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸(PAS)、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、氨硫脲和紫霉素。在一個優(yōu)選的實施方案中，可以按照本發(fā)明與潛霉素或其它脂肽抗生素一起共同給藥的抗生素包括但不限于亞胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、慶大霉素、頭孢曲松和替考拉寧。
通過HPLC測定在給藥第18天時潛霉素的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。在25mg/kg q8h下與在25mg/kg q24h下相比的Cmax水平基本上相同(為1.23倍高)。在75mg/kg q24h下的Cmax水平是在25mg/kg q8h下2.8倍。參見附圖1的上圖(研究A)。在25mg/kg q8h下與在75mg/kg q24h下相比的AUC基本上相同(高0.37倍)(參見表2和附圖2的上圖)。
在研究A的整個治療期限中，當(dāng)劑量在q24h的恒定給藥間隔從25增加至75mg/kg時，CPK峰值活性與劑量成正比的增加。然而，與以75mg/kg q24h給藥的動物相比，在以25mg/kg q8h給藥的動物中觀察到了CPK水平又增加到4倍，不過，這兩種給藥方案的總每日劑量是相同的。對于所有給藥方案來說，在治療約1周后，CPK達(dá)到峰值，然后盡管持續(xù)治療，但是CPK仍然下降。
在最后劑量給藥后的約一個給藥間隔時處死所治療的動物并用顯微鏡檢查肌肉組織的肌病癥狀。參見表1。表1劑量方案
*將與肌肉相關(guān)的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的發(fā)生率表示為所影響的部位數(shù)量與所檢查的部位數(shù)量之比。對于骨骼肌來說，對4條狗的每一條檢查6個部位，總計檢查了24個部位。
在25mg/kg q8h下的骨骼肌纖維變性比75mg/kg q24h下的骨骼肌纖維變性增加到約2倍。此外，在25mg/kg q8h下的骨骼肌纖維變性比25mg/kg q24h下的骨骼肌纖維變性增加到5倍。骨骼肌纖維變性的嚴(yán)重性最低，這與血清CPK增加到3-25倍有關(guān)。在研究A中沒有觀察到對心肌的顯微變性作用。
將研究A的發(fā)現(xiàn)概括在表2中表2
*不包括異常值。
1顯微肌病的發(fā)生率(最后一列)表示表現(xiàn)出最低變性改變的部位數(shù)量與檢查的部位數(shù)量之比。在本實驗中，對4條狗中的每一條檢查了7個部位，總計檢查了28個部位。
此外，看起來毒性與AUC0-24小時或非毒性血漿濃度閾值不相關(guān)。盡管Cmax較低，但是在25mg/kg q8h下CPK的增加和肌病的發(fā)生率高于在75mg/kg q24h下CPK的增加和肌病的發(fā)生率。此外，盡管Cmax水平可比擬，但是當(dāng)將每日三次給予25mg/kg與每日一次給予25mg/kg比較時，根據(jù)顯微肌病發(fā)生率確定的毒性增加到5倍且CPK水平增加到10倍以上。盡管與75mg/kg q24h相比在25mg/kg q8h的劑量方案下的AUC僅提高了0.37倍，但是CPK活性和肌病的發(fā)生率卻增加到2-4倍。
不希望受到任何理論限制，看起來對骨骼肌的影響與可獲得的修復(fù)對肌纖維亞臨床損害的低血漿濃度下的時間期限有關(guān)。與分劑量給藥相比，每日給藥一次可使最低血漿濃度下的時間較長，使得修復(fù)時間更長且由此毒性較低。例如，在25mg/kg q8h的劑量方案下，血漿濃度始終不低于27μg/mL，它是該方案的谷值。相反，在給予下一個劑量前，75mg/kg q24h方案的血漿濃度低于該水平約12小時。這種每日最低接觸期限可以解釋為什么每日給藥一次的方案(75mg/kgq24h)所涉及的毒性要低于分劑量給藥(25mg/kg q8h)的毒性。
如實施例1中所述，通過HPLC測定在給藥第18天時潛霉素的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。q8h間隔表示狗體內(nèi)的3個半衰期(t1/2＝2.5小時)且與q24h方案相比應(yīng)對穩(wěn)態(tài)Cmax具有最低影響。5mg/kg q24h和5mg/kg q8h的Cmax對兩種給藥方案來說是相同的。參見附圖1的下圖(研究B)。然而，在5mg/kg q8h下的AUC為在5mg/kg q24h下的AUC的約3倍(2.6倍)(參見表4和附圖2的下圖)。
如實施例1中所公開的方法測定血清CPK水平。在5mg/kg q24h下的CPK水平與鹽水對照相比沒有改變。相反，在5mg/kg q8h下的CPK水平比在5mg/kg q24h下或鹽水對照的CPK水平升高。在5mg/kgq8h下，在潛霉素治療1周后達(dá)到的CPK峰值水平為基線的3-4倍且在此后盡管持續(xù)治療但CPK水平仍然下降，這與研究A中觀察到的情況類似。參見附圖1的下圖(研究B)。
如實施例1中所述在最后劑量給藥后的約一個給藥間隔時處死所治療的動物并用顯微鏡檢查肌肉組織的肌病癥狀，如表3中所示。表3劑量方案
*將與肌肉相關(guān)的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的發(fā)生率表示為所影響的部位數(shù)量與所檢查的部位數(shù)量之比。對于骨骼肌來說，對4條狗的每一條檢查6個部位，總檢查了24個部位。
在5mg/kg q8h下的骨骼肌纖維變性比5mg/kg q24h下的骨骼肌纖維變性增加了4倍。變性屬于纖維幾乎未受影響的最低嚴(yán)重性，這與血清CPK增加0-4倍有關(guān)。在研究B中的肌纖維變性的嚴(yán)重程度低于在研究A中所用的較高劑量下的肌纖維變性。在研究B中沒有觀察到變性對心肌的影響。
將研究B的發(fā)現(xiàn)概括在表4中表4
1顯微肌病的發(fā)生率(最后一列)表示表現(xiàn)出最低變性改變的部位數(shù)量與檢查的部位數(shù)量之比。在本實驗中，對4條狗中的每一條檢查了7個部位，總計檢查了28個部位。
在q24h的給藥間隔下，NOEL約為5mg/kg。這種NOELq24h導(dǎo)致CPK沒有改變且僅有骨骼肌毒性極低的組織病理學(xué)證據(jù)。然而，這些實驗證明NOELq24h并不確定毒性的閾值血漿濃度，因為每隔8小時給藥(即5mg/kg q8h)可通過CPK和顯微肌病增加而導(dǎo)致骨骼肌毒性明顯，不過Cmax類似于5mg/kg q24h方案的Cmax。毒性可能與低于給定血漿濃度的時間相關(guān)。例如，與5mg/kg q24h下的18小時相比，低于10μg/mL的時間為6小時。參見附圖1下圖。這些結(jié)果提示與沒有觀察到骨骼肌毒性相關(guān)的潛霉素峰值血漿濃度依賴于給藥頻率。
通過HPLC測定在給藥第18天時奎奴普丁/達(dá)福普汀的穩(wěn)態(tài)血漿濃度。如實施例1中所述測定25mg/kg q8h、25mg/kg q24h和75mg/kgq24h的Cmax水平和AUC。類似地，如實施例1中所述測定25mg/kg q8h、25mg/kg q24h和75mg/kg q24h的CPK水平和與肌肉相關(guān)的組織病理學(xué)發(fā)現(xiàn)的發(fā)生率。對于骨骼肌來說，對4條狗中的每一條檢查了6個部位，總計檢查了24個部位。如果在任何劑量方案下沒有觀察到顯微肌病或?qū)PK水平的影響，那么可以增加該劑量。例如，可以測定50mg/kg q8h、50mg/kg q24h和150mg/kg q24h的Cmax水平和AUC。
正如CPK水平升高和/或顯微肌病發(fā)生率較高所確定的，預(yù)計25mg/kg奎奴普丁/達(dá)福普汀q8h的劑量方案產(chǎn)生的肌肉毒性高于75mg/kg奎奴普丁/達(dá)福普汀q24h的劑量方案產(chǎn)生的肌肉毒性。然而，預(yù)計75mg/kg q24h的Cmax水平高于25mg/kg q8h的Cmax水平且由此導(dǎo)致75mg/kg奎奴普丁/達(dá)福普汀q24h的功效高于25mg/kg奎奴普丁/達(dá)福普汀q8h的功效。
結(jié)果證明對8位患者每隔24小時給予4mg/kg劑量的潛霉素或?qū)?位患者每隔24小時給予6mg/kg劑量的潛霉素在大部分患者中不會導(dǎo)致血清CPK水平的增加超過正常范圍(20-198U/L)。參見表5。此外，甚至在極少數(shù)經(jīng)歷一定程度的CPK水平升高超過正常范圍的患者中，并不認(rèn)為這種升高與潛霉素的治療有關(guān)。沒有一位患者經(jīng)歷任何肌肉疼痛或無力且所有患者均能夠完成潛霉素的治療過程。類似地，對3位人體患者開始每隔12小時給予6mg/kg劑量的潛霉素、隨后每隔12小時給予3mg/kg劑量的潛霉素的治療過程不會導(dǎo)致CPK水平的增加超過正常范圍。表5
1正常CPK范圍20-192；可檢測水平18。
2CPK＞ULN(192U/L)且具有疼痛/無力的附帶臨床癥候或CPK＞ULN(192U/L)而不具有疼痛/無力的附帶臨床癥候且沒有CPK水平升高的潛在原因。
*在首次劑量后CPK開始升高；回復(fù)至基線水平，同時持續(xù)進(jìn)行潛霉素治療?；颊哌€接受類固醇治療。
**在第13次劑量后出現(xiàn)的數(shù)值且通過持續(xù)治療而回復(fù)至基線水平。
將引入本說明書中的全部公開文獻(xiàn)和專利申請引入本文作為參考，如同將每一篇公開文獻(xiàn)和專利申請?zhí)貏e和分別引入本文作為參考一樣。盡管通過解釋和用于清楚理解目的的實施例具體地描述了上述發(fā)明，但是根據(jù)本發(fā)明的教導(dǎo)可以對其進(jìn)行改變和修改而不會脫離所附權(quán)利要求的實質(zhì)和范圍，這對本領(lǐng)域技術(shù)人員來說是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種用于給予脂肽抗生素的給藥方法，該方法包括以不產(chǎn)生肌肉毒性的劑量間隔對有此需要的患者給予治療有效量的脂肽抗生素的步驟。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述的脂肽抗生素每隔24小時給藥一次至每周給藥一次。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中將所述的脂肽抗生素每隔24小時、48小時、72小時或96小時給藥一次。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的脂肽抗生素選自潛霉素、潛霉素衍生物、A54145和A54145衍生物組成的組。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的方法，其中所述的脂肽抗生素是潛霉素。
6.一種用于給予潛霉素的方法，該方法包括以3-75mg/kg潛霉素的劑量對有此需要的患者給予治療有效量的潛霉素的步驟，其中將潛霉素每隔24小時給藥一次至每周給藥一次。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的劑量是3-12mg/kg。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其中所述的劑量是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg。
9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其中所述的劑量是10-25mg/kg。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述的劑量是10、11、12、13、14、15、16、20或25mg/kg。
11.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求6所述的方法，其中將除脂肽以外的抗生素的一種抗生素與脂肽抗生素一起共同給藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的脂肽抗生素是潛霉素。
13.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述抗生素選自下列抗生素組成的組青霉素類及相關(guān)藥物、碳青霉烯類、頭孢菌素類及相關(guān)藥物、氨基糖苷類、桿菌肽、短桿菌肽、莫匹羅星、氯霉素、甲砜霉素、褐霉酸鈉、林可霉素、氯林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大觀霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、蜜柑霉素類、抗葉酸藥、磺胺類藥、甲氧芐啶及其組合物、乙胺嘧啶、合成的抗菌藥、硝基呋喃類、孟德拉胺、馬尿酸烏洛托品、硝基咪唑類、喹諾酮類、氟喹諾酮類、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸(PAS)、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、氨苯硫脲和紫霉素。
14.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的抗生素選自亞胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、慶大霉素和替考拉寧組成的組。
15.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的給藥方式是通過口服、皮下或靜脈內(nèi)給藥。
16.一種用于給予潛霉素的方法，該方法包括以3-75mg/kg潛霉素的劑量對有此需要的患者或動物給予治療有效量的潛霉素的步驟，其中將潛霉素每隔24小時給藥一次。
17.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的劑量是3-12mg/kg。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的劑量是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述的劑量是10-25mg/kg。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述的劑量是10、11、12、13、14、15、16、20或25mg/kg。
21.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其中所述的劑量是25-75mg/kg。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的劑量是25、50或75mg/kg。
23.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述方法比以頻繁間隔而非24小時間隔給予潛霉素的給藥方式降低了肌肉毒性。
24.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的劑量是每隔24小時給予一次的4mg/kg。
25.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述的劑量是每隔24小時給予一次的6mg/kg。
26.根據(jù)權(quán)利要求1、6或16中任意一項所述的方法，其中所述的給藥方式是通過口服、皮下或靜脈內(nèi)給藥。
27.一種用于給予奎奴普丁/達(dá)福普汀的給藥方法，該方法包括以不產(chǎn)生肌肉毒性的劑量間隔對有此需要的患者給予治療有效量的奎奴普丁/達(dá)福普汀的步驟。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中將奎奴普丁/達(dá)福普汀每隔24小時給藥一次至每周給藥一次。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中將奎奴普丁/達(dá)福普汀每隔24小時、48小時、72小時或96小時給藥一次。
30.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中以7.5-30mg/kg的劑量給予所述的奎奴普丁/達(dá)福普汀。
31.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中以7.5、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30mg/kg的劑量給予所述的奎奴普丁/達(dá)福普汀。
32.一種包括單劑量的潛霉素和藥物上可接受的載體的藥物組合物，其中所述的單劑量是7-15mg/kg。
33.一種包括單劑量的奎奴普丁/達(dá)福普汀和藥物上可接受的載體的藥物組合物，其中所述的單劑量是10-30mg/kg。
34.脂肽抗生素在制備用于治療有此需要的患者細(xì)菌感染的藥劑中的用途，其中用于所述治療的劑量是以不產(chǎn)生肌肉毒性的劑量間隔給予的脂肽抗生素的治療有效量。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中所述的劑量間隔是每隔24小時給藥一次至每周給藥一次。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的用途，其中所述的劑量間隔是每隔24小時、48小時、72小時或96小時給藥一次。
37.根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中所述的脂肽抗生素選自潛霉素、潛霉素衍生物、A54145和A54145衍生物組成的組。
38.根據(jù)權(quán)利要求37所述的用途，其中所述的脂肽抗生素是潛霉素。
39.潛霉素在制備用于治療有此需要的患者細(xì)菌感染的藥劑中的用途，其中用于所述用途的劑量是以每隔24小時給藥一次至每周給藥一次的劑量間隔給予的3-75mg/kg潛霉素。
40.根據(jù)權(quán)利要求39所述的用途，其中所述的劑量是3-12mg/kg。
41.根據(jù)權(quán)利要求40所述的用途，其中所述的劑量是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg。
42.根據(jù)權(quán)利要求39所述的用途，其中所述的劑量是10-25mg/kg。
43.根據(jù)權(quán)利要求42所述的用途，其中所述的劑量是10、11、12、13、14、15、16、20或25mg/kg。
44.根據(jù)34或39所述的用途，進(jìn)一步包括除脂肽抗生素以外的一種抗生素在制備用于治療患者細(xì)菌感染的藥劑中的用途。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中所述的脂肽抗生素是潛霉素。
46.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中所述的抗生素選自下列抗生素組成的組青霉素類及相關(guān)藥物、碳青霉烯類、頭孢菌素類及相關(guān)藥物、氨基糖苷類、桿菌肽、短桿菌肽、莫匹羅星、氯霉素、甲砜霉素、褐霉酸鈉、林可霉素、氨林可霉素、大環(huán)內(nèi)酯類、新生霉素、多粘菌素、利福霉素、大觀霉素、四環(huán)素、萬古霉素、替考拉寧、蜜柑霉素類、抗葉酸藥包括磺胺類藥、甲氧芐啶及其組合物和乙胺嘧啶、合成的抗菌藥包括硝基呋喃類、孟德拉胺、馬尿酸烏洛托品、硝基咪唑類、喹諾酮類、氟喹諾酮類、異煙肼、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、對氨基水楊酸(PAS)、環(huán)絲氨酸、卷曲霉素、乙硫異煙胺、丙硫異煙胺、氨苯硫脲和紫霉素。
47.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中所述的抗生素選自亞胺培南、阿米卡星、奈替米星、磷霉素、慶大霉素和替考拉寧組成的組。
48.根據(jù)權(quán)利要求44所述的用途，其中所述的劑量是口服、皮下或靜脈內(nèi)劑量。
49.潛霉素在制備用于治療有此需要的患者細(xì)菌感染的藥劑中的用途，其中用于這類用途的劑量是以每隔24小時一次的劑量間隔給予的3-75mg/kg潛霉素。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述的劑量是3-12mg/kg。
51.根據(jù)權(quán)利要求50所述的用途，其中所述的劑量是3、4、5、6、7、8、9、10、11或12mg/kg。
52.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述的劑量是10-25mg/kg。
53.根據(jù)權(quán)利要求52所述的用途，其中所述的劑量是10、11、12、13、14、15、16、20或25mg/kg。
54.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述的劑量是25-75mg/kg。
55.根據(jù)權(quán)利要求54所述的用途，其中所述的劑量是25、50或75mg/kg。
56.根據(jù)權(quán)利要求49所述的用途，其中所述的劑量間隔比頻率高于24小時的劑量間隔降低了肌肉毒性。
57.根據(jù)權(quán)利要求51所述的用途，其中所述的劑量是4mg/kg且劑量間隔是每隔24小時給藥一次。
59.根據(jù)權(quán)利要求51所述的方法，其中所述的劑量是6mg/kg且劑量間隔是每隔24小時給藥一次。
60.根據(jù)權(quán)利要求34、39或49中任意一項所述的用途，其中所述的劑量是口服、皮下或靜脈內(nèi)劑量。
61.奎奴普丁/達(dá)福普汀在制備用于治療有此需要的患者細(xì)菌感染的藥劑中的用途，其中用于這類治療的劑量是以不產(chǎn)生肌肉毒性的劑量間隔給予的奎奴普丁/達(dá)福普汀的治療有效量。
62.根據(jù)權(quán)利要求61所述的用途，其中所述的劑量間隔是每隔24小時給藥一次至每周給藥一次。
63.根據(jù)權(quán)利要求62所述的用途，其中所述的劑量間隔是每隔24小時、48小時、72小時或96小時給藥一次。
64.根據(jù)權(quán)利要求61所述的用途，其中所述的劑量是7.5-30mg/kg。
65.根據(jù)權(quán)利要求61所述的用途，其中所述的劑量是7.5、10、12、14、16、18、20、22、24、26、28或30mg/kg。
全文摘要
本發(fā)明提供了用于給予治療有效量的潛霉素而同時將對骨骼肌的毒性降低到最低限度的方法。該方法提供了以24小時或24小時以上的給藥間隔給予潛霉素的方法。這種較長的給藥間隔將對骨骼肌的毒性降低到最低限度并產(chǎn)生較高的潛霉素峰值濃度,而這種濃度涉及到潛霉素的功效。本發(fā)明還提供了通過以不產(chǎn)生肌肉毒性的劑量間隔給予治療有效量的除潛霉素以外的脂肽抗生素而同時將對骨骼肌的毒性降低到最低限度的方法。本發(fā)明還提供了通過以不產(chǎn)生肌肉毒性的劑量間隔給予治療有效量的奎奴普丁/達(dá)福普汀而同時將對骨骼肌的毒性降低到最低限度的方法。
文檔編號A61P31/04GK1348382SQ99812498
公開日2002年5月8日 申請日期1999年9月24日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月25日
發(fā)明者F·B·小奧萊森, F·P·塔利 申請人:卡比斯特制藥公司