專利名稱：新的n－(亞氨基甲基)胺衍生物,其制備方法,其作為藥物的用途以及含有該化合物的藥 ...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及在其骨架結(jié)構(gòu)中含有氨基二苯基胺、氧代二苯基胺、咔唑、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪或氧代二苯基單元的新的N-(亞氨基甲基)胺衍生物。這些衍生物對生產(chǎn)-氧化氮NO的NO合酶具有抑制活性和/或具有捕獲活性氧(ROS)的活性。本發(fā)明涉及以下定義的通式(I)的衍生物、其制備方法、含有該化合物的藥物制劑及其用于治療目的的用途，特別是其作為NO-合酶抑制劑和選擇性或非選擇性地捕獲活性氧的用途。
鑒于NO和ROS在病理生理學(xué)中的潛在作用，通式(I)的新衍生物可以在涉及這些化學(xué)物質(zhì)的病癥的治療中產(chǎn)生有益或有利的效果。特別是· 增殖性和炎性疾病，例如動(dòng)脈粥樣硬化、肺動(dòng)脈高壓、呼吸窘迫、腎小球性腎炎、門靜脈高血壓、牛皮癬、關(guān)節(jié)病和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、纖維組織形成、血管生成、淀粉樣變性、胃腸系統(tǒng)炎癥(潰瘍或非潰瘍性結(jié)腸炎、節(jié)段性回腸炎)、腹瀉?！? 影響肺系統(tǒng)或氣道的疾病(哮喘、竇炎、鼻炎)?！? 心血管和腦血管疾病，包括，例如偏頭痛、高動(dòng)脈壓、膿毒性休克、局部缺血或出血性心梗塞或腦梗塞、局部缺血和血栓形成。· 中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)疾病，例如神經(jīng)變性疾病，特別是腦梗塞、蛛網(wǎng)膜下出血、衰老、老年性癡呆(包括早老性癡呆)、杭廷頓氏舞蹈病、帕金森氏病、Creutzfeld-Jacob病和朊病毒病、肌萎縮性側(cè)索硬化；眼神經(jīng)病如青光眼，以及疼痛、腦和骨髓創(chuàng)傷、對阿片類物質(zhì)、酒精和成癮性物質(zhì)成癮、認(rèn)知障礙、腦病以及由病毒或中毒引起的腦?。弧? 骨骼肌和神經(jīng)肌肉連結(jié)的疾病(肌病、縮瞳癥)以及皮膚病。· 白內(nèi)障· 器官移植· 自身免疫和病毒性疾病，例如狼瘡、AIDS、寄生蟲和病毒感染、糖尿病及其并發(fā)癥、多發(fā)性硬化?！? 癌癥?！? 與中毒(鎘中毒、吸入正己烷、殺蟲劑、除草劑)、治療(放療)有關(guān)的神經(jīng)病學(xué)疾病或由遺傳引起的疾病(Wilson病)。· 其特征在于NO和/或ROS過度生產(chǎn)或機(jī)能障礙的所有病變。
在所有這些疾病中，有實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明與NO或ROS有關(guān)(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1995)38，4343-4362；《自由基生物醫(yī)學(xué)》(Free Radic.Biol.Med.)(1996)20，675-705；《神經(jīng)學(xué)家》(The Neuroscientist)(1997)3，327-333)。
此外，本發(fā)明人在早期的專利中已經(jīng)描述了NO合酶抑制劑及其用途(專利US5,081,148；US5,360,925)，最近又描述了這些抑制劑與具有抗氧劑或抗自由基性質(zhì)的物質(zhì)聯(lián)合使用(專利申請PCT WO98/09653)。在尚未公開的申請中，還描述了其它的脒衍生物或氨基吡啶衍生物。這些脒衍生物或氨基吡啶衍生物的特點(diǎn)是它們既是NO合酶抑制劑又是ROS抑制劑。
本發(fā)明的目的是提供新的脒衍生物，其制備方法及其在治療中的用途。
本發(fā)明的化合物對應(yīng)于通式(I)的化合物， 其中Ф表示化學(xué)鍵或亞苯基，所述亞苯基除了已經(jīng)在通式(I)中表示出的兩條鏈外，還可以含有最多兩個(gè)選自氫原子、鹵素、OH基團(tuán)和含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基的取代基；A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R11表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR12基團(tuán)，R12表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，B表示-CH2-NO2、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、碳環(huán)芳基或含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元雜環(huán)芳基，特別是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基團(tuán)，所述芳基選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或烷氧基的基團(tuán)所取代，或者B表示NR13R14基團(tuán)，其中R13和R14彼此獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或氰基或硝基基團(tuán)，或者R13和R14與氮原子合在一起形成非芳香性的5-6元雜環(huán)，環(huán)成員選自-CH2-、-NH-、-O-或-S-；W不存在，或表示化學(xué)鍵或O、S或NR15，其中R15表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示化學(xué)鍵或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基團(tuán)，k表示0或1；Y表示化學(xué)鍵或選自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基團(tuán)，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶基團(tuán)，m和n是0至6的整數(shù)；R16、R17和R18彼此獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；或上述化合物的鹽。
含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基是指甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、仲丁基和叔丁基、戊基、新戊基、異戊基、己基、異己基。含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷氧基是指其中的烷基具有以上給出的含義。鹵素是指氟、氯、溴或碘原子。
優(yōu)選本發(fā)明的化合物是如下的通式(I)化合物，其中A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R11表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；B表示碳環(huán)芳基或含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元雜環(huán)芳基，特別是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基團(tuán)，所述芳基選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或烷氧基的基團(tuán)所取代；W不存在，或表示化學(xué)鍵、S或NR15，其中R15表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示化學(xué)鍵或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基團(tuán)，k表示0或1；Y表示化學(xué)鍵或選自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基團(tuán)，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶，m和n是0至6的整數(shù)；或上述化合物的鹽。
更優(yōu)選本發(fā)明的化合物是如下的通式(I)化合物，其中A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R11表示氫原子或甲基，或基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；B表示選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或烷氧基的基團(tuán)取代的苯基、噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基團(tuán)之一；W不存在，或表示化學(xué)鍵、S或NR15，其中R15表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示化學(xué)鍵或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基團(tuán)，k表示0或1；Y表示化學(xué)鍵或選自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基團(tuán)，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶，m和n是0至6的整數(shù)；或上述化合物的鹽。
仍更優(yōu)選本發(fā)明的化合物是如下的通式(I)化合物，其中A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地表示氫原子或甲基，R11表示氫原子或甲基；B表示噻吩基團(tuán)；W不存在，或表示單鍵或S；X不存在或表示-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基團(tuán)，k表示0或1；Y表示化學(xué)鍵或選自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基團(tuán)，Q表示哌嗪，m和n是0至6的整數(shù)；R16、R17和R18表示氫原子；或上述化合物的鹽。
特別優(yōu)選的是在實(shí)施例中描述的下列化合物-N-[4-(苯基氨基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺；-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯氧基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-乙酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-2-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯；-N-{2-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}乙基}-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲；-4-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪-乙酰胺；-1-{[(4-苯基氨基)苯基氨基]羰基}-4-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-哌嗪；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁胺；-3-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}-苯基)丁酸4-苯氨基苯基酯；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；-N’-{4-[4-(3-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N’-(9H-咔唑-3-基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(9H-咔唑-3-基)丁酰胺；-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N’-{4-[(10-甲基-10H-吩噻嗪-2-基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；-N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[4-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}-苯基)丁酸3-苯氨基苯基酯；-2-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]乙酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-苯氨基苯甲酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰胺；-N’-{4-[4-(2-苯氨基苯甲酰基)-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N’-(4-{4-[2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-4-(4-羥基苯氧基)苯甲酰胺；-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N-{4-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}-芐基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；-N’-[4-(2-{[(2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N’-{4-[(10H-吩噻嗪-2-基氧基)甲基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；或其鹽。
在所列舉的化合物中，特別優(yōu)選如下化合物-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯氧基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-乙酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-2-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯；-4-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪-乙酰胺；-3-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；-N’-{4-[4-(3-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(9H-咔唑-3-基)丁酰胺；-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；-N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}芐基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；或其鹽。
更特別優(yōu)選如下化合物-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}芐基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；或其鹽。
總的來說，其中X表示化學(xué)鍵或-O-、-CH2-NR16-、-NR16-CO-或-NR16-CO-O-基團(tuán)之一并且Y表示-(CH2)m-或-(CH2)m-NR18-(CH2)n-基團(tuán)之一的通式(I)的化合物是優(yōu)選的。
在某些情況下，本發(fā)明的化合物可以含有不對稱碳原子。其結(jié)果是，本發(fā)明的化合物具有兩種可能的對映體形式，即“R”和“S”構(gòu)型。本發(fā)明包括這兩種對映體形式和這些形式的所有組合，包括外消旋的“RS”混合物。為了簡便，當(dāng)未在結(jié)構(gòu)式中指出具體構(gòu)型時(shí)，應(yīng)當(dāng)認(rèn)為它表示的是兩種對映體形式及其混合物。
此外，本發(fā)明還涉及新的工業(yè)產(chǎn)品，通式(IS)的合成中間體，該產(chǎn)品用子制備以上定義的通式(I)化合物，A-X-Y-Ф-T(OS)在通式(IS)中，A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R11表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR12基團(tuán)，R12表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，W不存在，或表示化學(xué)鍵或O、S或NR15，其中R15表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示化學(xué)鍵或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-或-NR16-CO-NR17-基團(tuán)，k表示0或1；Y表示化學(xué)鍵或選自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基團(tuán)，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶，m和n是0至6的整數(shù)；Ф表示化學(xué)鍵或亞苯基，所述亞苯基除了已經(jīng)在通式(I)中表示出的兩條鏈外，還可以含有最多兩個(gè)選自氫原子、鹵素、OH基團(tuán)和含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基的取代基；T表示NO2或NH2；R16、R17和R18彼此獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
本發(fā)明還涉及新的工業(yè)產(chǎn)品，通式(IS’)的合成中間體，該產(chǎn)品用于制備其中X表示-NR16-CO-基團(tuán)并且Y表示-(CH2)m-NR18-(CH2)n基團(tuán)的通式(I)的化合物， 在通式(IS’)中，A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R11表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR12基團(tuán)，R12表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，W不存在，或表示化學(xué)鍵或O、S或NR15，其中R15表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；π表示氫原子或氨基甲酸酯類型的保護(hù)基；R16、R17和R18彼此獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；m和n是0至6的整數(shù)。
本發(fā)明還涉及用作藥物的上述通式(I)的化合物或其可藥用鹽。本發(fā)明還涉及含有這些化合物或其可藥用鹽的藥物組合物、這些化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于抑制神經(jīng)元NO合酶或可誘導(dǎo)的NO合酶、抑制脂質(zhì)過氧化或提供NO合酶抑制和脂質(zhì)過氧化抑制雙重功能的藥物中的用途。
可藥用鹽應(yīng)理解為是指無機(jī)酸的加成鹽如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、二磷酸鹽和硝酸鹽，或有機(jī)酸的加成鹽如乙酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、雙羥萘酸鹽、草酸鹽和硬脂酸鹽。如果可以使用的話，與堿例如氫氧化鈉或氫氧化鉀形成的鹽也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。其它可藥用鹽的例子可以參見“藥用鹽(Pharmaceutical salts)”，《藥學(xué)雜志》(J.Pharm.Sci.)661(1977)。
藥物組合物可以是固體的形式，例如散劑、顆粒劑、片劑、明膠膠囊、脂質(zhì)體或栓劑。適宜的固體載體可以是，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、糊精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮和蠟。
含有本發(fā)明化合物的藥物組合物還可以是液體的形式，例如溶液劑、乳劑、混懸劑或糖漿。適宜的液體載體可以是，例如水、有機(jī)溶劑如甘油或二元醇以及它們在水中的各種比例的混合物。
本發(fā)明藥物的給藥可以通過局部、口服、胃腸外途徑(如通過肌肉內(nèi)注射)等進(jìn)行。
根據(jù)所用活性化合物的種類，本發(fā)明藥物的給藥劑量為0.1mg至10g。
根據(jù)本發(fā)明，通式(I)的化合物可以通過下述方法進(jìn)行制備。通式(I)化合物的制備通式(I)的化合物可以從通式(II)的中間體按照流程

圖1制備，其中A、B、X、Y和Ф如上所定義，Gp是氨基甲酸酯類型的保護(hù)基例如叔丁氧羰基。
(II)A-X-Y-Ф-NH2 流程圖1可將通式(II)的苯胺衍生物與通式(III)的化合物縮合以制備取代的脒類型的通式(I)的最終化合物，其中L表示離去基(例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、鹵原子、芳基醇或甲苯磺?；鶊F(tuán))(參見流程圖1)。例如，當(dāng)B＝噻吩時(shí)，可將通式(II)的衍生物與按照文獻(xiàn)中的方法(Ann.Chim.(1962)，7，303-337)制備的S-甲基噻吩硫代甲酰胺氫碘酸鹽縮合?？s合可以通過在醇(例如甲醇或異丙醇)中、在選擇性地存在DMF和/或吡啶的條件下在20至100℃下加熱來完成，反應(yīng)時(shí)間通常為數(shù)小時(shí)至過夜。
當(dāng)B是胺時(shí)，通式(I)的最終化合物是胍。該化合物可以通過例如將通式(II)的胺與通式(IV)或(IV’)的衍生物縮合來制備。將其中L表示例如吡唑環(huán)的通式(IV)的反應(yīng)物與通式(II)的胺按照文獻(xiàn)中描述的條件縮合(《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1992)57，2497-2502)，對于其中L表示例如吡唑環(huán)并且Gp表示tBuOCO基團(tuán)的通式(IV’)的反應(yīng)物(《四面體通訊》(TetrahedronLett.)(1993)34(21)，3389-3392)或者當(dāng)L表示-N-SO2-CF3基團(tuán)并且Gp表示tBuOCO基團(tuán)時(shí)(《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1998)63，3804-3805)，情況類似。在合成的最后階段，胍功能基的脫保護(hù)在強(qiáng)酸例如三氟乙酸的存在下進(jìn)行。
因此，本發(fā)明還涉及以上所定義的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，將通式(II)的中間體A-X-Y-Ф-NH2(II)其中A、B、X、Y和Ф如上所定義，與通式(III)的中間體反應(yīng) 其中B如上所定義，L表示離去基，例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、鹵原子、芳基醇或甲苯磺?；?br> 此外，本發(fā)明還涉及其中B表示胺的通式(I)化合物的制備方法，其特征在于，將通式(II)的中間體A-X-Y-Ф-NH2(II)其中A、B、X、Y和Ф如上所定義，a)與通式(IV)的中間體反應(yīng) 其中L表示離去基，例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、鹵原子、芳基醇或甲苯磺?；?，b)或者與通式(IV’)的中間體反應(yīng) 其中L表示離去基，例如烷氧基、烷硫基、芳烷硫基、磺酸、鹵原子、芳基醇或甲苯磺?；珿p是氨基甲酸酯類型的保護(hù)基，例如叔丁氧羰基，當(dāng)選擇與通式(IV’)的化合物反應(yīng)時(shí)，在該反應(yīng)之后在強(qiáng)酸例如三氟乙酸的存在下水解。當(dāng)-X-Y-Ф-表示化學(xué)鍵時(shí)當(dāng)-X-Y-Ф-表示化學(xué)鍵時(shí)，通式(II)的中間體相當(dāng)于“中間體的合成”章節(jié)中所述的通式(X)的化合物A-NH2。在該情況下，這些A-NH2胺可以直接與前述章節(jié)中所描述的通式(III)或(IV)的衍生物縮合。通式(II)化合物的制備非市售的通式(II)的中間體可以通過脫除保護(hù)基或者將疊氮化物或硝基類型的前體還原制得，如下述合成流程圖所示。氨基的脫保護(hù)其中A、X、Y和Ф如上所定義的通式(II)的中間體可以從通式(V)的中間體制備(流程圖2)，所述通式(V)的中間體是含有以例如鄰苯二甲酰亞胺或2，5-二甲基吡咯形式保護(hù)的胺(N＝Gp’)的化合物。在鄰苯二甲酰亞胺的情況下，可將其以常規(guī)方式用水合肼在回流的乙醇中脫保護(hù)，在吡咯的情況下，脫保護(hù)可以通過在鹽酸羥胺的存在下加熱來進(jìn)行，最終生成通式(II)的伯胺。
A-X-Y-Ф-N＝Gp′→A-X-Y-Ф-NH2(V)(II)
流程圖2疊氮基類型前體的還原其中A、X、Y和Ф如上所定義的通式(VI)的合成中間體(流程圖3)是疊氮化物衍生物，可將該化合物用氫在Pd/C的存在下在適宜的溶劑例如乙醇中轉(zhuǎn)變成通式(II)的伯胺。 流程圖3硝基類型前體的還原通式(VII)中間體(流程圖4，其中A、X、Y和Ф如上所定義)的硝基功能基的還原通常通過催化氫化在乙醇中、在Pd/C的存在下進(jìn)行，當(dāng)分子對這些條件敏感時(shí)，可將硝基進(jìn)行選擇性地還原，例如，將化合物在適宜的溶劑例如含有少量乙醇的乙酸乙酯中在SnCl2的存在下加熱(《雜環(huán)化學(xué)雜志》(JHeterocyclic Chem.)(1987)，24，927-930；《四面體通訊》(TetrahedronLetters)(1984)，25(8)，839-842)，也可以使用SnCl2在Zn的存在下還原(《合成》(Synthesis)(1996)，(9)，1076-1078)，或用NaBH4-BiCl3(《合成通訊》(Synth.Com.)(1995)25(23)，3799-3803)在溶劑例如乙醇中還原，或者在例如硝基咔唑的情況下，使用阮內(nèi)鎳并加入水合肼(Monatsheftefur Chemie，(1995)，126，725-732；Pharmazie(1993)48(11)，817-820)。A-X-Y-Ф-NO2→A-X-Y-Ф-NH2(VII) (II)流程圖4通式(V)化合物的制備其中X＝-O-、Y＝-(CH2)m-并且A、R1、R2、R3、R4、R5、W、m和Ф如上所定義的通式(V)的中間體(流程圖5)含有以鄰苯二甲酰亞胺形式保護(hù)的胺，可以從通式(VIII)的羥基化的芳香族環(huán)制備。在羥基咔唑的情況下，通式(VIII)的化合物按照文獻(xiàn)(《化學(xué)會(huì)志》(J.Chem.Soc.)(1955)，3475-3477；《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1964)7，158-161)中的實(shí)驗(yàn)方案制備，在羥基吩噻嗪的情況下，實(shí)驗(yàn)方案記載于《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.) (1992)35，716中。將通式(VIII)的化合物與市售的鹵代烷基-鄰苯二甲酰亞胺在堿例如氫化鈉的存在下在溶劑例如DMF中縮合生成通式(V)的中間體。 流程圖5通式(VI)化合物的制備其中A、X、Y、R1、R2、R3、R4、R5、W、m和Ф如上所定義的通式(VI)的中間體(流程圖6)是疊氮基類型的衍生物。它們從通式(VIII)的中間體通過兩步制得(流程圖5)。通式(VIII)化合物的OH基團(tuán)可以用二溴烷烴類型的二鹵代衍生物在堿例如氫化鈉或氫氧化鈉的存在下烷基化生成通式(IX)的化合物，然后再將通式(IX)的化合物用疊氮化鈉在DMF中取代生成通式(VI)的中間體。
流程圖6通式(VII)化合物的制備在以下合成流程圖中舉例說明了其中A、X、Y和Ф如上所定義的帶有末端硝基的通式(VII)化合物的合成。通式(VII)的甲酰胺的合成其中X表示-NR16-CO-并且A、Y、Ф和R16如上所定義的通式(VII)的甲酰胺(流程圖7)通過將市售的通式(X)的胺與市售的通式(XI)的酸縮合來制備。甲酰胺鍵在肽合成的常規(guī)條件下(M.Bodanszky和A.Bodanszky，《肽合成的實(shí)踐》(The Practice of Peptide Synthesis)，145(Springer-Verlag，1984))在THF、二氯甲烷或DMF中、在偶聯(lián)劑例如二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)、1，1’-羰基二咪唑(CDI)(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1992)，35(23)，4464-4472)或1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(EDC或WSCI)(John Jones，《肽的化學(xué)合成》(The Chemical Synthesis of Peptides)，54(Clarendon Press，Oxford，1991))的存在下形成。非市售的通式(X)胺的合成和非市售的通式(XI)羧酸的合成如“中間體的制備”章節(jié)中所述。 流程圖7其中X表示-CO-NR16-并且A、Y、Q、Ф和R16如上所定義的通式(VII)的甲酰胺(流程圖8)通過將市售的通式(XII)的酸與市售的通式(XIII)的胺或通式(XIV)的胺在前述肽合成的常規(guī)條件下縮合進(jìn)行制備。非市售的通式(XII)的酸和通式(XIV)的胺的合成如“中間體的制備”章節(jié)中所述。 流程圖8其中X表示-O-，Y表示-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-并且A、R18、m、n和Ф如上所定義的通式(VII)的甲酰胺(流程圖9)通過將通式(XI)的酸(流程圖7)與通式(II)的胺進(jìn)行常規(guī)的肽縮合來制備，通式(II)的胺的合成如流程圖2和3所示。 流程圖9通式(VII)胺的合成其中X＝-NR16-，Y＝-(CH2)m-并且A、R16、m和Ф如上所定義的通式(VII)的胺從通式(VII)的甲酰胺合成(流程圖10)。甲酰胺功能基的還原在過量(5當(dāng)量)乙硼烷的存在下在THF中通過將混合物加熱至溶劑的回流溫度來完成，生成通式(VII)的胺。 流程圖10通式(VII)的氨基甲酸酯的合成其中X＝-NH-CO-O-，Y＝-(CH2)m-并且A、m和Ф如上所定義的通式(VII)的氨基甲酸酯衍生物(流程圖11)通過將通式(X)的胺(流程圖7)與市售的通式(XV)的醇在三光氣和堿例如N，N-二甲基苯胺的存在下在惰性溶劑例如二氯甲烷中按照《四面體通訊》(TetrahedronLett.)(1993)34(44)，7129-7132中描述的方案縮合來制備。 流程圖11通式(VII)的脲的合成其中X＝-NH-CO-NR17-，Y＝-(CH2)m-或X-Y＝-NH-CO-Q-(在含氮雜環(huán)的情況下)并且A、R17、m、Q和Ф如上所定義的通式(VII)的脲(流程圖12)從通式(X)的伯胺(流程圖7)和通式(XIII)或(XIV)的胺(流程圖8)在三光氣和叔胺例如二異丙基乙基胺的存在下在中性溶劑例如二氯甲烷中制備(《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1994)，59(7)，1937-1938)。
流程圖12通式(VII)的酯的合成其中X＝-O-CO-或-CO-O-，Y＝-(CH2)m-并且A、m和Ф如上所定義的通式(VII)的羧酸酯從通式(VIII)的醇(流程圖5)和通式(XI)的羧酸(流程圖7)或從通式(XII)的酸(流程圖8)和通式(XV)的醇(流程圖11)在偶聯(lián)劑如羰基二咪唑或二環(huán)己基碳二亞胺的存在下在適宜的溶劑例如二氯甲烷中通過一步反應(yīng)制得。
流程圖13通式(VII)的醚的合成其中X＝-O-，Y＝-(CH2)m-并且A、m和Ф如上所定義的通式(VII)的醚(流程圖14)在一步反應(yīng)中通過將通式(VIII)的芳香族醇(流程圖5)和通式(XV)的醇(流程圖11)在常規(guī)的Mitsunobu條件下(《合成》(Synthesis)(1981)，1)在例如偶氮二甲酸二乙酯和三丁基膦的存在下在溶劑例如THF中縮合制得。
流程圖14當(dāng)X＝-O-，Y是化學(xué)鍵，Ф＝亞苯基并且A和n如上所定義時(shí)，通式(VII)的醚(流程圖15)也可以在一步反應(yīng)中通過將通式(VIII)的芳香族醇(流程圖5)和通式(XVI)的鹵代衍生物(其中Hal表示鹵原子)在堿例如碳酸鉀的存在下、在極性溶劑例如THF或DMF中、在20至140℃的反應(yīng)溫度下縮合進(jìn)行制備。 流程圖15當(dāng)X＝-O-，Y＝-(CH2)m-Q-(CH2)n-并且A、Ф、Q和m如上所定義時(shí)，通式(VII)的醚(流程圖16)還可以通過將通式(VIII)的芳香族醇(流程圖5)和通式(XVII)的鹵代衍生物(其中Hal表示鹵原子)在堿例如碳酸鉀的存在下、在惰性溶劑例如二氯甲烷中、在40℃至反應(yīng)混合物的回流溫度下縮合進(jìn)行制備。通式(XVII)的化合物的合成如“中間體的合成”章節(jié)中所述。 流程圖16通過還原胺化合成通式(VII)的胺其中X＝-NR16-CO-，Y＝-(CH2)m-NR18-(CH2)n-并且A、Ф、R16、R18、m和n如上所定義的通式(VII)的胺(流程圖17)通過將通式(XIX)的醛和通式(XVIII)的胺在還原介質(zhì)中縮合進(jìn)行制備。反應(yīng)在醇溶劑例如甲醇中、在預(yù)先活化的粉狀4埃分子篩和還原劑例如NaBH4或NaBH3CN的存在下進(jìn)行。非市售的通式(XVIII)的胺的合成如“中間體的制備”章節(jié)中所述。 流程圖17按照類似的方式，其中X＝-CH2-NR16-并且A、Y、Ф和R16如上定義的通式(VII)的胺(流程圖18)通過將通式(XX)的醛與通式(XIII)的胺(流程圖8)在還原介質(zhì)中在上述條件下縮合進(jìn)行制備。非市售的通式(XX)的醛的合成如“中間體的制備”章節(jié)中所述。 流程圖18通式(VII)化合物中A基團(tuán)的修飾其中A、X、Y、Ф、R1、R2、R3、R4和R5如上所定義的通式(VII)的中間體可以在A基團(tuán)、特別是在氮原子上進(jìn)行化學(xué)修飾(流程圖19)，可將所述氮原子用以上所定義的R11-Hal試劑、特別是用碘甲烷在堿例如氫化鈉的存在下在惰性溶劑例如THF中烷基化。 流程圖19不同合成中間體的制備中間體(X)的合成其中A是二苯基胺(W不存在)的通式(X)的中間體可以用文獻(xiàn)(《合成》(Synthesis)(1990)430；《印度化學(xué)雜志》(IndianJ.Chem.)(1981)20B，611-613；《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1975)18(4)，386-391)中描述的方法通過將硝基二苯基胺中間體還原進(jìn)行制備。硝基功能基的還原以常規(guī)方式通過在催化量Pd/C的存在下氫化來完成，以生成通式(X)的氨基二苯基胺。
當(dāng)A是咔唑衍生物(則W表示直連鍵)時(shí)，通式(X)的氨基咔唑通過合成硝基咔唑中間體來制備。這些方法記載于Pharmazie(1993)48(11)，817-820；《合成通訊》(Synth.Commun.)(1994)24(1)，1-10；《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1980)45，1493-1496；《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1964)29(8)，2474-2476；OrgPrep.Proced.Int.(1981)13(6)，419-421或《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1963)28，884。在該情況下，硝基咔唑中間體的硝基功能基的還原優(yōu)選用水合肼在阮內(nèi)鎳的存在下來完成。
其中A是吩噻嗪衍生物(W表示硫原子)的通式(X)的中間體可以通過文獻(xiàn)中的方法制備，該方法通過合成硝基吩噻嗪衍生物來進(jìn)行。3-硝基吩噻嗪記載于《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1972)37，26911硝基功能基的還原以常規(guī)方式通過在催化量Pd/C的存在下在溶劑例如乙醇中氫化來完成，生成通式(X)的氨基吩噻嗪化合物。中間體(XI)的合成在流程圖7.1和7.2中描述了非市售的通式(XI)酸的合成。
在Y＝-(CH2)m-Q-(CH2)n-，Ф是亞苯基并且Q、m和n如上所定義的具體情況下，通式(XI)的羧酸(流程圖7.1)分兩步從通式(XIV)的雜環(huán)胺(流程圖8)例如4-硝基苯基哌嗪和通式(XI.1)的鹵代酯例如溴乙酸乙酯制備?？s合在20℃在堿例如三乙胺的存在下在惰性溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行，生成通式(XI.2)的中間體。用LiOH在20℃下皂化生成通式(XI)的羧酸。
在Y＝-(CH2)m-O-(CH2)n-，Ф是亞苯基并且m和n如上所定義的情況下，通式(XI)的羧酸(流程圖7.1)的合成通過將通式(XI.1)的鹵代衍生物與通式(XI.3)的醇在堿例如三乙胺或碳酸鉀的存在下、在極性溶劑例如THF或DMF的回流下縮合來進(jìn)行。然后將通式(XI.4)的中間體的酯功能基以常規(guī)方式在堿、或?qū)τ谑宥□サ那闆r，在強(qiáng)酸的存在下脫保護(hù)。 流程圖7.1其中Y＝-(CH2)m，Ф表示取代的亞苯基并且m如上所定義的通式(XI)的羧酸分3步從市售的通式(XI.3)的醇制備(流程圖7.2)。以常規(guī)方式用甲磺酰氯(MsCl)在堿例如三乙胺的存在下、在惰性溶劑例如二氯甲烷中對醇進(jìn)行活化，生成通式(XI.4)的中間體。然后將甲磺酸酯用氰化鈉在DMF中置換生成通式(XI.5)的中間體。然后通過在乙醇和濃鹽酸的混合物中加熱將腈功能基水解生成通式(XI)的酸。 流程圖7.2中間體(XII)的合成通式(XII)的吩噻嗪的羧酸衍生物的合成記載于文獻(xiàn)(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1992)35(4)，716-724)中。中間體(XIV)的合成其中Q表示高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氨基哌啶的以上所定義的非市售的通式(XIV)的胺分3步從相應(yīng)的市售的二胺進(jìn)行制備。將二胺以氨基甲酸酯的形式選擇性地單保護(hù)(《合成》(Synthesis)(1984)，(12)，1032-1033；《合成通訊》(Synth.Commun.)(1990)，20，(16)，2559-2564)，然后與鹵代硝基苯、特別是4-氟硝基苯進(jìn)行親核取代反應(yīng)。將前述保護(hù)的胺在最后的步驟中按照文獻(xiàn)中描述的方法游離(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in Organic Synthesis)，第2版(Wiley-Interscience，1991))得到通式(XIV)的中間體。中間體(XVII)的合成以上定義的通式(XVII)的鹵代衍生物(流程圖16.1)可以分2步從通式(XIII)或(XIV)的胺(流程圖8)和市售的通式(XVII.1)的鹵代衍生物制備。生成通式(XVII.2)或(XVII.3)的中間體的縮合反應(yīng)以常規(guī)方式在堿例如碳酸鉀的存在下在適宜的惰性溶劑例如二氯甲烷中進(jìn)行。然后將醇功能基用例如四溴化碳在三苯膦的存在下以鹵代衍生物的形式活化生成通式(XVII)的中間體。 流程圖16.1中間體(XVIII)的合成其中A、R16、R18和m如上所定義的前述通式(XVIII)的胺(流程圖17.1)通過將通式(X)的胺(流程圖7)與通式(XVIII.1)的保護(hù)的氨基酸(Gp保護(hù)基)在肽合成的常規(guī)條件下(參見“甲酰胺的合成”章節(jié))縮合進(jìn)行制備。然后以常規(guī)方式按照文獻(xiàn)(T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機(jī)合成中的保護(hù)基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，第2版(Wiley-Interscience，1991))中描述的條件完成通式(XVIII.2)化合物的胺的脫保護(hù)。 流程圖17.1中間體(XX)的合成以上所定義的通式(XX)的吩噻嗪的醛的合成如文獻(xiàn)(《化學(xué)會(huì)志》(J.Chem.Soc.)(1951)，1834；《法國化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)》(Bull.Soc.Chim.Fr.)(1969)，1769)中所述。
若無另外說明，本文所用的所有科技術(shù)語均具有本領(lǐng)域普通技術(shù)人員通常理解的含義。同樣，文中所提到的所有的公開文獻(xiàn)、專利申請、專利以及其它參考文獻(xiàn)均引入本文作為參考。
以下實(shí)施例是用來說明上述方法的，不應(yīng)將其理解為是對本發(fā)明范圍的限定。
將0.3g(0.9mmol)中間體3.4和0.25g(0.9mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亞胺氫碘酸鹽的20ml異丙醇溶液于50℃加熱15小時(shí)。將反應(yīng)混合物過濾并將得到的固體用乙醚沖洗。得到黃色粉末，收率78％。熔點(diǎn)163-166℃。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)4.75(s，2H，CH2O)；6.77(m，1H，噻吩)；7.04(m，4H，芳族)；7.19(m，4H，芳族)；7.40(m，3H，芳族)；7.50(m，2H，芳族)；8.12(m，2H，噻吩)；8.81(寬s，1H，NH+)；9.70(寬s，1H，NH+)；10.01(s，1H，CO-NH)；11.20(寬s，1H，NH+)。IRνC＝O(酰胺)1647cm-1；νC＝N(脒)1598cm-1。實(shí)施例44-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]苯丁酰胺4采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案。以游離堿的形式得到產(chǎn)物(白色固體)。熔點(diǎn)164-167℃。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)1.86(m，2H，CH2)；2.35(m，2H，CH2)；2.55(m，2H，CH2)；6.37(寬s，2H，NH2)；6.76(m，3H，芳族)；6.87(m，2H，芳族)；6.96(m，1H，噻吩)；7.10(m，3H，噻吩)；7.18(m，2H，芳族)；7.25(m，1H，芳族)；7.33(s，1H，NH)；7.52(m，1H，噻吩)；7.73(m，1H，噻吩)；9.36(s，1H，NH-CO)。IRνC＝O(酰胺)1627cm-1；vC＝N(脒)1591cm-1。實(shí)施例54-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺鹽酸鹽5采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案。得到淺橙色粉末狀的鹽酸鹽。熔點(diǎn)167-170℃。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)1.90(m，2H，CH2)；2.35(m，2H，CH2)；2.70(m，2H，CH2)；6.70(m，1H，噻吩)；7.00(m，4H，芳族)；7.20(m，2H，芳族)；7.40(m，5H，芳族)；7.50(m，2H，芳族)；8.20(m，2H，噻吩)；8.90(s，1H，NH+)；9.85(s，1H，NH+)；9.90(s，1H，NHCO)；11.55(s，1H，NH+)。IRνC＝O(酰胺)1654cm-1；νC＝N(脒)1597cm-1。實(shí)施例64-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺鹽酸鹽6采用與中間體2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體6.2代替4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到淡棕色粉末，收率65％。熔點(diǎn)200-202℃。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)1.91(m，2H，CH2)；2.33(m，2H，CH2)；2.67(m，2H，CH2)；3.69(s，3H，O-CH3)；4.71(寬s，1H，NH)；6.81-7.00(m，6H，芳族)；7.37-7.45(m，7H，芳族)；8.20(m，2H，噻吩)；8.90(寬s，1H，NH+)；9.87(寬s，1H，NH+)；9.92(s，1H，NH-CO)；11.67(寬s，1H，NH+)。IRνC＝O(酰胺)1664cm-1；νC＝N(脒)1603cm-1。實(shí)施例72-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯鹽酸鹽77.1)2-(4-硝基苯基)-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯將1.18g(3.9mmol)三光氣在氬氣氛下在250ml燒瓶中溶于15ml二氯甲烷。用自動(dòng)注射器在1小時(shí)內(nèi)加入2g(12mmol)4-硝基苯基乙醇和1.7ml(13mmol)N，N-二甲基苯胺的40ml二氯甲烷溶液。將反應(yīng)混合物于20℃攪拌數(shù)分鐘，然后一次性加入2.2g(12mmol)4-氨基二苯基胺和1.7ml(13mmol)N，N-二甲基苯胺的40ml二氯甲烷溶液。于20℃攪拌1小時(shí)后，將燒瓶內(nèi)的物質(zhì)倒入100ml水中。將混合物用100ml二氯甲烷稀釋并攪拌。傾析出有機(jī)相，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空蒸發(fā)。將得到的固體加入乙醚中，研制然后過濾。干燥后得到綠色粉末，收率22％。熔點(diǎn)146.4-148℃。NMR1H(400MHz，CDCl3，δ)3.10(m，2H，CH2)；4.40(m，2H，CH2)；5.65(s，1H，NH)；6.50(s，1H，NH)；6.80-7.60(m，11H，芳族)；8.20(m，2H，芳族)。7.2)2-(4-氨基苯基)-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯采用與中間體2.2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體7.1代替4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到白色固體，收率48％。熔點(diǎn)140-140.5℃。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)2.75(m，2H，CH2)；4.15(m，2H，CH2)；5.20(s，2H，NH2)；6.50(m，2H，芳族)；6.70(m，1H，芳族)；7.00(m，6H，芳族)；7.15(m，2H，芳族)；7.30(m，2H，芳族)；8.00(s，1H，NH)；9.40(s，1H，NH)。7.3)2-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]氨基甲酸酯鹽酸鹽7采用與中間體2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體7.2代替4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到白色固體，收率34％。熔點(diǎn)153-159℃。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)3.00(m，2H，CH2)；4.30(m，2H，CH2)；6.60-7.70(m，14H，芳族)；8.20(m，2H，噻吩)；8.90(s，1H，NH+)；9.50(s，1H，NH-CO)；9.90(s，1H，NH+)；11.70(s，1H，NH+)。IRνC＝O(氨基甲酸酯)1719cm-1；νC＝N(脒)1598cm-1。實(shí)施例8N-{2-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}乙基}-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲鹽酸鹽88.1)N-[2-(4-硝基苯基)-乙基]-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲將0.5g(1.7mmol)三光氣在氬氣氛下在100ml燒瓶中溶于8ml二氯甲烷。用自動(dòng)注射器在1小時(shí)內(nèi)加入0.92g(5mmol)4-氨基二苯基胺和1.44ml(8.2mmol)二異丙基乙基胺的15ml二氯甲烷溶液。加料結(jié)束5分鐘后，一次性加入1.01g(5mmol)4-硝基苯乙胺鹽酸鹽，隨后加入1.44ml(8.2mmol)二異丙基乙基胺的10ml二氯甲烷溶液。于20℃攪拌2小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用50ml二氯甲烷和20ml水稀釋。傾析出有機(jī)相并用20ml水洗滌。用硫酸鎂干燥并過濾后，真空蒸除部分有機(jī)溶劑。過濾收集形成的沉淀并用二氯甲烷沖洗。得到黃色固體，收率40％。熔點(diǎn)204-205℃。NMR1H(100MHz，DMSO d6，δ)2.96(m，2H，CH2)；3.50(m，2H，CH2-NH)；5.78(m，1H HN-CH2)；6.45(寬s，1H，Ph-NH-CO)；6.72-7.49(m，11H，芳族)；7.81(寬s，1H，NH)；8.15(m，2H，芳族)。8.2)N-[2-(4-氨基苯基)-乙基]-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲將中間體8.1(0.68g，1.81mmol)在40ml THF/乙醇混合物(3/1)中的溶液和0.1g 10％Pd/C加入到裝有機(jī)械攪拌器的不銹鋼高壓釜中。將反應(yīng)混合物在氫氣壓力(1.5巴)下于20℃攪拌1小時(shí)。然后濾除Pd/C并將濾液真空濃縮。將得到的固體依次用乙酸乙酯和二氯甲烷洗滌。得到淡棕色粉末，收率61％。熔點(diǎn)＞260℃。NMR1H(100MHz，DMSO d6，δ)2.70(m，2H，CH2)；3.40(m，2H，CH2-NH)；5.18(寬s，2H，NH2)；6.07(m，1H，HN-CH2)；6.60-7.45(m，13H，芳族)；8.00(寬s，1H，NH)；8.41(寬s，1H，Ph-NH-CO)。8.3)N-{2-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}乙基}-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲鹽酸鹽8將0.38g(1.10mmol)中間體8.2和0.34g(1.21mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亞胺氫碘酸鹽在50ml燒瓶中溶于20ml異丙醇。將反應(yīng)混合物于60℃攪拌20小時(shí)。真空蒸除溶劑后，將殘余物加入50ml1/1飽和碳酸鈉溶液和乙酸乙酯的混合物中。將反應(yīng)液劇烈攪拌一段時(shí)間后出現(xiàn)沉淀。過濾收集沉淀，依次用乙酸乙酯和水沖洗。干燥后，將沉淀在硅膠柱上純化(洗脫劑THF)。收集純凈鎦份然后真空濃縮。將得到的固體(300mg)重新溶于80ml THF并向其中加入2ml 1N氯化氫的乙醚溶液。形成鹽酸鹽沉淀，濾出沉淀并依次用THF和乙醚洗滌得到淺灰色粉末。熔點(diǎn)產(chǎn)物變?yōu)榕菽?。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)2.80(m，2H，CH2)；3.37(m，2H，CH2)；4.46(寬s，1H，NH)；6.40(寬s，1H，NH-CH2)；6.70(m，1H，噻吩)；6.94(m，4H，芳族)；7.15(m，2H，芳族)；7.28(m，2H，芳族)；7.40(m，5H，芳族)；8.17(m，2H，噻吩)；8.78(寬s，1H，Ph-NH-CO)；8.93(寬s，1H，NH+)；9.84(寬s，1H，NH+)；11.52(寬s，1H，NH+)。IRνC＝O(脲)1654cm-1；νC＝N(脒)1598cm-1。實(shí)施例94-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪乙酰胺鹽酸鹽99.1)4-(硝基苯基)-1-哌嗪乙酸乙酯將3g(14.5mmol)1-(4-硝基苯基哌嗪)和1.8ml(15.9mmol)溴乙酸乙酯在100ml燒瓶中溶于60ml二氯甲烷。加入2.42ml(17.4mmol)三乙胺后，將反應(yīng)混合物于20℃攪拌1小時(shí)。然后將溶液倒入100ml水中并用100ml二氯甲烷萃取。傾析后，將有機(jī)相用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。將得到的固體加入乙醚中，研制然后過濾。得到黃色粉末，收率89％。熔點(diǎn)122.1-122.5℃。NMR1H(400MHz，CDCl3，δ)1.3(t，3H，CH3，J＝7Hz)；2.75(m，4H，哌嗪)；3.30(s，2H，CO-CH2)；3.50(m，4H，哌嗪)；4.20(q，2H，CH2-CH3，J＝7Hz)；7.45(AB，4H，Ph-NO2)。9.2)4-(硝基苯基)-1-哌嗪乙酸將32.4ml 1M氫氧化鋰水溶液于20℃下滴加到含有3.8g(13mmol)中間體9.1的80ml THF溶液的燒瓶中。攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物用2N鹽酸酸化至pH＝5。濾出形成的沉淀并用最少量的THF和水洗滌。該產(chǎn)物直接用于隨后的步驟。NMR1H(100MHz，D2O，δ)3.30(m，4H，哌嗪)；3.60(m，6H，哌嗪+CO-CH2)；7.45(AB，4H，Ph-NO2)。9.3)4-(4-硝基苯基)-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪乙酰胺采用與中間體2.1所述相同的方案，用中間體9.2代替4-硝基苯乙酸。得到黃色固體，收率84％。熔點(diǎn)212-213℃。NMR1H(400MHz，CDCl3，δ)2.80(m，4H，哌嗪)；3.25(s，2H，CO-CH2)；3.50(m，4H，哌嗪)；5.70(s，1H，NH)；6.90(m，3H，芳族)；7.10(m，4H，芳族)；7.30(m，2H，芳族)；7.85(AB，4H，Ph-NO2)；8.90(s，1H，NHCO)。9.4)4-(4-氨基苯基)-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪乙酰胺采用與中間體2.2所述相同的方案，用中間體9.3代替4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到棕色油，收率71％。NMR1H(400MHz，CDCl3，δ)2.80(m，4H，哌嗪)；3.15(m，4H，哌嗪)；3.20(s，2H，CO-CH2)；5.70(s，1H，NH)；6.70(m，2H，芳族)；6.90(m，3H，芳族)；7.10(m，4H，芳族)；7.30(m，2H，芳族)；7.50(m，2H，芳族)；9.10(s，1H，NHCO)。9.5)4-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪乙酰胺鹽酸鹽9采用與中間體2.3所述相同的方案，用中間體9.4代替4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到黃色固體，收率30％。熔點(diǎn)230-240℃。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)3.10-3.50(m，4H，哌嗪)；3.65(m，2H，哌嗪)；3.90(m，2H，哌嗪)；4.30(s，2H，CO-CH2)；6.80(m，1H，噻吩)；6.90-7.40(m，11H，芳族)；7.50(m，2H，芳族)；8.15(m，2H，噻吩)；8.75(s，1H，NH+)；9.80(s，1H，NH+)；10.9(m，2H，NHCO＋NH+)；11.40(s，1H，NH+)。IRνC＝O(酰胺)1680cm-1；νC＝N(脒)1512cm-1。實(shí)施例101-{[(4-苯基氨基)苯基氨基]羰基}-4-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-哌嗪鹽酸鹽10采用與實(shí)施例8所述相同的實(shí)驗(yàn)方案。將產(chǎn)物在與化合物2相同的條件下成鹽，所不同的是用THF代替甲醇。得到黃色粉末。熔點(diǎn)239-240℃。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)3.30(寬s，4H，哌嗪)；3.70(寬s，4H，哌嗪)；5.80(寬s，1H，NH)；6.73(m，1H，噻吩)；6.98(m，4H，芳族)；7.17(m，2H，芳族)；7.28-7.37(m，7H，芳族)；8.16(m，2H，噻吩)；8.65(寬s，1H，Ph-NH-CO)；8.80(寬s，1H，NH+)；9.80(寬s，1H，NH+)；11.52(寬s，1H，NH+)。IRνC＝O(脲)1654cm-1；νC＝N(脒)1597cm-1。實(shí)施例114-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]苯丁胺鹽酸鹽1111.1)4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁胺將1.12g(3mmol)4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺(在與中間體2.1相同的條件下制得)在氬氣氛下在250ml三頸燒瓶中溶于50ml無水THF。將溶液用冰浴冷卻，然后滴加15ml(15mmol)乙硼烷/THF溶液。將反應(yīng)混合物加熱回流5小時(shí)。溫度恢復(fù)至20℃后，緩慢滴加25ml鹽酸(6N)，然后將混合物回流2小時(shí)。將溶液用冰浴冷卻，然后加入20％碳酸鈉溶液直至達(dá)到堿性pH。將產(chǎn)物用乙醚萃取(2x50ml)，將有機(jī)溶液用鹽水洗滌(2×50ml)并用硫酸鎂干燥。過濾并真空濃縮后，將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯1/1)。收集純凈餾份并真空蒸發(fā)得到棕色油，收率28％。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)1.55(m，2H，CH2)；1.71(m，2H，CH2)；2.75(m，2H，CH2-芳族)；2.98(m，2H，HN-CH2)；5.29(m，1H，NH)；6.51-7.51(m，12H，芳族+NH)；8.15(m，2H，Ph-NO2)。11.2)4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁胺采用與中間體2.2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體11.1代替4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺。得到棕色油，收率36％。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)1.55(m，4H，2xCH2)；2.44(m，2H，CH2)；2.97(m，2H，CH2)；4.81(s，2H，NH2)；5.27(m，1H，NH)；6.47-7.10(m，13H，芳族)；7.49(s，1H，NH)。11.3)4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁胺鹽酸鹽11將0.10g(0.3 mmol)中間體11.2和0.11g(0.37mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亞胺氫碘酸鹽在50ml燒瓶中溶于5ml異丙醇并向其中加入0.05ml(0.6mmol)吡啶。將反應(yīng)混合物于23℃攪拌20小時(shí)。真空蒸除溶劑后，將殘余物用25ml飽和碳酸氫鈉溶液和二氯甲烷的混合物(1/1)溶解。傾析后，將有機(jī)相用2x25ml鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮并將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑二氯甲烷+5％乙醇)。收集純凈鎦份并真空濃縮。得到粉色粉末，通過向堿的丙酮溶液中加入1N氯化氫的乙醚溶液(1ml)使其成鹽。于20℃攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物過濾并將粉末依次用20ml丙酮和20ml乙醚洗滌。熔點(diǎn)165-166℃。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)1.71(m，4H，2xCH2)；2.66(m，2H，CH2)；3.20(m，2H，CH2)；6.85-7.41(m，14H，芳族)；8.16(m，2H，噻吩)；8.53(寬s，1H，NH)；8.87(寬s，1H，NH+)；9.83(寬s，1H，NH+)；11.19(寬s，2H，2xNH+)；11.56(寬s，1H，NH+)。IRνC＝N(脒)1595cm-1。實(shí)施例123-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]苯丙酰胺鹽酸鹽1212.1)3-硝基苯基乙醇甲磺酸酯將用20ml二氯甲烷稀釋的4.63ml(59.8mmol)甲磺酰氯滴加到用冰浴冷卻的10g(59.8mmol)3-硝基苯基乙醇和8.31ml(59.8mmol)三乙胺的120ml二氯甲烷溶液中。于0℃攪拌1小時(shí)，然后于20℃攪拌2小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物真空濃縮并將殘余物用125ml乙酸乙酯和100ml水溶解。攪拌并傾析后，將有機(jī)相依次用100ml水和100ml鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。將蒸發(fā)殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯6/4)，收集純凈鎦份然后蒸發(fā)得到黃色油，收率71％。NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)3.00(s，3H，CH3)；3.20(t，2H，CH2，J＝5.8Hz)；4.50(t，2H，CH2)；7.60(m，2H，芳族)；8.20(m，2H，芳族)。12.2)3-硝基苯-丙腈將0.49g(10mmol)NaCN在氬氣氛下一次性加入到含有1.22g(5mmol)中間體12.1的20ml無水DMF溶液的100ml燒瓶中。將反應(yīng)混合物于60℃加熱3小時(shí)，然后使溫度恢復(fù)至20℃，倒入100ml水中。將溶液用5×50ml乙酸乙酯萃取，收集有機(jī)相并依次用100ml水和100ml鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，將有機(jī)溶液真空濃縮并將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯7/3)。收集純凈餾份然后真空濃縮得到淺黃色粉末，收率78％。熔點(diǎn)86-88℃。NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)2.70(t，2H，CH2，J＝5.8 Hz)；3.10(t，2H，CH2)；7.60(m，2H，芳族)；8.20(m，2H，芳族)。12.3)3-硝基苯丙酸將2.33g(19.2mmol)中間體12.2在100ml 10％鹽酸水溶液和100ml乙醇中的溶液回流72小時(shí)。使溫度恢復(fù)至20℃，然后將反應(yīng)混合物真空濃縮至于。將殘余物用100ml乙酸乙酯溶解并用3×100ml水和50ml鹽水洗滌。用硫酸鈉干燥后，將有機(jī)溶液過濾并真空濃縮。將蒸發(fā)殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯95/5至80/20)。得到淺黃色粉末，收率21％。熔點(diǎn)107-109℃。NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)2.70(t，2H，CH2)；3.10(m，2H，CH2)；5.40(寬s，1H)；7.50(m，2H，芳族)；8.10(m，2H，芳族)。12.4)3-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺采用與中間體2.1所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體12.3代替4-硝基苯乙酸。得到棕色粉末，收率70％。熔點(diǎn)130-132℃。NMR1H(100MHz，CDCl3，δ)2.70(t，2H，CH2，J＝5.8Hz)；3.20(t，2H，CH2)；5.70(寬s，1H，NH)；6.90-7.60(m，13H，芳族)。12.5)3-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺采用與中間體2.2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體12.4代替4-硝基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。得到白色粉末，收率64％。熔點(diǎn)164-166℃。NMR1H(CDCl3，100MHz，δ)2.80(m，2H，CH2)；3.50(m，2H，CH2)；5.10(寬s，2H，NH2)；6.50(m，3H，芳族)；6.80-7.45(m，8H，芳族)；7.60(m，2H，芳族)；8.15(s，1H，NH)；9.88(s，1H，NH-CO)。12.6)3-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]苯丙酰胺鹽酸鹽12采用與中間體2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體12.5代替4-氨基-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺。成鹽后得到淡棕色粉末，收率78％。熔點(diǎn)228-230℃。NMR1H(400MHz，DMSO d6，δ)2.70(m，2H，CH2)；2.96(m，2H，CH2)；5.20(寬s，1H，NH)；6.74(m，1H，噻吩)；7.00(m，4H，芳族)；7.19(m，2H，芳族)；7.29(m，1H，芳族)；7.39(m，3H，芳族)；7.47(m，3H，芳族)；8.18(m，2H，噻吩)；8.96(寬s，1H，NH+)；9.90(寬s，1H，NH+)；10.07(s，1H，NH-CO)；11.60(寬s，1H，NH+)。IRνC＝O(酰胺)1649cm-1；νC＝N(脒)1596cm-1。實(shí)施例134-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺1313.1)N’-(4-甲基苯基)-1，2-苯二胺在以上關(guān)于中間體2.2所描述的條件下，在Pd/C的存在下在乙醇中完成N-(4-甲基苯基)-2-硝基苯胺(《合成》(Synthesis)(1990)430)的硝基功能基的還原。得到半油-半結(jié)晶形式的紫色產(chǎn)物，收率90％。13.2)4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用4-硝基苯基丁酸和中間體13.1作為原料。以游離堿的形式分離出產(chǎn)物。白色固體。熔點(diǎn)66-68℃。實(shí)施例144-苯氨基苯基-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)丁酸酯1414.1)4-(4-硝基苯基)丁酸4-苯氨基苯基酯將0.98g(6.02mmol)1，1’-羰基二咪唑于20℃下緩慢加入到1.25g(5.96mmol)4-硝基苯基丁酸的25ml CH2Cl2溶液中。將反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后加入1g(5.42mmol)4-羥基-二苯基胺。攪拌3小時(shí)后，通過加入3ml MeOH停止反應(yīng)并真空蒸除溶劑。將蒸發(fā)殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20)。得到黃色固體，收率89％。14.2)4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)丁酸4-苯氨基苯基酯采用與中間體2.2和2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體14.1作為原料。以游離堿的形式分離出產(chǎn)物。淺黃色固體。熔點(diǎn)147-148℃。實(shí)施例154-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺1515.1)N-{4-[4-(硝基苯基)丁氧基]苯基}-N-苯基胺將2.0g(10.88mmol)4-羥基-二苯基胺、2.0ml(12mmol)4-(4-硝基苯基)-1-丁醇和1.66ml(12mmol)三丁基膦依次加入到含有10ml二氯甲烷的燒瓶中。然后滴加1.90ml(12mmol)偶氮二甲酸二乙酯并將反應(yīng)混合物于20℃攪拌16小時(shí)。真空蒸除溶劑并將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯100/0至80/20)。得到深紅色油狀的預(yù)期產(chǎn)物，收率35％。15.2)N’-{4-[4-(4-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺采用與中間體2.2和2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體14.1作為原料。以游離堿的形式分離出產(chǎn)物。白色固體。熔點(diǎn)120-121℃。實(shí)施例16N’-{4-[4-(3-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺16采用與實(shí)施例15所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用3-羥基-二苯基胺作為原料。以游離堿的形式分離出產(chǎn)物。白色固體。熔點(diǎn)73-74℃。實(shí)施例17N’-(9H-咔唑-3-基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺17采用與實(shí)施例1所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用3-氨基咔唑(Pharmazie(1993)48(11)，817-820)作為原料。以游離堿的形式分離出產(chǎn)物。淡棕色固體。熔點(diǎn)243-244℃。實(shí)施例184-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(9H-咔唑-3-基)丁酰胺鹽酸鹽18采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用3-氨基咔唑(Pharmazie(1993)48(11)，817-820)和4-硝基苯基丁酸作為原料。淡棕色固體。熔點(diǎn)＞250℃。MSMH+452.2。實(shí)施例19N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺氫碘酸鹽1919.1)2-(4-硝基苯氧基)-10H-吩噻嗪將1.1g(5.11mmol)2-羥基-10H-吩噻嗪(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1992)35，716)、1.34g(9.71mmol)K2CO3和0.94g(6.64mmol)4-氟-1-硝基苯在氬氣氛下在燒瓶中在25ml無水DMF中混合。將反應(yīng)混合物于70℃加熱18小時(shí)。然后真空蒸除溶劑并將殘余物加入50ml乙酸乙酯和50ml水中。將攪拌和傾析后，將有機(jī)相用50ml鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。將殘余物用二異丙基醚結(jié)晶。干燥后得到黃色固體，收率83％。熔點(diǎn)210-211℃。19.2)N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺氫碘酸鹽采用與中間體2.2和2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體19.1作為原料。預(yù)期的最終產(chǎn)物直接從反應(yīng)混合物中析出沉淀，將其通過過濾分離并用異丙醇洗滌。黃色固體。熔點(diǎn)175-180℃。實(shí)施例20N’-{4-[(10-甲基-10H-吩噻嗪-2-基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺鹽酸鹽2020.1)10-甲基-10H-吩噻嗪-2-基4-硝基苯基醚將0.014g(0.58mmol)NaH(60％)在氬氣氛下加入到含有0.1g(0.29mmol)中間體19.1的10ml無水DMF溶液的燒瓶中。于20℃攪拌16小時(shí)。然后于20℃在攪拌下向反應(yīng)混合物中加入0.04ml(0.58mmol)MeI。反應(yīng)結(jié)束時(shí)，將全部反應(yīng)混合物倒入50ml冰冷的水中并將產(chǎn)物用50ml乙酸乙酯萃取。傾析出有機(jī)相，用50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯80/20)。得到橙色油，收率50％。20.2)N’-{4-[(10-甲基-10H-吩噻嗪-2-基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺鹽酸鹽采用與中間體2.2和2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體20.1作為原料。得到白色固體。熔點(diǎn)256-257℃。實(shí)施例214-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺鹽酸鹽212 1.1)3-氨基-10H-吩噻嗪在關(guān)于中間體2.2所描述的條件下將3-硝基-10H-吩噻嗪(《有機(jī)化學(xué)雜志》(J.Org.Chem.)(1972)37，2691)的硝基功能基在Pd/C的存在下在EtOH/THF混合物中還原。得到灰色固體，收率97％。熔點(diǎn)150-156℃。21.2)4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺鹽酸鹽采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用4-硝基苯基丁酸和中間體21.1作為原料。淺綠色固體。熔點(diǎn)170-176℃。實(shí)施例22N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺二鹽酸鹽2222.1)2-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]-1-乙醇將7.5g(60mmol)2-溴乙醇在氬氣氛下加入到10.35g(50mmol)1-(4-硝基苯基)哌嗪、7.6g(55mmol)K2CO3和9ml(65mmol)Et3N在200ml CH2Cl2中的混合物中。將反應(yīng)混合物于45℃加熱18小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物用50ml水稀釋，攪拌然后傾析。將有機(jī)相用50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。將殘余物用二異丙基醚結(jié)晶。得到黃色固體，收率89％。熔點(diǎn)98-99℃。22.2)1-(2-溴乙基)-4-(4-硝基苯基)哌嗪將8.6g(26mmol)CBr4加入到5g(20mmol)中間體22.1的75mlCH2Cl2溶液中。將反應(yīng)液用冰浴冷卻，然后分批加入6.3g(24mmol)三苯膦。于20℃攪拌2小時(shí)。加入50ml水，攪拌然后傾析，然后將有機(jī)相用50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。將蒸發(fā)殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑CH2Cl2/EtOH95/5)，然后用乙醚結(jié)晶。得到黃橙色固體，收率40％。熔點(diǎn)134-135℃。22.3)2-{2-[4-(4-硝基苯基)-1-哌嗪基]乙氧基}-10H-吩噻嗪采用與中間體19.1所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體22.2作為原料。得到黃色固體，收率43％。熔點(diǎn)224-225℃。22.4)N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺二鹽酸鹽采用與中間體2.2和2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體22.3作為原料。淡棕色固體。熔點(diǎn)198-200℃。實(shí)施例234-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[4-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺鹽酸鹽2323.1)N’-(4-甲基苯基)-1，4-苯二胺
在關(guān)于中間體2.2所述的條件下將N-(4-甲基苯基)-4-硝基苯胺(《印度化學(xué)雜志》(IndianJ.Chem.)(1981)20B，611-613)的硝基功能基在Pd/C的存在下在乙醇中還原。得到灰色固體，收率85％。23.2)4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[4-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺鹽酸鹽采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體22.3和4-硝基苯基丁酸作為原料。黃色固體。熔點(diǎn)142-145℃。實(shí)施例244-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)丁酸3-苯氨基苯基酯24采用與實(shí)施例14所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用3-羥基-二苯基胺和4-硝基苯基丁酸作為原料。白色固體。熔點(diǎn)110-112℃。實(shí)施例252-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽2525.1)3-(2-溴乙氧基)-9H-咔唑?qū)?.83g(10mmol)4-羥基咔唑(《化學(xué)會(huì)志》(J.Chem.Soc.)(1955)，3475-3477；《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1964)7，158-161)、1.08ml(12.5mmol)1，2-二溴乙烷和2.6ml(10.5mmol)4M氫氧化鈉水溶液在2ml水中的混合物加熱回流5小時(shí)。當(dāng)溫度恢復(fù)至20℃后，將產(chǎn)物用2×30ml CH2Cl2萃取。收集有機(jī)溶液，然后依次用20ml水和20ml鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥后，過濾然后真空濃縮，將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯80/20)。得到淡棕色粉末，收率32％。熔點(diǎn)135-136℃。25.2)3-(2-疊氮基乙氧基)-9H-咔唑?qū)?.9g(3.1mmol)中間體25.1和0.20g(3.1mmol)NaN3在10mlDMF中的混合物于70℃加熱1小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入30ml冰水混合物中。加熱50ml乙酸乙酯并攪拌后，傾析出有機(jī)相并依次用20ml水和20ml鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，過濾然后真空濃縮。干燥后得到淡棕色粉末(定量收率)，該產(chǎn)物直接用于隨后的步驟。25.3)2-(9H-咔唑-3-基氧基)乙基胺將中間體25.2的50ml EtOH溶液和0.3g Pd/C(10％)加入到裝有機(jī)械攪拌器的不銹鋼高壓釜中。將反應(yīng)混合物于25℃在1.5巴氫氣氛下攪拌2小時(shí)。濾除Pd/C并將濾液真空濃縮至干。將殘余物用乙醚溶解，濾出形成的結(jié)晶并用大量乙醚沖洗。干燥后得到白色粉末，收率82％。熔點(diǎn)145-146℃。25.4)2-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]乙酰胺鹽酸鹽采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體25.3和4-硝基苯基丁酸作為原料。淡棕色固體。熔點(diǎn)233-234℃。實(shí)施例26N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-苯氨基苯甲酰胺鹽酸鹽26采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用N-苯基鄰氨基苯甲酸和4-硝基苯乙基胺作為原料。淺黃色固體。熔點(diǎn)163-165℃。實(shí)施例27N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰胺鹽酸鹽27采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用甲芬那酸和4-硝基苯乙基胺作為原料。淺黃色固體。熔點(diǎn)168-170℃。實(shí)施例28N’-{4-[4-(2-苯氨基苯甲?；?-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺二鹽酸鹽28
采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用N-苯基鄰氨基苯甲酸和4-硝基苯基哌嗪作為原料。淺黃色固體。熔點(diǎn)168-170℃。實(shí)施例29N’-(4-{4-[2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺二鹽酸鹽29采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用甲芬那酸和4-硝基苯基哌嗪作為原料。淺黃色固體。熔點(diǎn)166-168℃。實(shí)施例304-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺鹽酸鹽30采用與實(shí)施例14所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用4-硝基苯基丁酸和4-苯氧基苯酚作為原料。淺黃色固體。熔點(diǎn)119-123℃。實(shí)施例31N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-4-(4-羥基苯氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽31采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用4-(4-羥基苯氧基)苯甲酸和4-硝基苯乙基胺作為原料。淺黃色固體。熔點(diǎn)155-157℃。實(shí)施例32N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺32采用與中間體2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體25.3作為原料。以游離堿的形式分離出預(yù)期產(chǎn)物。白色固體。熔點(diǎn)180-181℃。實(shí)施例33N-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺3333.1)2-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基]-1H-異吲哚-1，3(2H)二酮將1g(5.46mmol)4-羥基咔唑(《化學(xué)會(huì)志》(J.Chem.Soc.)(1955)，3475-3477；《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1964)7，158-161)在氬氣氛下加入到0.23g(5.73mmol)NaH(60％)的20ml無水DMF懸浮液中。于20℃攪拌30分鐘后，向反應(yīng)混合物中滴加1.46g(5.46mmol)3-溴丙基鄰苯二甲酰亞胺的10ml無水DMF溶液。將反應(yīng)混合物于80℃攪拌16小時(shí)。當(dāng)溫度恢復(fù)20℃后，加入5ml水并將混合物真空濃縮。將殘余物用300mlCH2Cl2溶解并將有機(jī)溶液依次用50ml1M NaOH、100ml水和100ml鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮后，得到油狀殘余物，該油狀殘余物緩慢結(jié)晶。將結(jié)晶用乙醚洗滌。得到淡棕色固體，收率40％。熔點(diǎn)171-172℃。33.2)3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基胺將0.13ml(3.24mmol)水合肼的5ml乙醇溶液滴加到加熱回流的0.8g(2.16mmol)中間體33.1的30ml乙醇溶液中。將反應(yīng)混合物在回流下攪拌加熱4小時(shí)。當(dāng)溫度恢復(fù)至20℃后，將產(chǎn)物在100ml乙酸乙酯和50ml 1M NaOH之間進(jìn)行分配。傾析后，將有機(jī)相依次用50ml水和50ml鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鈉干燥，過濾然后真空濃縮。得到淡棕色粉末，收率41％。熔點(diǎn)146-147℃。33.3)N-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺采用與中間體2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體33.2作為原料。以游離堿的形式分離出所需產(chǎn)物。淡棕色固體。熔點(diǎn)189-190℃。實(shí)施例34N-{4-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺氫碘酸鹽34采用與實(shí)施例15所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用4-(4-硝基苯基)-1-丁醇和2-羥基-10H-吩噻嗪(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1992)35，716)作為原料。預(yù)期的最終產(chǎn)物直接從反應(yīng)混合物中析出沉淀，過濾收集沉淀并用異丙醇洗滌。黃色固體。熔點(diǎn)262-270℃。實(shí)施例353-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}芐基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺三鹽酸鹽3535.1)3-(4-苯氨基苯氨基)-3-氧代丙基氨基甲酸叔丁酯采用與中間體2.1所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用Boc-β-丙氨酸和4-氨基二苯基胺作為原料。在硅膠柱上迅速過濾(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯1/1)后，以定量收率得到預(yù)期產(chǎn)物。35.2)3-氨基-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺將15g(42.2mmol)中間體35.1溶于300ml乙酸乙酯并加入120ml6N HCl水溶液。將反應(yīng)混合物于20℃劇烈攪拌1小時(shí)。傾析后，回收水相并通過加入2M氫氧化鈉水溶液調(diào)至堿性(pH＞11)。然后將產(chǎn)物用2x50ml CH2Cl2萃取并將有機(jī)相用50ml鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮后，將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑CH2Cl2/EtOH/NH4OH(20％)20/5/0.5)。得到紫色粉末，收率73％。熔點(diǎn)108-110℃。35.3)N-(4-苯氨基苯基)-3-[(3-硝基芐基)氨基]丙酰胺將1.40g(5.5mmol)中間體35.2、0.92g(6mmol)3-硝基苯甲醛和3g預(yù)先活化的4埃粉狀分子篩在惰性氣氛下依次加入到含有100ml無水MeOH的燒瓶中。將反應(yīng)混合物劇烈攪拌15小時(shí)，然后分批加入0.24g(6mmol)NaBH4。繼續(xù)攪拌4小時(shí)，然后加入10ml水。15分鐘后，濾出分子篩并將反應(yīng)混合物用2×100ml CH2Cl2萃取。將有機(jī)相依次用50ml水和50ml鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾然后真空濃縮。將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑CH2Cl2/EtOH20/1)。得到橙色油，收率94％。35.4)3-[(3-氨基芐基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺在關(guān)于中間體2.2所描述的條件下，在Pd/C存在下在乙醇中完成中間體35.3的硝基功能基的還原。濾除Pd/C并真空濃縮后，將產(chǎn)物直接用于隨后的步驟。35.5)3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}芐基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺三鹽酸鹽將0.50g(1.40mmol)中間體35.4和0.50g(1.75mmol)S-甲基-2-噻吩硫代甲酰亞胺氫碘酸鹽在50ml燒瓶中溶于含有0.11ml(1.40mmol)吡啶的15ml異丙醇和15m1DMF。將反應(yīng)混合物于23℃攪拌20小時(shí)。真空蒸除溶劑后，將殘余物用100ml 1N NaOH和乙酸乙酯(1/1)的混合物溶解。傾析后，將有機(jī)相依次用50ml水和50ml鹽水洗滌。將有機(jī)溶液用硫酸鎂干燥，過濾，真空濃縮并將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑CH2Cl2/EtOH/NH4OH(20％)20/5/0.5)。收集純凈餾份并真空濃縮。然后將混合物溶于甲醇并通過加入1N HCl的乙醚溶液(10ml)成鹽。于20℃攪拌1小時(shí)后，將反應(yīng)混合物真空濃縮得到淺黃色粉末。熔點(diǎn)184-186℃。實(shí)施例36N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺36采用與中間體35.3、35.4和35.5所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用10H-吩噻嗪-3-甲醛(《化學(xué)會(huì)志》(J.Chem.Soc.)(1951)，1834；《法國化學(xué)學(xué)會(huì)通報(bào)》(Bull.Soc.Chim.Fr.)(1969)，1769)和4-硝基苯乙基胺作為原料。淡棕色泡沫。MSMH+457.1。實(shí)施例37N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺鹽酸鹽37采用與實(shí)施例2所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酸(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1992)35(4)，716-724)和4-硝基苯乙基胺作為原料。淺黃色固體。熔點(diǎn)＞200℃(分解)。實(shí)施例38N’-[4-(2-{[(2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺3838.1)2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲醛將4.6g(20mmol)2-甲氧基-10H-吩噻嗪在氬氣氛下在三頸燒瓶中溶于140ml無水乙醚。然后于20℃下滴加20ml(50mmol)nBuLi(2.5M)的己烷溶液。將反應(yīng)混合物于20℃攪拌3小時(shí)，然后滴加6.2ml(80mmol)無水DMF。于20℃繼續(xù)攪拌15小時(shí)。然后將反應(yīng)混合物倒入150ml冰冷的水中并將產(chǎn)物用2×200ml乙酸乙酯萃取。將有機(jī)溶液用100ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。將蒸發(fā)殘余物用二異丙基醚溶解，過濾然后干燥得到紅色固體狀產(chǎn)物，收率30％。熔點(diǎn)155-160℃。38.2)N’-[4-(2-{[(2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺采用與實(shí)施例36所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體38.1和4-硝基苯乙基胺作為原料。灰色固體。MSMH+487.2。實(shí)施例39N’-{4-[(10H-吩噻嗪-2-基氧基)甲基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺3939.1)2-[(4-硝基芐基)氧基]-10H-吩噻嗪將1.08g(mmol)2-羥基-10H-吩噻嗪(《藥物化學(xué)雜志》(J.Med.Chem.)(1992)35，716)在氬氣氛下在燒瓶中溶于20ml無水THF。然后將溶液冷卻至0℃并分批加入0.22g(5.5mmol)NaH(60％)。攪拌15分鐘后，分批加入1.2g(5.5mmol)4-硝基芐基溴并將反應(yīng)混合物于20℃攪拌15小時(shí)，然后將其倒入50ml冰冷的水中。將產(chǎn)物用2×25ml CH2Cl2萃取并將有機(jī)溶液依次用25ml水和25ml鹽水洗滌。用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮后，將蒸發(fā)殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑CH2Cl2/EtOH99/1至98/2)。將純凈餾份濃縮后，得到褐紫紅色固體，將其用乙酸異丙酯重結(jié)晶。最后得到褐紫紅色固體，收率37％。39.2)4-[(10H-吩噻嗪-2-基氧基)甲基]苯胺將1.02g(4.52mmol)SnCl2·2H2O和0.29g(4.52mmol)Zn依次加入到0.65g(1.86mmol)中間體39.1在9.3ml冰醋酸和1.2ml HCl(12N)的混合物中的溶液中。將反應(yīng)混合物于20℃攪拌18小時(shí)。然后通過加入30％氫氧化鈉水溶液將反應(yīng)混合物調(diào)至堿性。將產(chǎn)物用2x50ml CH2Cl2萃取。將有機(jī)溶液用50ml鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾然后真空濃縮。將殘余物在硅膠柱上純化(洗脫劑庚烷/乙酸乙酯1/1)。得到淺黃色固體，收率20％。熔點(diǎn)＞175℃(分解)。39.3)N’-{4-[(10H-吩噻嗪-2-基氧基)甲基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺采用與中間體2.3所述相同的實(shí)驗(yàn)方案，用中間體39.2作為原料。橙紅色固體。熔點(diǎn)105-116℃。本發(fā)明產(chǎn)物的藥理學(xué)研究對大鼠小腦神經(jīng)元組成性NO合酶影響的研究本發(fā)明產(chǎn)物的抑制活性通過按照改良的Bredt和Snyder的方法(《美國國家科學(xué)院院報(bào)》(Proc.Natl.Acad.Sci.USA)，(1990)87682-685)測定其對NO合酶將[3H]L-精氨酸轉(zhuǎn)變成[3H]L-瓜氨酸的影響來確定。將Sprague-Dawley大鼠(300g-Charles River)的小腦迅速取出，于4℃切割并在1體積的提取緩沖液(HEPES 50mM，EDTA1mM，pH7.4，胃蛋白酶抑制劑A10mg/ml，亮抑蛋白酶肽10mg/ml)中勻漿。然后將勻漿于4℃下以21000g離心15分鐘。在玻璃試管中進(jìn)行測定，在其中加有100μl含有100mM HEPES(pH7.4)，2mM EDTA，2.5mM CaCl2，2mM二硫蘇糖醇，2mM還原的NADPH和10μg/ml鈣調(diào)蛋白的保溫緩沖液。加入25μl含有100nM[3H]L-精氨酸(比活性56.4Ci/mmol，Amersham)和40μM非放射性L-精氨酸的溶液。通過加入50μl勻漿引發(fā)反應(yīng)，終體積為200μl(缺的25μl是水或試驗(yàn)產(chǎn)物)。15分鐘后，用2ml終止緩沖液(20mM HEPES，pH5.5，2mM EDTA)終止反應(yīng)。將樣品通過1ml DOWEX樹脂柱后，通過液體閃爍計(jì)數(shù)分光計(jì)定量測定放射性。上述實(shí)施例3至5、7、9至12、15、16、18、19、21、22、26、27、30、31和35至37的化合物顯示低于3.5μM的IC50。對大鼠大腦皮質(zhì)脂質(zhì)過氧化的影響的研究本發(fā)明產(chǎn)物的抑制活性通過測定其對脂質(zhì)過氧化程度的影響來確定，后者通過丙二醛的濃度來測定。由不飽和脂肪酸過氧化產(chǎn)生的MDA是脂質(zhì)過氧化的很好的指示(H Esterbauer和KHCheeseman，《酶學(xué)方法》(Meth.Enzymol.)(1990)186407-421)。將體重為200至250g的雄性Sprague Dawley大鼠(Charles River)通過斷頭處死。取出大腦皮質(zhì)，然后用Thomaspotter在20mM Tris-HCl緩沖液(pH＝7.4)中勻漿。將勻漿于4℃下以50000g離心10分鐘，共離心兩次。將沉積物于-80℃下保存。在實(shí)驗(yàn)的當(dāng)天，將沉積物以1g/15ml的濃度重新形成懸浮液，并于4℃下以515g離心10分鐘。將上清液立即用于脂質(zhì)過氧化的測定。將大鼠大腦皮質(zhì)的勻漿(500μl)在試驗(yàn)化合物或溶劑(10μl)的存在下于37℃保溫15分鐘。通過加入50μl1mM FeCl2，1mM EDTA和4mM抗壞血酸引發(fā)脂質(zhì)過氧化反應(yīng)。于37℃保溫30分鐘后，通過加入50μl羥基化二叔丁基甲苯(BHT，0.2％)的溶液終止反應(yīng)。通過將顯色試劑(R)，N-甲基-2-苯基吲哚(650μl)與200μl勻漿于45℃反應(yīng)1小時(shí)用比色法定量測定MDA。一分子MDA與兩分子試劑R縮合生成穩(wěn)定的生色團(tuán)，其最大吸收波長等于586nm(Caldwell等，《歐洲藥理學(xué)雜志》(EuropeanJ.Pharmacol.)(1995)285，203-206)。上述實(shí)施例1至9、12至19、21至23、30和35至37的化合物顯示出低于30μM的IC50。
權(quán)利要求
1.通式(I)的化合物， 其中Ф表示化學(xué)鍵或亞苯基，所述亞苯基除了已經(jīng)在通式(I)中表示出的兩條鏈外，還可以含有最多兩個(gè)選自氫原子、鹵素、OH基團(tuán)和含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基的取代基；A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R11表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR12基團(tuán)，R12表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，B表示-CH2-NO2、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、碳環(huán)芳基或含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元雜環(huán)芳基，特別是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基團(tuán)，所述芳基選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或烷氧基的基團(tuán)所取代，或者B表示NR13R14基團(tuán)，其中R13和R14彼此獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或氰基或硝基基團(tuán)，或者R13和R14與氮原子合在一起形成非芳香性的5-6元雜環(huán)，環(huán)成員選自-CH2-、-NH-、-O-或-S-；W不存在，或表示化學(xué)鍵或O、S或NR15，其中R15表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示化學(xué)鍵或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基團(tuán)，k表示0或1；Y表示化學(xué)鍵或選自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基團(tuán)，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶基團(tuán)，m和n是0至6的整數(shù)；R16、R17和R18彼此獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；或所述化合物的鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其特征在于A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R11表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；B表示碳環(huán)芳基或含有1-4個(gè)選自O(shè)、S和N的雜原子的5或6元雜環(huán)芳基，特別是噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基團(tuán)，所述芳基選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或烷氧基的基團(tuán)所取代；W不存在，或表示化學(xué)鍵、S或NR15，其中R15表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示化學(xué)鍵或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基團(tuán)，k表示0或1；Y表示化學(xué)鍵或選自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基團(tuán)，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶，m和n是0至6的整數(shù)。
3.權(quán)利要求1或2的化合物，其特征在于A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，R11表示氫原子或甲基，或基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基；B表示選擇性地被一個(gè)或多個(gè)選自含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基、鏈烯基或烷氧基的基團(tuán)取代的苯基、噻吩、呋喃、吡咯或噻唑基團(tuán)之一；W不存在，或表示化學(xué)鍵、S或NR15，其中R15表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示化學(xué)鍵或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基團(tuán)，k表示0或1；Y表示化學(xué)鍵或選自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基團(tuán)，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶，m和n是0至6的整數(shù)。
4.權(quán)利要求1至3中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4和R5彼此獨(dú)立地表示氫原子或甲基，R11表示氫原子或甲基；B表示噻吩基團(tuán)；W不存在，或表示單鍵或S；X不存在或表示化學(xué)鍵或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-、-NR16-CO-NR17-基團(tuán)，k表示0或1；Y表示化學(xué)鍵或選自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基團(tuán)，Q表示哌嗪，m和n是0至6的整數(shù)；R16、R17和R18表示氫原子。
5.權(quán)利要求1至4中任意一項(xiàng)所述的化合物，其特征在于，該化合物是如下化合物之一-N-[4-(苯基氨基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯乙酰胺；-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯氧基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-乙酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(4-甲氧基苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-2-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯；-N-{2-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}乙基}-N’-[4-(苯基氨基)苯基]-脲；-4-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪-乙酰胺；-1-{[(4-苯基氨基)苯基氨基]羰基}-4-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-哌嗪；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁胺；-3-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}-苯基)丁酸4-苯氨基苯基酯；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；-N’-{4-[4-(3-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N’-(9H-咔唑-3-基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(9H-咔唑-3-基)丁酰胺；-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N’-{4-[(10-甲基-10H-吩噻嗪-2-基)氧基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；-N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[4-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}-苯基)丁酸3-苯氨基苯基酯；-2-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]乙酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-苯氨基苯甲酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲酰胺；-N’-{4-[4-(2-苯氨基苯甲?；?-1-哌嗪基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N’-(4-{4-[2-(2，3-二甲基苯氨基)苯甲?；鵠-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-4-(4-羥基苯氧基)苯甲酰胺；-N-[2-(9H-咔唑-4-基氧基)乙基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N-[3-(9H-咔唑-4-基氧基)丙基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N-{4-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}-芐基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；-N’-[4-(2-{[(2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-基)甲基]氨基}乙基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N’-{4-[(10H-吩噻嗪-2-基氧基)甲基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；或其一種鹽。
6.權(quán)利要求5的化合物，其特征在于該化合物是如下化合物之一-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯氧基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-乙酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-2-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-乙基的[4-(苯基氨基)苯基]-氨基甲酸酯；-4-{4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}苯基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-1-哌嗪-乙酰胺；-3-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丙酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-[2-(4-甲苯氨基)苯基]丁酰胺；-N’-{4-[4-(3-苯氨基苯氧基)丁基]苯基}-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(9H-咔唑-3-基)丁酰胺；-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；-N’-(4-{4-[2-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)乙基]-1-哌嗪基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基-N-(4-苯氧基苯基)丁酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}芐基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-N-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯乙基)-2-甲氧基-10H-吩噻嗪-1-甲酰胺；或其一種鹽。
7.權(quán)利要求6的化合物，其特征在于，該化合物是如下化合物之一-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[2-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-4-{[2-噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}-N-[4-(苯基氨基)苯基]-苯丁酰胺；-N’-[4-(10H-吩噻嗪-2-基氧基)苯基]-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；-4-(4-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)-N-(10H-吩噻嗪-3-基)丁酰胺；-3-[(3-{[氨基(2-噻吩基)亞甲基]氨基}芐基)氨基]-N-(4-苯氨基苯基)丙酰胺；-N’-(4-{2-[(10H-吩噻嗪-3-基甲基)氨基]乙基}苯基)-2-噻吩甲亞胺酸酰胺；或其一種鹽。
8.新的工業(yè)產(chǎn)品，通式(IS)的化合物，A-X-Y-Ф-T(Is)其中A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R11表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR12基團(tuán)，R12表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，W不存在，或表示化學(xué)鍵或O、S或NR15，其中R15表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；X表示化學(xué)鍵或-(CH2)k-NR16-、-O-、-S-、-CO-、-NR16-CO-、-CO-NR16-、-O-CO-、-CO-O-、-NR16-CO-O-或-NR16-CO-NR17-基團(tuán)，k表示0或1；Y表示化學(xué)鍵或選自-(CH2)m-、-(CH2)m-O-(CH2)n-、-(CH2)m-S-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-NR18-CO-(CH2)n-、-(CH2)m-CO-NR18-(CH2)n-、-(CH2)m-Q-(CH2)n-的基團(tuán)，Q表示哌嗪、高哌嗪、2-甲基哌嗪、2，5-二甲基哌嗪、4-氧基哌啶或4-氨基哌啶，m和n是0至6的整數(shù)；Ф表示化學(xué)鍵或亞苯基，所述亞苯基除了已經(jīng)在通式(I)中表示出的兩條鏈外，還可以含有最多兩個(gè)選自氫原子、鹵素、OH基團(tuán)和含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基的取代基；T表示NO2或NH2；R16、R17和R18彼此獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基。
9.新的工業(yè)產(chǎn)品，通式(IS’)的化合物， 其中A表示基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，R11表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR12基團(tuán)，R12表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，或基團(tuán) 其中R1、R2、R3、R4、R5彼此獨(dú)立地表示氫原子、鹵素、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基，或氰基、硝基或NR6R7基團(tuán)，R6和R7彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或-COR8基團(tuán)，R8表示氫原子、OH基團(tuán)、含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或烷氧基或NR9R10，R9和R10彼此獨(dú)立地表示氫原子、OH基團(tuán)或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基，W不存在，或表示化學(xué)鍵或O、S或NR15，其中R15表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；π表示氫原子或氨基甲酸酯類型的保護(hù)基；R16、R17和R18彼此獨(dú)立地表示氫原子或含有1-6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基；m和n是0至6的整數(shù)。
10.用作藥物的權(quán)利要求1-7之一所述的通式(I)的化合物或其可藥用鹽。
11.含有至少一種權(quán)利要求1-7之一所述的化合物或其可藥用鹽作為活性成分的藥物組合物。
12.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于抑制NO合酶的藥物中的用途。
13.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)用于抑制脂質(zhì)過氧化的藥物中的用途。
14.權(quán)利要求1-7中任意一項(xiàng)所述的通式(I)的化合物或其可藥用鹽在生產(chǎn)同時(shí)具有NO合酶抑制活性和脂質(zhì)過氧化抑制活性的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及在其結(jié)構(gòu)中含有氨基苯基胺、氧代二苯基胺、咔唑、吩嗪、吩噻嗪、吩噁嗪或氧代二苯基單元的新的N－(亞氨基甲基)胺衍生物、其作為藥物的用途以及含有該化合物的藥物組合物。本發(fā)明尤其涉及如下化合物:4－{[2－噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}－N－[2－(苯基氨基)苯基]－苯丁酰胺;4－{[2－噻吩基(亞氨基)甲基]氨基}－N－[4－(苯基氨基)苯基]－苯丁酰胺;N’－[4－(10H－吩噻嗪－2－基氧基)苯基]－2－噻吩甲亞胺酸酰胺;4－(4－{[氨基(2－噻吩基)亞甲基]氨基}苯基)－N－(10H－吩噻嗪－3－基)丁酰胺;3－[(3－{[氨基(2－噻吩基)亞甲基]氨基}芐基)氨基]－N－(4－苯氨基苯基)丙酰胺;N’－(4－{2－[(10H－吩噻嗪－3－基甲基)氨基]乙基}苯基)－2－噻吩甲亞胺酸酰胺。
文檔編號A61P25/28GK1335841SQ9981275
公開日2002年2月13日 申請日期1999年9月22日 優(yōu)先權(quán)日1998年9月23日
發(fā)明者D·比戈, P－E·查波利爾德拉索尼爾, S·奧溫, J·哈奈特, G·尤里巴利 申請人:科學(xué)研究與運(yùn)用咨詢公司