專利名稱：作為α的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有中樞α2-腎上腺素受體拮抗劑活性的苯并異噁唑和苯基酮(phenones)。本發(fā)明還涉及這些化合物的制備、含有它們的組合物及其作為藥物用途。
眾所周知，中樞α2-腎上腺素受體拮抗劑通過阻斷可對(duì)神經(jīng)遞質(zhì)的釋放產(chǎn)生抑制控制的突觸前α2-受體，增加去甲腎上腺素的釋放。通過增加去甲腎上腺素的濃度，臨床上可用α2-拮抗劑治療或預(yù)防抑郁癥、認(rèn)知障礙、Parkinson氏病、糖尿病、性功能障礙和陽痿、眼內(nèi)壓升高以及與腸蠕動(dòng)障礙有關(guān)的疾病，原因是所有這些疾病都與中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的去甲腎上腺素缺乏有關(guān)。
1998年10月15日公開的WO98/45297公開了具有中樞α2-腎上腺素受體拮抗劑活性的1，2，3，4-四氫-苯并呋喃并[3，2-c]吡啶衍生物。
Kimura等[Arch.Int.Pharmacodyn.Ther.(1971)，190(1)，124-134]、Nagai等[Chem.Pharm.Bull.(1979)，27(8)，1922-1926]、Harbert等[J.Med.Chem.(1980)，23(6)，635-643&Mol.Pharmacol.(1980)，17(1)，38-42]、Wang等[Can.Eur.J.Pharmacol.，(1981)，73(2-3)，163-173]、Ismaiel等[Med.Chem.Res.(1996)，6(3)，197-211]、WO95/07075、WO94/10989、WO94/08040、JP47,029,395、DE 2,514,084,ZA6,705,178、US3,382,250、US4,001,263、US4,224,329和US5,508,306公開1-(4-氟苯基)-4-(1，3，4，5-四氫-2H-吡啶并[4，3-b]吲哚-2-基)-1-丁酮衍生物。
Aksanova等[Khim.Farm.Zh.(1975)，9(1)，7-9]公開作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)阻斷劑的4-(3，4-二氫苯并呋喃并[3，2-c]吡啶-2(1H)-基)-1-(4-氟苯基)-1-丁酮衍生物。
本發(fā)明化合物是新化合物，對(duì)不同已知亞型的α2-腎上腺素受體(即α2A、α2B和α2C-腎上腺素受體)具有專一和選擇性結(jié)合親和力。與最新技術(shù)的化合物相比，本發(fā)明化合物在對(duì)α2A-腎上腺素受體和多巴胺D2受體結(jié)合親和力之間的離解上，顯示出出乎意料的改進(jìn)，這點(diǎn)特別適用于治療抑郁癥。
本發(fā)明涉及下式化合物、其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽及其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中 Alk是C5-12鏈烷二基；n是1或2；p是1且q是2；或者p是2且q是1；X是-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或NR2；R1各自獨(dú)立是氫、鹵素、C1-6烷基、硝基、羥基或C1-4烷氧基；R2是氫、C1-6烷基、芳基或芳基取代的C1-6烷基；芳基是苯基或者被鹵素或C1-6烷基取代的苯基；D是下式基團(tuán) 其中m是1或2；R3各自獨(dú)立是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵代。
以上定義中所用術(shù)語鹵素是氟、氯、溴和碘的統(tǒng)稱。作為基團(tuán)或基團(tuán)部分的術(shù)語C1-4烷基是指具有1-4個(gè)碳原子的直或支鏈飽和烴，如甲基、乙基、丙基、丁基、1-甲基乙基、1，1-二甲基乙基、2-甲基丙基等。術(shù)語C1-6烷基是指包括C1-4烷基以及具有5或6個(gè)碳原子的高級(jí)同系物，如戊基、己基等。術(shù)語C6-12鏈烷二基是指具有6-12個(gè)碳原子的、二價(jià)直或支鏈鏈烷二基，如1，6-己二基、1，7-庚二基、1，8-辛二基、1，9-壬二基、1，10-癸二基、1，11-十一烷二基、1，12-十二烷二基等。術(shù)語C5-12鏈烷二基是指包括C6-12鏈烷二基以及具有5個(gè)碳原子的低級(jí)同系物，如1，5-戊二基等。
本發(fā)明所提及的加成鹽包括式(I)化合物與適當(dāng)酸能形成的治療活性的加成鹽形式，所述適當(dāng)?shù)乃嵊腥鐭o機(jī)酸，如氫鹵酸，如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸；磷酸等；或者有機(jī)酸，如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸、環(huán)己烷氨基磺酸、水楊酸、對(duì)氨基水楊酸、撲酸等。
以上所提及的藥學(xué)上可接受的加成鹽還包括式(I)化合物可形成的、治療活性的、非毒性堿(尤其是金屬或胺)加成鹽形式。該鹽一般可通過用適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)和無機(jī)堿處理含有酸性氫原子的式(I)化合物得到，如銨鹽、堿金屬和堿土金屬鹽，如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等，有機(jī)堿鹽，如芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺鹽、哈胺(hydrabamine)，以及氨基酸鹽，如精氨酸鹽、賴氨酸鹽等。
通過適當(dāng)?shù)膲A或酸處理，反過來，可將所述鹽的形式轉(zhuǎn)化為游離酸或堿的形式。
以上所用術(shù)語加成鹽還包括式(I)化合物可形成的溶劑化物，該溶劑化物也包括在本發(fā)明范圍之內(nèi)。這些水合物的實(shí)例為，如，水合物、醇合物等。
式(I)化合物的N-氧化物形式是指包括那些其中一或多個(gè)氮原子被氧化成所謂N-氧化物的式(I)化合物。
本發(fā)明所用術(shù)語立體化學(xué)異構(gòu)體形式是指式(I)化合物可產(chǎn)生的所有可能的異構(gòu)體形式。除另有指示或說明，化合物的化學(xué)式指所有可能的立體化學(xué)異構(gòu)體形式的混合物，該混合物包括該基本分子結(jié)構(gòu)的所有非對(duì)映體和對(duì)映體。
某些式(I)化合物還可存在它們的互變異構(gòu)體形式。雖然上式中未明確表示出，但這些形式也包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
以下所用的術(shù)語式(I)化合物還包括N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽和所有的立體異構(gòu)體形式。
如下所用，當(dāng)指R1取代基的位置時(shí)，采用以下編號(hào) 重要的化合物是那些式(I)化合物，其中n是1，R1是氫、氯、氟、甲基、甲氧基或硝基，尤其是R1是氫、氯或甲氧基。
當(dāng)R1不是氫時(shí)，R1適于與該三環(huán)環(huán)系的6或7位相連。
另一類重要的化合物是那些式(I)化合物，其中Alk是1，5-戊二基。
還有一類重要的化合物是那些式(I)化合物，其中D是式(a)的基團(tuán)，R3是氟、溴、甲氧基、甲基或氫，尤其是氟。
還特別優(yōu)選其中D是式(b)的基團(tuán)的式(I)化合物。
特別的化合物是那些其中X是O、S或NH的式(I)化合物。
按EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196，132和EP-A-0,378,255中說明的方法，一般可通過用式(III)烷基化試劑，將式(II)中間體進(jìn)行N-烷基化制備式(I)化合物。特別是，該N-烷基化反應(yīng)可在反應(yīng)-惰性溶劑中，如甲基異丁基酮、N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺中，在堿如三乙胺、碳酸鈉或碳酸氫鈉存在下，以及任選在催化劑如碘化鉀存在下進(jìn)行。 在中間體(III)中，W1代表適當(dāng)?shù)幕钚噪x去基團(tuán)，如鹵代，如氯代、溴代或碘代；磺酰氧基，如甲磺酰氧基、4-甲基苯磺酰氧基。
在該反應(yīng)以及以下反應(yīng)中，可從反應(yīng)介質(zhì)中分離出反應(yīng)產(chǎn)物，如果要求，還可根據(jù)本領(lǐng)域一般熟知的方法，如提取、結(jié)晶、研磨和層析進(jìn)一步純化。
根據(jù)本領(lǐng)域熟知的官能團(tuán)轉(zhuǎn)換反應(yīng)，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為其它式(I)化合物。
按本領(lǐng)域所知的將三價(jià)氮轉(zhuǎn)化為其N-氧化物形式的方法，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的N-氧化物形式。該N-氧化反應(yīng)一般可通過使式(I)原料與適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)或無機(jī)過氧化物反應(yīng)進(jìn)行。適當(dāng)?shù)臒o機(jī)過氧化物包括，如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬的過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀；適當(dāng)?shù)挠袡C(jī)過氧化物可包括過氧酸，如過氧苯甲酸(benzenecarbo-peroxoic acid)或鹵代過氧苯甲酸，如3-氯過氧苯甲酸、過氧烷酸，如過氧乙酸、烷基過氧化氫，如叔丁基過氧化氫。適當(dāng)?shù)娜軇┦牵缢?、低?jí)醇，如乙醇等，烴，如甲苯，酮，如2-丁酮，鹵代烴，如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
許多中間體及原料可由市售獲得，或者是可以根據(jù)本領(lǐng)域已知方法制備的已知化合物。
例如，某些式(III)中間體及其制備方法可見EP-A-0,037,265、EP-A-0,070,053、EP-A-0,196,132和EP-A-0,378,255中說明。
式(II)中間體，其中X是O，可根據(jù)Cattanach C.等(J.Chem.Soc(C)，1971，p53-60)；Kartashova T.(Khim.Geterotsikl.Soedin.，1979(9)，p1178-1180)和Zakusov.V.等(Izobreteniya，1992(15)，p247)說明的類似方法制備。式(II)中間體，其中X是S，可根據(jù)Capps等(J.Am.Chem.Soc.，1953，p.697)或US-3,752,820說明的類似方法制備。
方案I中說明制備其中p是1而q是2的式(II)中間體的特別合成路線，該中間體用式(II-1)表示。
方案1 可根據(jù)Tetrahedron(1981)，37，p979-982中說明的類似方法，進(jìn)行步驟a。在US4,210,655中，步驟c中的苯并呋喃被用作中間體。其它反應(yīng)步驟與US3,752,820中說明的反應(yīng)方法類似。
另外，可用方案2中說明的反應(yīng)步驟，制備式(II-1)中間體。
方案2 可根據(jù)Heterocycles(1994)，39(1)，p371-380中說明的類似方法，進(jìn)行步驟a。按J.Med.Chem.(1986)，29(9)，p1643-1650中說明的類似方法，進(jìn)行步驟b。其它反應(yīng)步驟按J.Heterocycle.Chem.(1979)，16，p1321中說明的類似方法進(jìn)行。
式(II)中間體，其中p是2而q是1，該中間體用式(II-2)表示，可根據(jù)Synth.Comm.，1995，p3883-3900以及采用本領(lǐng)域已知的方法制備。通法由方案3表示。
方案3 式(II-2)中間體，其中X是-O-，該中間體用式(II-2-a)表示，可根據(jù)Synth.Comm.，1995，p3883-3900和J.Chem.Soc.，1965，p4939-4953以及采用本領(lǐng)域已知的方法制備。通法由方案4表示。
方案4 式(II-2)中間體，其中X是-S-，該中間體用式(II-2-b)表示，可根據(jù)J.Med.Chem.，1992，35(7)，p1176-1182以及采用本領(lǐng)域已知的方法制備。通法由方案5表示。
方案5 本發(fā)明中的某些式(I)化合物及某些中間體含有至少一個(gè)不對(duì)稱碳原子?？刹捎帽绢I(lǐng)域熟知的方法獲得該化合物和中間體的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式。例如，可通過物理方法，如選擇性結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)，例如逆流分配法、液相色譜法等，分離非對(duì)映異構(gòu)體。從外消旋混合物中得到對(duì)映體，可通過先將該外消旋混合物用適當(dāng)拆分劑(如手性酸)轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體酸或化合物的混合物；然后通過如選擇性結(jié)晶或?qū)游黾夹g(shù)(例如液相色譜法)等，物理分離該非對(duì)映體鹽或化合物的混合物；最后將該分離的非對(duì)映體鹽或化合物轉(zhuǎn)化為對(duì)應(yīng)的對(duì)映體。
還可用適當(dāng)中間體和原料的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式制備式(I)化合物的純立體化學(xué)異構(gòu)體形式，條件是該插入反應(yīng)具有立體專一性。式(I)化合物的純品及混合立體化學(xué)異構(gòu)體形式都包括在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
式(I)化合物、其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽或其立體化學(xué)上的異構(gòu)體形式可阻斷中樞去甲腎上腺素能神經(jīng)元上的突觸前α2-受體，因此可增加去甲腎上腺素釋放。阻斷該受體將抑制或緩解各種與中樞或周圍神經(jīng)系統(tǒng)中的去甲腎上腺素缺乏有關(guān)的癥狀。采用本發(fā)明化合物治療的病癥為抑郁癥、認(rèn)知障礙、Parkinson氏病、糖尿病、性功能障礙和陽痿以及眼內(nèi)壓升高。
尤其是，本發(fā)明化合物對(duì)α2-腎上腺素受體和多巴胺受體結(jié)合親和力之間，顯示出很大的差異，特別是在α2A-腎上腺素受體和多巴胺D2受體之間。這種大的差異可降低錐體外副作用(EPS)，該副作用由多巴胺受體阻斷引起，并應(yīng)在治療抑郁癥中避免。
阻斷中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α2-受體還能增加5-羥色胺的釋放，它可增加抑郁癥的治療作用(Maura等，1992，Naunyn-Schmiedeberg’s Arch.Pharmacol.，345410-416)。
阻斷α2-受體還可增加細(xì)胞外DOPAC(3，4-二氫-苯乙酸)，DOPAC是多巴胺和去甲腎上腺素的代謝物。
由于該主題化合物可用于治療與中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的去甲腎上腺素缺乏有關(guān)的疾病，尤其是抑郁癥和Parkinson氏病，所以本發(fā)明提供治療患有這些疾病(尤其是抑郁癥和Parkinson氏病)的溫血?jiǎng)游锏姆椒?，該方法包括系統(tǒng)給予治療有效量的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的加成鹽。
由于已知α2-拮抗劑可促進(jìn)乙酰膽堿的釋放(Tellez等，1997，J.Neurochem.68778-785)，所以本發(fā)明化合物還可用于治療 Alzheimer氏病和癡呆癥。
一般每日有效治療量預(yù)計(jì)為每Kg體重約0.01-4mg。
因此，本發(fā)明還涉及用作藥物的以上定義的式(I)化合物。另外，本發(fā)明還涉及采用式(I)化合物制備用于治療抑郁癥或Parkinson氏病的藥物。
可采用體內(nèi)及體外受體信號(hào)傳導(dǎo)和受體結(jié)合研究來評(píng)估本發(fā)明化合物的α2-腎上腺素受體的拮抗作用。采用靜脈注射賽拉嗪后觀察到大鼠翻正反射喪失的恢復(fù)和利血平誘發(fā)的振顫抑制作用可作為體內(nèi)中樞α2-腎上腺素受體阻斷的指標(biāo)。
本發(fā)明化合物還具有快速滲入中樞神經(jīng)系統(tǒng)的能力。
為進(jìn)行服用，可將該主題化合物制成各種藥用組合物，該組合物含有藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性組分的、治療有效量的式(I)化合物。為制備本發(fā)明藥用組合物，可將有效量的、作為活性組分的、加成鹽或游離酸或堿形式的特定化合物與藥學(xué)上可接受的載體完全混合，根據(jù)所要求給藥制劑的形式不同，可采用各種形式的載體。這些藥用組合物要求是適于優(yōu)選口服、經(jīng)皮或通過非腸道注射給藥的單一劑量形式。例如，在制備口服劑型組合物中，口服液體制劑，如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑，可采用任何常用的藥用介質(zhì)，如水、醇類、油類、醇類等；或者粉末劑、丸劑、膠囊劑和片劑可采用固體載體，如淀粉、糖、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于片劑和膠囊劑易于服用，所以它們代表最便利的口服單位劑量形式，其中顯然采用的是固體藥用載體。對(duì)于非腸道組合物，載體通常包括至少大部分的無菌水，雖然還包括其它組分，如幫助溶解的組分。例如，制備注射溶液，其中載體包括鹽水溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物?？蓪⒑惺?I)化合物的注射溶液制成延長作用的油溶液。為此目的的適當(dāng)油為，如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的長鏈脂肪酸甘油酯以及這些油的混合物及其其它油類。還可制備注射用混懸液，其中可采用適當(dāng)?shù)囊后w載體、懸浮劑等。在適于經(jīng)皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透增強(qiáng)劑和/或適當(dāng)?shù)臐櫇駝?，任選與適當(dāng)?shù)娜魏涡”壤奶烊惶砑觿┙Y(jié)合，該添加劑對(duì)皮膚不引起任何明顯的損傷作用。該添加劑可促進(jìn)對(duì)皮膚的給藥和/或可幫助制備所要求的組合物。這些組合物可以以任何途徑給藥，如以透皮貼劑、定點(diǎn)制劑(spot-on)或軟膏劑形式給藥。由于比對(duì)應(yīng)的游離堿或酸的形式，(I)的加成鹽可增加水溶性，所以顯然更適于用(I)的加成鹽制備水溶性組合物。
特別優(yōu)選將以上所提的藥用組合物制成易于給藥且劑量均勻的單位劑量形式。本發(fā)明說明書及權(quán)利要求書中所用的單位劑量形式是指單一劑量的適當(dāng)物理分散單位，每單位含有預(yù)定量的、計(jì)算可產(chǎn)生所要求治療作用的活性組分，以及所需的藥用載體。這些劑量單位形式的實(shí)例為片劑(包括刻痕片(scored)或包衣片)、膠囊劑、丸劑、粉末包裝劑、干膠片、注射液或混懸劑、茶匙容量劑、湯匙容量劑等獨(dú)立的多劑量。
用以下實(shí)施例說明本發(fā)明。實(shí)驗(yàn)部分A.中間體的制備
b)用Raney鎳(3g)作為催化劑，將中間體(2)(0.12mol)的NH3/CH3OH(400ml)混合物氫化。吸收H2(2當(dāng)量)后，濾除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)玻璃濾器上的硅膠純化(洗脫CH2Cl2/(CH3OH/NH3)，98/2至96/4)。收集所要求的部分，蒸發(fā)溶劑。將殘留物(±2.1g)溶于2-丙醇(500ml)中，用HCl/2-丙醇，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(1∶1)。將該混合物在室溫下攪拌。蒸發(fā)溶劑。將殘留物在二異丙基醚中攪拌，過濾，干燥，得到24.4g(96％)的5-甲基-3-苯并呋喃乙胺鹽酸鹽(1∶1)(中間體3)。
c)在100℃下，將中間體(3)(0.0024mol)的水(2ml)、乙酸(2ml)和37％甲醛(2ml)混合物攪拌1小時(shí)。將混合物冷卻，倒入1M NaOH(50ml)中。過濾沉淀，用水洗滌，然后溶于1NHCl(100ml)中。在溫水浴(80℃)上，將混合物攪拌15分鐘。蒸發(fā)溶劑。加入2-丙醇。蒸發(fā)溶劑。將殘留物在沸騰的2-丙醇中攪拌，然后在攪拌下冷卻至室溫。過濾沉淀，干燥，生成0.40g的1，2，3，4-四氫-6-甲基苯并呋喃并[2，3-c]吡啶一鹽酸鹽單水合物(中間體4)。
b)在0℃攪拌下，將甲磺酰氯(0.21mol)加入到中間體5(0.19mol)和三乙胺(0.21mol)的CH2Cl2(1000ml)混合物中。室溫下，將反應(yīng)混合物攪拌4小時(shí)，然后倒入水中。將分離的有機(jī)層干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。將殘留物在二異丙基醚中研磨，過濾，干燥，得到50.5g(94％)的6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-乙醇甲磺酸酯(中間體6)。
c)將中間體6(0.18mol)和NaI(0.45mol)的2-丙酮(1000ml)混合物攪拌并回流9小時(shí)，然后冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用水洗滌，用CH2Cl2提取。將分離的有機(jī)層干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到57g的2-(2-碘乙基)-6-甲氧基苯并[b]噻吩(中間體7)。
d)將中間體7(0.18mol)分次加入到1，3，5，7-四氮雜三環(huán)[5.1.1.13，5]癸烷(0.45mol)的CH2Cl2(600ml)混合物中。將反應(yīng)混合物攪拌并回流過夜，然后冷卻至室溫。過濾沉淀，干燥，得到54.2g的1-[2-(6-甲氧基苯并[b]噻吩-2-基)乙基]-1，3，5，7-四氮雜三環(huán)[5.1.1.1.5，7]癸烷鎓(decanium)碘化物(中間體8)。
e)室溫下，將中間體8(0.12mol)和HCl(0.50mol)的乙醇(171ml)混合物攪拌2日。再加入另外的HCl(10ml)和乙醇(40ml)，將反應(yīng)混合物攪拌并回流1小時(shí)，然后冷卻至室溫。蒸發(fā)溶劑。將殘留物在2-丙醇中攪拌，然后過濾。將該固體干燥，用20％NaOH，將該殘留物再轉(zhuǎn)化為游離堿。將分離的有機(jī)層干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。將該殘留物溶于2-丙醇中，再用HCl/2-丙醇轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(1∶1)。過濾沉淀，干燥，得到13.1(50％)g的1，2，3，4-四氫-7-甲氧基-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶(中間體9)。
類似地，制備1，2，3，4-四氫-8-甲基-[1]苯并噻吩并[3，2-c]吡啶鹽酸鹽(中間體10)
b)在30℃下，將NaCN(0.33mol)和二苯并-18-冠醚(0.050g)的二甲亞砜(110ml)混合物攪拌。慢慢加入中間體11(0.29mol)。將混合物冷卻至室溫。然后，將反應(yīng)混合物在冰-水中攪拌。過濾沉淀，用水洗滌，然后溶于CH2Cl2中。將有機(jī)溶液干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑，得到5-氟苯并[b]噻吩-3-乙腈(中間體12)。
c)在14℃下，在噻吩溶液(10ml)存在下，用Raney鎳(5g)作為催化劑，將中間體12(0.29mol)的NH3和CH3OH(700ml)混合物中的混合物氫化。吸收H2(2當(dāng)量)后，經(jīng)dicalite濾除催化劑，蒸發(fā)濾液。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫CH2Cl2/(CH3OH/NH3)，96/4)。收集所要求的部分，蒸發(fā)溶劑。將殘留物溶于二異丙基醚中，用HCl/2-丙醇，將其轉(zhuǎn)化為鹽酸鹽(1∶1)。過濾沉淀，用二異丙基醚洗滌，干燥，得到48.5g的5-氟苯并[b]噻吩-3-乙胺鹽酸鹽(中間體13)。
d)將中間體13(0.21mol)的水(190ml)、乙酸(190ml)和甲醛(37％，190ml)混合物攪拌并回流1小時(shí)。將混合物冷卻至室溫，攪拌下，倒入NaOH(4M；1200ml)中。過濾沉淀，在CH3CN下研磨，過濾，用二異丙基醚洗滌，干燥，生成21g的1，1’-亞甲基二[6-氟-1，2，3，4-四氫-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶(中間體14)。
e)將中間體14(0.049mol)的水(1700ml)和鹽酸(12N；285ml)混合物攪拌并回流1小時(shí)，過濾沉淀，用CH3CN和二異丙基醚洗滌，干燥，生成17.7g的6-氟-1，2，3，4-四氫-[1]苯并噻吩并[2，3-c]吡啶鹽酸鹽(中間體15)。
b)室溫下，將中間體17(0.21mol)和鹽酸羥胺(0.25mol)的吡啶(100ml)混合物攪拌2日，然后倒入1N HCl(450ml)中。將該混合物攪拌l0分鐘，然后用乙酸乙酯提取(2x)。將分離的有機(jī)層干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫CH2Cl2/CH3OH，99/1)。收集所要求的部分，蒸發(fā)溶劑，得到22g的6-氯-1-(4-氟-2-羥基苯基)-1-己酮，肟(中間體18)。
c)將中間體18(0.017mol)的四氫呋喃(50ml)溶液溫?zé)嶂?0℃。滴加1，1’-羰基二-1H-咪唑(0.035mol)的四氫呋喃(200ml)溶液，將得到的反應(yīng)混合物攪拌并回流2小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，蒸發(fā)溶劑。將殘留物用水洗滌，然后用HCl酸化。將該混合物用CH2Cl2提取。將分離的有機(jī)層干燥，過濾，蒸發(fā)溶劑。殘留物經(jīng)硅膠柱層析純化(洗脫100％CH2Cl2)。收集所要求的部分，蒸發(fā)溶劑，得到3-(5-氯戊基)-6-氟-1，2-苯并異噁唑(中間體19)。B.式(I)化合物的制備表1、2和3列出與實(shí)施例B1類似方法制備的式(I)化合物。表1
表2
表3
C.藥理實(shí)施例實(shí)施例C.1體外α2受體結(jié)合親和力采用體外放射性配體結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定式(I)化合物與α2受體的相互作用。
一般地，將低濃度的對(duì)特定受體具有高結(jié)合親和力的放射性配體與濃縮了特定受體的組織試液樣品、或者與表達(dá)克隆人體受體的細(xì)胞樣品的緩沖介質(zhì)一起孵育。在孵育期間，放射性配體與受體結(jié)合。當(dāng)達(dá)到結(jié)合平衡后，可從非結(jié)合的放射性活性中分離出結(jié)合放射性活性的受體，計(jì)算結(jié)合活性的受體。采用競爭性結(jié)合實(shí)驗(yàn)測(cè)定試驗(yàn)化合物與受體的相互作用。向含有受體試樣和放射性配體的孵育混合物中加入不同濃度的試驗(yàn)化合物。試驗(yàn)化合物對(duì)放射性配體的結(jié)合的抑制與其結(jié)合親和力和其濃度成正比。
用于α2A受體、α2B受體和α2C受體結(jié)合的放射性配體是3H-蘿芙素，所用的受體試樣為表達(dá)克隆α2A受體、α2B受體和α2C受體的中國倉鼠卵巢(CHO)細(xì)胞。
以上實(shí)驗(yàn)部分所列舉的化合物對(duì)各自三種受體的IC50值(抑制50％受體時(shí)的濃度)在10-6M至10-10M之間。實(shí)施例C.2對(duì)α2a和多巴胺D2受體結(jié)合親和力的解離(diSSociatiom)如上所提，多巴胺D2拮抗作用可增加EPS的危險(xiǎn)。因此，α2a和多巴胺D2之間的解離越大越好。下表欄頭“分離”表示的是α2a受體和D2受體的IC50值(M)?！氨嚷省笔侵窪2/α2a，它表示該兩受體之間的解離度。 D.組合物實(shí)施例所有這些實(shí)施例中所用的“活性組分”(A.I.)均指式(I)化合物、其藥學(xué)上可接受的加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式。
權(quán)利要求
1.下式化合物、其N-氧化物形式、藥學(xué)上可接受的加成鹽或其立體化學(xué)異構(gòu)體形式，其中 Alk是C5-12鏈烷二基；n是1或2；p是1，q是2；或者p是2，q是1；X是-O-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-或NR2；R1各自獨(dú)立是氫、鹵素、C1-6烷基、硝基、羥基或C1-4烷氧基；R2是氫、C1-6烷基、芳基或芳基取代的C1-6烷基；芳基是苯基或者被鹵素或C1-6烷基取代的苯基；D是下式基團(tuán) 其中m是1或2；R3各自獨(dú)立是氫、C1-4烷基、C1-4烷氧基或鹵代。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中n是1，R1是氫、氯代、氟代、甲基、甲氧基或硝基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，其中Alk是1，5-戊烷二基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的化合物，其中X是O、S或NH。
5.用作藥物的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物在制備用于治療抑郁癥或Parkinson氏病的藥物中的用途。
7.組合物，其含有藥學(xué)上可接受的載體以及作為活性組分的、治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的化合物。
8.制備權(quán)利要求7的組合物的方法，該方法通過將作為活性組分的權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)定義的化合物與藥學(xué)上可接受的載體緊密混合來制備。
9.制備根據(jù)權(quán)利要求1的化合物的方法，其特征為a)在反應(yīng)-惰性溶劑中，在堿存在下以及任選在催化劑存在下，用式(III)烷基化試劑將式(II)中間體進(jìn)行N-烷基化 其中W1是適當(dāng)?shù)碾x去基團(tuán)，D、Alk、X、n和R1按權(quán)利要求l中定義；b)如果要求，可將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成以下的本領(lǐng)域熟悉的互變形式，另外，如果要求，可通過用酸處理，將式(I)化合物轉(zhuǎn)化成治療活性的、無毒的酸加成鹽，或者用堿處理，轉(zhuǎn)化成治療活性的、無毒的堿加成鹽，或者反過來，通過用堿處理，將酸加成鹽形式轉(zhuǎn)化為游離堿，或者用酸處理，將堿加成鹽轉(zhuǎn)化為游離酸；并且如果要求，可制備其立體化學(xué)異構(gòu)體形式或N-氧化物。
全文摘要
本發(fā)明涉及具有中樞α
文檔編號(hào)A61K31/4365GK1331692SQ99814709
公開日2002年1月16日 申請(qǐng)日期1999年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1998年12月21日
發(fā)明者L·E·J·肯尼斯, J·C·默滕斯, S·M·A·皮特爾斯 申請(qǐng)人:詹森藥業(yè)有限公司