專利名稱：椎管狹窄的治療藥的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及椎管狹窄的治療藥，其包含特殊的噠嗪酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
背景技術(shù)：
已知本發(fā)明中的噠嗪酮化合物及其鹽具有良好的抑制血小板聚集作用、強(qiáng)心作用、舒張血管作用、抗SRS-A(過(guò)敏反應(yīng)的慢反應(yīng)物質(zhì))作用、血栓烷A2合成酶的抑制作用等(JP-B-7-107055,JP-A-7-285869)，并有希望作為抗血小板藥等。
然而，沒(méi)有關(guān)于噠嗪酮化合物對(duì)椎管狹窄的作用的報(bào)道。
椎管狹窄是由于椎管發(fā)育不全、椎關(guān)節(jié)強(qiáng)硬畸形、椎間盤變性、脊椎前移變性、黃韌帶骨化等引起的狹窄的椎管壓迫馬尾神經(jīng)所致，并以間歇性跛行為特征。該病的癥狀一般在中年后在退行性化生開始時(shí)表現(xiàn)出來(lái)。
尤其是，腰部椎管狹窄，其中腰部的馬尾神經(jīng)和神經(jīng)根被壓迫，導(dǎo)致腰痛、下肢痛和間歇性跛行。
頸部椎管狹窄通常表現(xiàn)為頸部強(qiáng)硬、并表現(xiàn)出手指麻木、麻痹、痙攣性步態(tài)、截癱等癥狀。
盡管對(duì)于椎管狹窄有多種療法，包括作為既有療法之一的藥物治療，但仍期待有更好的藥物治療。
本發(fā)明的公開正因?yàn)槿绱?，本發(fā)明的目標(biāo)是提供更好的治療椎管狹窄的藥物。
本發(fā)明者已進(jìn)行多次研究并發(fā)現(xiàn)下式(Ⅰ)的噠嗪酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)于椎管狹窄具有更好的療效，其促成了本發(fā)明的完成。
相應(yīng)地，本發(fā)明提供椎管狹窄的治療藥，其包括式(Ⅰ)噠嗪酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子或低級(jí)烷基，X是鹵原子、氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，而A是任選被羥基取代的C1-C8亞烷基。
本發(fā)明優(yōu)選提供椎管狹窄的治療藥，其包含式(Ⅰ)噠嗪酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自為氫原子，R3為氫原子或C1-C4烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，而A是任選被羥基取代的C1-C5亞烷基。
特別優(yōu)選的式(Ⅰ)噠嗪酮化合物的實(shí)例是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮。
圖示簡(jiǎn)述

圖1表示4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽(后文也被稱為化合物A)和西洛他唑在兔急性椎管狹窄模型中對(duì)馬尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度的作用比較，其中*意思是p＜0.05的顯著性差異是以溶劑組為對(duì)照由Dunnett’s法獲得的結(jié)果，而**意思是p＜0.01的顯著性差異是以溶劑組為對(duì)照由Dunnett’s法獲得的結(jié)果。注意p＜0.01意思是p＜0.01的顯著性差異是以假手術(shù)組為對(duì)照由Student’st-檢驗(yàn)獲得的結(jié)果。
圖2表示化合物A和西洛他唑在兔急性椎管狹窄模型中對(duì)馬尾神經(jīng)組織血流量的作用比較，其中*意思是p＜0.05的顯著性差異是以溶劑組為對(duì)照由Dunnett’s法獲得的結(jié)果。注意p＜0.05的意思是p＜0.05的顯著性差異是以假手術(shù)組為對(duì)照由Student’st-檢驗(yàn)獲得的結(jié)果。
圖3表示化合物A和西洛他唑在兔急性椎管狹窄模型中對(duì)馬尾神經(jīng)組織氧氣張力的作用比較，其中*意思是p＜0.05的顯著性差異是以溶劑組為對(duì)照由Dunnett’s法獲得的結(jié)果。注意p＜0.01的意思是p＜0.01的顯著性差異是以假手術(shù)組為對(duì)照由Student’st-檢驗(yàn)獲得的結(jié)果。
本發(fā)明祥述本說(shuō)明書中采用的各個(gè)符號(hào)作如下解釋。
R1、R2和R3位上的低級(jí)烷基是含1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，其實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等。
R1和R2分別優(yōu)選為氫原子，而R3優(yōu)選為氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基。
含1-4個(gè)碳原子的R3位烷基的實(shí)例有甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
X和Y位的鹵原子是氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
優(yōu)選的X是鹵原子，而優(yōu)選的Y是鹵原子或氫原子。
A位含有1-8個(gè)碳原子的亞烷基，其任選被羥基取代，可以是直鏈或支鏈亞烷基。它們的實(shí)例包括亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基、亞戊基、亞己基、亞庚基、亞辛基、2,2-二甲基亞乙基、2,2-二乙基亞乙基、2,2-二正丙基亞乙基、羥基亞甲基、1-羥基亞乙基、2-羥基亞乙基、3-羥基亞丙基等。
優(yōu)選的A是含有1-5個(gè)碳原子的亞烷基，其任選被羥基取代。
在式(Ⅰ)中，亞甲基和吡啶環(huán)的成鍵位置沒(méi)有特別限制，但優(yōu)選為相對(duì)于吡啶環(huán)氮原子的3-位。
Y可以在苯環(huán)的任何位置上取代，但優(yōu)選在4-位取代。
特別地，在式(Ⅰ)噠嗪酮化合物中，R1和R2為氫原子，R3為氫原子或含1-4個(gè)碳原子的烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子而A是含有1-5個(gè)碳原子的亞烷基，其可任選由羥基取代，及其藥學(xué)上可接受的鹽是優(yōu)選的。
式(Ⅰ)噠嗪酮化合物的藥學(xué)上可接受的鹽包括，例如，與無(wú)機(jī)酸形成的鹽(例如，鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽等)，與有機(jī)酸形成的鹽(例如，乙酸鹽、琥珀酸鹽、馬來(lái)酸鹽、延胡索酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽等)等。
式(Ⅰ)噠嗪酮化合物可以通過(guò)常規(guī)方法轉(zhuǎn)變成上述鹽。
更加優(yōu)選的式(Ⅰ)噠嗪酮化合物的實(shí)例包括4-溴-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮，4-氯-6-(3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮，4-氯-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮，4-溴-6-(2,2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮，4-氯-6-(2,2-二甲基-3-苯基丙氧基)-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮，4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2,2-二甲基-丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-3-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮，4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-3-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮，4-溴-6-[3-(4-氯苯基)-2-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮和4-氯-6-[3-(4-氯苯基)-2-羥基丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮以及它們藥學(xué)上可接受的鹽。
本發(fā)明中的式(Ⅰ)噠嗪酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽包括立體異構(gòu)體和旋光異構(gòu)體。
這些式(Ⅰ)噠嗪酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽為已知化合物并已知毒性較低。這些化合物可以由，例如，JB-B-7-107055、美國(guó)專利5314883號(hào)、EP-A-482208、JP-A7-252237、美國(guó)專利5750523號(hào)和EP-A-742211等的所述方法制備。
本發(fā)明中的式(Ⅰ)噠嗪酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽對(duì)哺乳動(dòng)物如人、狗、牛、馬、兔、小鼠、大鼠等的椎管狹窄顯示出良好的療效。
本發(fā)明中的式(Ⅰ)噠嗪酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥方式的實(shí)例有胃腸外給藥如注射(皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹腔注射等)、軟膏、栓劑、氣霧劑等，而口服給藥采用片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑、糖漿劑、液體、乳劑、懸浮劑等。
可以通過(guò)制藥中采用的經(jīng)典方法將式(Ⅰ)噠嗪酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽配制成給藥制劑。
口服用的片劑、膠囊劑、顆粒劑、丸劑等的制備可以采用賦形劑(如，蔗糖、乳糖、葡萄糖、淀粉、甘露醇等)，粘合劑(如，糖漿、阿拉伯膠、明膠、山梨糖醇、黃蓍膠、甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮等)，崩解劑(如，淀粉、羧甲基纖維素及其鈣鹽、微晶纖維素、聚乙二醇等)，助流劑(如，滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硅石等)，潤(rùn)滑劑(如，月桂酸鈉、甘油等)等。
通過(guò)常規(guī)方法制備注射劑、氣霧劑、糖漿劑、液體、乳劑、懸浮劑等是采用液體的式(Ⅰ)噠嗪酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽(例如，在水、乙醇、異丙醇、丙二醇、1,3-丁二醇、聚乙二醇等)中，表面活性劑(如，脫水梨醇肪酸酯、聚氧化乙烯山梨糖脂肪酸酯、聚氧化乙烯脂肪酸酯、氫化蓖麻油的聚氧化乙烯醚、卵磷脂等)，助懸劑(如，纖維素衍生物如羧甲基纖維素鈉鹽、甲基纖維素等，天然膠如黃蓍膠、阿拉伯膠等，以及類似物)，防腐劑(如，對(duì)羥基苯甲酸酯、氯化芐烷銨、山梨酸鹽等)等。通過(guò)常規(guī)方法制備栓劑是采用，例如，聚乙二醇、羊毛脂、椰子油等。
式(Ⅰ)噠嗪酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的劑量根據(jù)患者的年齡、體重和病情合理地決定。對(duì)于成人，一般為0.001mg-5g/天，優(yōu)選0.005-1000mg/天，該劑量以每天一次或數(shù)次給藥。
本發(fā)明以下列實(shí)驗(yàn)實(shí)施例和實(shí)施例作詳細(xì)說(shuō)明。本發(fā)明不受這些實(shí)施例的任何限制。
按常規(guī)方法，以化合物A(4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮鹽酸鹽)作為藥物使用。實(shí)驗(yàn)實(shí)施例1化合物A在兔急性椎管狹窄模型中對(duì)馬尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度、馬尾神經(jīng)組織血流量和馬尾神經(jīng)組織氧氣張力變化的作用(1)作為兔急性椎管狹窄模型的兔馬尾神經(jīng)分級(jí)縮窄模型的制備腹位固定靜脈注射戊巴比妥鈉(25mg/kg,DAINIPPONPHARMACEUTICAL CO.,LTD.)麻醉的雄性日本白兔并在顯微鏡(OLYMPUS OME)觀察下切除第五腰椎的錐弓而暴露馬尾神經(jīng)。采用腸縫線將馬尾神經(jīng)束與26G注射針頭(鉻腸線(4-0號(hào)線，12.9mm針頭)，Johnson和Johnson)在同一位置小心結(jié)扎后，抽出針頭，并縫合切開部位。在假手術(shù)組，僅暴露馬尾神經(jīng)并縫合切開部位。
(2)分組和給藥按順序?qū)⑼梅纸M為假手術(shù)組(6只兔)、溶劑組(6只兔)、化合物A(3mg/kg)給藥組(6只兔)、化合物A(10mg/kg)給藥組(6只兔)、化合物A(30mg/kg)給藥組(6只兔)、和西洛他唑(300mg/kg，作為化合物A的對(duì)照藥的同類抗血小板藥，Otsuka Pharmaceutical Co.,Ltd.)給藥組(6只兔)。
將藥物懸浮于0.5％的甲基纖維素溶液中制備成5mL/kg的給藥體積，并于模型手術(shù)的次日開始連續(xù)7天每天一次重復(fù)口服給藥。以同樣方式將0.5％的甲基纖維素溶液(5mL/kg)給予溶劑組。假手術(shù)組不給藥。
(3)評(píng)價(jià)方法最后一次給藥的次日(動(dòng)物模型制備后8天)，以靜脈注射戊巴比妥鈉(25mg/kg)麻醉模型動(dòng)物，并在插入氣管導(dǎo)管后，腹位固定。將兔與呼吸機(jī)相連(45次/min)，并且靜脈給予泮庫(kù)溴銨(0.08mg/kg,Sankyo Co.,Ltd)。結(jié)扎位置的下游部位的馬尾神經(jīng)組織血流量采用激光血液流量計(jì)[ADVANCED LASER FLOWMETER,ALF2100,Advance]在顯微觀察下傳感(transdurally)測(cè)定。同樣部位的馬尾神經(jīng)組織的氧氣張力采用pO2監(jiān)測(cè)器(POG-201型，Unique Medical Co.Ltd.)測(cè)定。馬尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度通過(guò)脊髓電刺激誘導(dǎo)的結(jié)扎位置上位點(diǎn)和下位點(diǎn)的動(dòng)作電位并以兩點(diǎn)間的距離除以激發(fā)的潛伏時(shí)間差值(SIGNAL PROCESSOR,San-si)而推導(dǎo)獲得。
(4)統(tǒng)計(jì)學(xué)處理所得結(jié)果以均值±標(biāo)準(zhǔn)誤表示。采用SAS(Statistical AhalysisSystem)進(jìn)行下列統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。以Student’st-檢測(cè)比較假手術(shù)組和溶劑組。以溶劑組作對(duì)照的藥物療效以Dunnett’s法檢驗(yàn)。在這兩種檢驗(yàn)中，采用p＜0.05作為統(tǒng)計(jì)學(xué)上的顯著性。
(5)結(jié)果結(jié)果示于表1、圖1、圖2和圖3中。
表1

與假手術(shù)組比較#p＜0.05,##p＜0.01與溶劑組比較*p＜0.05,**p＜0.01ⅰ)馬尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度(表1，圖1)與假手術(shù)組相比，溶劑組的馬尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度顯著降低(延滯)?；衔顰以劑量依賴性的方式減輕這種降低。此外，在10mg/kg的化合物A給藥組中顯著提高傳導(dǎo)速度的化合物A沒(méi)有顯示出顯著增加馬尾神經(jīng)組織的血流量。相比之下，西洛他唑(300mg/kg)給藥組沒(méi)有提高傳導(dǎo)速度。
ⅱ)馬尾神經(jīng)組織血流量(表1，圖2)與假手術(shù)組相比，溶劑組的馬尾神經(jīng)組織血流量顯著減少。化合物A(30mg/kg)給藥組的血流量顯著增加，但西洛他唑(300mg/kg)給藥組沒(méi)有改善。
ⅲ)馬尾神經(jīng)組織氧氣張力(表1，圖3)與假手術(shù)組相比，溶劑組的馬尾神經(jīng)組織氧氣張力顯著降低。西洛他唑(300mg/kg)給藥組沒(méi)顯示出增加作用，但化合物A顯示出劑量依賴性的增加并且在30mg/kg給藥組中這種增加有顯著性。
上述實(shí)驗(yàn)結(jié)果闡明如下。
以10和30mg/kg給藥的化合物A顯著抑制馬尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度延滯，并在30mg/kg給藥時(shí)顯著抑制馬尾神經(jīng)組織血流量和馬尾神經(jīng)組織氧氣張力的減少。相比之下，300mg/kg給藥的西洛他唑沒(méi)有顯示出明確的作用。
因此，已經(jīng)明確化合物A通過(guò)部分改善神經(jīng)組織的血流失調(diào)并部分增加氧氣張力可以改善在兔急性椎管狹窄模型中所見(jiàn)的神經(jīng)傳導(dǎo)障礙。
由于化合物A在改善馬尾神經(jīng)傳導(dǎo)速度的劑量(10mg/kg)下不能引起馬尾神經(jīng)組織血流量的顯著增加，這種可能性提示，除基于血流量增加的氧氣張力提高之外，其它作用可能參與了這種改善作用。
化合物A 10g乳糖 20g淀粉 5g硬脂酸鎂 0.1g羧甲基纖維素鈣 7g合計(jì)42.1g實(shí)施例2(膠囊)下列成分以常規(guī)方法混合并裝入明膠膠囊以獲得每粒含50mg化合物A的膠囊。
化合物A10g乳糖 20g微晶纖維素 10g硬脂酸鎂 1g合計(jì) 41g
化合物A1g橄欖油 20g白凡士林 79g合計(jì) 100g實(shí)施例4(氣霧劑懸浮液)將下列成分(A)混合并將所得混合物裝入具有閥門的容器中。20℃下以2.46-2.81mg/cm2的標(biāo)準(zhǔn)壓將拋射劑(B)從閥門壓入得到氣霧劑懸浮液。(A)化合物A0.25％重量比肉豆蔻酸異丙酯 0.10％重量比乙醇 26.40％重量比(B)1,2-二氯四氟乙烷和1-氯五氟乙烷60-40％重量比 73.25％重量比工業(yè)應(yīng)用本發(fā)明中的式(Ⅰ)噠嗪酮化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽用作椎管狹窄的治療藥。
此申請(qǐng)書的基礎(chǔ)是在日本提交的專利申請(qǐng)246886/1998號(hào)，其內(nèi)容通過(guò)引用結(jié)合到本說(shuō)明書中。
權(quán)利要求
1．治療椎管狹窄的藥物，其包括式(Ⅰ)噠嗪酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽， 其中R1、R2和R3各自獨(dú)立地為氫原子或低級(jí)烷基，X是鹵原子、氰基或氫原子，Y是鹵原子、三氟甲基或氫原子，而A是任選被羥基取代的C1-C8亞烷基。
2．權(quán)利要求1的治療椎管狹窄的藥物，其包括式(Ⅰ)噠嗪酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1和R2各自為氫原子，R3為氫原子或C1-C4烷基，X是鹵原子，Y是鹵原子或氫原子，而A是任選被羥基取代的C1-C5亞烷基。
3．權(quán)利要求1的治療椎管狹窄的藥物，其中式(Ⅰ)噠嗪酮化合物是4-溴-6-[3-(4-氯苯基)丙氧基]-5-(3-吡啶基甲基氨基)-3(2H)-噠嗪酮。
全文摘要
提供治療椎管狹窄的藥物,其包括式(Ⅰ)噠嗪酮化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽,其中R
文檔編號(hào)A61P25/02GK1325307SQ9981283
公開日2001年12月5日 申請(qǐng)日期1999年8月30日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月1日
發(fā)明者丸山智之, 河村透, 晶利明, 木戶秀明, 中村憲史 申請(qǐng)人:衛(wèi)福有限公司, 日產(chǎn)化學(xué)工業(yè)株式會(huì)社