專利名稱：用作蛋白酶抑制劑的雜芳基脒、甲基脒和胍的制作方法
背景技術(shù)：
發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及起酶抑制劑作用的雜芳基化合物，特別是一類新的蛋白酶例如尿激酶(uPa)的非肽類抑制劑。
相關(guān)技術(shù)蛋白酶是將蛋白在特定單肽鍵裂解的酶。蛋白酶可分為四類絲氨酸蛋白酶、巰基或半胱氨酰蛋白酶、酸性或天冬氨酰蛋白酶、和金屬蛋白酶(Cuypers等人，J.Biol.Chem.2577086(1982))。蛋白酶是各種生物活性所必需的，例如消化、血塊的形成和溶解、生殖、以及對(duì)外來細(xì)胞和生物體的免疫反應(yīng)。在人和其它哺乳動(dòng)物中，異常的蛋白酶解與多種疾病有關(guān)。據(jù)推斷，人嗜中性白細(xì)胞蛋白酶、彈性蛋白酶和組織蛋白酶是造成其特征為組織破壞的疾病的原因。這些疾病包括肺氣腫、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、角膜潰瘍和腎小球性腎炎(Barret，《用作藥物的酶抑制劑》(Enzyme Inhibitors as Drugs)，Sandler，ed.，University Park Press，Baltimore，(1980))。其它蛋白酶例如纖溶酶、C-1酯酶、C-3轉(zhuǎn)化酶、尿激酶和組織型纖溶酶原激活物、頂體蛋白以及激肽釋放酶在哺乳動(dòng)物的正常生物功能中起至關(guān)重要的作用。在許多情況下，在哺乳動(dòng)物的治療過程中破壞-種或多種蛋白酶的功能是有益的。
絲氨酸蛋白酶包括諸如彈性蛋白酶(人白細(xì)胞)、組織蛋白酶G、纖溶酶、C-1酯酶、C-3轉(zhuǎn)化酶、尿激酶和組織型纖溶酶原激活物、頂體蛋白、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、凝血酶、Xa因子和激肽釋放酶這樣的酶。
人白細(xì)胞彈性蛋白酶是由多形核白細(xì)胞在炎癥位點(diǎn)釋放的，因此是引起多種疾病的原因。組織蛋白酶G是另一種人嗜中性白細(xì)胞絲氨酸蛋白酶。預(yù)計(jì)能抑制這些酶活性的化合物具有抗炎作用，從而可用于治療痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性疾病、以及可用于治療肺氣腫。胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶是消化酶。抑制這些酶可用于治療胰腺炎。尿激酶纖溶酶原激活物的抑制劑可用于治療細(xì)胞過度生長性疾病，例如良性前列腺肥大、前列腺癌和牛皮癬。
尿激酶(尿-型纖溶酶原激活物或uPA；國際生物活性聯(lián)合會(huì)分類號(hào)EC3.4.21.31)是對(duì)纖溶酶原中的單肽鍵有高度特異性的蛋白酶。其是多結(jié)構(gòu)域絲氨酸蛋白酶，具有催化″B″鏈(氨基酸(aa)144-411)、和由生長因子樣結(jié)構(gòu)域(4-43)與Kringle結(jié)構(gòu)域(aa 47-135)組成的氨基末端片段(″ATF″，aa1-143)。uPA Kringle結(jié)構(gòu)域可能結(jié)合肝素，而不結(jié)合血纖蛋白、賴氨酸、或氨基己酸。生長因子樣結(jié)構(gòu)域與表皮生長因子(EGF)的結(jié)構(gòu)以某些類似之處，并因此稱為″EGF樣″結(jié)構(gòu)域。單鏈原uPA被纖溶酶激活，將該鏈裂解成通過二硫鍵穩(wěn)定的雙鏈活化形式。
尿激酶將纖溶酶原中的肽鍵裂解(″纖溶酶原激活″)導(dǎo)致形成有效力的一般蛋白酶-纖溶酶。許多類型細(xì)胞利用尿激酶作為纖溶酶介導(dǎo)的蛋白酶解降解或細(xì)胞外支持結(jié)構(gòu)(例如細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)和基底膜(BM))修飾的關(guān)鍵起始物。在組織和器官中，細(xì)胞在由ECM和BM提供的物理骨架內(nèi)存在、移動(dòng)、并彼此相互作用。在ECM內(nèi)或越過BM的細(xì)胞運(yùn)動(dòng)需要這些結(jié)構(gòu)的局部蛋白酶解降解或修飾，以允許細(xì)胞″侵襲″到先前不能利用的相鄰區(qū)域內(nèi)。
對(duì)于尿激酶介導(dǎo)細(xì)胞遷移和侵襲的能力，至關(guān)重要的是存在能將尿激酶集中在細(xì)胞表面上、從而在細(xì)胞與ECM或BM之間產(chǎn)生局部高纖溶酶濃度的特異性高親和力尿激酶受體(uPARs)(Blasi，F(xiàn).，等人，Cell Biol.104801-804(1987)；Roldan，A.L.，等人，EMBOJ.9467-74(1990))。結(jié)合相互作用顯然是由EGF樣結(jié)構(gòu)域介導(dǎo)的(Rabban i，S.A.，等人，J.Biol.Chem.26714151-56(1992))。當(dāng)原uPA和纖溶酶原是受體結(jié)合的時(shí)，就促進(jìn)了原uPA裂解成活性u(píng)PA。因此，纖溶酶激活原uPA，而激活的原uPA又通過裂解纖溶酶原激活更多的纖溶酶。很明顯，這種正反饋循環(huán)局限在細(xì)胞表面上基于受體的蛋白酶解，因?yàn)樵谘獫{中發(fā)現(xiàn)了大量蛋白酶抑制劑，包括α2抗血纖蛋白溶酶、PAI-1和PAI-2。為了克服這些到處存在的纖溶酶抑制劑的抑制作用，就必須在侵襲性細(xì)胞與ECM或BM之間存在高纖溶酶濃度。因此，是細(xì)胞表面受體結(jié)合的尿激酶、而不是細(xì)胞分泌的單純游離尿激酶在引發(fā)細(xì)胞侵襲中起主要作用。
纖溶酶可激活或降解細(xì)胞外蛋白例如血纖蛋白原、纖連蛋白、酶原，包括基質(zhì)金屬蛋白酶。因此纖溶酶原激活物可調(diào)節(jié)細(xì)胞外蛋白酶解、血纖蛋白凝塊溶解、組織改型、發(fā)育細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞遷移、炎癥、和轉(zhuǎn)移。尿激酶引發(fā)的細(xì)胞侵襲對(duì)于各種正常和疾病生理過程是至關(guān)重要的(總結(jié)在Blasi，F(xiàn).，等人，J.Cell Biol.104801-804(1987)；Dans，K.，等人，Adv.Cancer Res.44139-266(1985)；Littlefield，B.A.，Ann.N.Y.Acad.Sci.622167-175(1991)；Saksela，O.，Biochim.Biophys.Acta 82335-65(1985)；Testa，J.E.，和Quigley，J.P.，Cancer Metast.Rev.9353-367(1990))。這樣的過程包括但不限于血管生成(新血管形成)、骨再建、子宮中的胚胎植入、免疫細(xì)胞滲入到炎性位點(diǎn)、排卵、精子發(fā)生、傷口恢復(fù)期間的組織再生、再狹窄和器官分化、纖維變性、腫瘤細(xì)胞局部侵襲到相鄰區(qū)域內(nèi)、腫瘤細(xì)胞從原發(fā)位點(diǎn)轉(zhuǎn)移擴(kuò)散到繼發(fā)位點(diǎn)、和關(guān)節(jié)炎中的組織破壞。因此，尿激酶抑制劑具有基于機(jī)制的抗血管生成、抗關(guān)節(jié)炎、抗炎、抗再狹窄、抗再狹窄、抗侵襲、抗轉(zhuǎn)移、抗骨質(zhì)疏松、抗視網(wǎng)膜病(依賴于血管生成的視網(wǎng)膜病)、避孕、和腫瘤抑制活性。尿激酶抑制劑是可用于治療各種各樣的疾病，包括但不限于良性前列腺肥大、前列腺癌和牛皮癬的活性劑。
人們已經(jīng)用抗尿激酶單克隆抗體和一些其它已知的尿激酶抑制劑報(bào)道了尿激酶抑制劑的有益作用。例如，據(jù)報(bào)道抗尿激酶單克隆抗體能在體外阻斷腫瘤細(xì)胞侵襲(Hollas，W.，等人，Cancer Res.513690-3695，(1991)；Meissauer，A.，等人，Exp.Cell Res.192453-459(1991))，能在體內(nèi)阻斷腫瘤轉(zhuǎn)移和侵襲(Ossowski，L.，J.Cell Biol.1072437-2445(1988)；Ossowski，L.，等人，J.Cancer Res.51274-81(1991))，和能在體內(nèi)阻斷血管生成(Jerdan，J.A.，等人，J.Cell Biol.115[3 Pt2]4O2a(1991))。此外，據(jù)報(bào)道阿米洛利—一種僅具有中等效力的已知尿激酶抑制劑能在體內(nèi)抑制腫瘤轉(zhuǎn)移(Kellen，J.A.，等人，AnticancerRes.81373-1376(1988))和能在體外抑制血管生成/毛細(xì)血管網(wǎng)絡(luò)形成(Alliegro，M.A.，等人，J.Cell Biol.115[3 Pt2]402a(1991))。
尿激酶在血管傷口愈合以及手術(shù)后動(dòng)脈新內(nèi)膜形成中起主要作用，可能主要是由于影響細(xì)胞遷移。尿激酶介導(dǎo)纖溶酶蛋白酶解，而纖溶酶蛋白酶解又促進(jìn)血管傷口愈合以及相關(guān)的新內(nèi)膜形成(Carmeliet等人，Circ.Res.81829839(Nov.1997)，Lupu等人，F(xiàn)ibrinolysis 10 Supp 233-35(1996))。病毒絲氨酸蛋白酶抑制劑SERP-1已被用于在兔子中減輕囊性血管成形術(shù)后的血小板形成。該活性是由于SERP-1抑制了細(xì)胞蛋白酶例如纖溶酶或尿激酶所致(Lucas等人，Circulation 942890-2900(1996))。
仍然需要這樣的非肽化合物，它們是有力的和選擇性尿激酶抑制劑，并且比目前可采用的尿激酶抑制劑有更大的生物利用度和更少的副作用。因此，特征是具有強(qiáng)效抑制能力和低毒性的新的種類的高效尿激酶抑制劑是對(duì)于各種病癥有潛在治療價(jià)值的治療劑。
發(fā)明概述概括說來，本發(fā)明涉及式I(下文中)雜芳基脒類化合物、甲基脒類化合物和胍類化合物作為蛋白酶抑制劑、優(yōu)選作為尿激酶抑制劑的應(yīng)用。
本發(fā)明化合物通過直接選擇性地抑制尿激酶而表現(xiàn)出抗尿激酶活性，或者是可用于形成具有這樣活性的化合物的中間體。本發(fā)明化合物抑制尿激酶，并因此是有用的抗血管生成、抗關(guān)節(jié)炎、抗炎、抗再狹窄、抗侵襲、抗轉(zhuǎn)移、抗骨質(zhì)疏松、抗視網(wǎng)膜病(依賴于血管生成的視網(wǎng)膜病)、避孕、和腫瘤抑制(tumoristatic)治療劑。例如，這樣的治療劑可用于治療各種疾病，包括但不限于良性前列腺肥大、前列腺癌、腫瘤轉(zhuǎn)移和牛皮癬。
本發(fā)明還提供了通過施用式I化合物來抑制細(xì)胞外蛋白酶解的方法，治療良性前列腺肥大、前列腺癌、腫瘤轉(zhuǎn)移、牛皮癬、以及其它病癥的方法。
許多本文所述雜芳基化合物是新化合物。因此，本發(fā)明還涉及式I新化合物。
本發(fā)明還提供了含有式I化合物和一種或多種可藥用載體或稀釋劑的藥物組合物，并且所述藥物組合物還含有血栓溶解劑例如組織纖溶酶原激活物和鏈激酶。
本發(fā)明還提供了合成式I化合物的方法。
優(yōu)選實(shí)施方案的詳述泛言之，本發(fā)明涉及抑制蛋白酶、特別是絲氨酸蛋白酶的方法，包括將絲氨酸蛋白酶與通式I化合物、其溶劑合物、水合物或可藥用鹽接觸 其中X是O、S或NR7，其中R7是氫、烷基、芳烷基、羥基(C2-4)烷基、或烷氧基(C2-4)烷基；Y是直接共價(jià)鍵、CH2或NH；Z是NR5R6、氫或烷基，條件是每當(dāng)Z是氫或烷基時(shí)，Y是NH；R1是氫、氨基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基或-CH2R，其中R是羥基、氨基或C1-3烷氧基；R2與R3獨(dú)立地為i.氫；ii.鹵素；iii.羥基；iv.硝基；v.氰基；vi.氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、一烷基一芳烷基氨基、一雜環(huán)氨基、二雜環(huán)氨基、一烷基一雜環(huán)氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺?；被?、芳烷基磺?；被⒎枷┗酋；被⒎蓟酋；被㈦s芳基磺?；被?、二(芳烷基磺酰基)氨基、二(芳烯基磺酰基)氨基、二(芳基磺?；?氨基、或二(雜芳基磺?；?氨基、甲?；被?、烷酰基氨基、烯?；被?、炔?；被?、芳?；被⒎纪轷；被?、芳烯?；被?、雜芳酰基氨基、雜芳烷?；被?、H(S)CNH-、或硫代?；被渲腥魏魏蟹蓟螂s芳基的基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代，并且任何含有雜環(huán)的基團(tuán)可任選被環(huán)取代(ring substituted)；vii.氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、?；?、氨基酰基、一芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基或一烷基一芳基氨基羰基；viii.氨基硫代羰基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、硫代?；虬被虼；籭x.氨基羰基氨基、一-和二烷基氨基羰基氨基、一-和二芳基氨基羰基氨基、或一-和二芳烷基氨基羰基氨基；x.氨基羰基氧基、一-和二烷基氨基羰基氧基、一-和二芳基氨基羰基氧基、一-和二芳烷基氨基羰基氧基；xi.氨基磺酰基、一-和二烷基氨基磺?；⒁?和二芳基氨基磺?；⒒蛞?和二芳烷基氨基磺?；粁ii.烷氧基、或烷硫基，其中每一基團(tuán)的烷基部分可任選被取代；xiii.芳烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷硫基、芳硫基、或雜芳硫基，其中每一基團(tuán)的芳基部分可任選被取代；xiv.烷基磺?；渲型榛糠挚扇芜x被取代；xv.芳烷基磺酰基、芳烯基磺?；⒎蓟酋；螂s芳基磺酰基，其中每一基團(tuán)的芳基部分可任選被取代；xvi.鏈烯基、或炔基；xvii.任選取代的芳基；xviii.任選取代的烷基；xix.任選取代的芳烷基；xx.任選取代的雜環(huán)；或xxi.任選取代的環(huán)烷基；且R4、R5和R6獨(dú)立地為氫，C1-4烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、一烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基烷基、氰基、氨基、烷氧基、或羥基、或-CO2Rw，其中Rw是烷基、環(huán)烷基、苯基、芐基、 其中Rd和Re獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rf是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rg是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，且Rh是芳烷基或C1-6烷基。
本發(fā)明還涉及新的式I化合物，其中X、Y和R1-R6如上所定義；條件是，至少一個(gè)R2或R3選自(a)任選取代的烷基，優(yōu)選C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C3；(b)烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基，任一所述基團(tuán)都可任選被取代；(c)任選取代的C6-C14芳基、或任選取代的芳烷基，除了當(dāng)R1和R2都是氫或甲基時(shí)，R3不是硝基苯基或氨基苯基；(d)任選取代的雜環(huán)；和(e)任選取代的環(huán)烷基。
當(dāng)R2或R3的含烷基基團(tuán)、含雜環(huán)基團(tuán)、或含芳基基團(tuán)任選被取代時(shí)，該任選的取代基可以是1-4個(gè)非氫取代基，只要所得化合物是穩(wěn)定的即可。在烷基上的任選取代基的含義(Value)是鹵素、羥基、巰基(thiol)、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲?；被?、氨基亞氨基甲基、?；被?、氨基?；⒁换蚨榛被驶?、硫代羰基氨基、硫代?；被?、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一或二烷基氨基羰基氧基、一或二芳基氨基羰基氧基、一或二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳烷基磺?；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被⒎纪榛酋；被⑼檠趸驶被?、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一或二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
在烷基上的優(yōu)選的任選取代基的含義是氯、羥基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲?；被?、C2-6酰基氨基、氨基羰基、C2-8氨基?；1-6烷氧基、C6-14芳氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C1-6烷基磺?；被7-15芳烷基磺?；被?、C6-10芳基磺?；被⒁换蚨?C1-6)烷基氨基羰基氧基、一或二(C6-10)芳基氨基羰基氧基、一或二(C7-15)芳烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C7-C15芳烷氧基羰基氨基、和C6-C10芳氧基羰基氨基。
在含芳基和含雜環(huán)基團(tuán)上的優(yōu)選的任選取代基的含義包括氯、羥基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲?；被?、C2-6?；被?、氨基羰基、C2-3氨基酰基、C3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6-14芳氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C6-14芳基、取代的苯基、四唑基、噻吩基(可任選進(jìn)一步被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)氯、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、氨基或羧基取代)、3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞丙二氧基、C1-6烷基磺酰基氨基、C7-15芳烷基磺?；被1-6芳基磺?；被?、C1-6烷基/磺?；6-10芳基磺?；?、一或二(C1-6)烷基氨基羰基氧基、一或二C6-10芳基氨基羰基氧基、一或二(C7-15)芳烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C7-C15芳烷氧基羰基氨基、C6-C10芳氧基羰基氨基、C2-6硫代?；被?、氨基硫代羰基、和C2-8氨基硫代?；?。
R1優(yōu)選含義包括氫、氨基、羥基和氟。
R2優(yōu)選含義為式II 其中Ar是苯基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基(噻吩基)、吡咯基、噁唑啉基和苯并噻吩基。
R3優(yōu)選含義包括C1-4烷基(任選取代的)、鹵素、氨基、?；被?、C1-6烷硫基(例如甲硫基或乙硫基)、C1-6烷氧基(例如甲氧基和乙氧基)、三氟甲基、甲基磺酰基、和芐硫基。
優(yōu)選的X含義是二價(jià)(S)。
優(yōu)選的Y含義是共價(jià)鍵或-NH-，最優(yōu)選為共價(jià)鍵。
在式I中，R4、R5和R6優(yōu)選含義為氫、羥基、氰基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基。合適的R4、R5和R6含義包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、羥基、甲氧基和乙氧基。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4、R5和R6分別為氫。
在式I中，R4、R5和R6含義還優(yōu)選包括前藥，例如-CO2Rw，其中Rw，在各種情況下，優(yōu)選為一個(gè)C1-4烷基、C4-7環(huán)烷基或芐氧基羰基。合適的R4、R5和R6的含義包括氫、甲基、乙基、丙基、正丁基、羥基、甲氧基、乙氧基、氰基、-CO2CH3、-CO2CH2CH3和-CO2CH2CH2CH3。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，R4、R5和R6各自為氫。
R4、R5和R6還優(yōu)選為基團(tuán)-CO2Rw，其中Rw是一個(gè) 其中R4-Rh如上所定義。當(dāng)R4、R5和R6是-CO2Rw，其中Rw是其中一個(gè)這些部分時(shí)，所得化合物是具有所需配制(formulation)和生物利用度特性的前藥。Rd、Re和Rg各自優(yōu)選的含義為氫，Rf為甲基，且Rh優(yōu)選的含義包括芐基和叔丁基。
R7優(yōu)選的含義包括氫、C1-6烷基、C6-10芳(C1-4)烷基、和C2-6羥基烷基。合適的R7的含義是氫、甲基、乙基、和芐基。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷基”是指具有最高達(dá)12個(gè)碳原子的直鏈和支鏈基團(tuán)，例如甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、異丁基、戊基、己基、異己基、庚基、4，4-二甲基戊基、辛基、2，2，4-三甲基戊基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基。
在本文中使用的術(shù)語“鏈烯基”是指直鏈或支鏈基團(tuán)，除非限定了其鏈長，否則其具有2-20個(gè)碳原子，包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。鏈烯基的鏈長優(yōu)選為2-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選為2-8個(gè)碳原子、最優(yōu)選為2-4個(gè)碳原子。
在本文中使用的術(shù)語“炔基”是指直鏈或支鏈基團(tuán)，除非限定了其鏈長，否則其具有2-20個(gè)碳原子，其中在鏈中有至少一個(gè)碳碳三鍵包括但不限于乙炔、1-丙炔、2-丙炔等。炔基的鏈長優(yōu)選為2-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選為2-8個(gè)碳原子、最優(yōu)選為2-4個(gè)碳原子。
在本文中，對(duì)于其中有鏈烯基或炔基部分作為取代基的所有情況，不飽和鍵，即烯鍵或炔鍵優(yōu)選不直接連接在氮、氧或硫部分上。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷硫基”是指直鏈或支鏈鍵合在硫原子上的基團(tuán)，除非限定了其鏈長，否則其具有1-20個(gè)碳原子，包括但不限于甲硫基、乙硫基、正丙硫基、異丙硫基等。烷硫基鏈的鏈長優(yōu)選為1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選為1-8個(gè)碳原子。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“烷氧基”是指直鏈或支鏈鍵合在氧原子上的基團(tuán)，除非限定了其鏈長，否則其具有1-20個(gè)碳原子，包括但不限于甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基等。烷氧基鏈的鏈長優(yōu)選為1-10個(gè)碳原子、更優(yōu)選為1-8個(gè)碳原子。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“環(huán)烷基”是指包含3-9個(gè)碳原子的環(huán)烷基。其典型實(shí)例有環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基和環(huán)壬基。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“鹵素”或“鹵”是指氯、溴、氟或碘，其中氯是優(yōu)選的。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“酰基”是指基團(tuán)-C(O)Rg，其中Rg是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳基烷基、或雜芳基烯基。優(yōu)選的?；峭轷；?、芳烷?；头减；?-C(O)Rg，其中Rg是C1-8烷基、C6-10芳基(C1 -4)烷基或C6-10芳基)。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“?；笔侵富鶊F(tuán)-C(S)Rg，其中Rg是烷基、鏈烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、雜芳基、雜芳基烷基、或雜芳基烯基，優(yōu)選為C1-8烷基。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“硫代羰基”是指基團(tuán)-C(S)-。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“一烷基氨基(amine)”是指被一個(gè)具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“二烷基氨基”是指被兩個(gè)分別具有1-6個(gè)碳原子的烷基取代的氨基。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指在環(huán)部分中包含6-14個(gè)、優(yōu)選6-10個(gè)碳原子的單環(huán)或二環(huán)芳基，例如苯基、萘基或四氫萘基。
在本文中單獨(dú)使用或者作為另一基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“芳烷基”或“芳基烷基”是指具有芳基取代基的如上所述的C1-6烷基，例如芐基、苯基乙基或2-萘基甲基。
在本文中單獨(dú)使用或者作為較大基團(tuán)的一部分使用的術(shù)語“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”是指飽和或全不飽和或部分不飽和3-7元單環(huán)或7-10元環(huán)系，其由碳原子和1-4個(gè)獨(dú)立地選自O(shè)、N、和S的雜原子構(gòu)成，其中所述氮和硫雜原子可任選被氧化，氮可任選被季銨化，并且包括其中上述雜環(huán)稠合到苯環(huán)上的二環(huán)基團(tuán)，其中雜環(huán)可在碳原子或氮原子上被取代，只要所得化合物是穩(wěn)定的即可。尤其有用的是含有1個(gè)氧或硫、1-3個(gè)氮原子、或者1個(gè)氧或硫聯(lián)同1或2個(gè)氮原子的環(huán)。這樣的雜環(huán)的實(shí)例有哌啶基、哌嗪基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、2-氧代氮雜卓基、氮雜卓基、吡咯基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑基、吡唑烷基、咪唑基、咪唑啉基、咪唑烷基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、噁唑基、噁唑烷基、異噁唑基、異噁唑烷基、嗎啉基、噻唑基、噻唑烷基、異噻唑基、奎寧環(huán)基、異噻唑烷基、吲哚基、茚滿基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、呋喃基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、硫嗎啉基、硫嗎啉基亞砜、硫嗎啉砜、和噁二唑基。Morpholino與嗎啉基相同。
在本文中使用的術(shù)語“雜原子”是指氧原子(″O″)、硫原子(″S″)或氮原子(″N″)。應(yīng)當(dāng)認(rèn)識(shí)到，當(dāng)雜原子是氮時(shí)，其可以形成NRyRz部分，其中Ry和Rz彼此獨(dú)立地為氫或C1-C8烷基，或二者與它們所結(jié)合的氮一起形成飽和或不飽和5元、6元、或7元環(huán)。
在本文中使用的術(shù)語“雜芳基”是指具有5-14個(gè)環(huán)原子，6、10或14個(gè)以環(huán)狀排列共享的π電子，并含有碳原子和1、2或3個(gè)氧、氮或硫雜原子的基團(tuán)(其中雜芳基的實(shí)例有噻吩基、苯并[b]噻吩基、萘并[2，3-b]噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并噁唑基、色烯基、呫噸基、吩氧硫雜環(huán)己烯(phenoxathiinyl)、2H-吡咯基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、吲嗪基、異吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、4H-喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、酞嗪基、萘啶基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、4αH-咔唑基、β-咔啉基、吩噻嗪基、吖啶基、萘嵌二氮雜苯基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基和吩噁嗪基)。
術(shù)語“前藥”是指已知的直接作用藥物的衍生物，與藥物相比，該衍生物具有提高的遞送特征和治療價(jià)值，并且通過酶或化學(xué)作用轉(zhuǎn)化成活性藥物。有用的前藥是指其中R4、R5和/或R6是-CO2Rw的前藥，其中Rw如上所定義。參見美國專利5,466,811和Saulnier等人，Bioorg.Med.Chem.Lett.41985-1990(1994)。
本文所用術(shù)語“取代的”是表示指定部分的一個(gè)或多個(gè)氫被從指定基團(tuán)所選的代替，條件是不超過任何原子的正?；蟽r(jià)，并且取代導(dǎo)致穩(wěn)定的化合物。當(dāng)取代基是酮基(即＝0)時(shí)，則連接在該部分原子上的2個(gè)氫被代替。
“穩(wěn)定的化合物”或“穩(wěn)定的式”在本文中是表示足夠堅(jiān)固，能以有用的純度從反應(yīng)混合物中存活分離出來和配制成有效治療劑的化合物。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的第一組優(yōu)選的化合物包括定義如下的式I化合物，其中X是硫或氧；Y是共價(jià)鍵或-NH-；R1是氫、氨基、羥基或鹵素；R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、氨基、氰基、C1-4烷氧基或羥基，并且優(yōu)選全部為氫；一個(gè)R2或R3為氫、C1-6烷基(任選被羥基、氨基、羧基或氨基羰基取代)、C1-6烷硫基或C1-6烷氧基；另一個(gè)R2或R3為氨基?；Ⅴ；被被酋；?、磺?；被被驶被?、烷氧基羰基氨基、任選取代的噁唑基、任選取代的異噁唑基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的呋喃基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的具體化合物包括在實(shí)施例中描述的化合物，例如下述化合物4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-苯基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-甲基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-苯基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸(carboxylate)甲酯；4-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-羥基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亞乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亞丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-(萘-2-基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-異丙基磺酰基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-苯基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-苯基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-萘基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-苯基噁唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-溴苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基咪唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-芐基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4，5-二苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-苯基)噻唑-4-基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-氯-3-吡啶基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(苯氧基甲基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-環(huán)己基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-羥基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-三氟甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-氯-4-吡啶基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-苯基-2-吡啶基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-氯苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3-甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，5-二甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-氨基噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-氯-2-甲基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-二甲基氨基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-氟苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，4，5-三甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3-氯-2-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-異丙基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-芐氧基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-溴苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，5-二氯苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-溴-4-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，3-二氯苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-哌啶基乙基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基噁唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(二苯基甲基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；和4-[2-(3-苯基丙基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，及其可藥用鹽，例如其鹽酸鹽、氫溴酸鹽和乙酸鹽，或其前藥。
在本發(fā)明范圍內(nèi)的第二組優(yōu)選的化合物包括定義如下的式I化合物，其中X是硫或氧；Y是共價(jià)鍵或-NH-；Z是NR5R6；R1是氫、氨基、羥基或鹵素；R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、氨基、C1-4烷氧基或羥基，并且優(yōu)選全部為氫；一個(gè)R2或R3為氫，C1-6烷硫基，任選被OH、NH2、COOH或氨基羰基取代的C1-6烷基、或C1-6烷氧基；另一個(gè)R2或R3為 其中Ar是選自下述的基團(tuán)苯基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基(噻吩基)、四唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噁唑啉基、異噁唑啉基、咪唑啉基、三唑基、吡咯啉基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1，3-噁唑烷-2-酮基、咪唑啉-2-酮基(優(yōu)選苯基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑啉基、異噻唑基、異噁唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、噻吩基、吡咯基、噁唑啉基和苯并噻吩基)，任一所述基團(tuán)可任選包含環(huán)外(exocyclic)＝O(酮基)或＝NRv(亞氨基)基，其中Rv是烷基、芳基、芳烷基、烷基氨基、芳基亞氨基或芳烷基亞氨基等。
R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、芳基氨基、一和二(C6-14)芳基氨基、一和二(C6-14)芳(C1-6)烷基氨基、甲?；被2-6?；被?、氨基羰基、C2-8氨基?；2 -6硫代?；被被虼驶?、C2-8氨基硫代酰基、C1-6烷基、C3-8環(huán)烷基、C1-6烷氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基(噻吩基(thiophenyl))、四唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噁唑啉基、異噁唑啉基、咪唑啉基、三唑基、吡咯啉基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1，3-噁唑烷-2-酮基、咪唑啉-2-酮基、C6-14芳氧基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C6-14芳基、或(C6-14)芳(C1-6)烷基，其中上述雜芳基和C6-14芳氧基、一和二(C6-14)芳基氨基、一和二C6-14芳(C1-6)烷基氨基、C6-14芳硫基、C6-14芳(C1-6)烷基、和C6-14芳基的芳基部分可進(jìn)一步任選被取代，優(yōu)選被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲?；被?、C1-4酰基氨基、C1-4氨基?；⒁换蚨?C1-4)烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、C1-4硫代?；被?、氨基硫代羰基、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、氨基羰基氧基、一或二(C1-4)烷基氨基羰基氧基、一或二(C6-10)芳基氨基羰基氧基、一或二(C7-15)芳烷基氨基羰基氧基、C1-4烷基磺酰基、C6-10芳基磺?；?C7-15)芳烷基磺?；?、C1-4烷基磺?；被6-10芳基磺?；被?C7-15)芳烷基磺?；被?、氨基磺?；?、一和二烷基氨基磺?；⒁缓投蓟被酋；?、一和二芳烷基氨基磺?；1-4烷氧基羰基氨基、C7-15芳烷氧基羰基氨基、C6-10芳氧基羰基氨基、一或二(C1-4)烷基氨基硫代羰基、C7-15芳烷氧基、羧基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、羧基(C1-4)烷氧基、烷氧基羰基烷氧基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷硫基和C6-10芳硫基，或者被3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、和3，4-亞丙二氧基取代。
R8和R9優(yōu)選為鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基、三氟甲基、C6-10芳基(可任選被一個(gè)或兩個(gè)氯、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基、三氟甲基、羧基、3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞丙二氧基、或氨基取代)、4-苯基苯基(聯(lián)苯基)、C1-6氨基烷基、羧基、C1-6烷基、3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞丙二氧基、氨基、C1-6烷?；被?、C6-14芳?；被?、C1-6羥基烷基、噻吩基(可任選取被一個(gè)或兩個(gè)氯、氨基、甲基、甲氧基、或羥基取代)和四唑基。R2更優(yōu)選為可任選被任意上述基團(tuán)取代的噻吩基、噁唑基、或噻唑基。
優(yōu)選的R7和R8的實(shí)例包括4-氯苯基、2，4-二氯苯基、甲基、4-硝基苯基、3-硝基苯基、4-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-(2，4-二甲基噻吩-5-基)苯基、3-羥基苯基、5-(羧基甲基)噻吩-2-基、苯基、3，4-亞乙二氧基苯基、3，4-亞丙二氧基苯基、萘-2-基、3-苯基-4-(四唑-5-基)苯基、2，4-二氯苯基)、4-苯基苯基、3-甲氧基苯基、3-羥基苯基、3-苯基苯基、苯硫基甲基、2-氯-4，5-二甲氧基苯基、4-氯-3-甲基苯基、5-甲基-4-苯基、4-氯-3-硝基苯基、3-氟-5-三氟甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)、3-氟-5-三氟甲基苯基、3-溴苯酚、3，4-亞甲二氧基苯基、4-甲基苯基、3-甲基苯基、3，5-二(三氟甲基)苯基、2-甲氧基苯基、6-苯基-2-吡啶基、2，4-二甲氧基苯基、3，4二甲氧基苯基、芐基、3，4-二氯苯基、3-甲基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2-甲基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2-氯-3-吡啶基、苯氧基甲基、環(huán)己基、2-羥基苯基、3-三氟甲氧基苯基、2-氯-4-吡啶基、3-氯-4-吡啶基、2-氯苯基氨基、3-甲氧基苯基氨基、苯基氨基、2，5-二甲氧基苯基氨基、氨基、4-氯-2-甲基苯基氨基、4-二甲基氨基苯基氨基、4-甲氧基苯基氨基、4-羥基-3-甲氧基苯基、3-羥基-4-甲氧基苯基、2-氟苯基氨基、2，4，5-三甲基苯基氨基、3-氯-2-甲基苯基氨基、2-異丙基苯基氨基、4-芐氧基苯基氨基、2-溴苯基氨基、2，5-二氯苯基氨基、2-溴-4-甲基苯基氨基、2，3-二氯苯基氨基、3，4，5-三甲氧基苯基氨基、2-哌啶基乙基氨基、4-甲基苯基氨基、2-噻吩基、2-5，6，7，8-四氫萘基、3-(2-苯氧基乙酸)苯基、2-(2-苯氧基乙酸)苯基、二苯基甲基氨基、3-苯基丙基氨基、3-苯基苯基、苯硫基甲基、2-氯-4，5-二甲氧基苯基、和異丙基。
第三組優(yōu)選的化合物是定義如下的式I化合物，其中X是硫；Y是共價(jià)鍵；Z是NR5R6；R1是氫；R3是甲硫基或甲基；R4、R5或R6都是氫；且R2是式II，其中Ar是苯基、噻唑基、噁唑基、苯并噻吩基、吡啶基、或咪唑基；且R8和R9獨(dú)立地為氫、或C6-10芳基或雜環(huán)，任選地被一個(gè)、兩個(gè)或三個(gè)下述基團(tuán)取代氯、羥基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1 -4烷氧基、氨基、羧基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、羥基苯基、甲氧基苯基、二甲氧基苯基、羧基烷氧基苯基、烷氧基羰基烷氧基、羧基乙氧基、烷基磺?；被交?、芳基磺酰基氨基苯基、?；酋；被交?、芳烷基磺?；被交⑵渲须s芳基部分可任選被鹵素或C1-6烷基取代的雜芳基磺?；被交?、氯苯基、二氯苯基、氨基苯基、羧基苯基、硝基苯基，或者被3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、和3，4-亞丙二氧基取代。
第四組優(yōu)選的化合物是定義如下的式I化合物，其中X是硫；Y是直接的共價(jià)鍵；Z是NR5R6；R1是氫；R2是烷基、芳(烷基)、烷基磺?；?、-SO2-烷基、酰氨基、脒基 其中Ar是選自下述的芳基或雜芳基苯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡啶基；R8和R9獨(dú)立地選自氫、羧基、苯基、萘基、烷基、吡啶基、噁唑基、呋喃基、環(huán)烷基和氨基，任一所述基團(tuán)可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、烷基、鹵代烷基、烷芳基、雜芳基、苯基、萘基、烷氧基、芳氧基、羥基、氨基、硝基、噻吩基、苯并噻吩基、芴基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞甲二氧基、3，4-亞丙二氧基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基和芳氧基，每一所述1-3個(gè)取代基可被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基、鹵代烷基、鹵素、烷基、氨基、乙?；⒘u基、二烷基氨基、二烷基氨基酰基、一烷基氨基?；?、-SO2-雜芳基、-SO2-芳基、或芳基的基團(tuán)取代；R3是-SO2-烷基、三氟甲基、S(O)-烷基、氫、烷氧基、烷硫基、烷基、芳烷硫基；且R4、R5、R6是氫。
該方案的優(yōu)選化合物是這樣的化合物，其中Ar是噻唑基，優(yōu)選為噻唑-2-基或噻唑-4-基，R8和R9當(dāng)中至少有一個(gè)是取代的苯基，最優(yōu)選在噻唑-2-基的4-位上。還優(yōu)選的是這樣的化合物，其中R2是4-苯基噻唑-2-基，其中所述苯基進(jìn)一步可任選被取代，且R3是甲硫基。
第五組優(yōu)選的化合物是式III化合物或其可藥用鹽或前藥 其中A是甲硫基或甲基；G’是-O-、-S-、-NH-、或共價(jià)鍵；n是1-10的整數(shù)，優(yōu)選為1-6的整數(shù)；m是0-1的整數(shù)；且R’和R″獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基或芳烷基，或者R’和R″與它們所連的氮原子一起形成任選含有另外的O、N或S雜原子的3-8元雜環(huán)，且當(dāng)所述3-8元雜環(huán)含有另外的N原子時(shí)，所述另外的N原子可任選被氫、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、?；⑼檠趸驶蚱S氧基羰基取代。
最優(yōu)選的式III化合物是這樣的化合物，其R’和R″與它們所連的N原子一起形成選自哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基的環(huán)，所述環(huán)可任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的非氫取代基取代鹵素、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲?；被?、酰基氨基、氨基?；⒁换蚨榛被驶?、硫代羰基氨基、硫代?；被?、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一或二烷基氨基羰基氧基、一或二芳基氨基羰基氧基、一或二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳烷基磺酰基、烷基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、芳烷基磺?；被?、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一或二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基，其中每一這些取代基具有在上文式I和II中列出的優(yōu)選含義。
優(yōu)選的式III化合物的實(shí)例包括5-甲硫基-4-[4-(3-{[N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌嗪基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒，4-[4-(3-{[N-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(4-{3-[2-(4-乙?；哙夯?-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，在實(shí)施例151中描述的化合物，5-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-芐基哌嗪基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒，(D，L)-4-(4-{3-[2-(3-氨基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌啶基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒，(D，L)-1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌啶-2-甲酸乙酯，5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-吡咯烷基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-芐基哌啶基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒，(D，L)-4-(4-{3-[2-(3-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(4-{3-[2-(4-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(4-{3-[2-(2-氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-2-基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，(D，L)-1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-3-甲酸乙酯，5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氫喹啉基)乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒，1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-4-甲酸乙酯，4-(4-{3-[2-((3R)-3-羥基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，D，L-4-(4-{3-[2-(2-乙基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(4-{3-[2-((3S)-3-羥基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，D，L-4-[4-(3-{2-[3-(羥基甲基)哌啶基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(苯基氨基)甲基[吡咯烷基}-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-[4-(3-{2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌啶-3-甲酰胺，和2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸；或它們的可藥用鹽或前藥。
第六組優(yōu)選的化合物是式IV化合物或其可藥用鹽或前藥 其中A是甲硫基或甲基；且R是氫，C6-14芳基，C1-6烷基，C1-6烷氧基(C6-14)芳基，氨基(C6-14)芳基，一烷基氨基(C6-14)芳基，二烷基氨基(C6-14)芳基，C6-10芳(C1-6)烷基，雜環(huán)(C2-6)烷基例如嗎啉基烷基(morpholinoalkyl)、哌嗪基烷基等，C1-6烷(C6-14)芳基、氨基(C1-6)烷基、一(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、二(C1-6)烷基氨基(C1-6)烷基、羥基(C6-14)芳基、或羥基(C1-6)烷基，其中所述芳基和雜環(huán)可進(jìn)一步任選被1-4個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的非氫取代基取代鹵素、羥基、氨基、一(C1-6)烷基氨基、二(C1 -6)烷基氨基、甲酰基氨基、(C1-6)酰基氨基、氨基(C1-6)?；⒁换蚨?C1-6)烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、(C1-6)硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、(C1-6)烷氧基、(C6-10)芳氧基、氨基羰基氧基、一或二(C1-6)烷基氨基羰基氧基、一或二(C6-10)芳基氨基羰基氧基、一或二(C6-10)芳(C1-6)烷基氨基羰基氧基、(C1-6)烷基磺?；?C6-10)芳基磺?；?C6-10)芳(C1-6)烷基磺?；?、(C1-6)烷基磺?；被6-10芳基磺?；被?C6-10)芳(C1-6)烷基磺?；被?、(C1-6)烷氧基羰基氨基、(C6- 10)芳(C1-6)烷氧基羰基氨基、C6-10芳氧基羰基氨基、一或二(C1-6)烷基氨基硫代羰基、(C6-10)芳(C1-6)烷氧基、羧基、(C1-6)羧基烷基、C1-6烷氧基羰基、(C1-6)烷氧基羰基(C1-6)烷基、硝基、氰基、三氟甲基、(C1-6)烷硫基和C6-10芳硫基。
優(yōu)選的式IV化合物的實(shí)例包括4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-芐基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺?；?苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜環(huán)戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-環(huán)己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，5-甲硫基4-(2-{[3-(羥基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-噻吩-2-甲脒，4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(3-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(氨基甲?；籽趸?苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，和4-(4-異噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；及其可藥用鹽和前藥。
第七組優(yōu)選的化合物是定義如下的式I化合物、或其可藥用鹽或前藥，其中X是硫或氧，優(yōu)選為硫；Y是共價(jià)鍵或-NH-，優(yōu)選為共價(jià)鍵；Z是NR5R6；R1是氫、氨基、羥基或鹵素，優(yōu)選為氫；R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、氨基、C1-4烷氧基或羥基，并且優(yōu)選全部為氫；R3是氫，C1-6烷硫基，任選被OH、NH2、COOH或氨基羰基取代的C1-6烷基，或C1-6烷氧基、優(yōu)選為甲硫基或甲基；且R2是烷基磺?；被?、芳烷基磺?；被?、芳烯基磺?；被?、芳基磺?；被?、雜芳基磺酰基氨基、二(芳烷基磺酰基)氨基、二(芳烯基磺酰基)氨基、二(芳基磺?；?氨基、或二(雜芳基磺?；?氨基，其中任一含芳基或雜芳基的基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代；或氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、一烷基一芳烷基氨基、一雜環(huán)氨基、二雜環(huán)氨基、一烷基一雜環(huán)氨基，其中任一含芳基或雜芳基的基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代，并且任一含雜環(huán)的基團(tuán)可任選被環(huán)取代；或烷?；被?、烯?；被?、炔?；被?、芳?；被?、芳烷酰基氨基、芳烯酰基氨基、雜芳酰基氨基、雜芳基烷酰基氨基，其中任一所述基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代；或烷氧基和烷硫基，二者任一可任選被取代；或芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、芳基磺?；?、芳烷基磺?；?、芳烯基磺酰基，其中任一所述基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代；或烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基，其中任一含芳基的基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代；或甲酰基氨基、H(S)CNH-、或硫代?；被?。
優(yōu)選的任選取代基是鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基、三氟甲基、C6-10芳基，C6-10芳氧基、C6-10芳基甲氧基(其中在這些含芳基取代基上的芳基可進(jìn)一步任選被一個(gè)或兩個(gè)氯、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、羥基、硝基、三氟甲基、羧基、3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞丙二氧基、或氨基取代)、C1-6氨基烷基、羧基、烷基、3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞丙二氧基、氨基、一或二(C1-6)烷基氨基、一或二-C6-10芳基氨基、C1-6烷基磺?；被6-10芳基磺?；被1-8?；被1-8烷氧基羰基、C1-6烷?；被6-14芳?；被?、C1-6羥基烷基、甲基磺?；?、苯基磺?；?、噻吩基(進(jìn)一步可任選被一個(gè)或兩個(gè)氯、氨基、甲基、甲氧基、或羥基取代)和四唑基。
在該實(shí)施方案的一個(gè)方面，R2優(yōu)選為C1-6烷基磺?；被?、C6-10芳(C1-6)烷基磺酰基氨基、C6-10芳(C2-6)烯基磺?；被?、C6-10芳基磺酰基氨基、雜芳基磺?；被⒍?C6-10芳(C1-6)烷基磺?；?氨基、二(C6-10芳(C2-6)烯基磺?；?氨基、二(C6-10芳基磺?；?氨基、或二-(雜芳基磺酰基)氨基，其中任一含芳基或雜芳基的基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代。
在本發(fā)明該實(shí)施方案中，尤其優(yōu)選的R2包括C6-10芳基磺?；被?、二-(C6-10芳基磺?；?氨基、C6-10芳(C1-3)烷基磺?；被?、二-(C6-10芳(C1-3)烷基磺酰基)氨基、噻吩基磺?；被我凰龌鶊F(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代。
當(dāng)R2是取代的磺酰基氨基時(shí)，有用的R2的含義包括聯(lián)苯基磺?；被⒍?聯(lián)苯基磺?；?氨基、萘-2-基磺?；被?、二(萘-2-基磺?；?氨基、6-溴萘-2-基磺?；被?、二(6-溴萘-2-基磺?；?氨基、萘-1-基磺?；被?、二(萘-1-基磺?；?氨基、2-甲基苯基磺?；被⒍?(2-甲基苯基磺酰基)氨基、3-甲基苯基磺酰基氨基、二-(3-甲基苯基磺酰基)氨基、4-甲基苯基磺?；被⒍?(4-甲基苯基磺?；?氨基、芐基磺?；被?、4-甲氧基苯基磺?；被?、二-(4-甲氧基苯基磺?；?氨基、4-碘苯基磺酰基氨基、二-(4-碘苯基磺?；?氨基、3，4-二甲氧基苯基磺酰基氨基、雙-(3，4-二甲氧基苯基磺?；?氨基、2-氯苯基磺酰基氨基、二(2-氯苯基磺?；?氨基、3-氯苯基磺?；被?、二(3-氯苯基磺?；?氨基、4-氯苯基磺酰基氨基、二(4-氯苯基磺?；?氨基、苯基磺?；被?、二(苯基磺?；?氨基、4-叔丁基苯基磺?；被⒍?4-叔丁基苯基磺?；?氨基、2-苯基乙烯基磺?；被⒑?-(苯基磺?；?噻吩-2-基磺?；被?。
在該實(shí)施方案的另一個(gè)方面，R2優(yōu)選為氨基、一(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、一(C6-10)芳基氨基、二(C6-10)芳基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳基氨基、一芳(C1-6)烷基氨基、二(C6-10)芳(C1-6)烷基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳(C1-6)烷基氨基、一雜芳基氨基、二雜芳基氨基、一(C1-6)烷基一雜芳基氨基，其中任一含芳基或雜芳基的基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代。
在本發(fā)明該實(shí)施方案中，尤其優(yōu)選的R2包括一(C6-10)芳基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳基氨基、一(C6-10)芳(C1-3)烷基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳(C1-3)烷基氨基、一雜芳基氨基、和一(C1-6)烷基一雜芳基氨基。合適的雜芳基氨基的實(shí)例包括1，3-噻唑-2-基氨基、咪唑-4-基氨基、喹啉-2-基氨基和喹啉-6-基氨基。
當(dāng)R2是取代的氨基時(shí)，有用的R2的含義包括苯氨基、萘-2-基氨基、萘-1-基氨基、4-(聯(lián)苯基)噻唑-2-基氨基、4-(苯基)噻唑-2-基氨基、4-苯基-5-甲基噻唑-2-基氨基、4-羥基-4-三氟甲基噻唑-2-基氨基、3-苯基苯基氨基、嘧啶-2-基氨基、4-異丙基苯基氨基、3-異丙基苯基氨基、4-苯基苯基氨基、3-氟-4-苯基苯基氨基、3，4-亞甲二氧基苯基氨基、正丁基苯基氨基、N-甲基-N-(2-甲基苯基)氨基、3-硝基苯基氨基、4-甲氧基苯基氨基、3-甲氧基苯基氨基、2-甲氧基苯基氨基、2-甲基苯基氨基、3-甲基苯基氨基、3，4-二甲基苯基氨基、3-氯苯基氨基、4-氯苯基氨基、4-(3-氟-4-甲基苯基)氨基、4-(茚滿(indan)-5-基)氨基、芐基氨基、茚滿基(indanyl)甲基氨基、2，3-二氫苯并呋喃基甲基氨基、2-苯基咪唑-5-基氨基、3-羥基芐基氨基、3-苯氧基苯基氨基、4-苯氧基苯基氨基、3-芐氧基苯基氨基、4-芐氧基苯基氨基、喹啉-6-基氨基、喹啉-3-基氨基、4-(苯基氨基)苯基氨基、4-(4-乙基苯基)苯基氨基、4-(二甲基氨基)苯基氨基、4-環(huán)己基苯基氨基、4-(9-乙基咔唑-3-基)氨基、4-(叔丁基)苯基氨基、或4-甲硫基苯基氨基。
在該實(shí)施方案的另一方面，R2優(yōu)選為?；被?，例如烷?；被⑾；被?、芳?；被?、芳烷?；被⒎枷；被?、雜芳?；被?、雜芳基烷?；被?，任一所述基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代。
在本發(fā)明該實(shí)施方案中，尤其優(yōu)選的R2包括(C6-10)芳基羰基氨基、C6-10芳(C1-3)烷基羰基氨基、C6-10芳(C2-3)烯基羰基氨基、C6-10芳氧基(C1-3)烷基羰基氨基、C3-8環(huán)烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、和雜芳基羰基氨基、例如呋喃基羰基氨基、和喹啉基羰基氨基。
當(dāng)R2是?；被鶗r(shí)，有用的R2的含義包括3-羥基苯基羰基氨基、2-苯基乙烯基羰基氨基、苯基羰基氨基、環(huán)己基羰基氨基、4-甲基-3-硝基苯基羰基氨基、呋喃-2-基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、5-(3，5-二氯苯氧基)呋喃-2-基羰基氨基、萘-1-基羰基氨基、喹啉-2-基羰基氨基、4-乙氧基苯基羰基氨基、苯氧基甲基羰基氨基、和3-甲基苯基羰基氨基。
在該實(shí)施方案的另一方面，R2優(yōu)選為C6-10芳氧基、C6-10芳(C1-6)烷氧基、C6-10芳基磺?；?、C6-10芳(C1-6)烷基磺?；?、或C6-10芳(C2-6)烯基磺?；?，任一所述基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代。在本發(fā)明該實(shí)施方案中，尤其優(yōu)選的R2包括C6-10芳氧基、和C6-10芳基磺?；?br> 當(dāng)R2是芳氧基或芳基磺?；鶗r(shí)，有用的R2的含義包括苯氧基、萘氧基、苯基磺?；?、和萘基磺?；?。
包括在本發(fā)明第七個(gè)實(shí)施方案內(nèi)的代表性化合物包括5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲脒4-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯4-[(氨基硫代(thioxo)甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[4-羥基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[芐基氨基]噻吩-2-甲脒4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒4-{[(3-羥基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒4-((2E)-3-苯基丙-2-烯酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(環(huán)己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(2，2-二甲基丙?；被?-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)乙?；被鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙酰基氨基)噻吩-2-甲脒4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(甲基苯基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲基-4-(苯基氨基)噻吩-2-甲脒4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}噻吩-2-甲脒4-{二[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(2-萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒4-[二(2-萘基磺?；?氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[(6-溴(2-萘基))磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{二[(6-溴(2-萘基))磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-[(萘基磺?；?氨基]噻吩-2-甲脒4-[二(萘基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{二[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{{(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{二[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒4-{二[(4-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-{[芐基磺?；鵠氨基}噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲脒5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲脒及其鹽例如鹽酸鹽或三氟乙酸鹽和其前藥。使用方法和藥物組合物對(duì)于醫(yī)藥應(yīng)用，可藥用酸加成鹽，那些陰離子不顯著地引起毒性或有機(jī)陽離子藥理活性的鹽是優(yōu)選的。酸加成鹽可通過將式I有機(jī)堿與有機(jī)酸或無機(jī)酸反應(yīng)、優(yōu)選通過在溶液中接觸來反應(yīng)，或者通過在本領(lǐng)域技術(shù)人員可利用的文獻(xiàn)中詳細(xì)描述的標(biāo)準(zhǔn)方法制得。有用的有機(jī)酸的實(shí)例是羧酸例如馬來酸、乙酸、酒石酸、丙酸、富馬酸、羥乙磺酸、琥珀酸、環(huán)己氨磺酸、新戊酸等；有用的無機(jī)酸有例如氫鹵酸如HCl、HBr、HI；硫酸；磷酸等。用于形成酸加成鹽的優(yōu)選的酸包括HCl和乙酸。
本發(fā)明化合物代表著一類新的金屬、酸性、巰基和絲氨酸蛋白酶的有力的抑制劑。能被本發(fā)明化合物抑制的絲氨酸蛋白酶的實(shí)例包括白細(xì)胞嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶，涉及肺氣腫發(fā)病的一種蛋白酶解酶；胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶、消化酶；胰彈性蛋白酶、和組織蛋白酶G，也與白細(xì)胞有關(guān)的一種胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶；凝血酶和Xa因子，在血液凝結(jié)路徑中的蛋白酶解酶。抑制嗜熱菌蛋白酶，一種金屬蛋白酶，和胃蛋白酶，一種酸性蛋白酶也是本發(fā)明化合物的應(yīng)用。優(yōu)選采用本發(fā)明化合物來抑制胰蛋白酶樣蛋白酶。
抑制尿激酶纖溶酶原激活劑的本發(fā)明化合物可用于治療過度細(xì)胞生長疾病狀態(tài)。因此，抑制尿激酶的本發(fā)明化合物可用作抗血管生成劑、抗關(guān)節(jié)炎劑、抗炎劑、抗侵襲劑、抗轉(zhuǎn)移劑、抗再狹窄劑、抗骨質(zhì)疏松劑、抗視網(wǎng)膜病劑(用于血管生成依賴性視網(wǎng)膜病)、避孕劑、和腫瘤(tumoristatic)靜止治療劑。例如，這樣的治療劑可用于治療多種疾病，包括但不限于良性前列腺肥大、前列腺癌、腫瘤轉(zhuǎn)移、再狹窄、和牛皮癬。本發(fā)明還提供了通過施用式I化合物來抑制細(xì)胞外蛋白酶解，治療良性前列腺肥大、前列腺癌、腫瘤轉(zhuǎn)移、再狹窄、和牛皮癬的方法。對(duì)于其終用途的應(yīng)用，本發(fā)明化合物酶抑制特性的效力和其它生化參數(shù)易于通過本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)生化技術(shù)確定。對(duì)于該應(yīng)用，實(shí)際劑量范圍取決于通過臨床診斷確定的所治療患者或動(dòng)物的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。為了實(shí)現(xiàn)有效治療作用，預(yù)計(jì)一般的劑量范圍是約0.01-50mg、優(yōu)選0.1-約20mg/kg/天。
抑制胰凝乳蛋白酶和胰蛋白酶的本發(fā)明化合物的一個(gè)終用途的應(yīng)用是治療胰腺炎。對(duì)于其終目的應(yīng)用，本發(fā)明化合物酶抑制特性的效力和其它生化參數(shù)易于通過本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)生化技術(shù)確定。對(duì)于其特定應(yīng)用，實(shí)際劑量范圍當(dāng)然取決于通過臨床診斷確定的所治療患者或動(dòng)物的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。為了實(shí)現(xiàn)有效治療作用，預(yù)計(jì)一般的劑量范圍是約0.01-50mg、優(yōu)選0.1-約20mg/kg/天。
由具有抑制Xa因子或凝血酶能力而特別的本發(fā)明化合物具有多種治療應(yīng)用。作為Xa因子或凝血酶抑制劑，本發(fā)明化合物能抑制凝血酶生成。因此，這些化合物可用于治療或預(yù)防其特征是涉及凝血酶生成或作用的異常靜脈或動(dòng)脈血栓形成的病癥。這些病癥包括但不限于深度靜脈血栓形成；在膿毒性休克、病毒感染和癌癥期間發(fā)生的播散性血管內(nèi)凝血??；心肌梗塞；中風(fēng)；冠狀動(dòng)脈搭橋；眼睛中纖維蛋白形成；髖部復(fù)位；和由于溶解血栓治療或經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀血管成形術(shù)(PCTA)所致的血栓形成。
由于Xa因子和凝血酶對(duì)細(xì)胞型宿主例如平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和嗜中性白細(xì)胞的作用，本發(fā)明化合物還可用于治療或預(yù)防成人呼吸窘迫綜合征；炎性反應(yīng)；傷口愈合；再灌注損傷；動(dòng)脈粥樣硬化；和損傷例如囊式血管成形術(shù)、動(dòng)脈粥樣斑塊切除術(shù)、和動(dòng)脈斯滕特氏印模放置后的再狹窄。本發(fā)明化合物可用于治療瘤形成和轉(zhuǎn)移以及神經(jīng)變性疾病例如阿耳茨海默氏病和帕金森氏病。
當(dāng)用作凝血酶或Xa因子抑制劑時(shí)，本發(fā)明化合物可以以有效量施用，所述有效量為約0.1-約500mg/kg、優(yōu)選0.1-30mg/kg體重/天，每天一次施用或分2-4次施用。
人白細(xì)胞彈性蛋白酶是在炎性位點(diǎn)由多形核白細(xì)胞釋放的，因此是引起多種疾病的原因。預(yù)期本發(fā)明化合物具有抗炎作用，可用于治療痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和其它炎性疾病，以及可用于治療肺氣腫。本發(fā)明化合物的白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制特性可通過下述方法確定。已有人表明組織蛋白酶G參與關(guān)節(jié)炎、痛風(fēng)和肺氣腫、以及由肺感染引起的肺侵染的疾病病癥。對(duì)于其終用途的應(yīng)用，式I化合物的酶抑制特性易于通過本領(lǐng)域眾所周知的標(biāo)準(zhǔn)生化技術(shù)確定。
本發(fā)明化合物的組織蛋白酶G抑制活性是通過下述方法測定的。通過Baugh等人，Biochemistry 15836(1979)的方法獲得部分純化的人組織蛋白酶G的制備物。白細(xì)胞顆粒是制備白細(xì)胞彈性蛋白酶和組織蛋白酶G(胰凝乳蛋白酶樣活性)的主要來源。將白細(xì)胞裂解并分離出顆粒。用0.20M乙酸鈉，pH4.0提取白細(xì)胞顆粒，用含有0.05M NaCl的0.05 M Tris緩沖液，pH8.0將提取物在在4℃透析過夜。在透析期間蛋白部分沉淀出來，并通過離心進(jìn)行分離。這部分含有大多數(shù)具有胰凝乳蛋白酶樣活性的白細(xì)胞顆粒。制備各種酶的特定底物，即N-Suc-Ala-Ala-Pro-Val-p-硝基酰苯胺和Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-硝基酰苯胺。后者不被白細(xì)胞彈性蛋白酶水解。在含有0.50 MNaCl、10％二甲亞砜和0.0020 M Suc-Ala-Ala-Pro-Phe-p-硝基酰苯胺底物的2.00 mL 0.10 M Hepes緩沖液，pH7.5中測定酶制備物。在405nm于25℃監(jiān)測對(duì)硝基酰苯胺的水解。
對(duì)于本發(fā)明化合物作為嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶抑制劑和組織蛋白酶G抑制劑的應(yīng)用，有用劑量范圍取決于通過臨床診斷確定的疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度，0.01-10mg/kg體重/天的劑量適用于上述疾病。
本發(fā)明化合物的其它應(yīng)用包括分析商品試劑酶的活性位點(diǎn)濃度。例如，組織蛋白酶是作為標(biāo)準(zhǔn)試劑供應(yīng)以在臨床上定量測定胰液和糞便中的組織蛋白酶活性。這樣的測定是用于診斷胃腸道和胰腺疾病。商業(yè)供給的胰彈性蛋白酶是用作定量測定血漿中α1-抗胰蛋白酶的試劑。在嚴(yán)重炎性疾病期間血漿α1-抗胰蛋白酶的濃度增加，并且α1-抗胰蛋白酶不足與肺病的發(fā)病率增加有關(guān)。本發(fā)明化合物可用于通過將以市售試劑供應(yīng)的彈性蛋白酶滴定測量標(biāo)準(zhǔn)化來提高這些測定的精確度和再現(xiàn)性。參見US專利4499082。
在特定蛋白純化期間，一些蛋白提取物中的蛋白酶活性是可使得蛋白分離操作結(jié)果復(fù)雜并且破壞該結(jié)果的經(jīng)常發(fā)生的問題。在純化步驟期間，能夠與各種蛋白酶解酶緊密結(jié)合的本發(fā)明化合物可抑制存在于這樣的提取物中的一些蛋白酶。
本發(fā)明化合物可施用給能經(jīng)受本發(fā)明化合物有益作用的任何動(dòng)物。在這樣的動(dòng)物當(dāng)中，最重要的是人，但是本發(fā)明并不限于此。
本發(fā)明藥物組合物可通過能實(shí)現(xiàn)其預(yù)期目的的任何手段施用。例如，可通過非胃腸道、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、頰、或經(jīng)眼途徑給藥?；蛘?，或并行地，可通過口服途徑給藥。給藥劑量將取決于治療對(duì)象的年齡、健康狀況、和體重、同時(shí)進(jìn)行的治療的種類、以及若有的話治療頻率、和所需效果的性質(zhì)。
除了藥物活性化合物以外，本發(fā)明新藥物組合物還可以含有合適的可藥用載體，包括賦形劑有助于將活性化合物加工成可藥用制劑的和輔料。
本發(fā)明藥物制劑是通過其自身已知的方法制得的，例如常規(guī)的混合、制粒、制糖錠、溶解或冷凍干燥操作。因此，口服藥物制劑可這樣獲得將活性化合物與固體賦形劑混合，任選將所得化合物磨碎，如果需要或必需的話，加入合適的輔料，然后將顆粒化合物加工成片劑或錠核。
合適的賦形劑有(特別是)填充劑，例如糖如乳糖或蔗糖，甘露醇或山梨醇，纖維素制備物和/或磷酸鈣例如磷酸三鈣或磷酸氫鈣，以及粘合劑，例如使用如玉米淀粉、小麥淀粉、大米淀粉、土豆淀粉、明膠、西黃蓍膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、和/或聚乙烯吡咯烷酮的淀粉糊。如果需要的話，可加入崩解劑例如上述淀粉以及羧甲基淀粉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂、或藻酸或其鹽如藻酸鈉。輔料尤其有流動(dòng)調(diào)節(jié)劑和潤滑劑，例如二氧化硅、滑石粉、硬脂酸或其鹽例如硬脂酸鎂或硬脂酸鈣、和/或聚乙二醇。如果需要的話，可給錠核提供抗胃液的合適包衣。對(duì)于此，可使用濃糖溶液，該溶液可任選含有阿拉伯膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、和/或二氧化鈦，涂漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。為了產(chǎn)生抗胃液的包衣，可使用適當(dāng)纖維素制備物例如鄰苯二甲酸乙酸纖維素或鄰苯二甲酸羥丙基甲基纖維素的溶液?？蓪⑷玖匣蛏丶拥狡瑒┗蝈V劑包衣中，以例如識(shí)別或表示活性化合物劑量組合的特征。
可口服使用的其它藥物制劑包括由明膠制成的推入配合型膠囊，以及由明膠和增塑劑例如甘油和山梨醇制成的封閉軟膠囊。推入配合型膠囊可含有顆粒形式的活性化合物，這種顆?？梢耘c填充劑例如乳糖、粘合劑例如淀粉、和/或潤滑劑例如滑石粉或硬脂酸鎂以及任選使用的穩(wěn)定劑混合在一起。在軟膠囊中，活性化合物優(yōu)選溶解或懸浮在合適的液體例如脂肪油或液體石蠟中。此外，還可以加入穩(wěn)定劑。
合適的非胃腸道給藥制劑包括水溶形式例如水溶性鹽、堿溶液和環(huán)糊精包埋絡(luò)合物形式的活性化合物的水溶液。尤其優(yōu)選的鹽是鹽酸鹽和乙酸鹽?？墒褂靡环N或多種改性或未改性環(huán)糊精來穩(wěn)定個(gè)提高本發(fā)明化合物的水溶解度。適用于該用途的環(huán)糊精公開在美國專利4,727,064、4,764,604、和5,024,998中。
此外，可施用作為適當(dāng)油注射懸浮液的活性化合物的懸浮液。合適的親脂性溶劑或載體包括脂肪油、芝麻油、或合成脂肪酸酯例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇400(本發(fā)明化合物溶于PEG-400)。水注射懸浮液可含有能提高懸浮液粘度的物質(zhì)，例如羧甲基纖維素鈉、山梨醇、和/或葡聚糖。懸浮液還可任選含有穩(wěn)定劑。制備方法用于制備本發(fā)明化合物的很多合成方法一般包括從羧酸衍生物例如酯或腈形成脒。在合成方法中，在-15℃-5℃、優(yōu)選0℃，在惰性氣氛下(例如在氮?dú)饣驓鍤夥障?，將路易斯酸例如三甲基鋁加到在非質(zhì)子傳遞溶劑例如甲苯內(nèi)的氨源例如氯化銨中。將適當(dāng)羧酸衍生物加到該混合物中，并將該混合物加熱回流預(yù)定時(shí)間、優(yōu)選1-24小時(shí)、最優(yōu)選1小時(shí)。將所得溶液冷卻至室溫，并通過已知方法分離出脒產(chǎn)物。合成描述以化學(xué)式表示的合成方案列在合成方案描述的后面。
合成方案1a合成方案1a描述的是其中X＝O或S、R3＝烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳烷氧基或芳氧基，Y＝一個(gè)鍵，且Z＝NR5R6的式I化合物的一般合成方法。當(dāng)化合物2和3的R22和R21保留在終產(chǎn)物中時(shí)，它們分別相當(dāng)于式I的R2和R3。否則R22和R21代表進(jìn)一步轉(zhuǎn)化后能變成式I的R2和R3的基團(tuán)。
用其中X＝O或S的被兩個(gè)離去基團(tuán)適當(dāng)取代的雜環(huán)作為原料，然后通過適當(dāng)親核試劑(優(yōu)選欲取代的基團(tuán)R21或R22的陰離子)置換離去基團(tuán)，以生成單或二取代的雜環(huán)。離去基團(tuán)的實(shí)例包括鹵素(氯、溴、或碘)、磺酸酯(甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)或砜(甲基磺?；?。優(yōu)選的親核試劑包括硫醇或醇的陰離子，它們具有堿金屬或堿土金屬例如鈉、鋰、鉀、鎂或銫，或者在有些情況下過渡族金屬例如鋅、銅或鎳作為抗衡離子。當(dāng)所用的親核試劑在碳上含有陰離子時(shí)，對(duì)于該轉(zhuǎn)化可使用催化置換。催化劑的實(shí)例包括含鈀、銀或Ni鹽的化合物。
合成方案1b合成方案1b描述的是在其中X＝N、O或S，R22和R21如合成方案1a中所定義的式I化合物中，提供Y(CNR4)Z官能團(tuán)的方法。根據(jù)化合物3中基團(tuán)W的性質(zhì)，可使用數(shù)種方法將W轉(zhuǎn)化成Y(CNR4)Z。
當(dāng)3中的W是氰基(CN)、伯酰胺(CONH2)或酯(CO2R23)時(shí)，可通過用由絡(luò)合在氨上的路易斯酸構(gòu)成的試劑處理來將其轉(zhuǎn)化成未取代的脒5(即其中Y＝一個(gè)鍵，Z＝NR5R6，且R4、R5、R6＝H)。該絡(luò)合物是通過在對(duì)所用路易斯酸呈惰性的溶劑中用適當(dāng)路易斯酸、優(yōu)選三烷基鋁、最優(yōu)選三甲基或三乙基鋁處理氨或銨鹽、優(yōu)選鹵化銨、最優(yōu)選氯化銨或溴化銨而制得的。例如，當(dāng)使用三烷基鋁路易斯酸與鹵化銨時(shí)，反應(yīng)是這樣進(jìn)行的，失去一當(dāng)量的烷烴，生成氨的二烷基鹵化氯絡(luò)合物(參見例如Sidler，D.R.，等人，J.Org.Chem.，591231(1994))。適當(dāng)溶劑的實(shí)例包括不飽和烴例如苯、甲苯、二甲苯、或均三苯，優(yōu)選甲苯，或鹵代烴例如二氯乙烷、氯苯或二氯苯。該脒化反應(yīng)通常在高溫下，優(yōu)選40-200℃，更優(yōu)選80-140℃，最優(yōu)選在80-120℃的溶劑回流溫度下進(jìn)行。
當(dāng)W是氰基(CN)時(shí)，還可以用由絡(luò)合到一或二取代胺HNR5或HNR5R6上的路易斯酸、優(yōu)選三烷基鋁組成的試劑處理來直接轉(zhuǎn)化成一或二取代的脒5(R4、R5、R6＝H)(Garigipati，R.，Tetrahedron Lett.311969(1990))?；蛘?，可用銅鹽例如氯化亞Cu(I)催化該一或二取代胺的相同加成(Rousselet，G.，等人，Tetrahedron Lett.346395(1993))。
當(dāng)3中的W是羧基(CO2H)時(shí)，可通過首先用多種眾所周知的脫水劑(例如二環(huán)己基碳二亞胺)和醇(R23OH)酯化成4來將其間接轉(zhuǎn)化成未取代的脒5。4更優(yōu)選如下所述制得首先用HCl與另一種酸的酸酐例如亞硫酰氯、POCl3、PCl3、PCl5、或更優(yōu)選的草酰氯，在加入或不加入催化劑例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)條件下形成酰氯，然后用醇R23OH處理來形成酯4。可通過用絡(luò)合到氨上的路易斯酸處理來轉(zhuǎn)化成未取代的脒5(R4、R5、R6＝H)。
脒5還可以如下所述間接制得通過在醇R23OH(R23＝烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基，優(yōu)選Me或Et)存在下，最優(yōu)選該醇用作溶劑，暴露于強(qiáng)酸例如鹵化氫、HBF4或其它非親核性酸，最優(yōu)選HCl氣體將3(W＝CN)轉(zhuǎn)化成亞氨基醚6。或者當(dāng)W＝CONH2時(shí)，可通過用三烷基氧翁鹽(Meerwein’s鹽)處理來轉(zhuǎn)化成亞氨基醚。對(duì)于任一種情況，用氨(R5、R6＝H)或一或二取代的胺(HNR5R6)處理亞氨基醚6都可以獲得相應(yīng)的脒5(即通過標(biāo)準(zhǔn)的Pinner合成Pinner，A.，DieIminoaether und ihre Derivate，Verlag R.Oppenheim，Berlin(1892))。
當(dāng)3中的W＝NH2時(shí)，用其中Z＝烷基且L為離去基團(tuán)例如O-烷基優(yōu)選OMe的試劑Z(CNR4)L處理可獲得脒135(Z＝烷基)的子化合物-5的同分異構(gòu)體(式I，其中Y＝NH，Z＝H或烷基)。用于該反應(yīng)的試劑的實(shí)例包括亞氨乙酸甲酯或乙酯鹽酸鹽。或者，用原甲酸三烷基酯，優(yōu)選原甲酸三甲酯或三乙酯處理，然后用胺R4NH2處理，可獲得相應(yīng)的甲脒135(Z＝H)(式I，其中Y＝NH，Z＝H)。
當(dāng)W＝NH2時(shí)，可以用試劑Z(CNR4)L處理3，其中R4＝H，Z＝NR5R6，且L是離去基團(tuán)例如吡唑、甲基吡唑、SO3H、S-烷基、S-芳基、三氟甲磺酸酯(OTf)或三氟甲磺酰胺(NHTf)，優(yōu)選為吡唑、SO3H或三氟甲磺酰胺(NHTf)。這些試劑的實(shí)例包括氨基亞氨基磺酸(Miller，A.E.和Bischoff，J.J.，Synthesis，777(1986))和1H-吡唑-1-甲脒鹽酸鹽(Bernatowicz，M.S.，等人，J.Org.Chem.572497(1992))。這樣的處理可直接獲得胍136(式I，其中Y＝NH、Z＝NR5R6)?；蛘?，也可以使用其中Z＝NHP2，且L是離去基團(tuán)例如吡唑、甲基吡唑、SO3H、S-烷基、S-芳基、三氟甲磺酸酯(OTf)或三氟甲磺酰胺(NHTf)的試劑Z(CNP1)L，以獲得保護(hù)的胍(P1、P2＝烷氧基羰基、芳烷氧基羰基或類似于在合成方案4a中所述的結(jié)合聚合物的烷氧基羰基)，然后可除去保護(hù)基P1和P2以獲得未取代的136(R4、R5和R6＝H)。保護(hù)胍的益處在于引入胍官能團(tuán)后，當(dāng)需要進(jìn)一步轉(zhuǎn)化時(shí)，未保護(hù)的胍不穩(wěn)定。這些保護(hù)試劑的實(shí)例包括保護(hù)劑例如N，N’-二(叔丁氧基羰基)-S-甲基硫脲(Bergeron，R.J.和McManis，J.S，J.Org.Chem.521700(1987))、N，N’-二(芐氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒或N，N’-二(叔丁氧基羰基)-1H-吡唑-1-甲脒(Bematowicz，M.S.，等人，Tetrahedron Letters，343389(1993))、N，N’-二(芐氧基羰基)-N″-三氟甲磺?；摇⒑蚇，N’-二(二(叔丁氧基羰基)-N″-三氟甲磺酰基胍(Feichtinger，K.，等人，J.Org.Chem.633804(1998))。這些保護(hù)基的詳細(xì)描述和實(shí)例及其在保護(hù)脒方面的應(yīng)用在合成方案4a、4b和5中作了進(jìn)一步描述。
當(dāng)3中的W是酯(CO2R23)或羧基(CO2H)時(shí)，可如下所述間接轉(zhuǎn)化成N-取代或未取代的甲基脒(式I，其中Y＝CH2，Z＝NR5R6)首先用多種眾所周知的還原劑將酯或羧基還原。當(dāng)3中的W是酯(CO2R23)時(shí)，還原劑的實(shí)例包括氫化鋰鋁(LAH)和硼氫化鈉。當(dāng)3中的W是羧基(CO2H)時(shí)，還原劑的實(shí)例包括LAH和絡(luò)合到THF、二甲基硫化物、二甲基胺或吡啶上的硼烷。如下所述將所得羥基甲基衍生物(W＝CH2OH)轉(zhuǎn)化成氰基甲基衍生物(W＝CH2CN)，首先形成離去基團(tuán)(W＝CH2L)，其中L是鹵素(氯、溴或碘)或磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或三氟甲磺酸酯)。然后可通過方法用氰化物置換L使用或不使用催化劑例如冠醚，在極性溶劑例如DMF中使用金屬氰化物例如LiCN、NaCN、KCN或CuCN進(jìn)行處理，以獲得氰基甲基衍生物(參見例如Mizuno，Y.，等人，Synthesis，1008(1980))。更優(yōu)選地，W＝CH2OH向W＝CH2CN的轉(zhuǎn)化可如下所述得以實(shí)現(xiàn)通過Mitsunobu反應(yīng)(Mitsunobu，O.，Synthesis，1(1981))，使用偶氮二甲酸酯例如偶氮二甲酸二乙酯或偶氮二甲酸二異丙酯、Ph3P和氰化物來源例如HCN或更優(yōu)選的丙酮氰醇進(jìn)行轉(zhuǎn)化(Wilk，B.Synthetic Commun.232481(1993))。在關(guān)于將3(W＝CN)轉(zhuǎn)化成5(經(jīng)由6直接或間接)所描述的條件下處理所得氰基甲基中間體(W＝CH2CN)，有獲得相應(yīng)的脒基甲基產(chǎn)物。
合成方案1c當(dāng)不能商購獲得時(shí)，烷硫基噻吩(3，X＝S，R1＝OH或NH2，R21＝SR54，W＝CN、CO2R23、CONH2)可通過在合成方案1c中描述的方法合成得到。在合適的介質(zhì)中，在兩種烷化劑R54L和WCH2L以及堿存在下，將二硫化碳與丙二酸衍生物(R52CH2R22)縮合，以獲得3(Dolman，H.，歐洲專利申請(qǐng)0 234 622 Al(1987))。當(dāng)R22＝R52＝CN時(shí)，所得R1將是NH2；當(dāng)R22＝R52＝CO2R時(shí)23，所得R1將是OH；并且當(dāng)R22和R52＝CN、CO2R23時(shí)，根據(jù)反應(yīng)條件和試劑的加入順序，可以選擇所得R1使其為OH或NH2(且R22＝CN或CO2R23)。適用于該轉(zhuǎn)化的丙二酸衍生物的實(shí)例包括但不限于丙二酸二酯例如丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯(R52、R22＝CO2R23，R23＝Me或Et)，丙二腈(R52、R22＝CN)，或氰乙酸甲酯或乙酯(R52＝CO2R23，R22＝CN，R23＝Me或Et)。離去基團(tuán)包括鹵素例如氯、溴或碘，優(yōu)選溴或碘，或磺酸酯例如甲苯磺酸酯、苯磺酸酯、甲磺酸酯或三氟甲磺酸酯。烷化劑R54L的實(shí)例包括伯或仲烷基、烯丙基或芳烷基鹵化物或磺酸酯，例如甲基碘、異丙基溴、烯丙基溴、芐基氯或三氟甲磺酸甲酯，或2-鹵代乙酸酯例如2-溴乙酸叔丁酯。烷化劑WCH2L的實(shí)例包括2-氯乙腈、2-溴乙酸甲酯或2-溴乙酰胺。合適的介質(zhì)通常是極性非質(zhì)子傳遞溶劑，例如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、N-甲基吡咯烷酮(NMP)或二甲亞砜(DMSO)，優(yōu)選為DMF。
或者，化合物3(R22＝CN)可由前體138(得自丙二腈、R54L和二硫化碳)、巰基乙酸酯WCHSH和堿在合適的極性溶劑、優(yōu)選甲醇中合成得到(Tominaga，Y.，等人，J.Heterocyclic Chem.31771(1994))。
當(dāng)3在R1含有氨基時(shí)，可通過在合適的溶劑中用亞硝化劑將其重氮化，隨后失去氮以生成其中R1＝H的3。亞硝化劑包括四氟硼酸亞硝翁、亞硝酸，或更優(yōu)選的亞硝酸烷基酯例如亞硝酸叔丁酯。合適的溶劑是對(duì)亞硝化劑穩(wěn)定的溶劑，優(yōu)選DMF、苯或甲苯。
合成方案1d當(dāng)不能商購獲得時(shí)，在合成方案1a中使用的雜環(huán)前體1或2(X＝O、S；W＝CO2R23，COOH；L＝鹵素)可通過合成方案1d所示的方法制得。根據(jù)所用條件，用鹵素(Cl2、Br2或I2，優(yōu)選Br2)或N-鹵代琥珀酰亞胺試劑，優(yōu)選N-溴琥珀酰亞胺(NBS)處理化合物例如129，直接獲得了1或2。關(guān)于合適溶劑以及選擇性地生成1或2的條件的描述參見Karminski-Zamola，G.等人，Heterocycles 38759(1994)；Divald，S.，等人，J.Org Chem.412835(1976)；和Bury，P.，等人，Tetrahedron 508793(1994)。
合成方案2a合成方案2a表示的是化合物12的合成，化合物12代表著其中R2是式II的亞類化合物，其中Ar＝2-噻唑基、Y＝一個(gè)鍵且Z＝NR5R6。以化合物1(L＝Br)作為原料，使用在合成方案1a中討論的順序置換，可首先引入R21以生成7。然后用金屬氰化物例如氰化銅(I)、氰化鈉或氰化鋰，最優(yōu)選氰化銅(I)在極性非質(zhì)子傳遞溶劑、優(yōu)選DMF或DMSO中于80-200℃、優(yōu)選100-140℃進(jìn)行第二次置換反應(yīng)，以生成8。通過關(guān)于將3轉(zhuǎn)化成4所描述的任一方法進(jìn)行酯化后，通過用本領(lǐng)域眾所周知的任一方法處理腈來轉(zhuǎn)化成硫代酰胺(參見例如Ren，W.，等人，J.Heterocyclic Chem.231757(1986)和Paventi，M.與Edward，J.T.，Can.J.Chem.65282(1987))。優(yōu)選方法是，在極性溶劑例如丙酮、甲醇或DMF，優(yōu)選甲醇中，在堿例如三烷基或雜環(huán)胺存在下，用硫化氫處理腈?？赏ㄟ^標(biāo)準(zhǔn)Hantzsch噻唑合成法來轉(zhuǎn)化成噻唑，然后如合成方案1b所述形成脒。
合成方案2b合成方案2b表示的是代表著其中R2是式II的亞類化合物的化合物的合成，其中除了給Ar＝2-噻唑基(20)(見12，合成方案2a)提供了另一可供選擇的途徑以外，還提供了其中Ar＝2-噁唑基(16)或2-咪唑基(18)(Y＝一個(gè)鍵且Z＝NR5R6)的式II化合物。以化合物9作為原料，依據(jù)Gribble，G.W.等人，Tetrahedron Lett.296557(1988)的方法，用四鹵代鄰苯二甲酸，優(yōu)選四氟或四氯鄰苯二甲酸將腈選擇性水解，可生成7?？捎藐P(guān)于將3轉(zhuǎn)化成4所討論的方法完成向酰氯的轉(zhuǎn)化，優(yōu)選在催化量的DMF存在下在二氯甲烷中用草酰氯實(shí)現(xiàn)該轉(zhuǎn)化。可在合適的溶劑例如DMF、二氯甲烷或四氫呋喃(THF)中，在酸清除劑，優(yōu)選N，N-二異丙基乙胺(DIEA)或吡啶存在下，將該酰氯與氨基酮(R26COCH(R27)NH2)偶聯(lián)，以生成共有中間體14。或者，可將酰氯與較少取代的氨基酮(R26COCH2NH2)偶聯(lián)，然后任選在堿優(yōu)選NaH或t-BuOK存在下用烷化劑R27L烷化。可通過Suzuki，M.，等人，Chem.Pharm.Bull.343111(1986)的方法將14轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的2-噁唑基(15)、2-咪唑基(17)或2-噻唑基(19)酯，然后依據(jù)合成方案1b進(jìn)行脒化。此外，在與17轉(zhuǎn)化成18相同的條件下，當(dāng)進(jìn)行延長時(shí)間、優(yōu)選2小時(shí)以上時(shí)，酮酰胺14可直接轉(zhuǎn)化成咪唑基衍生物18。
合成方案2c合成方案2c描述了結(jié)構(gòu)27、29和31所分別表示的噁唑、咪唑和噻唑的一般合成路線。通過本領(lǐng)域眾所周知的方法將酸2(見合成方案1a)轉(zhuǎn)化成酯(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，JohnWiley和Sons，Inc.1991)。例如甲酯21可通過在適當(dāng)溶劑例如甲醇中用三甲基甲硅烷基重氮甲烷處理該酸而形成?；蛘?，在適當(dāng)溶劑例如二氯甲烷中，用草酰氯和催化量二甲基甲酰胺(DMF)處理該酸以生成酰氯，然后用甲醇處理酰氯來生成甲酯。在適當(dāng)溶劑例如DMF中，用鈀(O)催化劑例如鈀四(三苯基膦)、和烷基錫烷例如六正丁基二錫烷或氯化三丁基錫于高溫下(50℃-120℃)處理酯21，以生成通式22芳基錫烷(Stille，J.K.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25508-524(1986))。然后在鈀(O)催化劑存在下用酰氯處理錫烷22，以生成酮23。用氨/氯化銨處理該酮以生成胺24?；蛘撸瑢⒃撏c疊氮化物例如疊氮化鈉在合適的溶劑例如DMF中反應(yīng)，并用合適的還原劑，例如在披鈀炭和酸例如HCl存在下的催化氫化，將所得疊氮基酮還原成胺23(Chem.Pharm.Bull.33509-514(1985))。酮酰胺25是通過將酮基胺24與各種適當(dāng)官能化的酰氯偶聯(lián)而形成的?；蛘?，可用多種肽偶聯(lián)試劑例如1，3-二環(huán)己基碳二亞胺(Sheehan，J.C.等人，J.Am.Chem.Soc.，771067(1955))或Castro’s試劑(BOP，Castro，B.，等人，Synthesis 413(1976))進(jìn)行酰胺偶聯(lián)。在另一方法中，通過在適當(dāng)溶劑例如DMF中與各種酰胺鹽反應(yīng)，可直接由酮23生成酰胺25。所述酰胺鹽是通過用合適的堿例如氫化鈉(NaH)處理酰胺而生成的。例如，在DMF中于0℃用NaH處理乙酰胺來生成乙酰氨基鈉。使用類似于在合成方案2b中顯示的方法，將酮酰胺25環(huán)化成噁唑26、咪唑28和噻唑30。在回流的甲苯中用三甲基鋁和氯化銨處理噁唑26、咪唑28和噻唑30，以分別生成脒27、29和31。
合成方案2d合成方案2d表示的是實(shí)施例42-43化合物的制備，其中R21和R43在式I中分別相當(dāng)于基團(tuán)R3和R2?？赏ㄟ^用堿例如正丁基鋰或仲丁基鋰處理，然后用氯化三甲基錫處理，來將酸2轉(zhuǎn)化成錫烷。然后可通過本領(lǐng)域眾所周知的方法將所得酸轉(zhuǎn)化成酯22(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Chemistry，John Wiley和Sons，Inc.1991)。例如甲酯可通過在適當(dāng)溶劑例如甲醇中用三甲基甲硅烷基重氮甲烷處理該酸而制得。可在催化量鈀催化劑例如鈀四(三苯基膦)存在下將錫烷22與合適的鹵化物反應(yīng)，以生成酯32(Stille，J.K.，Angew.Chem.Int.Ed.Engl.25508-524(1986))。然后在回流的甲苯中將這些酯與三烷基鋁和氯化銨反應(yīng)，以生成脒33。對(duì)于R43Ln(n＝2)，可將其與芳基、雜芳基或乙烯基硼酸或酯交叉偶聯(lián)，以生成化合物34(Miyaura，N.和Suzuki，A.，Chem.Rev.952457-2483(1995))。該反應(yīng)通常是在催化量鈀(O)催化劑例如鈀四(三苯基膦)和堿例如碳酸鉀存在下在DMF中于90℃進(jìn)行的。也可以用芳基、雜芳基和乙烯基錫烷代替硼酸或酯來進(jìn)行類似交叉偶聯(lián)反應(yīng)?？梢园凑丈鲜龇椒▽⑦@些酯轉(zhuǎn)化成脒35。
合成方案2e合成方案2e是在合成方案2b中描述的方法的變型，其是合成這樣的式II化合物其中Ar＝2-噻唑基、2-噁唑基或2-咪唑基(Y＝一個(gè)鍵且Z＝NR5R6)，但是16、18或20在取代基R26和R27相對(duì)位置的區(qū)域異構(gòu)體。在合成方案2b中，已通過2-噁唑基衍生物39的合成作了舉例說明。因此，可通過本領(lǐng)域眾所周知的多種酰胺偶聯(lián)劑將酸13與含羥基的胺R27CH(NH2)CH(R26)OH偶聯(lián)，以生成酰胺36(參見Bodanszky，M.和Bodanszky，A.，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag，New York(1984))。更優(yōu)選地，可用在描述將3轉(zhuǎn)化成4時(shí)所提及的任一方法將13轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的酰氯，然后在適當(dāng)溶劑例如DMF、二氯甲烷或四氫呋喃(THF)中，在酸清除劑，優(yōu)選N，N-異丙基乙胺(DIEA)或吡啶存在下，用R27CH(NH2)CH(R26)OH處理，以生成36?？捎枚喾N本領(lǐng)域已知的常規(guī)方法(參見例如F.Carey，F(xiàn).A.，Sundberg，R.J.Advanced Organic Chemistry，Part BReactions and Synthesis，3rd Edition，Plenum Press，NewYork(1990))，優(yōu)選通過溫和的Moffatt-型氧化例如Swern氧化(Mancuso，A.J.，Huang，S.L.and Swern，D.，J.Org.Chem.3329(1976))或更優(yōu)選使用Dess-Martin試劑(Dess，D.B.andMartin，J.C.，J.Org.Chem.484155(1983))將醇36氧化成醛37(R26＝H)或酮37(R26＝烷基、芳基、芳烷基、雜環(huán))。轉(zhuǎn)化成雜環(huán)(對(duì)于噁唑)可用多種試劑，包括三氯氧化磷、P2O5或亞硫酰氯來實(shí)現(xiàn)(參見Moriya，T.，等人，J.Med Chem.311197(1988)及其所引用的參考文獻(xiàn))?；蛘呖捎肂urgess試劑或在Mitsunobu條件下將37環(huán)合，以獲得相應(yīng)的噁唑啉基衍生物(Wipf，P.和Miller，C.P.，Tetrahedron Lett.3907(1992))。最后按照合成方案1b中描述的方法脒化生成39，完成了該合成。
合成方案2f合成方案2f描述的是結(jié)構(gòu)43噻唑的一般合成方法(式II，X＝S，Ar＝噻唑基)。在合適溶劑例如甲醇、或吡啶中，在堿例如三乙胺存在下，用硫化氫(H2S)處理結(jié)構(gòu)40腈，以生成硫代酰胺41(Ren，W.等人，J Heterocyclic Chem.231757-1763(1986))。然后可在合適的反應(yīng)條件下，例如在回流的丙酮或加熱至50℃-80℃的DMF中，用各種鹵代酮42、優(yōu)選溴酮處理硫代酰胺41，以生成噻唑43(Hantzsch，A.R.等人，Ber.203118(1887))。
合成方案2g合成方案2g表示的是結(jié)構(gòu)42所示2-鹵代酮的一條合成路線，42是在如合成方案2a和2f所述的噻唑基衍生物的合成中使用的化合物。2-溴酮42(L＝Br)是通過在合適溶劑例如氯仿或乙酸中用適當(dāng)溴化劑例如Br2或N-溴琥珀酰亞胺處理酮44而制得的(EP 0393936 Al)。
或者，用以聚合物作為載體的循環(huán)劑例如聚(4-吡啶)吡啶翁溴化物樹脂(Sket，B.，等人，Synthetic Communications 192481-2487(1989))處理酮44，以生成溴酮42。以類似方式，2-氯酮可通過在合適的溶劑例如氯仿中用氯化銅(II)處理44而制得(Kosower，E.M.，等人，J.Org.Chem.28630(1963))。
合成方案2h合成方案2h表示的是結(jié)構(gòu)42所示2-鹵代酮的另一合成路線，該合成路線特別有用，因?yàn)樗褂玫氖潜韧?4更易于獲得的酸45或活化的羰基化合物例如46前體。通過用合適的鹵化試劑處理將酸45轉(zhuǎn)化成酰鹵46(L＝Cl、Br或OCOR39)。例如，通過在二氯甲烷中用草酰氯和催化量的DMF處理45來形成酰氯。通過用三甲基甲硅烷基重氮甲烷處理將該酰氯轉(zhuǎn)化成重氮酮(Aoyama，T.等人，Tetrahedron Lett.214461-4462(1980))。通過用合適的無機(jī)酸處理將所得重氮酮轉(zhuǎn)化成結(jié)構(gòu)42所示2-鹵代酮。例如，溴酮可通過在合適溶劑例如乙腈(CH3CN)中用30％溴化氫(HBr)乙酸溶液處理該重氮酮而制得(OrganicSynthesis Collective Vol III，119，John Wiley and Sons，NewYork，Ed.Horning E.C.)。在另一方法中，通過在合適的溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中，在堿例如N-甲基嗎啉存在下，用適當(dāng)氯甲酸酯例如氯甲酸異丁酯或氯甲酸叔丁酯處理，可將酸45轉(zhuǎn)化成混合酸酐46。通過用三甲基甲硅烷基重氮甲烷處理將混合酸酐46轉(zhuǎn)化成重氮酮，然后按照上述方法將所得重氮酮轉(zhuǎn)化成鹵代酮。
合成方案2i當(dāng)在如合成方案2e中所述的酰胺偶聯(lián)之后直接進(jìn)行脒化時(shí)，可生成其中R2或R3是氨基?；虬被鶃啺被谆氖絀化合物。因此，將酸13(或如上所述的相應(yīng)酰氯)與胺R51R52NH偶聯(lián)可獲得130，130又可轉(zhuǎn)化成脒131。通過用如合成方案1b所述的路易斯酸-氨試劑進(jìn)行更長時(shí)間且更劇烈的處理(例如在較高溫度下處理)，可將酰胺基團(tuán)轉(zhuǎn)化成氨基亞氨基甲基，以生成二脒化合物132。
合成方案3a還可將酸13轉(zhuǎn)化成胺47，由胺47可生成磺酰胺、脲和尿烷(式I，其中R2或R3分別＝NR32SO2R31、NHCONR51R52或NHCOR31)。合成方案3a描述了在式I的R2上引入這三種基團(tuán)的方法。將酸13轉(zhuǎn)化成中間體酰基疊氮化物后，可通過將該疊氮化物在醇存在下于Curtius重排條件下加熱來形成該醇的氨基甲酸酯。然后將該氨基甲酸酯水解以生成胺47。中間體?；B氮化物可這樣制得經(jīng)由酰氯或通過合成方案2e中所述的任一酰胺偶聯(lián)方法將酸13與肼偶聯(lián)，然后用合成方案1e中關(guān)于將3(R1＝NH2)轉(zhuǎn)化成3(R1＝H)所述的亞硝化劑將所得酰肼亞硝化。13向47的轉(zhuǎn)化更優(yōu)選這樣進(jìn)行如合成方案3a所示，在醇優(yōu)選叔丁醇、和堿優(yōu)選三乙胺或DIEA存在下，通過用二苯基磷?；B氮化物處理酸13，以生成氨基甲酸叔丁酯，當(dāng)在適當(dāng)溶劑例如二氯甲烷中暴露于酸、優(yōu)選HCl或三氟乙酸時(shí)，該氨基甲酸叔丁酯易于分解生成胺47的鹽。用堿例如NaOH或更優(yōu)選的K2CO3或NaHCO3進(jìn)一步處理，以生成游離堿47。在溶劑例如THF、MeCN或CH2Cl2中，在酸清除劑例如吡啶或DIEA存在下，用磺酰氯R31SO2Cl處理胺47，然后任選在堿例如碳酸鉀、DIEA或更優(yōu)選的氫化鈉存在下用烷化劑R32L在氮上烷基化，以在R2上獲得磺?；饭倌軋F(tuán)(48)。在需要時(shí)，對(duì)于反應(yīng)活性較弱的磺酰氯，可在4-二甲基氨基吡啶存在下催化該轉(zhuǎn)化。用異氰酸酯R51NCO或氨基甲酰氯R51R52COCl對(duì)胺47進(jìn)行類似處理，在R2上獲得了氨基羰基胺官能團(tuán)(50)。用酰氯R31COCl對(duì)胺47進(jìn)行類似處理，在R2上獲得了羰基胺官能團(tuán)(52)。按照上述方法，將48、50和52中的酯轉(zhuǎn)化成脒，生成了產(chǎn)物49、51和53。還可以按照合成132時(shí)所描述的方法，將53的?；被M(jìn)一步轉(zhuǎn)化，以在R2上引入亞氨基甲基氨基(54)。
合成方案3b在式I的R2上引入氨基磺?；?包括一烷基氨基磺酰基和二烷基氨基磺酰基)也可由胺例如47開始。通過Gengnagel，等人的方法(US3,947,512(1976))轉(zhuǎn)化成磺酰氯，并用R34NH2處理，然后任選用R35L在氮上烷基化(在合成方案3a中描述的磺?；屯榛瘲l件下)，以生成56，按照上述方法將56進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成57。
合成方案3c除了在合成方案3a中描述的合成以外，還可以按照合成方案3c中描述的方法制備胺47?？捎藐庪x子取代具有適當(dāng)離去基團(tuán)L的硝基噻吩基酯122(Dell’Erba，C.and Spinelli，D.，Tetrahedron，211061(1965)，Dell’Erba，C.等人，J.Chem.Soc，Perkin Trans2，1779(1989))，以生成中間體123。然后通過將硝基還原來獲得胺47。用于將硝基官能團(tuán)還原的適當(dāng)試劑包括，在多種溶劑例如甲醇、乙醇、乙酸乙酯、DMF或THF中，在催化劑例如沉積于碳或硫酸鋇上的鈀或鉑金屬存在下的氫氣。更優(yōu)選地，可在溶劑例如DMF或THF中，或者在HCl存在下的溶劑例如甲醇或乙醇中，使用氯化錫(II)作為還原劑?；蛘?，還可以使用金屬例如鋅或鐵(Stanetty，P.andKremslehner，M.，Heterocycles 48259(1998))。
合成方案4a合成方案4a表示的是式III化合物以及實(shí)施例48-59和61-77化合物的制備?？捎帽Ｗo(hù)基P1將結(jié)構(gòu)60化合物的脒部分保護(hù)，該保護(hù)基P1易于用本領(lǐng)域已知方法從62和64上除去(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，John Wiley and Sons，Inc.1991)。例如，叔丁氧基羰基(BOC)保護(hù)基可通過在適當(dāng)溶劑例如二氧雜環(huán)己烷中暴露于強(qiáng)酸性介質(zhì)例如氯化氫而得以除去，或者可在合適溶劑例如二氯甲烷中通過三氟乙酸除去。芐氧基羰基(Cbz)保護(hù)基可通過在溶劑例如乙醇或四氫呋喃中使用披鈀炭作為催化劑通過催化氫化得以除去。
在有些情況下，P1可以是固體載體例如聚苯乙烯或聚乙二醇接枝的聚苯乙烯，它們可經(jīng)由可裂解的連接基團(tuán)例如4-(芐氧基)芐氧基羰基連接在脒部分上(使用Wang樹脂)?？赏ㄟ^在合適的條件下用脒處理具有含適當(dāng)活化官能團(tuán)的連接基團(tuán)的固體載體將脒連接在固體載體上。例如，通過在適當(dāng)溶劑例如DMF中用脒和適當(dāng)堿例如DBU處理對(duì)硝基苯基碳酸酯Wang樹脂來將脒連接到Wang樹脂上。當(dāng)D是OH或SH時(shí)，可在合適溶劑例如DMF中，在適當(dāng)堿例如碳酸銫或DIEA存在下，用羧基保護(hù)的(保護(hù)基是R36)鹵代脂族酸例如溴乙酸或溴丙酸將保護(hù)的脒61烷基化，需要時(shí)進(jìn)行加熱，以獲得結(jié)構(gòu)62化合物。當(dāng)D是NO2時(shí)，可在烷基化之前，在合適溶劑例如DMF中用適當(dāng)還原劑例如氯化錫(II)將硝基還原，或者在溶劑例如乙醇或四氫呋喃中使用披鈀炭作為催化劑通過催化氫化將硝基還原。其它有用的羧基保護(hù)基是本領(lǐng)域眾所周知的(Theodora W.Greene和Peter G.M.Wuts，Protective Groupsin Organic Chemistry，John Wiley and Sons，Inc.1991)。例如，叔丁基酯可通過在適當(dāng)溶劑例如二氧雜環(huán)己烷中暴露于強(qiáng)酸性介質(zhì)例如氯化氫而得以除去，或者可在合適溶劑例如二氯甲烷中通過三氟乙酸除去。芐基酯可通過在溶劑例如乙醇或四氫呋喃中使用披鈀炭作為催化劑通過催化氫化得以除去，或者通過堿水解除去。
當(dāng)化合物62中的基團(tuán)P1和R36呈直角時(shí)(定義為在另一基團(tuán)存在下能優(yōu)先除去一個(gè)保護(hù)基的能力)，可優(yōu)先除去R36以生成酸63。例如，當(dāng)P1是BOC，且R36是OMe時(shí)，可通過在合適溶劑例如含水四氫呋喃中用堿例如氫氧化鈉處理來除去甲酯，同時(shí)保持BOC基團(tuán)完整。當(dāng)化合物62中的基團(tuán)P1和R36不呈直角時(shí)，兩個(gè)保護(hù)基都可以被除去，并且可用合適保護(hù)基例如BOC或適當(dāng)官能化的樹脂將脒保護(hù)?？稍诤线m的酰胺偶聯(lián)條件下，例如在1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和DIEA存在下，用各種胺處理保護(hù)的脒63，以生成結(jié)構(gòu)64酰胺。然后可除去脒保護(hù)基，例如當(dāng)使用的保護(hù)基是BOC時(shí)，可通過在合適的溶劑例如二氯甲烷中用酸例如三氟乙酸處理來除去保護(hù)基，以生成脒65。
合成方案4b合成方案4b表示的是在合成方案4a中使用的方法的特定實(shí)例。可用叔丁氧基羰基將66的脒部分單保護(hù)?？捎?-溴乙酸的酯將該單保護(hù)的苯氧基脒67在酚羥基上烷基化以生成68。當(dāng)酯可以通過堿除去時(shí)，可用含水堿例如氫氧化鈉水溶液將酯水解，以生成酸69。可在1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和DIEA存在下，用各種胺處理該酸，以生成結(jié)構(gòu)70酰胺。所述胺是未取代、二取代或單取代的脂族或芳族胺。在有些情況下，所述胺是環(huán)狀胺例如哌嗪和哌啶。然后用三氟乙酸處理酰胺70，以生成脒71。當(dāng)酯68是酸不穩(wěn)定時(shí)，可用三氟乙酸處理該酯以生成脒基酸72。可通過可裂解連接基團(tuán)將該脒附載在不溶性載體上，例如聚苯乙烯或聚乙二醇接枝的聚苯乙烯上，例如作為活化碳酸酯如對(duì)硝基苯基碳酸酯或琥珀酰亞胺基碳酸酯官能化的Wang。一般可通過在合適的溶劑例如DMF中用脒與適當(dāng)堿如DBU處理活化的碳酸酯樹脂來將其連接?？稍?-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)和DIEA存在下，用各種胺處理結(jié)合在載體上的酸73，以生成酰胺。然后可通過用三氟乙酸處理來將這些酰胺從固體載體上裂解下來，以獲得結(jié)構(gòu)71化合物。
合成方案5
合成方案5表示的是含有二取代噻唑的脒的合成路線，該脒由其中R2是式II，且R8和R9都是非氫取代基的化合物代表?？赏ㄟ^在乙酸中用溴處理來將酮酰胺74轉(zhuǎn)化成單溴酮酰胺。噻唑76是通過將該溴酮酰胺與10在合適的條件下反應(yīng)，優(yōu)選通過加熱在DMF或丙酮中的混合物來進(jìn)行反應(yīng)而制得的。脒77是通過將76與三甲基鋁和氯化銨在甲苯中加熱而形成的?？捎脧?qiáng)酸例如HCl處理脒77，以生成酸78。在一條合成路線中，用合適的保護(hù)基例如BOC將脒78保護(hù)，以生成79。在合適的偶聯(lián)條件下，例如在HOAt、HATU、和DIEA存在下用各種胺處理該保護(hù)的脒79，以形成各種酰胺。然后可除去脒保護(hù)基，例如當(dāng)使用的保護(hù)基是BOC時(shí)，可通過在合適的溶劑例如二氯甲烷中用酸例如三氟乙酸處理來除去保護(hù)基，以生成脒80。在另一條合成路線中，可通過可裂解連接基團(tuán)將脒78附載在不溶性載體上，例如聚苯乙烯或聚乙二醇接枝的聚苯乙烯上，例如作為活化碳酸酯如對(duì)硝基苯基碳酸酯或琥珀酰亞胺基碳酸酯官能化的Wang樹脂，有生成結(jié)合在樹脂上的分子81。可在HOAt、HATU、和DIEA存在下用各種胺處理該結(jié)合在樹脂上的酸81，以生成酰胺。然后可通過用三氟乙酸處理來將這些酰胺從固體載體上裂解下來，以獲得脒80。
合成方案6a合成方案6a描述的是實(shí)施例144、145、146、147、148、149、150和151化合物的制備。本發(fā)明化合物相當(dāng)于其中R2是式II、Ar是噻唑、且R37和R38(式II的R8和R9)是可另外被取代的苯基的式I化合物。依據(jù)Kano，等人，Heterocycles 20(10)2035(1983)的方法，以2，5-二溴噻吩90作文原料，依次用二異丙基氨基鋰和R21L處理，其中L是離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵素、甲磺酸酯、甲苯磺酸酯或硫酸甲酯，更優(yōu)選為碘甲烷或硫酸甲酯，獲得了91。可用適當(dāng)堿，優(yōu)選烷基鋰?yán)缯』嚒⒅俣』?、或叔丁基鋰，更?yōu)選用正丁基鋰處理化合物91，然后用二氧化碳處理，并用無機(jī)酸、優(yōu)選鹽酸將所得羧酸鹽轉(zhuǎn)化成游離酸?？赏ㄟ^下述方法轉(zhuǎn)化成酯21用草酰氯制備酰氯，并在適當(dāng)溶劑優(yōu)選二氯甲烷中，在適當(dāng)堿優(yōu)選吡啶存在下，用醇R23處理該酰氯中間體?？稍诨亓鞯亩谆柞０分杏们杌~(I)處理化合物21，以生成化合物9?？稍诤羞m當(dāng)堿優(yōu)選三乙胺的合適溶劑優(yōu)選甲醇中，用硫化氫氣體處理化合物9，以生成化合物10?？稍诨亓鞯倪m當(dāng)溶劑，優(yōu)選丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、或其它極性非質(zhì)子傳遞溶劑中，最優(yōu)選丙酮中，用其中L是離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵素、甲磺?；?、或甲苯磺?；?，最優(yōu)選為溴的適當(dāng)酮處理化合物10，以生成化合物92?？捎眠m當(dāng)試劑，優(yōu)選氨基鋁(aluminumamide)試劑處理化合物2，以生成脒93。
合成方案6b合成方案6b描述的是實(shí)施例144化合物的制備，該化合物相當(dāng)于其中R2是式II，和其中Ar是噻唑、且R9和R9(合成方案6b中的R37和R38)是可另外被取代的苯基的式I化合物。以2，5-二溴噻吩90作為原料，用正丁基鋰處理，生成了經(jīng)受重排的陰離子(Kano，S.，等人，Heterocycles 202035(1983))。用二氧化碳處理，并用無機(jī)酸、優(yōu)選鹽酸將所得羧酸鹽轉(zhuǎn)化成游離酸?？赏ㄟ^下述方法轉(zhuǎn)化成酯95用草酰氯制備酰氯，并在適當(dāng)溶劑優(yōu)選二氯甲烷中，在適當(dāng)堿優(yōu)選吡啶存在下，用醇R23-OH處理該酰氯中間體?？稍诨亓鞯亩谆柞０分杏们杌~(I)處理化合物95，以生成化合物96。可在含有適當(dāng)堿優(yōu)選三乙胺的合適溶劑優(yōu)選甲醇中，用硫化氫氣體處理化合物96，以生成化合物97?？稍诨亓鞯倪m當(dāng)溶劑，優(yōu)選丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、或其它極性非質(zhì)子傳遞溶劑中，最優(yōu)選丙酮中，用其中L是離去基團(tuán)，優(yōu)選為鹵素、甲磺?；⒒蚣妆交酋；?，最優(yōu)選為溴的適當(dāng)酮處理化合物97，以生成化合物98。可用適當(dāng)試劑，優(yōu)選氨基鋁試劑(Al(CH3)3/NH4Cl)處理化合物98，以生成脒99。
合成方案7a合成方案7a表示的是其中R2是式II、且Ar是噻唑-4-基的化合物的制備。如該合成方案所示，可如下所述將酸13轉(zhuǎn)化成其酰氯在二氯甲烷中，在二甲基甲酰胺的催化下用草酰氯處理，或者不使用溶劑或在有機(jī)溶劑中，用亞硫酰氯在室溫或高溫下處理。然后可通過依次用三甲基甲硅烷基重氮甲烷和溴化氫處理來將化合物鹵化成所需的α-鹵代酮?？梢杂萌〈闹氐淄?產(chǎn)自Diazald&commat；，AldrichChemical Co.，Milwaukee，WI)代替三甲基甲硅烷基重氮甲烷。可使用源自由化合物46合成化合物42的方法將13轉(zhuǎn)化成100。
然后可在有機(jī)溶劑優(yōu)選丙酮或二甲基甲酰胺中，將α-鹵代酮100與適當(dāng)硫脲(合成方案7b)或硫代酰胺于70℃反應(yīng)，以生成2-氨基噻唑或噻唑101。
可用鋁胺試劑(Al(CH3)3/NH4Cl)處理噻唑101，該鋁胺試劑是通過在室溫將三甲基鋁與氯化銨在有機(jī)溶劑優(yōu)選甲苯中反應(yīng)反應(yīng)而形成的。然后可在高溫下，優(yōu)選在80℃以上溫度下將該酯轉(zhuǎn)化成脒102。
合成方案7b如合成方案7b所示，可通過用硫光氣處理將胺110(或其鹽酸鹽)轉(zhuǎn)化成其各自單取代的硫脲(甲-1-硫酮)112，以形成其異硫氰酸酯中間體111。優(yōu)選的條件包括，在由鹵代溶劑例如氯仿和飽和碳酸氫鈉水相組成的二相溶劑系統(tǒng)中用硫光氣處理該胺?；蛘撸摲磻?yīng)可這樣進(jìn)行在有機(jī)溶劑例如四氫呋喃或二氯甲烷中，用受阻胺和硫光氣例如三乙胺或二異丙基乙胺處理110。另一形成異硫氰酸酯111的方法是在吡啶中用二環(huán)己基碳二亞胺直接處理伯胺和二硫化碳(Jochims，Chem.Ber.1011746(1968))。
通過用氨-醇溶液，優(yōu)選2M氨的甲醇或乙醇溶液在室溫或高溫下(＞70℃)處理，可將異硫氰酸酯111轉(zhuǎn)化成硫脲112?；蛘撸赏ㄟ^用Lawesson’s試劑(Lawesson，S.-O.，等人.Bull.Soc.Chim.Belg.87223，293(1978))處理而直接由適當(dāng)脲制得硫脲112(或者，當(dāng)R8＝烷基或芳基時(shí)，由適當(dāng)酰胺制得硫代酰胺)。
合成方案8合成方案8表示的是其中R2為式II、Ar為噻唑、且R37和R38是被磺?；被螋驶被M(jìn)一步取代的苯基的本發(fā)明化合物的制備。以硫代酰胺10作為原料，可在回流的適當(dāng)溶劑，優(yōu)選丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基乙基酮、或其它極性非質(zhì)子傳遞溶劑中，最優(yōu)選丙酮中，用硝基取代的2-鹵代苯乙酮處理10，其中鹵素是氯、溴、或碘，優(yōu)選為溴?？捎煤线m的還原劑，優(yōu)選氯化錫(II)、氯化鈦(II)、氯化鐵(III)、鋰金屬、鈉金屬，使用鉑或鈀催化劑的催化氫化，最優(yōu)選用20％氯化鈦(III)水溶液將硝基芳基化合物113還原。苯胺114的?；稍诤袎A優(yōu)選吡啶、N-甲基嗎啉、或二異丙基乙胺的適當(dāng)溶劑、優(yōu)選二氯甲烷中用適當(dāng)酰基化合物來進(jìn)行，其中L是鹵素，優(yōu)選為氯?；蛘撸捎没罨聂人峄衔颮42COL將苯胺114?；?，其中L是用二環(huán)己基碳二亞胺、乙基-3-(二乙基氨基)丙基碳二亞胺(EDAC)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)、或五氟苯基活化的羥基。苯胺114的磺?；稍诤袎A優(yōu)選N-甲基嗎啉、二異丙基乙胺、或吡啶、最優(yōu)選N-甲基嗎啉的適當(dāng)溶劑優(yōu)選二氯甲烷中，在或不在縮合催化劑優(yōu)選二甲基氨基吡啶(DMAP)存在下，用適當(dāng)磺酰氯化合物R41SO2L來進(jìn)行?；衔?15和117的脒化可用適當(dāng)試劑，優(yōu)選氨基鋁試劑(Al(CH3)3/NH4Cl)來進(jìn)行。
合成方案9合成方案9表示的是其中R5和R6當(dāng)中有一個(gè)是非氫取代基的式I化合物的合成。通過與羥基胺在合適溶劑例如乙醇中加熱來將脒5轉(zhuǎn)化成偕胺肟119。氰基脒120是通過將脒5與氨基氰在合適溶劑例如乙醇中加熱而制得的(Huffman，K.R.和Schaeffer，F(xiàn).，J.Amer.Chem.Soc.281812(1963))?；蛘?，可將5與胺例如甲基胺加熱，以生成N-烷基化的脒121。
合成方案10合成方案10表示的是定義如下的式I化合物的合成方法其中X＝S或O，R2＝芳基氨基，R3＝烷硫基、芳烷硫基、芳硫基、烷氧基、芳烷氧基、芳氧基、烷基氨基、二烷基氨基、芳烷基氨基、二芳烷基氨基、芳基氨基或二芳基氨基，Y＝一個(gè)鍵且Z＝NR5R6。
可在銅催化劑、優(yōu)選乙酸銅(II)和胺堿例如三乙胺或吡啶存在下，將氨基噻吩47(式I，其中X＝S或O；R2＝NH2)與芳基硼酸(R56B(OR58)2，R58＝H)或芳基硼酸酯(R56B(OR58)2，R58＝烷基)反應(yīng)，(Chan，D.M.T.等人，Tetrahedron Lett 392933(1998))，以生成噻吩基芳基胺124。按照在合成方案1b中描述的方法將該酯轉(zhuǎn)化成脒125。
合成方案11合成方案11表示的是，其中R2＝芳基氨基或烷基芳基氨基，且R3、Y和Z如合成方案10中所述的本發(fā)明化合物的另一合成方法，其中使用本領(lǐng)域眾所周知的條件將中間體2(R21＝R3，L＝離去基團(tuán))胺化(參見例如Ahman，J.和Buchwald，S.L.，Tetrahedron Lett.386363(1997)，以及Wolfe，J.P.和Buchwald，S.L.，Tetrahedron Lett.386359(1997).關(guān)于綜述參見Frost，C.G和Mendonca，P.，J.Chem.Soc，Perkin Trans 12615(1998)，以及Wolfe，J.P.等人，Acc.Chem.Res.31805(1998))。因此，可在鈀催化劑、合適的鈀配體以及堿存在下用苯胺R56R57NH(R56＝芳基，R57＝H或烷基)處理2，以生成127。合適的催化劑包括多種Pd(0)或Pd(II)鹽，例如四(三苯基膦基)鈀(0)、二氯二(乙腈)鈀(II)或優(yōu)選的乙酸鈀(II)或三(二亞芐基丙酮)二鈀。對(duì)于任一給定反應(yīng)，最合適的配體經(jīng)常取決于化合物，并且在上述參考文獻(xiàn)中詳細(xì)論述過，但是可包括1，1’-二(二苯基膦基)二茂鐵(DPPF)、1-[2-(二苯基膦基)二茂鐵基]乙基甲基醚(PPF-OMe)、或優(yōu)選的2，2’-二(二苯基膦基)-1，1’-聯(lián)萘(BINAP)。合適的堿包括叔丁醇鈉或優(yōu)選的碳酸銫或磷酸鉀。適用的溶劑包括DMF、二氧雜環(huán)己烷、二甲氧基乙烷或優(yōu)選的甲苯。按照在合成方案1b中描述的方法將該酯轉(zhuǎn)化成脒128。
合成方案12其中R2＝烷基氨基，且R3、Y和Z如合成方案10中所述的相應(yīng)式I化合物可如合成方案12所示制得，其中首先在多種合適的還原劑，包括硼氫化鈉、氰基硼氫化鈉、或更優(yōu)選的三乙酰氧基氫硼化物的四烷基銨鹽存在下，用醛R59CHO或酮R59COR60將胺47還原烷基化，以生成129。根據(jù)所用還原劑，合適的溶劑可包括醇例如甲醇、乙醇或異丙醇，或溶劑例如THF或二氯甲烷。同樣按照在合成方案1b中描述的方法將該酯轉(zhuǎn)化成脒130。
合成方案13合成方案13表示的是其中R2＝2-噻唑基氨基，且R3、Y和Z如合成方案10中所述的式I化合物的合成。在該方法中，首先用在合成方案7b中描述的各種方法將胺47轉(zhuǎn)化成硫脲131。如合成方案2f、2g或2h所述，將該硫脲與離去基團(tuán)取代的酮R37COCH(L)R38反應(yīng)，可生成噻唑基氨基苯酚132，之后可通過在合成方案1b中描述的方法將其轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的脒133。
合成方案1a X＝O，SW＝CN，COOH，CONH2，CO2R23L＝Br合成方案1b 合成方案1c 合成方案1d R21＝H X＝O，SL＝BrL＝BrW＝CN，COOH，CONH2，CO2R23合成方案2a 合成方案2b 合成方案2c 合成方案2d 合成方案2e 合成方案2f 合成方案2g 合成方案2h R38＝HL＝Cl，Br，OCOR39L＝Cl，Br(R39＝iBu，tBu)合成方案2i 合成方案3a 合成方案3b 合成方案3c 合成方案4a 合成方案4b 合成方案5 合成方案6a 合成方案6b 合成方案7a 合成方案7b 合成方案8 合成方案9 合成方案10 合成方案11 X＝O，SL＝Cl，Br，l，OSO2CF3合成方案12 合成方案13
實(shí)施例14-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒在0℃、氮?dú)夥找约皵嚢柘?，?0分鐘將三甲基鋁(2.0M甲苯溶液，2mL)滴加到氯化銨(216mg)在甲苯(2mL)內(nèi)的懸浮液中。當(dāng)氣體釋放變溫和時(shí)，將該混合物在25℃攪拌30分鐘，當(dāng)大多數(shù)固體已經(jīng)溶解時(shí)，一次性加入4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，Maybridge Chemical Co.，Cornwall，U.K.)。用1小時(shí)將該溶液逐漸加熱至回流。回流2.5小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物冷卻至25℃，倒入劇烈攪拌著的硅膠(2g)在CHCl3(20mL)內(nèi)的漿液中。20分鐘后，通過抽濾收集固體，并用甲醇洗滌(3×10mL)。將合并的濾液蒸發(fā)至于，將黃色固體殘余物經(jīng)制備薄層色譜純化，獲得了77mg 4-[(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，為黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.80(s，3H)，7.55-7.59(m，1H)，8.04-8.13(m，1H)，8.31(s，1H)，8.69(s，1H)，)，9.2(寬s，4H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值C15H12ClN3S3，365.9(M+H)，實(shí)測值366.9.
實(shí)施例25-甲硫基噻吩-2-甲脒將5-(甲硫基)噻吩-2-甲腈(100mg，Maybridge Chemical Co.，Cornwall，UK)置于干燥的2英錢瓶中。向該瓶中加入飽和HCl在無水MeOH(4mL)中的溶液。將該瓶緊密封蓋，并將該混合物攪拌24小時(shí)。將該瓶在冰浴中冷卻，打開蓋，向溶液中通入氮?dú)庖猿ト芙獾腍Cl。減壓除去溶劑，將所得殘余物在高度真空下干燥24小時(shí)。加入氨甲醇溶液(2M NH3的MeOH溶液)，將該混合物攪拌3天。將甲醇真空除去，將所得殘余物經(jīng)制備薄層色譜純化，獲得了5-(甲硫基)噻吩-2-甲脒，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.64(s，3H)，7.22(d，J＝3.8 Hz，1H)，7.95(寬d，J＝3.33Hz，1H)，9.4(寬s，4H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值C6H8N2S2，172.3(M+H)，實(shí)測值173.0.
實(shí)施例35-甲硫基-4-苯基噻吩-2-甲脒按照與實(shí)施例1類似的方式處理5-甲硫基-4-苯基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，獲得了50mg 4-苯基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，為灰白色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.65(s，3H)，7.39-7.60(m，5H)，8.27(s，1H)，9.2(寬s，4H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值C12H12N2S2，248.4(M+H)，實(shí)測值249.0.
實(shí)施例44-[4-(2，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照與實(shí)施例1類似的方式處理4-[4-(2，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，Maybridge ChemicalCompany，Cornwall，UK)，獲得了60mg 4-[4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，為黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.77(s，3H)，7.6(dd，J＝2.2和8.5Hz，1H)，7.79(d，J＝2.2Hz，1H)，8.09(d，J＝8.5Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.6(s，1H).
質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值 C15H11N3S3Cl2，400.0(M+H)，實(shí)測值400.1.
實(shí)施例54-(4-甲基(1，3-噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照與實(shí)施例1類似的方式處理4-(4-甲基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，獲得了40mg 4-(4-甲基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.43(s，3H)，2.7(s，3H)，7.38(s，1H)，8.28(s，1H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值(C10H11N3S3，270.0(M+H)，實(shí)測值270.1.
實(shí)施例6a)5-甲硫基-4-(4-(2-萘基)(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例13步驟(a)類似的方式，將4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(40mg，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)與2-溴-2’-萘乙酮(1.1eq)反應(yīng)，獲得了40mg 5-甲硫基-4-(4-(2-萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯。1H-NMR(CDCl3/CD3OD；300 MHz)δ3.71(s，3H)，3.94(s，3H)，7.47-7.55(m，2H)，7.67(s，1H)，7.84-7.99(m，3H)，8.08(dd，J＝1.75Hz和8.6Hz，1H)，8.3(s，1H)，8.5(s，1H).
b)5-甲硫基-4-(4-(2-萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒按照與實(shí)施例1類似的方式處理在上一步驟中制得的5-甲硫基-4-(4-(2-萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(40 mg)，獲得了30 mg 4-[4-(萘-2-基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.83(s，3H)，7.52-7.69(m，2H)，7.95-8.01(m，2H)，8.05(d，J＝8.6 Hz，1H)，8.24(dd，J＝1.69Hz和8.6Hz，1H)，8.4(s，1H)，8.65(s，1H)，8.74(s，1H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C19H15N3S3，382.1(M+H)，實(shí)測值382.0實(shí)施例75-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯將27mg(0.109mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于2mL試劑級(jí)丙酮中。加入4’-苯基-2-溴苯乙酮(33mg；0.120mmol；Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)，并將該溶液回流2.5小時(shí)。將該溶液冷卻，過濾出固體，用甲醇洗滌，并真空干燥，獲得了30mg(收率65％)5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ8.28(s，1H)，8.24(s，1H)，8.17(d，J＝8.5Hz，2H)，7.8(d，J＝8.5Hz，2H)，7.74-7.77(m，2H)，7.48-7.53(m，2H)，7.40(m，1H)，2.78(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C22H16NO2S3423.0(M+H)，實(shí)測值424.4.
b)5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障?，通過注射器用10分鐘向0.473mmol(25mg)氯化銨(Fisher Scientific Pittsburgh，PA)在2mL無水甲苯(Aldrich Chemical Co.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入237μL(0.473mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃攪拌30分鐘，向該溶液中加入20mg(0.0473mmol)5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小時(shí)。通過倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了10mg(收率53％)5-甲硫基-4-[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)C21H17N3S3的計(jì)算值408.1(M+H)，實(shí)測值408.0。
實(shí)施例8&94-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽和4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將32mg(0.133mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于2mL試劑級(jí)丙酮中。加入3’-甲氧基-2-溴苯乙酮(0.155mmol；36mg；Aldrich Chemical Co.)，并將該溶液回流2.5小時(shí)。將該溶液冷卻，過濾出固體，用甲醇洗滌，并真空干燥，獲得了31mg(收率63％)4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽和4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障?，通過注射器用10分鐘向0.821mmol(44mg)氯化銨(Fisher Scientific)在2 mL無水甲苯(Aldrich ChemicalCo.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入411μL(0.821mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃攪拌30分鐘，向該溶液中加入31mg(0.0821mmol)4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小時(shí)。通過倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了4.4mg(收率15％)4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽和4.2mg(收率15％)4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。4-[4-(3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.5(s，1H)，7.9(s，1H)，7.59-7.65(m，2H)，7.33-7.38(m，1H)，6.91-6.95(m，1H)，3.87(s，1H)，2.8(s，3H) 質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H15N3OS3361.5(M+H).實(shí)測值362.24-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ 8.50(s，1H)，7.81(s，1H)，7.26-7.51(m，2H)，7.24(m，1H)，6.79(m，1H)，2.8(s，3H)質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C15H13N3OS3347.5(M+H)，實(shí)測值348.0.
實(shí)施例105-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯將33mg(0.133mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于2mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴苯乙酮(0.133mmol；27mg；AldrichChemical Co.)，并將該溶液回流2.5小時(shí)。將該溶液冷卻，過濾出固體，用甲醇洗滌，并真空干燥。將該固體在1mm二氧化硅板上純化，用25％乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，獲得了46mg(收率90％)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯。
b)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障拢ㄟ^注射器用10分鐘向1.32mmol(71mg)氯化銨(Fisher Scientific)在2mL無水甲苯(Aldrich Chemical Co.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入622μL(1.32mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃攪拌30分鐘，向該溶液中加入46 mg(0.133mmol)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小時(shí)。通過倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在2g二氧化硅SPE柱上純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了32.5mg(收率75％)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ8.70(s，1H)，8.25(s，1H)，8.07-8.11(m，2H)，7.37-7.53(m，3H)，2.8(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)m/z)計(jì)算值C15H13N3S3331.5(M+H)，實(shí)測值332.1.
實(shí)施例115-甲硫基-4[-4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-[4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2甲酸甲酯將38mg(0.141mmol)4-(氨基硫代(thioxo)甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于2mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴-4’-硝基苯乙酮(0.155mmol；38mg；Aldrich Chemical Co.)，并將該溶液回流2.5小時(shí)。將該溶液冷卻，過濾出固體，用甲醇洗滌，并真空干燥。將粗產(chǎn)物溶于二氯甲烷中，加入0.141mmol N-(2-巰基)氨基乙基聚苯乙烯樹脂(Calbiochem，San Diego，CA；1.28mmol/g；110mg)，并攪拌過夜。將該溶液過濾，濃縮并干燥，獲得了60mg(收率90％)5-甲硫基-4-[4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯粗產(chǎn)物。b)5-甲硫基-4-[4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障?，通過注射器用10分鐘向1.66mmol(90mg)氯化銨(Fisher Scientific)在2mL無水甲苯(Aldrich Chemical Co.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入830μL(1.66mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃攪拌30分鐘，向該溶液中加入60mg(0.166mmol)5-甲硫基-4-[4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小時(shí)。通過倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了12mg(收率19％)5-甲硫基-4-[4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD，300 MHz)δ8.58(s，1H)，8.32-8.33(m，4H)，8.24(s，1H)，2.83(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C15H12N4O2S3376.5(M+H)，實(shí)測值377.3.
實(shí)施例124-[4-(3，4-亞乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-(4-(2H，3H-苯并[3，4-e]1，4-二氧雜環(huán)己烯-6-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將40mg(0.162mmol)4-(氨基硫代甲基)5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于2mL試劑級(jí)丙酮中。加入1-(2H，3H-苯并[e]1，4-二氧雜環(huán)己烯-6-基)-2-溴乙烷-1-酮(0.162mmol；42mg；Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)，將該溶液回流3小時(shí)。將該溶液冷卻，并攪拌2天，然后將該反應(yīng)溶液真空濃縮。將粗產(chǎn)物溶于50mL二氯甲烷中，并在50mL 1N NaOH(水溶液)之間分配。獲得了有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮，獲得了60mg(收率90％)4-[4-(3，4-亞乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3，4-亞乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障?，通過注射器用10分鐘向1.62mmol(86 mg)氯化銨(Fisher Scientific)在2 mL無水甲苯(Aldrich Chemical Co.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入810μL(1.62mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃攪拌30分鐘，向該溶液中加入60mg(0.162mmol)4-[4-(3，4-亞乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小時(shí)。通過倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了47mg(收率75％)4-[4-(3，4-亞乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300 MHz)δ8.53(s，1H)，7.73(s，1H)，7.56(d，J＝2Hz，1H)，7.50(dd，J＝2.1Hz和8.4Hz，1H)，6.89(d，J＝8.4Hz，1H)，4.28(s，4H)，2.8(s，3H).質(zhì)潛(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C17H15N3O2S3389.5(M+H)，實(shí)測值390.1.
實(shí)施例134-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將30mg(0.122mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于1.2mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴-4’-甲氧基苯乙酮(0.146mmol；28mg；Aldrich Chemical Co.)，并將該溶液回流3小時(shí)。將該溶液冷卻，將固體過濾，用甲醇洗滌，并真空干燥，獲得了46mg(收率90％)4-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。b)4-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障拢ㄟ^注射器用10分鐘向1.22mmol(66mg)氯化銨(Fisher Scientific)在2mL無水甲苯(Aldrich Chemical Co.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入612μL(1.22mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃攪拌30分鐘，向該溶液中加入46mg(0.122mmol)4-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小時(shí)。通過倒入500mg二氧化硅在10mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了32mg(收率73％)4-[4-(4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.53(s，1H)，7.98(d，J＝7 Hz，2H)，7.75(s，1H)，7.01(d，J＝5Hz，2H)，3.9(s，3H)，2.8(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H15N3OS3362.0(M+H)，實(shí)測值362.2.
實(shí)施例144-[4-(3，4-亞丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(3，4-亞丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將42mg(0.170mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于5mL試劑級(jí)丙酮中。加入3’，4’-亞丙二氧基-2-溴苯乙酮(0.170mmol；28mg；Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)，并將該溶液回流3小時(shí)。將該溶液冷卻，過濾出固體，并在1mm二氧化硅板上純化，用20％乙酸乙酯/己烷混合物洗脫，獲得了42mg(收率59％)4-[4-(3，4-亞丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3，4-亞丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障?，通過注射器用10分鐘向1.01mmol(54mg)氯化銨(Fisher Scientific)在2mL無水甲苯(Aldrich Chemical Co.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入5102μL(1.01mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃攪拌30分鐘，向該溶液中加入42mg(0.101mmol)4-[4-(3，4-亞丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小時(shí)。通過倒入500mg二氧化硅在20mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮，獲得了20mg(收率50％)4-[4-(3，4-亞丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.53(s，1H)，7.78(s，1H)，7.68(d，J＝2.2 Hz，1H)，7.60(dd，J＝2.2Hz和8.4Hz，1H)，7.00(d，J＝8.3Hz；1H)，4.19-4.28(m，4H)，2.77(s，3H)，2.18-2.23(m，2H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C18H17N3O2S3404.1(M+H)，實(shí)測值404.1.
實(shí)施例155-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒乙酸鹽a)2-溴-1-(2-噻吩基)乙-1-酮向500mg(3.96mmol)2-乙酰基噻吩(Aldrich Chemical Co.)溶于20mL CHCl3內(nèi)的溶液中加入一滴30％HBr/CH3COOH(AldrichChemical Co.)，然后用30分鐘滴加3.96mmol(633mg；204μL)溴(Aldrich Chemical Co.)。將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)。將該溶液濃縮至油狀物，并真空干燥。將粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用純CH2Cl2洗脫，獲得了300mg(收率為37％)2-溴-1-(2-噻吩基)乙-1-酮。1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ7.80(m，2H)，7.18(m，1H)，4.37(s，2H).
b)5-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯將44mg(0.176mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于3mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴-1-(2-噻吩基)乙烷-1-酮(0.176mmol；36mg)，并將該溶液回流3小時(shí)。將該溶液冷卻，并濃縮。將粗產(chǎn)物溶于20mL二氯甲烷中，并用20mL 1N HCl(水溶液)洗滌。獲得了有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，獲得了115mg(收率80％)5-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯粗產(chǎn)物。
c)5-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒乙酸鹽在0℃、氮?dú)夥障拢ㄟ^注射器用15分鐘向2.80mmol(150mg)氯化銨(Fisher Scientific)在5mL無水甲苯(Aldrich ChemicalCo.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入1.5mL(2.8mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃攪拌25分鐘，向該溶液中加入在5mL無水甲苯中的115mg(0.280mmol)5-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯，并回流1.5小時(shí)。通過倒入二氧化硅在二氯甲烷中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用含有1％CH3COOH的10％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了40mg(收率43％)5-甲硫基-4-(4-(2-噻吩基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒乙酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.52(s，1H)，7.74(s，1H)，7.59(d d，J＝2Hz和5Hz.1H)，7.42(dd，J＝2Hz和5Hz，1H)，7.11(m，1H)，2.79(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C13H11N3S4338.0(M+H)，實(shí)測值337.9.
實(shí)施例164-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將99mg(0.400mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于25mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴-3’-溴苯乙酮(0.4mmol；111mg)，并將該溶液回流3小時(shí)。將該溶液冷卻，過濾出固體，并溶于5mL熱的四氫呋喃(THF)(Aldrich Chemical Co.)中，在1mm二氧化硅制備板上純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，并真空干燥，獲得了66mg(收率40％)4-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障?，通過注射器用10分鐘向1.55mmol(83mg)氯化銨(Fisher Scientific)在10mL無水甲苯(Aldrich Chemical Co.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入774μL(1.55mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在25℃攪拌20分鐘，向該溶液中加入66mg(0.155mmol)4-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小時(shí)。通過倒入5g二氧化硅在25mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了63mg(收率90％)4-[4-(3-溴苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.49(s，1H)，8.21(m，1H)，7.96(m，2H)，7.50(m，1H)，7.5(m，1H)，7.34(m，1H)，2.8(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C15H12BrN3S3411.9(M+H)，實(shí)測值411.9.
實(shí)施例174-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將50mg(0.202mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于10mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴-4’-氯-3’-硝基苯乙酮(0.212mmol；59mg)，并將該溶液回流3小時(shí)。將該溶液冷卻，過濾出固體，并溶于熱的四氫呋喃(THF)中，在1mm二氧化硅制備板上純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，并真空干燥，獲得了60mg(收率70％)4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障?，通過注射器用10分鐘向1.40mmol(75mg)氯化銨(Fisher Scientific)在10mL無水甲苯(Aldrich Chemical Co.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入700μL(1.40mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后攪拌20分鐘，向該溶液中加入60mg(0.140mmol)4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小時(shí)。通過倒入5g二氧化硅在50mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了17mg(收率32％)4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300 MHz)δ8.53-8.58(m，2H)，8.26(dd，J＝2.2Hz和8.5Hz，1H)，8.16(s，1H)，7.72(d，J＝8.5Hz，1H)，2.80(s，3H).
實(shí)施例184-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩2-甲酸甲酯
將155mg(0.627mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于10mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴-1-(4-氯-3-甲基苯基)乙-1-酮(0.658mmol；163mg)，并將該溶液回流3小時(shí)。將該溶液冷卻，并將該反應(yīng)混合物濃縮，之后溶于50mL二氯甲烷中。用50mL 1N HCl(水溶液)洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅板上純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了168 mg(收率68％)4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。b)4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障拢ㄟ^注射器用10分鐘向4.24mmol(227mg)氯化銨(Fisher Scientific)在15mL無水甲苯(Aldrich ChemicalCo.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入2.2mL(4.24mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在25℃攪拌20分鐘，向該溶液中加入168mg(0.424mmol)4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小時(shí)。通過倒入5g二氧化硅在氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮，獲得了117mg(收率73％)4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD；300 MHz)δ8.53(s，1H)，8.03(dd，J＝1.2Hz和2.7Hz，1H)，7.9(s，1H)，7.85(dd，J＝2Hz和8.5Hz 1H)，7.38(dd，J＝8.3Hz和17.4Hz，1H)，2.8(s，3H)2.45(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H14ClN3S3380.0(M+H)，實(shí)測值380.3.
實(shí)施例194-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將48mg(0.194mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于5mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴-1-苯基丙-1-酮(0.223mmol；48mg)，并將該溶液回流5小時(shí)。將該溶液冷卻，并將該反應(yīng)混合物濃縮，之后溶于50mL二氯甲烷中。用50mL 1N HCl(水溶液)洗滌有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并濃縮。將粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅板上純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了53mg(收率76％)4-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障拢ㄟ^注射器用10分鐘向1.47mmol(78mg)氯化銨(Fisher Scientific)在5mL無水甲苯(Aldrich Chemical Co.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入735μL(1.47mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在25℃攪拌20分鐘，向該溶液中加入53mg(0.147mmol)4-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小時(shí)。通過倒入5g二氧化硅在氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮，獲得了26mg(收率51％)4-(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.45(s，1H)，7.74-7.77(m，2H)，7.44-7.50(m，2H)，7.38-7.41(m，1H)，2.8(s，3H)2.6(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值 C16H15N3S3346.0(M+H)，實(shí)測值345.6.
實(shí)施例204-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽a)4-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將103mg(0.416mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于5mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴-4’-甲基苯乙酮(0.416mmol；89mg)，并將該溶液回流3小時(shí)。將該溶液冷卻，把粗產(chǎn)物過濾，用丙酮洗滌2次，并在1mm二氧化硅板上純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了104mg(收率69％)4-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽在0℃、氮?dú)夥障拢ㄟ^注射器用10分鐘向2.87mmol(154mg)氯化銨(Fisher Scientific)在10mL無水甲苯(Aldrich ChemicalCo.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入144μL(2.87mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在25℃攪拌20分鐘，向該溶液中加入104mg(0.287mmol)4-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小時(shí)。通過倒入5g二氧化硅在50mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用含有1％CH3COOH的10％甲醇/CH2Cl2洗脫。然后用氫氧化鈉水溶液將產(chǎn)物堿化，用氯仿萃取并濃縮。加入TFA，從甲醇中結(jié)晶產(chǎn)物，獲得了4-[4-(4-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽(20mg；收率30％)。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.62(s，1H)，8.12(s，1H)，7.98(d，1H，J＝8.1Hz)7.31(d，1H，J＝8.1Hz)，2.8(s，3H)2.5(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值 C16H15N3S3346.0(M+H)，實(shí)測值346.1.
實(shí)施例214-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將105mg(0.424mmol)4-(氨基硫代甲基)-5甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于5mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴-2’-甲氧基苯乙酮(0.467mmol；110mg)，并將該溶液回流3小時(shí)。將該溶液冷卻，并將該溶液濃縮。將粗產(chǎn)物溶于100mL CH2Cl2中，并用50mL 1N NaOH洗滌一次。獲得有機(jī)層，用硫酸鈉干燥并濃縮，在1mm二氧化硅板上純化，用20％乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了160mg(收率95％)4-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障?，通過注射器用10分鐘向4.23mmol(277mg)氯化銨(Fisher Scientific)在10mL無水甲苯內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入2.12mL(4.23mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(AldrichChemical Co.)，然后在25℃攪拌20分鐘，向該溶液中加入160mg(0.287mmol)4-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小時(shí)。通過倒入5g二氧化硅在30mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在2mm二氧化硅制備板上純化，用含有1％NH4OH的10％甲醇/CH2Cl2洗脫。然后將產(chǎn)物溶于2mL 4N HCl/二氧雜環(huán)己烷中，濃縮，獲得了45mg(收率29％)4-[4-(2-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.68(s，1H)，8.36(dd，J＝1.6Hz和7.74Hz，1H)，8.21(s，1H)，7.36-7.42(m，1H)，7.05-7.22(m，3H)，3.97(s，3H)，2.8(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H15N3OS3362.0(M+H)，實(shí)測值361.7.
實(shí)施例224-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將99mg(0.424mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Co.LTD.，Cornwall，U.K.)溶于5mL試劑級(jí)丙酮中。加入2-溴-2’，4’-二甲氧基苯乙酮(0.440mmol；114mg)，并將該溶液回流2.5小時(shí)。將該溶液回流，收集粗產(chǎn)物固體，并用甲醇洗滌，干燥，獲得了91mg(收率56％)4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障?，通過注射器用10分鐘向2.23mmol(119mg)氯化銨(Fisher Scientific)在10mL無水甲苯內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入1.1mL(2.23mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(AldrichChemical Co.)，然后在25℃攪拌20分鐘，向該溶液中加入81mg(0.223mmol)4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，并回流2.5小時(shí)。通過倒入二氧化硅在氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用10％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。然后將該粗產(chǎn)物在0.5mm二氧化硅制備板上純化，用10％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了32mg(收率37％)4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.49(s，1H)，8.31(d，J＝8.5Hz，1H)，7.93(s，1H)，6.64(m，2H)，3.97(s，3H)，3.85(s，3H)，2.79(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C17H17N3O2S3392.1(M+H)，實(shí)測值392.4.
實(shí)施例234-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例22步驟(a)類似的方式，將176mg(0.712mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)與2-溴-3’，4’-二氯苯乙酮(0.854mmol；330mg)反應(yīng)，獲得了270mg(收率91％)4-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照與實(shí)施例22步驟(b)類似的方式處理270mg(0.648mmol)4-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，獲得了135 mg(收率52％)4-[4-(3，4-二氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.54(s，1H)，8.22(d，J＝2Hz，1H)，8.02(s，1H)，7.94(dd，J＝2Hz和8.4Hz，1H)，7.58(d，J＝8.5Hz，1H)，2.79(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值 C15H11Cl2N3S3400.0(M+H)，實(shí)測值400.6.
實(shí)施例244-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例22步驟(a)類似的方式，將106mg(0.428mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)與2-溴-3’-甲基苯乙酮(0.428mmol，91mg)反應(yīng)，獲得了98mg(收率63％)4-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照與實(shí)施例22步驟(b)類似的方式處理4-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(98mg，0.271mmol)，獲得了75mg(收率80％)4-[4-(3-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.56(s，1H)，7.88(s，1H)，7 86(d，J＝14 Hz，2H)，7.33(m，1H)，7.19(m，1H)，2.79(s，3H)，2.42(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H15N3S3346.0(M+H)，實(shí)測值346.7實(shí)施例255-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氫萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氫萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例22步驟(a)類似的方式，將4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(160mg，0.647mmol)(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)與2-溴-1-(2-5，6，7，8-四氫萘基)乙-1-酮(0.712mmol；180mg)反應(yīng)，獲得了106mg(收率41％)5-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氫萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯。
b)5-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氫萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照與實(shí)施例22步驟(b)類似的方式處理106mg(0.264mmol)5-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氫萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯，獲得了88mg(80％收率)5-甲硫基-4-(4-(2-5，6，7，8-四氫萘基)(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.49(s，1H)，7.78(s，1H)，7.73(m，2H)，7.11(m，1H)，2.79(m，7H)，1.82-1.86(m，4H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C19H19N3S3386.1(M+H)，實(shí)測值386.2實(shí)施例264-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例22步驟(a)類似的方式，將100mg(0.404mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)與2-溴-3’，5’-二甲氧基苯乙酮(0.444mmol)反應(yīng)，獲得了44mg(27％收率)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照與實(shí)施例22步驟(b)類似的方式處理44mg(0.108mmol)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，獲得了25mg(60％收率)4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.52(s，1H)，7.91(s，1H)，7.23(d，J＝2.2Hz，1H)，6.50(t，1H)，3.85(s，6H)，2.89(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C17H17N3O2S3392.11(M+H)，實(shí)測值392.4.
實(shí)施例274-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例22步驟(a)類似的方式，將160mg(0.647mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)與2-溴-2’-甲基苯乙酮(0.711mmol，152mg)反應(yīng)，獲得了124 mg(53％收率)4-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照與實(shí)施例22步驟(b)類似的方式處理124mg(0.343mmol)4-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，獲得了60mg(50％收率)4-[4-(2-甲基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.50(s，1H)，7.65(m，2H)，7.22-7.32(m，3H)，2.79(s，3H)，2.51(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H15N3S3346.0(M+H)，實(shí)測值346.2.
實(shí)施例284-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例22步驟(a)類似的方式，將132mg(0.534mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)與2-溴-2’，5-二甲氧基苯乙酮(0.587mmol；152mg)反應(yīng)，獲得了97mg(45％收率)4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照與實(shí)施例22步驟(b)類似的方式處理97mg(0.238mmol)4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，獲得了30mg(32％收率)4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300 MHz)δ8.46(s，1H)，8.10(s，1H)，7.99(d，J＝3.2 Hz，1H)，7.05(d，J＝9Hz，1H)，6.93(d，J＝3.2Hz，1H)，6.90(d，J＝3.2Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.83(s，3H)，2.51(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)m/z)計(jì)算值C17H17N3O2S3392.1(M+H)，實(shí)測值392.1.
實(shí)施例294-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例22步驟(a)類似的方式，將240mg(0.970mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)與2-溴-1-(4-氯(3-吡啶基))乙-1-酮(1.06mmol；250mg)反應(yīng)，獲得了286mg(77％收率)4-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
b)4-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照與實(shí)施例22步驟(b)類似的方式處理286mg(0.747mmol)4-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，獲得了134mg(49％收率)of 4-[4-(4-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)C14H11N4ClS3的計(jì)算值366.9(M+H)，實(shí)測值366.6。實(shí)施例304-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯(dioxolen)-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)1-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-溴乙-1-酮向2.5g(15.23mmol)3，4-亞甲二氧基苯乙酮在200mL無水甲醇內(nèi)的溶液中加入61mmol(20g)聚(4-乙烯基吡啶三溴化物)，Aldrich Chemical Co.，并回流2.5小時(shí)。將該溶液過濾并濃縮。二氯乙烷/己烷獲得了1-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-溴乙-1-酮(1.4g，38％收率)，為灰白色晶體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.20(s，1H)，8.07(s，1H)，7.63(m，2H)，7.03(dd，J＝1.2Hz和7.1Hz，1H)，6.09(s，2H)，3.86(s，3H)，2.75(s，3H).
b)4-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例22步驟(a)類似的方式，將1.4g(5.66mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)與1-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-溴乙-1-酮(5.66mmol，1.37g)反應(yīng)，獲得了1.55g(70％收率)4-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
c)4-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照與實(shí)施例22步驟(b)類似的方式處理1.55g(3.95mmol)4-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，獲得了130mg(9％收率)4-(4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.51(s，1H)，7.73(s，1H)，7.58(m，2H)，6.89(d，J＝8Hz，1H)，6.00(s，2H)，2.79(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H13N3O2S3376.0(M+H)，實(shí)測值376.1.
實(shí)施例314-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-溴乙-1-酮按照與實(shí)施例15步驟(a)類似的方式將2g1-(3，4-二甲氧基苯基)乙-1-酮(11.1mmol)反應(yīng)，獲得了1.2g(42％收率)1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-溴乙-1-酮。
b)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例22步驟(a)類似的方式，將105mg(0.424mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge ChemicalCo.LTD.，Cornwall，U.K.)與1-(3，4-二甲氧基苯基)-2-溴乙-1-酮(0.467mmol；120mg)反應(yīng)，獲得了148mg(85％收率)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
c)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照與實(shí)施例22步驟(b)類似的方式將148mg(0.363mmol)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯反應(yīng)，獲得了70mg(50％收率)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.50(s，1H)，7.76(s，1H)，7.61(m，2H)，7.31(m，1H)，7.01(d，J＝8Hz，1H)，3.9(s，3H)3.86(s，3H)，2.78(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值 C17H17N3O2S3392.1(M+H)，實(shí)測值392.4.
實(shí)施例324-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將2-氯吡啶-3-甲酰氯(300mg，1.7mmol)溶于無水CH3CN(4mL)中。在磁攪拌器的充分?jǐn)嚢柘?，將三甲基甲硅烷基重氮甲?4mL，2M己烷溶液，8mmol)滴加到該反應(yīng)混合物中。將所得黃色溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將該混合物在冰浴中冷卻。向該冷卻的溶液中滴加30％HBr的乙酸溶液(2mL)，劇烈地釋放出氣體。將該溶液攪拌1小時(shí)，期間沉淀出了2-溴-1-(2-氯(3-吡啶基))乙-1-酮。通過過濾收集該固體，并真空干燥。將該干燥固體(142mg，0.6mmol)溶于丙酮(10ml)中。向該溶液中加入5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩-3-硫代甲酰胺(100mg，0.4mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，并加熱回流5小時(shí)。過濾出沉淀的固體，用甲醇洗滌，并真空干燥，獲得了110mg(71％)4-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3；300 MHz)δ2.70(s，3H)，3.92(s，3H)，7.39(dd，J＝4.7和7.7Hz，1H)，8.11(s，1H)，8.22(s，1H)，8.38(dd，J＝1.9和4.7Hz，1H)，8.62(dd，J＝1.9 和7.7Hz，1H).
b)4-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例1的方式處理在上一步驟中制得的4-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)，獲得了50mg(52％)4-[4-(2-氯(3-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.79(s，3H)，7.62(dd，J＝4.9和7.4Hz，1H)，8.41(s，1H)，8.49(m，2H)，8.69(s，1H)，9.1(寬s，2H)，9.4(寬s，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H11N4S3Cl367.0(M+H)，實(shí)測值369.0.
實(shí)施例334-(4-環(huán)己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(4-環(huán)己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例32的方式處理環(huán)己烷甲酰氯(300mg，2.0mmol)，獲得了2-溴-1-環(huán)己基乙-1-酮。將該干燥固體(125mg)溶于丙酮(10ml)中。向該溶液中加入5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩-3-硫代甲酰胺(100mg，0.4mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，并加熱回流5小時(shí)。過濾出沉淀的固體，用甲醇洗滌，并真空干燥，獲得了100mg(70％)4-(4-環(huán)己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
b)4-(4-環(huán)己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照與實(shí)施例1類似的方式處理4-(4-環(huán)己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)，獲得了60mg(63％)4-(4-環(huán)己基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.21-1.53(m，5H)，1.61-1.78(m，3H)，2.05(m，2H)，2.7(s，3H)，2.74(m，1H)，7.33(s，1H)，8.32(s，1H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值C15H19N3S3，338.1(M+H)，實(shí)測值338.1.
實(shí)施例344-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲脒按照與實(shí)施例1類似的方式處理4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.37mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，獲得了80mg(85％)4-苯基-5-(三氟甲基)噻吩-2-甲脒，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.45-7.52(m，5H)，7.79(d，J＝1.4Hz，1H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值C12H9F3N2S，271.1(M+H)，實(shí)測值271.2.
實(shí)施例355-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒a)4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將如在實(shí)施例95中制得的5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸(200mg，0.86mmol)置于園底燒瓶中，向該燒瓶中加入無水CH2Cl2(10mL)。將該溶液在冰浴中于氬氣氛下冷卻。向該溶液中加入草酰氯(328mg，2.6mmol)，然后加入無水DMF(500μL)。將所得溶液在4℃攪拌30分鐘，然后升至室溫，同時(shí)通過TLC監(jiān)測酸的消失。2小時(shí)后，將溶劑真空除去，通過與甲苯共沸除去殘余的草酰氯。將所得殘余物在高度真空下干燥，獲得了酰氯，為灰色固體。將該固體溶于無水CH3CN(8mL)中。在磁攪拌器的充分?jǐn)嚢柘?，將三甲基甲硅烷基重氮甲?4mL，8mmol，2M己烷溶液)滴加到該反應(yīng)混合物中。將所得黃色溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將該混合物在冰浴中冷卻。向該冷卻的溶液中滴加30％HBr的乙酸溶液(2mL)，劇烈地釋放出氣體。將該溶液攪拌1小時(shí)，期間沉淀出了4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。通過過濾收集固體，并真空干燥，獲得了120mg(45％)。1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ2.64(s，3H)，3.91(s，3H)，4.27(s，2H)，8.10(s，1H).
b)5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯將5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)-噻吩-3-硫代甲酰胺(100mg，0.4mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)溶于丙酮(20ml)中。向該溶液中加入在上一步驟中制得的4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(112mg)，并加熱回流3小時(shí)。然后過濾出所沉淀出的固體，用丙酮洗滌，并真空干燥，獲得了82mg(65％)5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ2.67(s，3H)，3.91(s，3H)，7.44-7.49(M，3H)，7.61(s，1H)，8.03-8.06(m，2H)，8.28(s，1H).
c)5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例1的方式處理在上一步驟中制得的5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯(80mg)，獲得了50mg5-甲硫基-4-(2-苯基(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.75(s，3H)，7.51-7.60(m，3H)，8.02(s，1H)，8.06(m，2H)，8.70(s，1H)，9.06(寬s，2H)，9.38(寬s，2H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值C15H13N3S3，332.0(M+H)，實(shí)測值332.1.
實(shí)施例364-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將2-氯吡啶-4-甲酰氯(300mg，1.7mmol)溶于無水CH3CN(4mL)中。在磁攪拌器的充分?jǐn)嚢柘?，將三甲基甲硅烷基重氮甲?4mL，8mmol，2M己烷溶液)滴加到該反應(yīng)混合物中。將所得黃色溶液在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后將該混合物在冰浴中冷卻。向該冷卻的溶液中滴加30％HBr的乙酸溶液(2mL)，劇烈地釋放出氣體。將該溶液攪拌1小時(shí)，期間沉淀出了2-溴-1-(2-氯(4-吡啶基))乙-1-酮。通過過濾收集該固體，并真空干燥。將該干燥固體(142mg，0.6mmol)溶于丙酮(10ml)中。向該溶液中加入5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩-3-硫代甲酰胺(100mg，0.4mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，并加熱回流5小時(shí)。過濾出沉淀的固體，用甲醇洗滌，并真空干燥，獲得了100mg 4-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ2.73(s，3H)，3.94(s，3H，重疊H2O峰)，7.92-7.99(m，2H)，8.05(s，1H)，8.24(s，2H)，8.48(m，1H).
b)4-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒用類似于實(shí)施例1的方式處理在上一步驟中制得的4-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.26mmol)，獲得了50mg 4-[4-(2-氯(4-吡啶基))(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，為固體。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD；300MHz)δ2.82(s，3H)，7.95(dd，J＝1.4和5.3Hz，1H)，8.08(d，J＝1.0Hz，1H) 8.23(s，1H)，8.42(d，J＝5.3 Hz，1H)，8.56(s，1H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值C14H11N4S3Cl，367.0(M+H)，實(shí)測值367.1.
實(shí)施例374-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲脒將依據(jù)實(shí)施例1制得的4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(35mg，0.1mmol)溶于MeOH和CH2Cl2(1∶1，6mL)的混合物中。在充分?jǐn)嚢柘?，?小時(shí)向該溶液中分批加入間-氯過氧苯甲酸(100mg)。將該混合物攪拌2小時(shí)，真空除去溶劑。把所得殘余物溶于MeOH(8mL)中。將強(qiáng)的陰離子交換樹脂(AG 1-X8，5ml，1.4meq/mL)填充到一次性色譜柱中，并用水(5×5mL)和MeOH(3×5mL)洗滌。將上述反應(yīng)的甲醇溶液緩慢地加到該柱上，并收集柱流出物。用MeOH(2×5mL)洗滌該柱，并也收集這些洗滌液。將合并的流出物真空蒸發(fā)，將殘余物經(jīng)制備薄層色譜純化(硅膠，含有2％乙酸的10％MeOH在CH2Cl2中的混合物)。分離主要譜帶，懸浮在二氯甲烷中，并過濾。收集濾液，并用以NH3飽和的10％MeOH在二氯甲烷中的混合物洗滌。將洗滌液與初始濾液合并，并真空除去溶劑。將所得固體溶于10％MeOH在CHCl3中的混合物中，并經(jīng)由0.45微米濾器過濾。收集濾液，并真空蒸發(fā)，獲得了20mg(53％)淺白色固體。
1H-NMR(CDCl3/CD3OD；300MHz)δ3.78(s，3H)，7.47(d，J＝8.7Hz，2H)，7.96(d，J＝8.7Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.35(s，1H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值C15H12O2N3S3Cl，398.0(M+H)，實(shí)測值398.0.
實(shí)施例38肼基[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]甲亞胺a)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酰胺將液氨(5mL)壓縮到冷的(-78℃)Teflon-加襯的鋼制高壓貯罐中。將如在實(shí)施例10步驟(a)中制得的5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(0.6g，1.7mmol)一次性加到該貯罐中，密封，并在油浴中于80℃加熱48小時(shí)。將該貯罐冷卻至-78℃，打開，并在室溫蒸發(fā)。收集殘余固體，真空干燥，獲得了0.5g(88％)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酰胺。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ 2.75(s，3H)，7.38(m，1H)，7.40-7.51(m，2H)，8.04-8.18(m，2H)，8.19(s，1H)，8.20(s，1H).
b)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲腈在氮?dú)夥?、攪拌下，將P2O5(2.7g，19mmol)和六甲基二硅氧烷(6.7mL)在二氯乙烷(13mL)中的漿液加熱至90℃。攪拌2小時(shí)后，將所得澄清溶液冷卻至40℃。向該溶液中加入在上一步驟中制得的5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酰胺(0.9g，2.7mmol)，并將該混合物在75℃加熱5小時(shí)。將該溶液冷卻至室溫，并與NaCl水溶液(6M，100mL)攪拌10分鐘。在加入該水溶液時(shí)，沉淀出了黃色固體。10分鐘后，通過過濾分離出固體，并真空干燥，獲得了(0.5g，59％)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲腈，為黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.76(s，3H)，7.38(m，1H)，7.48(m.2H)，8.07(m，2H)，8.22(s，1H)，8.51(s，1H).
c)肼基[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]甲亞胺將在上一步驟制得的5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲腈(100mg，0.32mmol)溶于EtOH(10mL)中。向該溶液中加入肼一水合物(10eq)，并將該混合物加熱回流3小時(shí)。將該乙醇溶液濃縮至1mL，并向該溶液中加入水(2mL)。這導(dǎo)致形成了白色固體。通過過濾收集該固體，并少量水洗滌，并真空干燥，獲得了50mg(45％)肼基[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]甲亞胺。1H-NMR(CD3OD/CDCl3；300MHz)δ2.69(s，3H)，7.39(m，1H)，7.47(m，2H)，7.52(s，1H)，7.98(m，2H)，8.10(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H14N4S3，347.04(M+H)，實(shí)測值347.1.
實(shí)施例39{亞氨基[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]甲基}甲胺將如在實(shí)施例10步驟(b)中制得的5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(20mg，0.06mmol)溶于MeOH中，向該溶液中加入甲胺溶液(0.6mL，2M的四氫呋喃溶液)。將該溶液回流6小時(shí)，然后真空除去溶劑以獲得固體。將該固體溶于少量MeOH中。向該甲醇溶液中滴加水直至形成沉淀。分離該固體，用少量水洗滌，真空干燥，獲得了15mg(72％){亞氨基[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]甲基}甲胺。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.77(s，3H)，3.00(s，3H)，7.36-7.42(m，1H)，7.47-7.52(m，2H)，8.07-8.10(m，2H)，8.23(s，1H)，8.55(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H15N3S3，346.5(M+H)，實(shí)測值346.2.
實(shí)施例402-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸a)2-溴-1-(3-羥基苯基)乙-1-酮將2-溴-1-(3-甲氧基苯基)乙-1-酮(2g，8.7mmol)置于裝配有磁攪拌棒的園底燒瓶中。將該燒瓶置于氮?dú)夥障拢⑾蛟摕恐屑尤攵燃淄?。將所得溶液在干?丙酮浴中冷卻，并滴加BBr3(27mL，1M二氯甲烷溶液)。將所得溶液溫?zé)嶂潦覝夭⒈３诌^夜。真空除去溶劑，將殘余物過短的硅膠墊(50g)來將其純化，獲得了1.3g(69％)2-溴-1-(3-羥基苯基)乙-l-酮，為油狀物。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ4.47(s，2H)，6.21(s，1H)，7.14(m，1H)，7.35(m，1H)，7.52-7.82(m，2H).
b)4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例13的方式處理在上一步驟中制得的2-溴-1-(3-羥基苯基)乙-1-酮(229mg，1.1mmol)，獲得了225mg(61％)4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.76(s，3H)，3.86(s，3H)，6.87(m，1H)，7.27(t，J＝7.8Hz，1H)，7.49(m，2H)，8.12(s，1H)，8.20(s，1H).
c)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)亞氨基甲基)甲酰胺將通過以類似于實(shí)施例1的方式處理4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯而制得的4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(2g，5.8mol)溶于無水DMF(10mL)中。向該溶液中加入二碳酸二叔丁酯(1.38g，6.3mmol)和DIEA(2mL，11.5mmol)，將該混合物在室溫?cái)嚢?8小時(shí)。真空除去DMF，通過硅膠柱色譜純化該殘余物，獲得了1.8g(70％)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)亞氨基甲基)甲酰胺，為油狀物。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ1.58(s，9H)，2.81(s，3H)，6.81(m，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.49-7.52(m，2H)，8.09(s，1H)，8.71(s，1H).
d)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯將在上一步驟中制得的(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)亞氨基甲基)甲酰胺(23mg，0.05mmol)溶于無水DMF(1mL)中。向該溶液中加入2-溴乙酸叔丁酯(20mg，0.1mmol)、CS2CO3(33.5mg，0.1mmol)和KI(5mg)，并將該混合物在70℃加熱18小時(shí)。真空除去溶劑，通過制備硅膠薄層色譜純化殘余物，獲得了12mg(42％)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯，將其用于下一步驟。
e)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸將在上一步驟制得的2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯(12mg，0.02mmol)溶于1ml含有2％水的50％TFA在二氯甲烷內(nèi)的混合物中，并攪拌4小時(shí)。真空除去溶劑。通過與甲苯共沸除去殘余的TFA，獲得了8.7mg(100％)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸，為米色固體。
1H-NMR(CD3OD/CDCl3；300MHz)δ2.77(s，3H)，4.74(S，2H)，6.93(m，1H)，7.35(t，J＝7.9Hz，1H)，7.62(m，1H)，7.68(M，1H)，7.84(s，1H)，8.46(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C17H15N3O3S3，406.5(M+H)，實(shí)測值406.3.
實(shí)施例412-{2-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸a)2-{2-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯按照類似于實(shí)施例40步驟(c)的方式處理如在實(shí)施例196步驟(b)中制得的4-[4-(2-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(100mg，0.29mmol)，獲得了100mg(0.22mmol，77％)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(2-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)}亞氨基甲基)甲酰胺。將按照類似于實(shí)施例40步驟(d)的方式處理該化合物，獲得了63mg(50％)2-{2-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯。
1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ1.55(s，9H)，1.56(s，9H)，2.69(s，3H)，4.66(s，2H)，6.88(dd，J＝0.8和83 Hz，1H)，7.14(dt，J＝1.0和7.6Hz，1H)，7.30(m，1H)，8.08(s，1H)，8.48(dd，J＝1.8和7.8Hz，1H)，8.51(s，1H).
b)2-{2-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸按照類似于實(shí)施例40步驟(e)的方式處理在上一步驟中制得的2-{2-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)，獲得了22mg(50％)2-{2-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸。1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ2.80(s，3H)，4.90(s，2H)，7.17(m，2H)，7.36(m，1H)，8.41(d，J＝6.3Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.62(s，1H)，9.00(寬s，2H)，9.37(寬s，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C17H15N3O3S3，406.5(M+H)，實(shí)測值406.1.
實(shí)施例425-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲脒a)4-(1，1-二甲基-1-錫烷基乙基(Stannaethyl))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸(EP 0676395 A2)(4.67g，18.4mmol)溶解在置于園底燒瓶內(nèi)并且在氮?dú)夥障吕鋮s至-78℃的無水THF(30mL)中。向該溶液中滴加正丁基鋰(20.3mL，40.6mmol，2M環(huán)己烷溶液)。將所得溶液在-78℃攪拌45分鐘，然后升至-60℃。向該溶液中滴加氯化三甲基錫(40.6mL，40.6mmol，1M的THF溶液)。將該溶液在-60℃攪拌30分鐘，然后升至室溫。真空除去THF，用水處理殘余物，并用己烷萃取。將己烷層蒸發(fā)，把殘余物溶于乙醚中。還該乙醚溶液用10％HCl、飽和NaCl洗滌，并用無水硫酸鎂干燥。真空除去乙醚，將殘余物置于甲醇中。用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(18.5mL，2M己烷溶液)處理該甲醇溶液，并在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將溶劑真空除去，獲得了2g(31％)4-(1，1-二甲基-1-錫烷基乙基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，為油狀物。1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ0.31(s，9H)，2.57(s，3H)，3.86(s，3H)，6.98(s，1H).
b)4-(6-溴(2-吡啶基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將在上一步驟中制得的4-(1，1-二甲基-1-錫烷基乙基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(195mg，0.56mmol)、和2，6-二溴吡啶(398mg，1.7mmol)置于無水DMF(2mL)中。向該混合物中加入四(三苯基膦)鈀(20mg)，并在120℃加熱24小時(shí)。真空除去DMF，通過制備硅膠薄層色譜純化殘余物，獲得了78mg(41％)4-(6-溴(2-吡啶基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，為固體。1H-NMR(CDCl3；300MHz)δ2.60(s，3H)，3.78(s，3H)，7.19(s，1H)，7.47(dd，J＝1.1和7.7Hz，1H))，7.58(t，J＝7.7，1H)，7.65(dd，J＝1.1和7.4Hz，1H).
c)5-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲酸甲酯將在上一步驟中制得的4-(6-溴(2-吡啶基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(78mg，0.23mmol)、苯基硼酸(33mg，0.27mmol)和四(三苯基膦)鈀(10mg)置于DMF(1mL)中。向該溶液中加入碳酸鉀(75mg，0.54mmol)和水(0.3mL)，將該混合物攪拌，并在90℃加熱18小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物溶于乙酸乙酯中，并用水萃取，用飽和NaCl洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。水層的薄層色譜表明存在一些水解產(chǎn)物。因此將水層單獨(dú)用10％HCl酸化，并用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯層用飽和NaCl洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。將第二個(gè)乙酸乙酯級(jí)分蒸發(fā)，把殘余物溶于甲醇中，并用三甲基甲硅烷基重氮甲烷(1.2eq)處理。將該甲醇溶液與第一個(gè)乙酸乙酯級(jí)分合并，并蒸發(fā)。通過制備薄層色譜純化殘余物(10％EtOAc在己烷中的混合物)，獲得了40mg(51％)5-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲酸甲酯，將其直接用于下一步驟。
d)5-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例1的方式處理5-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲酸甲酯(40mg，0.12mmol)，獲得了10mg 5-甲硫基-4-(6-苯基(2-吡啶基))噻吩-2-甲脒，為固體。
1H-NMR(CD3OD；300 MHz)δ 2.69(s，3H)，7.45-7.60(m，3H)，7.62(s，1H)，7.79(dd，J＝0.9和7.8Hz，1H)，7.96(dd，J＝0.9和8.0Hz，1H)，8.03-8.12(m，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C17H15N3S2，326.1(M+H)，實(shí)測值326.1.
實(shí)施例435-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲酸甲酯將在實(shí)施例42步驟a)中制得的4-(1，1-二甲基-1-錫烷基乙基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.57mmol)和1-溴-3-苯基苯(266mg，1.14mmol)置于無水DMF(2mL)中。向該混合物中加入四(三苯基膦)鈀(20mg)，并在120℃加熱24小時(shí)。真空除去DMF，通過制備硅膠薄層色譜純化殘余物，獲得了39mg(20％)5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲酸甲酯，為固體。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ2.60(s，3H)，3.75(s，3H)，7.3-7.5(m，6H)，7.60-7.66(m，4H).
b)5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例1的方式處理在上一步驟制得的5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲酸甲酯(35mg，0.1mmol)，獲得了17mg5-甲硫基-4-(3-苯基苯基)噻吩-2-甲脒，為固體。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ2.60(s，3H)，7.3-7.6(m，10H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H16N2S2，325.4(M+H)，實(shí)測值325.2.
實(shí)施例445-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例32步驟(a)的方式處理2-苯硫基乙酰氯(1.0g，5.4mmol)，獲得了2-溴-1-苯硫基甲基乙-1-酮。將該干燥固體(1.3g，5.3mmol)溶于丙酮(25ml)中。向該溶液中加入5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩-3-硫代甲酰胺(1.32g，5.3mmol，MaybridgeChemical Co.)，并加熱回流5小時(shí)。過濾出沉淀的固體，用丙酮洗滌，并真空干燥，獲得了110mg(71％)5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯，不用純化直接用于下一步驟。
b)5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例1的方式處理在上一步驟中制得的5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯(1.5g，3.8mmol)，但是通過從甲醇中結(jié)晶來純化產(chǎn)物，獲得了0.86g(60％)5-甲硫基-4-[4-(苯硫基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.72(s，3H)，4.38(s，2H)，7.18-7.39(m，5H)，7.57(s，1H)，8.46(s，1H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值C16H15N3S4，378.0(M+H)，實(shí)測值378.1.
實(shí)施例454-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酸(0.5g，2.3mmol)和PCl5(0.54g，2.6mmol)置于裝配有回流冷凝器的園底燒瓶中。將該混合物在油浴中于120℃加熱70分鐘。將該混合物冷卻，真空除去所形成的三氯氧化磷，獲得了0.52g(96％)2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰氯，為固體。按照類似于實(shí)施例32步驟(a)的方式處理2-氯-4，5-二甲氧基苯甲酰氯(0.52g，2.2mmol)，獲得了2-溴-1-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)乙-1-酮。將該干燥固體(0.65g，2.2mmol)溶于丙酮(25ml)中。向該溶液中加入5-(甲氧基羰基)-2-(甲硫基)噻吩-3-硫代甲酰胺(0.55g，2.2mmol)，并加熱回流5小時(shí)。過濾出沉淀的固體，用丙酮洗滌，并真空干燥，獲得了0.53g(54％)4-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ 2.73(s，3H)，3.83(s，3H)，3.84(s，3H)，3.85(s，3H)，7.13(s，1H)，7.69(s，1H)，8.13(s，1H)，8.17(s，1H).
b)4-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例1的方式處理在上一步驟中制得的4-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(0.53g，1.2mmol)，但是通過從甲醇中結(jié)晶來純化產(chǎn)物，獲得了0.3g(60％)4-[4-(2-氯-4，5-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ2.77(s，3H)，3.84(s，6H)，7.13(s，1H)，7.71(s，1H)，8.17(s，1H)，8.69(s，1H)，9.16(寬s，2H)，9.48(寬s，2H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，m/z)計(jì)算值C17H16N3O2S3Cl，426.0(M+H)，實(shí)測值426.6.
實(shí)施例464-[(甲基乙基)磺?；鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例1的方式處理4-[(甲基乙基)磺?；鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)，獲得了50mg 4-[(甲基乙基)磺?；鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ1.21(d，J＝6.77Hz，6H)，2.66(s，3H)，3.55(m，1H)，7.85(s，1H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C9H14N2O2S3，279.0(M+H)，實(shí)測值279.3.
實(shí)施例472-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯三氟乙酸鹽向按照類似于實(shí)施例40步驟(c)制得的42mg(0.094mmol)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)}亞氨基甲基)甲酰胺在2mL無水N，N’-二甲基甲酰胺(DMF)內(nèi)的溶液中加入碘化鉀(0.006mmol，1mg，Aldrich Chemical Co.)、碳酸銫(0.187mmol，61mg，Aldrich Chemical Co.)、和溴乙酸甲酯(0.187mmol，18μL，Aldrich Chemical Co.)，并在60℃加熱過夜。將該反應(yīng)溶液濃縮，并在1mm二氧化硅制備板上純化，用3％甲醇/CH2Cl2洗脫，獲得了11mg(23％收率)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯，然后將其在50％三氟乙酸/二氯甲烷中處理1小時(shí)，之后濃縮，并用乙醚研制，獲得了7mg(77％收率)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.51(s，1H)，7.92(s，1H)，7.66(m，2H)，7.34-7.39(t，1H)，6.93(m，1H)，4.8(s，2H) 3.80(s，3H)，2.78(s，3H).質(zhì)譜(LC-Q ESI，m/z)計(jì)算值C18H17N3O3S3419.5(M+H)，實(shí)測值420.3實(shí)施例485-甲硫基-4-[4-(3-{[N-芐基氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將在上一步驟中制得的100mg(0.197mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸溶于1mL無水DMF中，加入PyBOP(0.396mmol，206mg)、芐基胺(0.396mmol，42mg)、和二異丙基乙胺(0.494mmol；86μL)，并攪拌18小時(shí)，然后將該溶液濃縮，在2g二氧化硅SPE柱上純化，用50％三氟乙酸/二氯甲烷脫保護(hù)，獲得了60mg(67％收率)5-甲硫基-4-[4-(3-{[N-芐基氨基甲酰基]甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CDCl3/TFA-d；300MHz)δ8.97(s，1H)，7.86(s，1H)，7.53(t，1H)，7.33(m，7H)，7.17(d，1H)，4.79(s，2H)4.59(s，2H)，2.95(s.3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C24H22N4O2S3494.6(M+H)，實(shí)測值495.2.
實(shí)施例49
4-{4-[3-({N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基甲?；鶀甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例48步驟(c)的方式制得的100mg(0.197mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸溶于1mL無水DMF中，加入PyBOP(0.396mmol，206 mg)、3，4-二甲氧基芐基胺(0.396mmol，66mg)、和二異丙基乙胺(0.494mmol；86μL)，并攪拌18小時(shí)，然后將該溶液濃縮，在2g二氧化硅SPE柱上純化，用50％三氟乙酸/二氯甲烷脫保護(hù)，獲得了45mg(41％收率)4-{4-[3-({N-[(3，4-二甲氧基苯基)甲基]氨基甲酰基}甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。1H-NMR(CDCl3/TFA-d300MHz)δ8.48(s，1H)，7.78(s，1H)，7.72(m，1H)，7.66(d，1H)，7.39(t，1H)，7.02(d，1H)4.68(s，2H)，4.43(s，2H)，3.75(s，3H).3.56(s，3H).2.78(s，3H). 質(zhì)譜(LC-QESI，m/z)計(jì)算值C26H26N4O4S3554.6(M+H)，實(shí)測值555.2實(shí)施例505-甲硫基-4-{4-[3-({N-[2-(苯基氨基)乙基]氨基甲?；鶀甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例48步驟(c)的方式制得的100mg(0.197mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸溶于1mL無水DMF中，加入PyBOP(0.396mmol，206mg)、N-苯基乙二胺(0.396mmol，54mg)、和二異丙基乙胺(0.494mmol；86μL)，并攪拌18小時(shí)，然后將該溶液濃縮，在2g二氧化硅SPE柱上純化，用50％三氟乙酸/二氯甲烷脫保護(hù)，獲得了65mg(63％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-({N-[2-(苯基氨基)乙基]氨基甲?；鶀甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。1H-NMR(CDCl3/TFA-d；300MHz)δ8.50(s，1H)，7.82(s，1H)，7.77(s，1H)，7.66(d，1H)，7.39(t，1H)，7.02(d，1H)4.68(s，2H)，4.43(s，2H)，3.75(s，3H).3.56(s，3H).2.78(s，3H).質(zhì)譜(LC-Q ESI，m/z)計(jì)算值C25H25N5O2S3523.6(M+H)，實(shí)測值524.1
實(shí)施例515-甲硫基-4-[4-(3-{[N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例48步驟(c)的方式制得的83mg(0.164mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸與2-嗎啉-4-基乙基胺(0.328mmol，43μL)以類似于實(shí)施例48的方式反應(yīng)，獲得了46mg(54％收率)5-甲硫基-4-[4-(3-{[N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲?；鵠甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.38(bs，2H)，9.08(bs，2H)，8.61(s，1H)，8.45(t，1H)，8.27(s，1H)，7.72(m，2H)7.45(t，1H)，7.02(d，J＝8Hz，1H)，4.62(s，2H)，3.53-3.64(m，5H)，3.24-3.38(m，5H)，2.80(s，3H)，1.1(t，2H).質(zhì)譜(ESI.m/z)計(jì)算值C23H27N5O3S3517.6(M+H)，實(shí)測值518.2.
實(shí)施例525-甲硫基-4-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例48步驟(c)的方式制得的73mg(0.144mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸與嗎啉(0.288mmol，25μL)以類似于實(shí)施例48步驟(b)的方式反應(yīng)，獲得了50mg(75％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(2-嗎啉-4-基-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。1H-NMR(DMSO-d6/TFA-d；300MHz)δ9.38(bs，1H)，9.08(bs，2H)，8.66(s，1H)，8.22(s，1H)，7.72(m，2H)7.42(t，1H)，6.98-7.00(dd，J＝2.3 Hz和8.2Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.53-3.67(m，8H)，2.82(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C21H22N4O3S3474.6(M+H)，實(shí)測值475.2.
實(shí)施例535-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌嗪基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例48步驟(c)的方式制得的100mg(0.198mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸與哌嗪甲酸叔丁酯(0.396mmol，74mg)以類似于實(shí)施例48步驟(b)的方式反應(yīng)，獲得了40mg(43％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌嗪基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6/TFA-d；300MHz)δ 8.68(s，1H)，8.20(s，1H)，7.75(m，2H)7.43(t，1H)，7.01(dd，J＝2.3Hz和8.1Hz，1H)，5.02(s，2H)，3.76(bs，4H)，3.17-3.26(m，4H).2.82(s，3H).質(zhì)譜(LC-Q ESI，m/z)計(jì)算值C21H23N5O2S3473.6(M+H)，實(shí)測值474.2.
實(shí)施例544-[4-(3-{[N-(2-氨基乙基)氨基甲?；鵠甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽將按照類似于實(shí)施例48步驟(c)的方式制得的51mg(0.101mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基]-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸與N-(2-氨基乙基)(叔丁氧基)甲酰胺(0.202mmol；32mg)以類似于實(shí)施例48步驟(b)的方式反應(yīng)，獲得了80mg(80％收率)4-(4-{3-[(N-{2-[(叔丁氧基)羰基氨基]乙基}氨基甲?；?甲氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，然后用4N HCl的二氧雜環(huán)己烷溶液脫保護(hù)，獲得了36mg(68％收率)4-[4-(3-{[N-(2-氨基乙基)氨基甲?；鵠甲氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.55(s，1H)7.95(s，1H)，7.73(m，2H)7.41(t，1H)，7.05(m，1H)，4.80(s，2H)，3.51(m，2H)，3.13-3.31(m，2H)，2.83(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C19H21N5O2S3447.5(M+H)，實(shí)測值448.2.
實(shí)施例554-(4-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例48步驟(c)的方式制得的52mg(0.103mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸與1-乙?；哙?0.154mmol，20mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.154mmol，21mg)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.154mmol，58mg)和二異丙基乙胺(0.258mmol，44μL)在DMF中反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，將其在1mm二氧化硅制備板上純化，用3％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了28mg(53％收率)N-{[4-(4-{3-[2-(4-乙酰基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基(2-噻吩基)]亞氨基甲基}(叔丁氧基)甲酰胺。然后將其與三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反應(yīng)1小時(shí)，濃縮，在二氧化硅SPE柱上純化，用15％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了20mg(80％收率)4-(4-{3-[2-(4-乙?；哙夯?-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.48(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(m，2H)7.38(t，1H)，6.99(dd，J＝2Hz和8.1Hz，1H)，4.93(s，2H)，3.52-3.67(m，8H)，2.78(s，3H)，2.12(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C23H25N5O3S3515.6(M+H)，實(shí)測值516.2.
實(shí)施例564-(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例48步驟(c)的方式制得的54mg(0.107mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸與N-甲基哌嗪(0.128mmol，14μL)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.128mmol，17mg)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.128mmol，49mg)和二異丙基乙胺(0.268mmol，56μL)在DMF中反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，然后在二氯甲烷與1N NaOH之間分配，并洗滌。獲得有機(jī)層，用10％檸檬酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮，獲得了油狀物。將其在1mm二氧化硅制備板上純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了(叔丁氧基)-N-{亞氨基[4-(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基(2-噻吩基)]甲基}甲酰胺。然后將其與三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反應(yīng)1小時(shí)，濃縮，在二氧化硅SPE柱上純化，用10-15％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了17mg(33％收率)4-(4-{3-[2-(4-甲基哌嗪基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.52(s，1H)，7.91(s，1H)，7.69(m，2H)，7.38(t，1H)，6.98(dd，J＝2.0Hz和8.1Hz，1H)，4.90(s，2H)，3.66(t，4H)，2.78(s，3H)，2.49-2.57(m，4H)，2.35(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z) 計(jì)算值C22H25N5O2S3487.6(M+H)，實(shí)測值488.2實(shí)施例575-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-芐基哌嗪基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例48步驟(c)的方式制得的54mg(0.107mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸與N-芐基哌嗪(0.128mmol，22μL)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.128mmol，17mg)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.128mmol，48mg)和二異丙基乙胺(0.267mmol，50μL)在DMF中反應(yīng)，獲得了粗產(chǎn)物，然后在二氯甲烷與1N NaOH之間分配，并洗滌。獲得有機(jī)層，用10％檸檬酸和飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，并濃縮，獲得了黃色油狀物。將其在1mm二氧化硅制備板上純化，用5％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了(叔丁氧基)-N-(亞氨基{5-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-芐基哌嗪基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)](2-噻吩基)}甲基)甲酰胺。然后將其與三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反應(yīng)1小時(shí)，濃縮，在5g二氧化硅SPE柱上純化，用10-15％甲醇/二氯甲烷洗脫，獲得了36mg(60％收率)5-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-芐基哌嗪基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.54(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(m，2H)，7.50(s，5H)7.39(t，1H)，6.99(dd，J＝2Hz和8.1Hz，1H)，4.94(s，2H)，4.37(s，2H)，3.3(m，4H)，2.81(s，3H)，2.49-2.57(m，4H)，2.35(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C28H29N5O2S3563.7(M+H)，實(shí)測值564.3.
實(shí)施例58(D，L)-4-(4-{3-[2-(3-氨基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例48步驟(c)的方式制得的41mg(0.081mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸與(D，L)(叔丁氧基)-N-吡咯烷-3-基甲酰胺(0.122mmol，23mg)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.122mmol，46mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.122mmol，17mg)和二異丙基乙胺(0.203mmol，35μL)以類似于實(shí)施例56的方式反應(yīng)，獲得了20mg(53％收率)(D，L)-4-(4-{3-[2-(3-氨基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。
1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.54(s，1H)，7.94(s，1H)，7.71(m，2H)，7.39(t，1H)，6.99(dd，J＝2.0Hz和8.1Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.37(s，2H)，3.60-4.01(m，5H)，2.81(s，3H)，2.15-2.71(m，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C21H23N5O2S3473.6(M+H)，實(shí)測值474.3.
實(shí)施例595-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌啶基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例40步驟(c)的方式制得的33mg(0.065mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸與哌啶(0.078mmol，8μL)、O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.078mmol，30mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.078mmol，11mg)和二異丙基乙胺(0.163mmol，56μL)以類似于實(shí)施例57的方式反應(yīng)，獲得了15mg(41％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌啶基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。1H-NMR(CD3OD；300MHz)δ8.54(s，1H)，7.92(s，1H)，7.69(m，2H)，7.35-7.40(t，1H)，6.98(dd，J＝2Hz和8.1Hz，1H)，4.95(s，2H)，3.52-3.60(m，4H)，2.80(s，3H)，1.57-1.70(m，6H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C22H24N4O2S3472.6(M+H)，實(shí)測值473.2.
實(shí)施例602-(3-{2-[5-(亞氨基{[(4-聚苯乙烯基氧基苯基)甲氧基]羰基氨基}甲基)-2-甲硫基-3-噻吩基]-1，3-噻唑-4-基苯氧基)乙酸將2g(1.86mmol)對(duì)硝基苯基碳酸酯Wang樹脂(0.93mmol/g)(Calbiochem Novabiochem，San Diego，CA)懸浮在9mL 2∶1的無水DMSODMF混合物中。向該懸浮液中加入2g(4.93mmol)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸，然后加入1mL 1，8-二氮雜二環(huán)[5.4.0]十一-7-烯(DBU，6.69mmol)，并劇烈振搖5天，然后將樹脂用DMF、MeOH、和乙醚充分洗滌，獲得了2g結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸。
實(shí)施例61(D，L)-1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌啶-2-甲酸乙酯三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)懸浮在1mL無水DMF中。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)、哌啶-2-甲酸乙酯(0.5M；78μL)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)，并劇烈振搖18小時(shí)，然后用DMF、甲醇、二氯甲烷、和乙醚將樹脂充分洗滌。干燥后，通過與三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反應(yīng)1小時(shí)將粗產(chǎn)物從樹脂上分裂下來。過濾該溶液，濃縮，獲得了黃色油狀物。在2g二氧化硅SPE柱上純化，用3％-10％MeOH/二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了15mg(30％收率)(D，L)-1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌啶-2-甲酸乙酯三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C25H28N4O4S3的計(jì)算值544.70(M+H)，實(shí)測值545.2。
實(shí)施例625-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-吡咯烷基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)懸浮在1 mL無水DMF中。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)、吡咯烷(0.5M；42μL)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)，并劇烈振搖18小時(shí)，然后用DMF、甲醇、二氯甲烷、和乙醚將樹脂充分洗滌。干燥后，通過與三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反應(yīng)1小時(shí)將粗產(chǎn)物從樹脂上分裂下來。用乙醚研制并干燥后，獲得了18mg(42％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-吡咯烷基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H22N4O2S3的計(jì)算值458.6(M+H)，實(shí)測值459.2。
實(shí)施例635-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-芐基哌啶基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的80mg(0.074mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)懸浮在1mL無水DMF中。加入O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)、4-芐基哌啶(0.5M；88μL)和二異丙基乙胺(0.185mmol，32μL)，并劇烈振搖18小時(shí)，然后用DMF、甲醇、二氯甲烷、和乙醚將樹脂充分洗滌。干燥后，通過與三氟乙酸∶二氯甲烷∶水(47.5％∶47.5％∶2.5％)溶液反應(yīng)1小時(shí)將粗產(chǎn)物從樹脂上分裂下來。用乙醚研制并干燥后，獲得了17mg(40％收率)5-甲硫基-4-[4-(3-{2-氧代-2-[4-芐基哌啶基]乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C29H30N4O2S3的計(jì)算值562.7(M+H)，實(shí)測值563.3。
實(shí)施例64(D，L)-4-(4-{3-[2-(3-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的80mg(0.074mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與(+/-)-3-甲基哌啶(0.5M，59μL)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.185mmol，32μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了10mg(28％收率)4-(4-{3-[2-(3-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H26N4O2S3的計(jì)算值486.6(M+H)，實(shí)測值487.3。
實(shí)施例654-(4-{3-[2-(4-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的80mg(0.074mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與4-甲基哌啶(0.5M，59μL)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.185mmol，32μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了12mg(33％收率)4-(4-{3-[2-(4-甲基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H26N4O2S3的計(jì)算值486.6(M+H)，實(shí)測值487.3。
實(shí)施例664-(4-{3-[2-(2-氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-2-基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的80mg(0.074mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與十氫喹啉(0.5M，75μL)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.185mmol，32μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了16mg(41％收率)4-(4-{3-[2-(2-氮雜二環(huán)[4.4.0]癸-2-基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C26H30N4O2S3的計(jì)算值526.7(M+H)，實(shí)測值527.2。
實(shí)施例67(D，L)-1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的80mg(0.074mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與哌啶甲酸乙酯(0.5M，78μL)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190 mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.185mmol，32μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了18mg(45％收率)1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌啶-3-甲酸乙酯三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C25H28N4O4S3的計(jì)算值545.7(M+H)，實(shí)測值545.2。
實(shí)施例685-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氫喹啉基)乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與1，2，3，4-四氫異喹啉(0.5M)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了20mg(42％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氫喹啉基)乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C26H24N4O2S3的計(jì)算值520.7(M+H)，實(shí)測值521.2。
實(shí)施例691-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌啶-4-甲酸乙酯三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與六氫異煙酸乙酯(0.5M，77mg)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了21mg(42％收率)1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌啶-4-甲酸乙酯三氟乙酸鹽.質(zhì)譜(ESI，m/z)C25H28N4O4S3的計(jì)算值545.7(M+H)，實(shí)測值545.3。
實(shí)施例704-(4-{3-[2-((3R)-3-羥基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與R-(+)-3-羥基哌啶(0.5M，69mg)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了16mg(36％收率)4-(4-{3-[2-((3R)-3-羥基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽.質(zhì)譜(ESI，m/z)C22H23N4O3S3的計(jì)算值489.7(M+H)，實(shí)測值489.2。
實(shí)施例71D，L-4-(4-{3-[2-(2-乙基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與2-乙基哌啶(0.5M)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽)HATU(0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了11mg(23％收率)D，L-4-(4-{3-[2-(2-乙基哌啶基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C24H27N4O2S3的計(jì)算值501.4(M+H)，實(shí)測值501.4。
實(shí)施例724-(4-{3-[2-((3S)-3-羥基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與(R)-(-)-吡咯烷醇(0.5M，62mg)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU，0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了10mg(23％收率)4-(4-{3-[2-((3S)-3-羥基吡咯烷基)-2-氧代乙氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C21H22N4O3S3的計(jì)算值475.2(M+H)，實(shí)測值475.2。
實(shí)施例735-甲硫基-4-(4-{3-[(N-(5，6，7，8-四氫萘基)氨基甲?；?甲氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與5，6，7，8-四氫-1-萘基胺(0.5M，73mg)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU，0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了15mg(30％收率)5-甲硫基-4-(4-{3-[(N-(5，6，7，8-四氫萘基)氨基甲?；?甲氧基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C27H26N4O2S3的計(jì)算值535.2(M+H)，實(shí)測值535.3。
實(shí)施例74D，L-4-[4-(3-{2-[3-(羥基甲基)哌啶基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與3-哌啶甲醇(0.5M，58mg)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU，0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例40的方式反應(yīng)，獲得了19mg(40％收率)D，L-4-[4-(3-{2-[3-(羥基甲基)哌啶基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H25N4O3S3的計(jì)算值503.2(M+H)，實(shí)測值503.2。
實(shí)施例754-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(苯基氨基)甲基]吡咯烷基}-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與(S)-(+)-2-苯氨基甲基吡咯烷(0.5M，88mg)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU，0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了13mg(25％收率)4-{4-[3-(2-{(2R)-2-[(苯基氨基)甲基]吡咯烷基}-2-氧代乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C28H28N5O2S3的計(jì)算值563.8(M+H)，實(shí)測值564.2。
實(shí)施例764-[4-(3-{2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與(S)-(+)-2-甲氧基甲基吡咯烷(0.5 M，58mg)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU，0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了16mg(35％收率)4-[4-(3-{2-[(3R)-3-(甲氧基甲基)吡咯烷基]-2-氧代乙氧基}苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H26N4O3S3的計(jì)算值503.2(M+H)，實(shí)測值503.3。
實(shí)施例771-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酰基)哌啶-3-甲脒三氟乙酸鹽將按照類似于實(shí)施例60的方式制得的100mg(0.093mmol)結(jié)合在樹脂上的2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(0.93mmol/g)與哌啶酰胺(0.5M，64mg)、0-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU，0.5M，190mg)、1-羥基-7-氮雜苯并三唑(HOAt)(0.5M，68mg)和二異丙基乙胺(0.233mmol，40μL)在1mL無水DMF中以類似于實(shí)施例63的方式反應(yīng)，獲得了11mg(23％收率)1-(2-{3-[2-(5-脒基-2-甲硫基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌啶-3-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H25N4O3S3的計(jì)算值516.2(M+H)，實(shí)測值516.3。
實(shí)施例785-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲酸甲酯將435mg(1.76mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯溶于10mL試劑級(jí)丙酮中。加入按照類似于實(shí)施例95步驟(a)的方式制得的2-溴-3’-三氟甲氧基苯乙酮(1.76mmol；497mg)，并將該溶液回流3小時(shí)。將該溶液冷卻，濃縮至油狀物，然后將其溶于150mL二氯甲烷中，并用50mL 10％HCl(水溶液)和50mL 2N NaOH(水溶液)洗滌。獲得有機(jī)層，并用硫酸鎂干燥，濃縮，獲得了877mg(90％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲酸甲酯。
b)5-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氮?dú)夥障拢ㄟ^注射器用15分鐘向19.4mmol(1.04g)氯化銨(Fisher Scientific)在20mL無水甲苯(Aldrich ChemicalCo.)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入9.7mL(19.4mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液(Aldrich Chemical Co.)，然后在0℃攪拌30分鐘，向該溶液中加入837mg(1.94mmol)5-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲酸甲酯，并回流3小時(shí)。通過倒入10g二氧化硅在50mL氯仿中的漿液來處理該反應(yīng)混合物。將二氧化硅倒入燒結(jié)玻璃漏斗上，用15％甲醇/CH2Cl2溶液洗滌，并濃縮。將該粗產(chǎn)物在1mm二氧化硅制備板上純化，用15％甲醇/CH2Cl2洗脫，并用4NHCl/二氧雜環(huán)己烷處理，獲得了37mg(5％收率)5-甲硫基-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基}(1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.43(bs，1.9H)，9.05(bs，1.9H)，8.67(s，1H)，8.43(s，1H)，8.10(m，2H)，7.65(t，1H)，7.40(m，1H)，2.8(s.3H).質(zhì)譜(LCQ-ESI，m/z) 計(jì)算值Cl6H12F3N3OS3415.5(M+H)，實(shí)測值416.2.
實(shí)施例795-甲硫基-4-(5-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲?；鵠噻吩-2-甲酸甲酯向300mg(1.29mmol)5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸(如在實(shí)施例95中制得的)在10mL無水二氯甲烷(在CaSO4干燥管下)內(nèi)的攪拌著得懸浮液中加入135mL(1.55mmol)草酰氯，然后加入30mL DMF。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將該混合物真空濃縮。將所得黃色固體溶于10mL無水二氯甲烷中，冷卻(0℃)，并加入266mg(1.55mmol)2-氨基苯乙酮。用3分鐘滴加N，N-二異丙基乙胺(DIEA)(756mL，4.34mmol)，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物濃縮至油狀物，并在125mL EtOAc與80mL 1M HCl之間分配。用乙酸乙酯萃取水層(2×30mL)，將合并的有機(jī)相用1M HCl(60mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(120mL)、和鹽水(120mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑后，用甲醇將殘余物重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為奶油色粉末(314mg，70％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.82(t，1H，J＝6Hz)，8.43(s，1H)，8.02(d，2H，J＝7Hz)，7.69(t，1H，J＝7Hz)，7.57(t，2H，J＝7Hz)，4.72(d，2H，J＝6Hz)，3.84(s，3H)和2.57(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，a-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))計(jì)算值C16H15NO4S2372.0(M+Na).實(shí)測值372.1.
b)5-甲硫基-4-(5-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯
向80.1mg(0.229mmol)5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)在2mL無水DMF內(nèi)的冷卻至0℃的溶液中加入26.7mL(0.286mmol)三氯氧化磷。在室溫?cái)嚢?0小時(shí)后，將該混合物真空濃縮。用甲醇將所得殘余物重結(jié)晶2次，獲得了本標(biāo)題化合物，為米黃色粉末(48.8mg，64％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.26(s，1H)，7.88(s，1H)，7.86(d，2H，J＝7Hz)，7.51(m，2H)，7.40(m，1H)，3.86(s，3H)，和2.79(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，a-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))C16H13NO3S2的計(jì)算值332.0(M+H).實(shí)測值331.9。
c)5-甲硫基-4-(5-苯基(1，3-噁唑-2-基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽依據(jù)實(shí)施例10步驟(b)的方法，使用在0.50mL甲苯中的59.9mg(1.12mmol)氯化銨和0.560mL(1.12mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液處理5-甲硫基-4-(5-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(37.0mg，0.112mmol，在上一步驟中制得的)。將所得殘余物在5g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用10％MeOH-CH2Cl2洗脫雜質(zhì)，然后用20％MeOH-CH2Cl2洗脫，獲得了39mg淺黃色玻璃狀物。用MeOH-MeCN結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為奶油色固體(33.4mg，85％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(寬s，2H)，9.13(寬s，2H)，8.72(s，1H)，7.93(s，1H)，7.84(d，2H，J＝7Hz)，7.53(t，2H，J＝7Hz)，7.42(t，1H，J＝7Hz)，和2.80(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，a-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))計(jì)算值C15H13N3OS2316.1(M+H).實(shí)測值316.5.
實(shí)施例80和815-甲硫基-4-(4-苯基咪唑-2-基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽和5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲?；鵠噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽依據(jù)實(shí)施例10步驟(b)的方法，使用在0.2mL甲苯中的64.2mg(1.20mmol)氯化銨和0.600mL(1.20mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液處理5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲?；鵠噻吩-2-甲酸甲酯(39.4mg，0.100mmol，在實(shí)施例79步驟(a)中制得的)。將所得殘余物在5g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用5-20％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫以洗下雜質(zhì)，然后用20％MeOH-CH2Cl2洗脫，獲得了16mg黃色樹脂狀物。用MeOH-Et2O-MeCN重結(jié)晶，獲得了16mg由兩種產(chǎn)物(1H-NMR光譜證實(shí)的)組成的黃色固體。將一部分混合物(11mg)通過反相HPLC(5m C8柱，4.6×100mm，5-100％梯度溶劑B15分鐘，溶劑A＝0.1％TFA/H2O，溶劑B＝0.1％TFA/MeCN，在215nm檢測)純化，獲得了6mg 5-甲硫基-4-(4-苯基咪唑-2-基)噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽，為無色玻璃狀物。
1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.23(s，1H)，7.80(s，1H)，7.79(d，2H，J＝7Hz)，7.48(m，2H)，7.39(m，1H)，和2.78(s，3H).質(zhì)譜(電子噴射電離)計(jì)算值C15H14N4S2315.1(M+H).實(shí)測值315.3.還分離到了4mg 5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-2-苯基乙基)氨基甲?；鵠噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽，為無色玻璃狀物。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.30(寬s，2H)，8.86(寬s，2H)，8.68(t，1H，J＝5.4Hz)，8.43(s，1H)，8.04(d，2H，J＝7Hz)，7.70(t，1H，J＝7Hz)，7.58(t，2H，J＝7Hz)，4.78(d，2H，J＝5.4Hz)和2.63(s，3H).質(zhì)譜(電子噴射電離)計(jì)算值C15H15N3O2S2334.1(M+H).實(shí)測值334.3.
實(shí)施例824-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-溴噻吩-2-甲酸向10.0g(47.1mmol，按純度為90％計(jì))4-溴噻吩-2-甲醛(Aldrich Chemical Company，Milwaukee，WI)在200mL叔丁醇內(nèi)的冷卻至0℃的溶液中加入100mL 20％(w/v)NaH2PO4，然后加入60mL(0.566mol)2-甲基-2-丁烯。在攪拌下加入在60mL水中的亞氯酸鈉(70.8mmol，按純度為80％計(jì))。將該兩相混合物在室溫劇烈攪拌16小時(shí)，然后用20％HCl將水層的pH調(diào)節(jié)至1-2。分離各層，用EtOAc(2×120mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了9.8g黃白色固體。用最少量的MeCN重結(jié)晶(三批)重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為白色固體(9.02g，93％)。1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.79(d，1H，J＝1.5Hz)，和7.55(d，1H，J＝1.5Hz).
b)4-溴噻吩-2-甲酸甲酯在氮?dú)夥障拢?.02g(29.1mmol)4-溴噻吩-2-甲酸(在上一步驟中制得的)在100mL無水甲醇內(nèi)的冷卻至-20℃的溶液中以保持溫度低于-5℃(約8-10分鐘)的速度滴加2.55mL(34.9mmol)亞硫酰氯。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將該混合物回流8小時(shí)，冷卻，并真空濃縮。將所得6.7g淺琥珀色油狀物過150g硅膠墊，用600mL CH2Cl2洗脫(棄去含有少量雜質(zhì)的前120mL級(jí)分)，真空干燥后，獲得了本標(biāo)題化合物，為無色油狀物(6.11g，95％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.69(d，1H，J＝1.5Hz)，7.45(d，1H，J＝1.5Hz)，和3.90(s，3H).
c)4-氰基噻吩-2-甲酸甲酯向3.82g(17.3mmol)4-溴噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)在10mL無水DMF內(nèi)的溶液中加入3.10g(34.6mmol)氰化銅(I)。將該混合物在攪拌下加熱回流18小時(shí)，冷卻，并倒入100mL 10％(w/v)KCN中。用EtOAc(3×60mL)萃取該混合物，將合并的萃取液用水和鹽水各150mL洗滌。將該深色溶液用硫酸鈉干燥，用脫色碳處理，并將所得無色溶液真空濃縮。將所得淺黃色固體用甲醇重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為奶油色固體(1.67g，58％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.09(d，1H，J＝1.4Hz)，7.93(d，1H，J＝1.4Hz)，和3.93(s，3H).IR(膜)235和1712cm-1.
d)4-(氨基硫代甲基)噻吩-2-甲酸甲酯將1.32g(7.89mmol)4-氰基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)在200mL試劑級(jí)MeOH中的溶液用氮?dú)饨?jīng)由釉料玻璃分散管脫氣10分鐘。加入三乙胺(5.50mL，39.5mmol)，并通入硫化氫氣體，首先以劇烈的速度通5分鐘，然后在攪拌下以最小速度(通過出口油起泡器測定的)通5小時(shí)。停止通入氣體，將該混合物蓋上，并在室溫?cái)嚢?9小時(shí)。將該混合物真空濃縮，獲得了黃色固體，將其懸浮在10mL EtOH中，冷卻至-20℃，過濾，用5mL冷的(-20℃)EtOH洗滌。將所得固體在吸氣下干燥，然后在高度真空下干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為米黃色固體(1.31g，82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.85(寬s，1H)，9.51(寬s，1H)，8.50(d，1H，J＝1.5Hz)，8.28(d，1H，J＝1.5Hz)，和3.84(s，3H).
e)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯向150mg(0.745mmol)4-(氨基硫代甲基)-噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)在6mL丙酮內(nèi)的溶液中加入148mg(0.745mmol)2-溴苯乙酮?；亓?小時(shí)以后，通過煮沸將該混合物濃縮至約2mL體積。將所得混合物冷卻(-10℃)，過濾，用冷的丙酮(2×0.5mL)洗滌。從母液中獲得了第二批產(chǎn)物，將合并的這兩批產(chǎn)物干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為米黃色固體(202mg，90％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.56(d，1H，J＝1.5Hz)，8.25(d，1H，J＝1.5Hz)，8.18(s，1H)，8.04(d，2H，J＝7Hz)，7.48(t，2H，J＝7Hz)，7.38(t，1H，J＝7Hz)，和3.89(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，a-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))計(jì)算值C15H11NO2S2302.0(M+H).實(shí)測值301.8.
f)4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽依據(jù)實(shí)施例10步驟(b)的方法，使用在2.6mL甲苯中的284mg(5.31mmol)氯化銨和2.65mL(5.30mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液處理4-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸甲酯(160mg，0.531mmol，在上一步驟中制得的)。將所得淺黃色固體在10g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用5-20％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫。將所得淺琥珀色玻璃狀物用CH2Cl2-MeCN研制，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為米黃色固體(68mg，45％)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.51(寬s，2H)，9.09(寬s，2H)，8.71(d，1H，J＝1.5Hz)，8.61(d，1H，J＝1.5Hz)，8.21(s，1H)，8.05(d，2H，J＝7Hz)，7.50(t，2H，J＝7Hz)，和7.40(t，1H，J＝7Hz).質(zhì)譜(MALDI-TOF，a-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))計(jì)算值C14H11N3S2286.0(M+H).實(shí)測值286.3.
實(shí)施例835-甲硫基-4-[4-芐基(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)溴-3-苯基丙酮向132mL(1.00mmol)苯基乙酰氯在1.0mL無水MeCN內(nèi)的溶液中加入1.05mL(2.10mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將該混合物冷卻(0℃)，并滴加300mL(1.50mmol)30wt％HBr的乙酸溶液(釋放出氣體)。攪拌15分鐘后，將該混合物真空濃縮，并在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行快速色譜純化，用50％CH2Cl2-己烷洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀物(201mg，94％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.2-7.4(m，5H)，3.95(s，2H)，3.92(s，2H).
b)5-甲硫基-4-[4-芐基(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例10的方法，用在4mL丙酮中的171mg(0.690mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(如在實(shí)施例82步驟(e)中制得的)和147mg(0.690mmol)1-溴-3-苯基丙酮(在上一步驟中制得的)制得了本標(biāo)題化合物，為淺褐色粉末(236mg，95％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.11(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，4.11(s，2H)，3.84(s，3H)，和2.72(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，a-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))計(jì)算值C17H15NO2S3362.0(M+H).實(shí)測值362.3.
c)5-甲硫基-4-[4-芐基(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽依據(jù)實(shí)施例10步驟(b)的方法，使用在0.5mL甲苯中的88.8mg(1.66mmol)氯化銨和0.830mL(5.30mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液處理5-甲硫基-4-[4-芐基(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.166mmol，在上一步驟中制得的)，用含有乙醚的甲醇研制后，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(38.2mg，60％)。1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ8.43(s，1H)，7.16-7.33(m，5H)，4.15(s，2H)，和2.75(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，a-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))計(jì)算值C16H15N3S3346.0(M+H).實(shí)測值346.0.
實(shí)施例845-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[N-(2-羥基-1-苯基乙基)氨基甲?；鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯向1.23g(5.29mmol)5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸(如在實(shí)施例79步驟(a)中制得的)在20mL無水二氯甲烷(在CaSO4干燥管下)內(nèi)的攪拌著得懸浮液中加入1.85mL(21.2mmol)草酰氯，然后加入30mL DMF。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將該混合物真空濃縮。將所得黃色固體溶于20mL無水二氯甲烷中，冷卻(0℃)，并加入1.85mLN，N-二異丙基乙胺(10.6mmol)和1.02g(7.41mmol)苯基甘氨醇，并將該混合物在室溫?cái)嚢?小時(shí)。將該混合物濃縮至油狀物，并在200mL EtOAc與200mL飽和碳酸氫鈉之間分配。將有機(jī)相用飽和碳酸氫鈉(200mL)、10％(w/v)檸檬酸、和鹽水(200mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑以后，將殘余物在10g二氧化硅SPE柱(WatersSep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用0-20％EtOAc-CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(1.26g，68％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(s，1H)，7.30-7.42(m，5H)，7.08(d，1H，J＝7.2Hz)，5.26(m，1H)，3.99(t，2H，J＝5.4Hz)，3.89(s，3H)，2.60(s，3H)，和2.33(t，1H，J＝6.1Hz).質(zhì)譜(電子噴射電離)計(jì)算值C16H17NO4S2352.1(M+H).實(shí)測值352.0.
b)5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯向505mg(1.44mmol)4-[N-(2-羥基-1-苯基乙基)氨基甲?；鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)在20mL無水二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入856mg(2.02mmol)Dess Martin試劑(Omega Chemical Company，Inc.，Levis(Qc)Canada)。在開口燒瓶中于室溫?cái)嚢?.5小時(shí)后，將該混合物真空濃縮至約10％體積，并在50mL EtOAc和50mL飽和碳酸氫鈉-鹽水(1∶1)之間分配。將該有機(jī)相用鹽水(200mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮。再次從二氯甲烷中濃縮，然后在高度真空下濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色泡沫狀物(495mg，98％)，不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟中。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ9.64(s，1H)，8.04(s，1H)，7.59(d，1H，J＝5Hz)，7.36-7.46(m，5H)，5.76(d，1H，J＝5Hz)，3.90(s，3H)，和2.62(s，3H).
c)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯向465mg(1.33mmol)5-甲硫基-4-[N-(2-氧代-1-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)在6mL無水DMF內(nèi)的冷卻至0℃的溶液中加入186mL(2.00mmol)三氯氧化磷，在室溫?cái)嚢?4小時(shí)，然后用10mL飽和碳酸氫鈉處理該混合物，在高度真空下濃縮至干。將所得殘余物在80mL EtOAc和60mL水之間分配。用EtOAc(2×10mL)萃取水層，用鹽水(60mL)洗滌合并的有機(jī)相，用硫酸鈉干燥。將所得406mg琥珀色固體從CH2Cl2-Et2O中重結(jié)晶以除去作為奶油色固體的大部分極性雜質(zhì)。將殘余物在10g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用40-100％CH2Cl2-己烷進(jìn)行梯度洗脫，將所得殘余物用Et2O-己烷(2∶1)研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺米黃色固體(114mg，26％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.24(s，1H)，7.93(s，1H)，7.83(m，2H)，7.43(m，2H)，7.33(m，1H)，3.91(s，3H)，和2.72(s，3H).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C16H13NO3S2332.0(M+H).實(shí)測值332.2.
d)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽依據(jù)實(shí)施例10步驟(b)的方法，使用在1.45mL甲苯中的155mg(2.90mmol)氯化銨和1.45mL(2.90mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液處理5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噁唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(39.4mg，0.100mmol，在上一步驟中制得的)。將所得黃色固體在5g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用10％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行洗脫，獲得了淺黃色樹脂狀物。用MeOH-Et2O(約1∶3)重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(62.2mg，82％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.39(寬s，2H)，8.97(寬s，2H)，8.78(s，1H)，8.60(s，1H)，7.89(d，2H，J＝7Hz)，7.49(t，2H，J＝7Hz)，7.38(t，1H，J＝7Hz)，和2.80(s，3H).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C15H13N3OS2316.1(M+H).實(shí)測值316.2.
實(shí)施例854-[4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)乙酸4-(氯羰基)-2-甲氧基苯基酯向1.00g(4.76mmol)4-乙酰氧基-3-甲氧基苯甲酸(Pfaltzand Bauer，Inc.)在4mL無水二氯甲烷(在CaSO4干燥管下)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中加入4.15mL(47.6mmol)草酰氯，然后加入25mL無水DMF。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將該混合物真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色晶體(1.12g，103％)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.81(dd，1H，J＝8.4，2.1Hz)，7.66(d，1H，2.1Hz)，7.19(d，1H，8.4Hz)，3.91(s，3H)，和2.35(s，3H).
b)乙酸4-(2-溴乙?；?-2-甲氧基苯基酯向1.09g(4.6mmol)乙酸4-(氯羰基)-2-甲氧基苯基酯(在2上一步驟中制得的)在無水二氯甲烷內(nèi)的溶液中加入10.0mL(20.0mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將該混合物冷卻(0℃)，并滴加3.20mL(16.0mmol)30wt％HBr的乙酸溶液(釋放出氣體)。攪拌5分鐘后，將該混合物真空濃縮，并在10g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行快速色譜純化，用CH2Cl2洗脫，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體結(jié)晶(1.28g，97％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.63(d，1H，1.9Hz)，7.59(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.16(d，1H，8.2Hz)，4.43(s，2H)，3.91(s，3H)，和2.35(s，3H).
c)乙酸2-甲氧基-4-{2-[5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基(3-噻吩基)](1，3-噻唑-4-基)}苯基酯使用實(shí)施例82步驟(e)的方法，用在15mL試劑級(jí)丙酮中的1.00g(4.04mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)和1.16g(4.04mmol)乙酸4-(2-溴乙?；?-2-甲氧基苯基酯(在上一步驟中制得的)制得了本標(biāo)題化合物，為1.42g黃色固體，經(jīng)1H-NMR光譜證實(shí)其由約1∶1的本標(biāo)題化合物以及由于其部分失去乙酸根所得的相應(yīng)化合物組成。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ 8.27(s，1H)，8.22(s，1H)，8.19(s，1H)，8.00(s，1H)，7.78(d，1H，1.9Hz)，7.67(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.61(d，1H，1.9Hz)，7.51(dd，1H，J＝8.2，1.9Hz)，7.19(d，1H，8.2Hz)，6.86(d，1H，8.2 Hz)，8.87(m，12H)，2.76(s，3H)，2.75(s，3H)，和2.28(s，3H).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C19H13NO5S3和C17H15NO3S3436.0(M+H)和394.1(M+H).實(shí)測值436.1和394.2.
該混合物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟，其中脒的形成包括同時(shí)脫去乙酸。
d)4-[4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽依據(jù)實(shí)施例10步驟(b)的方法，使用在5.7mL甲苯中的610mg(11.4mmol)氯化銨和5.70mL(11.4mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液處理含有乙酸2-甲氧基-4-{2-[5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基(3-噻吩基)](1，3-噻唑-4-基)}苯基酯的一部分混合物(500mg，約1.21mmol，根據(jù)1H-NMR積分)(在上一步驟中制得的)。將所得殘余物在10g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用5-20％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，獲得了黃色玻璃狀物，將其用MeOH-CH2Cl2重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(192mg，42％)。
1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ9.35(寬s，2H)，9.27(s，1H)，8.97(寬s，2H)，8.62(s，1H)，8.04(s，1H)，7.62(s，1H)，7.54(d，1H J＝8.2Hz)，6.88(d.1H，J＝8.2Hz)，3.87(s，3H)，和2.79(s，3H).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C16H15N3O2S3378.0(M+H).實(shí)測值378.1.
實(shí)施例864-[4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽
a)3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲酸向600mg(3.57mmol)3-羥基-4-甲氧基苯甲酸(AldrichChemical Company，Milwaukee，WI)在5 mL無水二氯甲烷內(nèi)的懸浮液中加入1.31mL(7.50mmol)N，N-二異丙基乙胺，將該混合物攪拌直至均勻(約5分鐘)。用2分鐘滴加乙酰氯(305mL，4.28mmol)，然后加入2.0mg(0.016mmol)4-二甲基氨基吡啶。在室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將該混合物倒入50mL EtOAc中，并用1M HCl(3×25mL)洗滌。用飽和NaHCO3(6×15mL)萃取有機(jī)相，用固體NaCl將合并的萃取液飽和，并用濃鹽酸酸化至pH2。用EtOAc(3×20mL)萃取所得懸浮液，合并萃取液，用硫酸鈉干燥，并真空濃縮，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺米黃色粉末(463mg，62％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ8.00(dd，1H，J＝8.7，2.0Hz)，7.79(d，1H，2.0Hz)，7.00(d，1H，8.7Hz)，3.91(s，3H)，和2.34(s，3H).
b)乙酸3-(氯羰基)-6-甲氧基苯基酯使用實(shí)施例85步驟(a)的方法，用663mL(7.60mmol)草酰氯和25mL無水DMF將400mg(1.90mmol)3-乙酰氧基-4-甲氧基苯甲酸(在上一步驟中制得的)處理2小時(shí)，后處理后，獲得了本標(biāo)題化合物，為米黃色固體結(jié)晶，不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。
c)乙酸5-(2-溴乙?；?-2-甲氧基苯基酯使用實(shí)施例85步驟(b)的方法，用2.09mL(4.18mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液和456mL(2.28mmol)30wt％HBr的乙酸溶液處理在5mL無水二氯甲烷中的整個(gè)乙酸3-(氯羰基)-6-甲氧基苯基酯樣本(在上一步驟中制得的)，如實(shí)施例85步驟(b)所述進(jìn)行色譜純化，然后用二氯甲烷-己烷重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為暗黃色固體(366mg，67％)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ7.79(dd，1H，J＝8.6，2.2Hz)，7.70(d，1H，2.2Hz)，7.03(d，1H，8.6Hz)，4.38(s，2H)，3.92(s，3H)，和2.34(s，3H).
d)乙酸2-甲氧基-5-{2-[5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基(3-噻吩基)](1，3噻唑-4-基)}苯基酯使用實(shí)施例82步驟(e)的方法，用在4mL丙酮中的282mg(1.14mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(MaybridgeChemical Company，Cornwall，UK)和3.27mg(1.14mmol)乙酸5-(2-溴乙?；?-2-甲氧基苯基酯(在上一步驟中制得的)制得了黃色固體(374mg)，經(jīng)1H-NMR光譜證實(shí)其由3∶7的本標(biāo)題化合物以及由于其部分失去乙酸根所得的相應(yīng)化合物組成。質(zhì)譜(ESI)C19H17NO5S3和C17H15NO3S3的實(shí)測值為436.0(M+H)和394.1(M+H).實(shí)測值為436.0和394.0。該混合物不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟，其中脒的形成包括同時(shí)脫去乙酸。
e)4-[4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽依據(jù)實(shí)施例10步驟(b)的方法，使用在3.5mL甲苯中的415mg(7.76mmol)氯化銨和3.88mL(7.66mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液處理含有乙酸2-甲氧基-5-{2-[5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基(3-噻吩基)](1，3噻唑-4-基)}苯基酯的一部分混合物(320mg，約0.788mmol，根據(jù)1H-NMR光譜)(在上一步驟中制得的)。將所得殘余物在10g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用10-40％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行洗脫，獲得了淺黃色固體，將其溶于45mL DMF中，過濾以除去硅膠。在高度真空下濃縮，并用MeOH-Et2O重結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺褐色固體(132mg，44％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.49(寬s，2H)，9.16(寬s，2H)，8.67(s，1H)，7.98(s，1H)，7.5(遮蔽m，3H)，7.00(遮蔽d，1H，J＝8.3Hz)，3.82(s，3H)，和2.79(s，3H).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C16H15N3O2S3378.0(M+H).實(shí)測值378.1.
實(shí)施例875-甲硫基-4-(N-苯基氨基甲?；?噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-(N-苯基氨基甲?；?噻吩-2-甲酸甲酯
按照與實(shí)施例79步驟(a)類似的方式，用275mL(3.15mmol)草酰氯與6mL無水DMF將在4mL無水二氯甲烷中的182mg(0.785mmol)5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸(在實(shí)施例95中制得的)處理2小時(shí)；然后用在3mL無水二氯甲烷中的206mL(1.18mmol)N，N-二異丙基乙胺和85.9mL(0.942mmol)苯胺處理20分鐘。將該混合物倒入25mL EtOAc中，并用1M HCl(2×25mL)、飽和碳酸氫鈉(2×25mL)、和鹽水(25mL)洗滌，并用硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，獲得了純的本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(163mg，68％)。
1H-NMR(300 MHz，CDCl3)δ8.23(寬s，1H)，8.10(s，1H)，7.63(d，2H，J＝7Hz)，7.36(t，2H，J＝7Hz)，7.15(t，2H，J＝7Hz)，3.90(s，3H)，和2.64(s，3H).
b)5-甲硫基-4-(N-苯基氨基甲?；?噻吩-2-甲脒鹽酸鹽依據(jù)類似于實(shí)施例10步驟(b)的方法，使用在2mL甲苯中的310mg(5.80mmol)氯化銨和2.90mL(5.80mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液處理5-甲硫基-4-(N-苯基氨基甲酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(60.0mg，0.195mmol，在上一步驟中制得的)。將所得殘余物在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用5-20％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，然后用MeOH-Et2O結(jié)晶，獲得了本標(biāo)題化合物，為米黃色固體(40.3mg，71％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ10.24(s，1H)，9.34(寬s，2H)，9.05(寬 s，2H)，8.75(s，1H)，7.73(d，2H，J＝8Hz)，7.36(t，2H，J＝8Hz)，7.11(m，1H)，和2.67(s，3H).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C13H13N3OS2292.1(M+H).實(shí)測值292.4.
實(shí)施例88和895-甲硫基-4-[N-芐基氨基甲?；鵠噻吩-2-甲脒鹽酸鹽和4-{亞氨基[芐基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-[N-芐基氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯使用與實(shí)施例87步驟(a)相同的方法，用103mL(0.942mmol)芐基胺和相同量的所有其它試劑，制得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(167mg，66％)。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.28-7.38(m，5H)，6.58(寬s，1H)，4.62(s，2H，J＝5.7Hz)，3.87(s，3H)，和2.60(s，3H).
b)5-甲硫基-4-[N-芐基氨基甲?；鵠噻吩-2-甲脒鹽酸鹽和4-{亞氨基[芐基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽依據(jù)類似于實(shí)施例10步驟(b)的方法，使用在2mL甲苯中的310mg(5.80mmol)氯化銨和2.90mL(5.80mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液將5-甲硫基-4-[N-芐基氨基甲?；鵠噻吩-2-甲酸甲酯(62.7mg，0.195mmol，在上一步驟中制得的)處理6小時(shí)。
將所得殘余物在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用5-20％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，然后用MeOH-Et2O結(jié)晶，獲得了5-甲硫基-4-[N-芐基氨基甲?；鵠噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，為米色固體(21.1mg，35％)。1H-NMR(300 MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.28-7.38(m，5H)，6.58(寬s，1H)，4.62(s，2H，J＝5.7Hz)，3.87(s，3H)，和2.60(s，3H).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C14H15N3OS2306.1(M+H).實(shí)測值306.6.
還通過從MeOH-Et2O中結(jié)晶和分離出了極性更強(qiáng)的4-{亞氨基[芐基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，為米黃色固體(32.0mg，54％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)與作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體(rotomer)寬的混合物的所需產(chǎn)物一致。質(zhì)譜(ESI)C14H16N4S2的計(jì)算值305.1(M+H).實(shí)測值305.8。
實(shí)施例90和914-[N-甲基-N-芐基氨基甲?；鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽和4-{亞氨基[甲基芐基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[N-甲基-N-芐基氨基甲酰基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用與實(shí)施例87步驟(a)相同的方法，用122mL(0.942mmol)N-芐基甲胺和相同量的所有其它試劑，制得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(169mg，64％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.68(s，1H)，7.34(m，5H)，4.6(寬m，2H)，3.86(s，3H)，2.91(m，3H)，和2.60(s，3H).
b)4-[N-甲基-N-芐基氨基甲?；鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽和4-{亞氨基[甲基芐基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽依據(jù)類似于實(shí)施例10步驟(a)的方法，使用在2mL甲苯中的310mg(5.80mmol)氯化銨和2.90mL(5.80mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液將4-[N-甲基-N-芐基氨基甲?；鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(65.4mg，0.195mmol，在上一步驟中制得的)處理6小時(shí)。
將所得殘余物在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用5-20％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，獲得了4-[N-甲基-N-芐基氨基甲?；鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，為琥珀色玻璃狀物(34.3mg，55％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.32(寬s，2H)，9.06(寬s，2H)，8.11(s，1H)，7.36(m，5H)，4.66(m，2H)，2.88(s，3H)和2.66(s，3H).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C15H17N3OS2320.1(M+H).實(shí)測值320.4.
還通過從MeOH-Et2O中分離和然后結(jié)晶出了極性更強(qiáng)的4-{亞氨基[甲基芐基氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，為米黃色固體(19.8mg，32％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)與作為旋轉(zhuǎn)異構(gòu)體的寬的混合物的所需產(chǎn)物一致。質(zhì)譜(ESI)C15H18N4S2的計(jì)算值319.1(M+H).實(shí)測值319.6。
實(shí)施例92和935-甲硫基-4-[N-(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠噻吩-2-甲脒鹽酸鹽和4-{亞氨基[(2-苯基乙基)氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-[N-(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠噻吩-2-甲酸甲酯使用與實(shí)施例87步驟(a)相同的方法，用118mL(0.942mmol)苯乙胺和相同量的所有其它試劑，制得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體(165mg，63％)。1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.86(s，1H)，7.30-7.35(m，5H)，6.44(m，1H)，3.87(s，3H)，3.70(q，2H，J＝7Hz)，2.93(t，2H，J＝7Hz)，和2.53(s，3H).
b)5-甲硫基-4-[N-(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠噻吩-2-甲脒鹽酸鹽和4-{亞氨基[(2-苯基乙基)氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽依據(jù)類似于實(shí)施例10步驟(a)的方法，使用在2mL甲苯中的310mg(5.80mmol)氯化銨和2.90mL(5.80mmol)2M三甲基鋁的甲苯溶液將5-甲硫基-4-[N-(2-苯基乙基)氨基甲酰基]噻吩-2-甲酸甲酯(65.4mg，0.195mmol，在上一步驟中制得的)處理6小時(shí)。
將所得殘余物在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用5-20％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，然后用MeOH-Et2O結(jié)晶，獲得了5-甲硫基-4-[N-(2-苯基乙基)氨基甲?；鵠噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，為米黃色固體(17.4mg，28％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.8-9.3(寬m，4H)，8.48(m，1H)，8.35(s，1H)，7.26(m，5H)，3.44(m，2H)，2.82(t，3H，J＝7.5Hz)，和2.61(s，3H).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C15H17N3OS2320.1(M+H).實(shí)測值320.4.
還通過從MeOH-Et2O中分離和結(jié)晶出了極性更強(qiáng)的4-{亞氨基[(2-苯基乙基)氨基]甲基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，為米黃色固體(19.1mg，31％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.37(s，1H)，7.2-7.4(m，5H)，3.70(t，2H，J＝7.6Hz)，2.96(t，2H，J＝7.6Hz)，和2.71(s，3H).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C15H18N4S2319.1(M+H).實(shí)測值319.5.
實(shí)施例943-氨基-2-氮雜-3-[5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))(2-噻吩基)]丙-2-烯腈向100mg(0.302mmol)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(如在實(shí)施例10步驟b中制得的)在3mL EtOH內(nèi)的溶液中加入29.6mg(0.604mmol)氨基氰在in 0.3mL水中的溶液。將該混合物加熱至回流，并加入0.302mL(0.302mmol)1M氫氧化鉀水溶液。3小時(shí)后，將該混合物冷卻(0℃)，過濾，并用冰冷的EtOH洗滌。將所得固體真空干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末(78.4mg，73％)。1H-NMR(300MHz DMSO-d6)δ9.31(寬s，1H)，8.70(寬s，1H)，8.63(s，1H)，8.19(s，1H)，8.09(d，2H，J＝7Hz)，7.49(t，2H，J＝7Hz)，7.39(t，1H，J＝7Hz)，和2.75(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，a-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))計(jì)算值C16H12N4S3357.0(M+H).實(shí)測值357.1.
實(shí)施例955-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸將4-氰基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(2.20g，10.3mmol，Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)與四氟鄰苯二甲酸(2.45g，10.3mmol)在具有攪拌棒的8-mL密封耐壓管(Ace GlassCompany)中加熱至160℃。將該熔化的混合物攪拌4天，冷卻，所得殘余物破碎，并通過與80mL氯仿回流來提取。將該混合物冷卻，加入脫色炭(ca.0.5g)，并將該混合物過濾(硅藻土)。將所得溶液用飽和碳酸氫鈉(4×30mL)萃取，用濃鹽酸將合并的水萃取液酸化至pH1-2，過濾，獲得了淺黃褐色固體。將該固體溶于最小量1M K2CO3(35-40mL)中，過濾(用10-20mL水洗滌)以使該溶液變澄清，在攪拌下將其緩慢地酸化至pH6.5-7.0，并過濾(硅藻土)以除去棕色沉淀。重復(fù)進(jìn)行pH調(diào)節(jié)和過濾，用固體NaCl將所得溶液飽和，并用濃鹽酸酸化至pH1-2。過濾沉淀，用水(3×10mL)洗滌，并用P2O5在高度真空下干燥，獲得了本標(biāo)題化合物，為奶油色粉末(1.24g，52％)。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ13.14(寬s，1H)，7.89(s，1H)，3.82(s，3H)和2.64(s，3H).質(zhì)譜(ESI，負(fù)方式)計(jì)算值C8H8O4S2232.0(M-).實(shí)測值231.7實(shí)施例965-乙硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽5a)4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯使用實(shí)施例141步驟(a)的方法，用在實(shí)施例10步驟(a)中制得的600mg(1.73mmol)5-甲硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯制得了642mg(98％)本標(biāo)題化合物，為淺黃色粉末。
1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.93(s，1H)，7.90(m，2H)，7.63(s，1H)，7.47(m，2H)，7.39(m，1H)，3.98(s，3H)和3.73(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H13NO4S3380.0(M+H)，實(shí)測值380.2.
b)4-(4-苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用實(shí)施例141步驟(b)的方法，用在上一步驟中制得的560mg(1.48mmol)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯制得了392mg(66％)本標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.7(寬s，2H)，9.4(寬s，2H)，8.58(s，1H)，8.43(s，1H)，8.02(d，2H，J＝7Hz)，7.52(t，2H，J＝7Hz)，7.43(t，1H，J＝7Hz)，和3.90(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值 C15H13N3O2S3364.0(M+H)，實(shí)測值364.1.
c)5-乙硫基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用實(shí)施例141步驟(c)的方法，用23.1mg(0.0578mmol)4-(4-苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲脒鹽酸鹽(在上一步驟中制得的)、64.1mL(0.867mmol)乙硫醇(用2小時(shí)分2批加入)和在3mL甲醇中的40.3mL(0.231mmol)DIEA獲得了黃色樹脂狀物，將其在2g二氧化硅SPE柱(Waters Sep-Pak)上進(jìn)行色譜純化，用0-15％MeOH-CH2Cl2進(jìn)行梯度洗脫，然后用二氯甲烷研制，獲得了本標(biāo)題化合物，為灰白色固體(21.7mg，98％)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(寬s，2H)，9.07(寬s，2H)，8.68(s，1H)，8.28(s，1H)，8.09(d，2H，J＝7Hz)，7.51(t，2H，J＝7Hz)，7.40(t，1H，J＝7Hz)，3.23(q，2H，J＝7Hz)和1.42(t，3H，J＝7Hz).質(zhì)譜(ESI)計(jì)算值C16H15N3S3346.1(M+H).實(shí)測值346.2.
實(shí)施例975-甲硫基-4-[4-(苯氧基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)3-溴-1-苯氧基丙酮在1-英錢短瓶(Wheaton Glass)內(nèi)，向6.c(0.050mmol)苯氧基乙酰氯在250mL無水MeCN內(nèi)的溶液中加入50mL(0.100mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液，并用具有PTFE襯里的蓋子將該短瓶蓋上。在旋渦震動(dòng)器上于室溫?cái)嚢?小時(shí)后，將該混合物冷卻(0℃)，滴加21mL(0.105mmol)30wt％HBr的乙酸溶液(釋放出氣體)。渦旋10分鐘后，將該混合物在真空離心濃縮器(Speed-Vac，Savant Instruments，Inc.)上真空濃縮，獲得了琥珀色油狀物，將其直接用于下一步驟中。
b)5-甲硫基-4-[4-(苯氧基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯向3-溴-1-苯氧基丙酮(在上一步驟中制得的，在1英錢小瓶中)中加入14.8mg(0.060mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge Chemical Company，Cornwall，UK)(1.48mL，10mg/mL在丙酮中的溶液)。將該小瓶緊密地蓋上，并置于加熱的平臺(tái)震動(dòng)器(Innova model 4080，New Brunswick Scientific Co.，Inc.)，并在55℃以250rpm的速度渦旋4小時(shí)。向所得混合物中加入50mg(0.150mmol)二乙基氨基甲基-聚苯乙烯樹脂(FlukaChemika Biochemika，3.0mmol/g)(0.50mL，100mg/mL在丙酮中的懸浮液)，并將該混合物簡單渦旋。然后加入氯乙?；郾揭蚁渲?30mg，0.150mmol，Advanced ChemTech Inc.，5.0mmol/g)，之后加入(0.750mg，0.005mmol)NaI(100mL 7.5mg/mL的丙酮溶液)。再次將該混合物緊密地蓋上，并置于加熱的平臺(tái)震動(dòng)器上，并在55℃以250rpm的速度渦旋22小時(shí)。將該混合物經(jīng)由2mL玻璃原料柱(BioRad Biospin minicolumn)過濾，用丙酮(2×0.5mL)和MeOH(2×0.5mL)洗滌到2英錢小瓶中，并在真空離心濃縮器上濃縮，獲得了21.0mg本標(biāo)題化合物，為灰白色固體。1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ8.17(s，1H)，7.82(s，1H)，7.13(m，2H)，7.07(m，2H)，6.96(m，1H)，5.22(s，2H)，3.85(s，3H)，和2.74(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，a-氰基-4-羥基肉桂酸基質(zhì))計(jì)算值C17H15NO3S3378.0(M+H).實(shí)測值378.3.
c)5-甲硫基-4-[4-(苯氧基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽將在氮?dú)夥障卵b有5-甲硫基-4-[4-(苯氧基甲基)(1，3-噻唑-2-基)]噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)的具有微磁攪拌棒的2英錢小瓶用含有硅氧烷隔膜(具有PTFE背面)的頂部開放的酚醛樹脂蓋子蓋上。用注射器通過刺穿隔膜(先刺穿一次以使得氣體能通過，然后再刺穿一次來注射試劑)來加入依據(jù)實(shí)施例10步驟b由三甲基鋁和氯化銨在甲苯中新制備的1M試劑溶液(0.750mL，0.750mmol)。將該小瓶置于在氮?dú)夥障碌匿X加熱裝置(裝配有定制的氮歧管蓋的FisherScientific Dry Bath Incubator)上。用氮?dú)鉀_洗該歧管，并通過倒置在該歧管頂部的大的磁攪拌機(jī)攪拌該反應(yīng)混合物。將該反應(yīng)混合物在100℃加熱4小時(shí)，用大約2小時(shí)冷卻至室溫。將小瓶中的內(nèi)容物小心地倒入在2mL二氯甲烷中的0.5g硅膠內(nèi)。蓋上蓋子，并振搖至均勻。將該漿液經(jīng)由4-mL玻璃原料柱(Isolab microcolumn)過濾到2英錢小瓶中，用CH2Cl2(2×1mL)、CH2Cl2-MeOH(1∶1，1×1mL)和MeOH(2×1mL)洗滌，將濾液在真空離心濃縮器上濃縮，獲得了黃色固體。經(jīng)由500mg二氧化硅SPE柱(Supelco LC-Si)過濾，用10％MeOH-CH2Cl2洗滌，獲得了本標(biāo)題化合物，為黃色固體(14.8mg)。
1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ9.45(d，2H，J＝8.2Hz)，9.11(d，2H，J＝8.2Hz)，8.97(寬s，2H)，8.65(s，1H)，7.90(s，1H)，7.0-7.5(m，5H)，5.25(s，2H)，和2.79(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，2，5-二羥基苯甲酸基質(zhì))計(jì)算值C17H15NO3S3362.0(M+H).實(shí)測值361.7.
實(shí)施例98-126實(shí)施例98-104是按照實(shí)施例97步驟(b)和(c)的方法，用0.050mmol在表中具體列出的試劑進(jìn)行的。實(shí)施例105-126是按照實(shí)施例97步驟(a)、(b)和(c)的方法，使用0.05mmol試劑制得的。
實(shí)施例127a)1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙-1-酮用無水氮?dú)夥乐?g(3.9mmol)3，5-二(三氟甲基)苯乙酮(Lancaster，Windham，NH，USA)在無水甲醇(20mL)內(nèi)的攪拌著的懸浮液與1g(15mmol，2.6eq)聚(4-乙烯基吡啶三溴化物)(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)受潮，并加熱回流70分鐘。將聚合物從冷卻的溶液中過濾出來，并用甲醇洗滌洗滌一次、用二氯甲烷洗滌2次。將溶劑真空除去，獲得了1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙-1-酮(1.2g，92％)。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.43(m，2H)，8.12(m，1H)，4.46(s，3H).
b)4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液與101mg(0.3mmol)1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴乙-1-酮反應(yīng)，獲得了4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(7mg，5％)，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.75(s，1H)，8.73(m，2H)，8.29(s，1H)，8.13(m，1H)，3.87(s，3H)，2.79(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C18H11NO2S3F6，484.0(M+H)，實(shí)測值484.0.
c)4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(7mg，14.5mmol)，獲得了4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(6mg，89％)，為黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)8.78(s，1H)，8.74(s，2H)，8.62(s，1H)，8.15(s，1H)，2.82(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C17H11N3S3F6，468.0(M+H)，實(shí)測值468.0.
實(shí)施例128a)2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮按照與實(shí)施例127步驟(a)類似的方式處理1g(4.5mmol)3-氟-5-(三氟甲基)苯乙酮(Lancaster，Windham，NH，USA)的攪拌著的懸浮液，獲得了2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮和二溴化產(chǎn)物的1∶1混合物(1.6g，100％)。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.25-7.52(m，6H)，6.54(s，1H)，4.42(s，2H).
b)4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液與86mg(0.3mmol)2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]乙-1-酮反應(yīng)，獲得了4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(41mg，31％)，為固體。1H-NMR (DMSO-d6；300MHz)δ8.59(s，1H)，8.29(m，1H)，8.27(s，1H)，8.25和8.21(m，1H，1∶1比例的構(gòu)象異構(gòu)體)，7.73和7.70(m，1H，1∶1比例的構(gòu)象異構(gòu)體).質(zhì)譜n(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C17H11NO2S3F4，434.0(M+H)，實(shí)測值434.0.
c)4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(40mg，0.92mmol)，獲得了4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(31mg，81％)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.36(brs，2H)，9.01(brs，2H)，8.68(s，1H)，8.63(s，1H)，8.30(m，1H)，8.25和8.22(m，1H，1∶1比例的構(gòu)象異構(gòu)體)，7.75和7.73(m，1H，1∶1比例的構(gòu)象異構(gòu)體)，2.82(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H11N3S3F4，418.5(M+H)，實(shí)測值418.0.
實(shí)施例129a)2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮按照與實(shí)施例127步驟(a)類似的方式處理1g(4.5mmol)1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(Lancaster，Windham，NH，USA)的攪拌著的懸浮液，獲得了2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(1.33g，99％)。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.07(m，1H)，7.92和7.89(m，1H，1∶1比例的構(gòu)象異構(gòu)體)，7.57和7.55(m，1H，1∶1比例的構(gòu)象異構(gòu)體)，5.20(q，1H，J＝6.6Hz)，1.93(d，3H，J＝6.6Hz).
b)4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液與90mg(0.3mmol)2-溴-1-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]丙-1-酮反應(yīng)，獲得了4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(31.9mg，24％)，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.17(s，1H)，7.98(m，1H)，7.95和7.92(m，1H，1∶1比例的構(gòu)象異構(gòu)體)，7.77和7.74(m，1H，1∶1比例的構(gòu)象異構(gòu)體)，3.87(s，3H)，2.75(s，3H)，2.70(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C18H13NO2S3F4，448.0(M+H)，實(shí)測值448.0.
c)4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的步驟處理4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(30mg，0.067mmol)，獲得了4-{4-[3-氟-5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(32mg，定量收率)，為黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.42(brs，2H)，9.03(brs，2H)，8.60(s，1H)，7.98(m，1H)，7.95和7.92(m，1H，1∶1比例的構(gòu)象異構(gòu)體)，7.79和7.76(m，1H，1∶1比例的構(gòu)象異構(gòu)體)，2.78(s，3H)，2.71(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C17H13N3S3F4，432.0(M+H)，實(shí)測值432.6.
實(shí)施例130a)1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴丙-1-酮按照類似于實(shí)施例127步驟(a)的方式處理1g(3.7mmol)1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]丙-1-酮(Lancaster，Windham，NJ，USA)的攪拌著的懸浮液，獲得了1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴丙-1-酮(1.1g，86％)。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.46(m，2H)，8.09(m，1)，5.26(q，1H，J＝6.6Hz)，1.96(d，3H，J＝6.5Hz).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C11H7OBrF6，349.0(M+H)，實(shí)測值348.9.
b)4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液與105mg1-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-2-溴丙-1-酮反應(yīng)，通過制備薄層色譜法純化后，獲得了4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(16.2mg，11％)，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300 MHz)δ8.41(m，2H)，8.18(m，2H)，3.86(s，3H)，2.75(s，3H)，2.71(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C19H13NO2S3F6，498.0(M+H)，實(shí)測值497.6.
c)4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的步驟處理4-{4-[3，5-二(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(15mg，0.031mmol)，獲得了4-{4-[3，5-(三氟甲基)苯基]-5-甲基(1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(13mg，88％)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.39(brs，2H)，8.94(brs，2H)，8.58(s，1H)，8.40(m，2H)，8.19(m，1H)，2.79(s，3H)，2.73(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C18H13N3S3F6，482.0(M+H)，實(shí)測值482.5.
實(shí)施例131a)2-溴-1，2-二苯基乙-1-酮按照類似于實(shí)施例127步驟(a)的方式處理0.2g(1mmol)脫氧苯偶姻，獲得了2-溴-1，2-二苯基乙-1-酮(270mg，98％)。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.10-8.06(m，2H)，7.95-7.31(m，8H)，7.21(s，1H).
b)4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液與92mg(0.3mmol)2-溴-1，2-二苯基乙-1-酮反應(yīng)，通過制備薄層色譜法純化后，獲得了4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(9mg，7％)，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.94(brs，0.4H)，8.66(s，1H)，8.60(brs，0.3H)，8.08(s，1H)，7.93和7.20(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.68和7.35(AB(四重峰，2H，J＝8.2Hz)，2.77(s，3H)，)，2.33(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C22H17NO2S3，424.0(M+H)，實(shí)測值424.3.
c)4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(a)的方式處理4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(9mg，0.021mmol)，獲得了4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(3mg，35％)，為棕色油狀物。質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)C21H17N3S3計(jì)算值，408.1(M+H)，實(shí)測值408.0。
實(shí)施例132a)4-(4-苯并[b]噻吩-2-基(1，3-噻唑--2--基))-5--甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液與77mg(0.3mmol)3-溴乙酰基苯并[b]噻吩反應(yīng)，通過制備薄層色譜法純化后，獲得了4-(4-苯并[b]噻吩-2-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(28mg，23％)，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.63(d，1H，J＝7.4Hz)，8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，8.22(s，1H)，7.53-7.46(m，2H)，3.87(s，3H)，2.78(s，3H).
b)4-(4-苯并[b]噻吩-2-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-(4-苯并[b]噻吩-2-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(28mg，0.69mmol)，獲得了4-(4-苯并[b]噻吩-2-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(17mg，64％)，為棕色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.22(brs，4H)，8.68(s，1H)，8.66(d，1H，J＝7.6Hz)，8.30(s，1H)，8.25(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.3Hz)，7.55-7.45(m，2H)，2.81(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，GA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C17H13N3S4，388.0(M+H)，實(shí)測值388.2.
實(shí)施例133a)4-(4-苯并[d]苯并[3，4-b]呋喃-3-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將75mg(0.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液與86mg(0.3mmol)2-(溴乙酰基)二苯并呋喃反應(yīng)，通過制備薄層色譜法純化后，獲得了4-(4，5-二苯基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(45mg，36％)，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.83-7.44(m，7H)，8.29(s，1H)，8.27(s，1H)，3.88(s，3H)，2.80(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C22H15NO3S3，438.0(M+H)，實(shí)測值438.5.
b)4-(4-苯并[d]苯并[3，4-b]呋喃-3-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-(4-苯并[d]苯并[3，4-b]呋喃-3-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(45mg，0.11mmol)，獲得了4-(4-苯并[d]苯并[3，4-b]呋喃-3-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(16.8mg，36％)，為黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.72-9.10(m，3H)，8.84-7.31(m，9H)，2.84(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C21H15N3OS3，422.0(M+H)，實(shí)測值421.9.
實(shí)施例134a)4-(4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將1g(4mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)與987mg(4mmol)2-溴-4-硝基苯乙酮反應(yīng)，獲得了4-(4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1.7g，定量收率)，為棕色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ 8.57(s，1H)，8.34(s，4H)，8.25(s，1H)，3.94(s，3H)，3.81(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H12N2O4S3393.0(M+H)，實(shí)測值392.8.
b)4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將4-(4-(4-硝基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(800mg，2mmol)溶于150mL四氫呋喃中，并用20％氯化鈦(Fisher Scientific，Pittsburgh，PA，USA)溶液處理1小時(shí)。將該混合物倒入2M氫氧化鈉溶液(100 mL)中，用二氯甲烷(4×50mL)萃取。將合并的有機(jī)層用飽和鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥。過濾出固體，并真空除去溶劑。通過硅膠(30g)柱色譜純化該產(chǎn)物，用二氯甲烷∶甲醇98/2(v∶v)洗脫，獲得了4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(500mg，69％)，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.17(s，1H)，7.77(s，1H)，7.74和6.62(AB四重峰，2H，J＝8.6Hz)，5.35(s，2H)，3.86(s，3H)，2.74(s，3H).).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H14N2O2S3363.0(M+H)，實(shí)測值362.4.
c)4-(4-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.55mmol)溶于無水二氯甲烷(20mL)中。向該溶液中加入N-甲基嗎啉(150μL，1.38mmol)和二甲基氨基吡啶(6.1mg，0.055mmol)，將該混合物在冰浴中冷卻，并滴加甲磺酰氯(43μL，0.55mmol)。然后將該混合物在室溫?cái)嚢?天。將該混合物在飽和碳酸氫鈉(50mL)與二氯甲烷(20mL)之間分配。用二氯甲烷(3×20mL)萃取水層，將合并的有機(jī)層用飽和碳酸氫鈉(20mL)、鹽水(2×20mL)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。通過(100g)柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99/1(v∶v)洗脫，獲得了4-(4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(155mg，64％)，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.92(s，1H)，8.22(s，1H)，8.11(s，1H)，8.40和6.90(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，3.87(s，3H)，3.05(s，3H)，2.76(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)m/z)計(jì)算值C17H16N2O4S4441.0(M+H)，實(shí)測值441.2.
d)4-(4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-(4-{4-[(甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(81mg，0.184mmol)，獲得了4-(4-{4-[(甲基磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(24.9mg，32％)，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ10.0(brs，1H)，9.3(brs，2H)，8.98(s，1H)，8.65(s，1H)，8.21(s，1H)，7.98和7.5(AB四重峰，2H，J＝8.6Hz)，3.05(s，3H)，2.79(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H16N4O2S4425.0(M+H)，實(shí)測值425.1.
實(shí)施例135a)4-(4-{4-[(苯基磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.28mmol)溶于無水二氯甲烷(10mL)中。向該溶液中加入N-甲基嗎啉(46μL，0.42mmol)和二甲基氨基吡啶(3.4mg，0.028mmol)，將該混合物在冰浴中冷卻，并滴加苯磺酰氯(35μL，0.28mmol)。然后將該混合物在室溫?cái)嚢?4小時(shí)。如實(shí)施例134步驟(c)所述進(jìn)行后處理。用二氯甲烷和甲醇研制，獲得了4-(4-{4-[(苯基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(44mg，31％)，為固體結(jié)晶。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ10.46(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.91和7.19(AB(四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.81(m，2H)，7.64-7.54(m，3H)3.85(s，3H)，2.74(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C22H18N2O4S4504.2(M+H)，實(shí)測值504.1b)4-(4-{4-[(苯基磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-(4-{4-[(苯基磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(30mg，0.060mmol)，獲得了4-(4-{4-[(苯基磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(12.6mg，43％)，為黃色固體1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.13(brs，3H)，8.60(s，1H)，8.08(s，1H)7.93和7.20(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.82-7.79(m，2H)，7.65-7.53(m，3H)3.85(s，3H)，2.74(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)m/z)計(jì)算值C21H18N4O2S4，87.0(M+H)，實(shí)測值487.7.
實(shí)施例136a)4-(4-{4-[(三氟甲基磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.55mmol)溶于無水吡啶(20mL)。將該混合物在冰浴上冷卻，并加入三氟甲磺酸酐(0.5mL，3mmol)。然后將該混合物在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。如實(shí)施例134步驟(c)所述進(jìn)行后處理。通過硅膠(30g)柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯7/3(v∶v)洗脫，然后通過制備薄層色譜法純化，用二氯甲烷∶甲醇99/1(v∶v)洗脫，獲得了4-(4-{4-[(三氟甲基磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(160mg，59％)，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.48和7.87(s，3/2比例的構(gòu)象異構(gòu)體，1H)，8.23(s，1H)，8.21(s，1 H)，8.29和7.84(AB四重峰，2H，2/3比例的構(gòu)象異構(gòu)體，J＝8.7Hz)，8.10和7.37(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，3.87和3.86(s，2/3比例的構(gòu)象異構(gòu)體，3H)，2.77和2.76(s，2/3比例的構(gòu)象異構(gòu)體，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C17H13N2O4S4F4495.0(M+H)，實(shí)測值495.6的計(jì)算值495.0(M+H)，實(shí)測值495.6b)4-(4-{4-[(三氟甲基磺酰基)氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照與實(shí)施例10步驟(b)類似的方式處理4-(4-{4-[(三氟甲基磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(30mg，0.061mmol)，獲得了4-(4-{4-[(三氟甲基磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(21.6mg，74％)，為淺棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.39(brs，2H)，8.97(brs，2H)，8.64(s，1H)，8.24(s，1H)，8.12和7.39(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，4.78(brs，1H)，2.79(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C16H13N4O2S4F3，479.0(M+H)，實(shí)測值479.5.
實(shí)施例137a)4-(4-{4-[(甲苯磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將4-(4-(4-氨基苯基)(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(33mg，0.09mmol)溶于無水二氯甲烷(5mL)中。向該溶液中加入N-甲基嗎啉(10μL，0.09mmol)和對(duì)甲苯磺酰氯(17mg，0.09mmol)。然后將該混合物在室溫?cái)嚢?天。如實(shí)施例134步驟(c)所述進(jìn)行后處理。用二氯甲烷和甲醇研制，獲得了4-(4-{4-[(甲苯磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(20mg，31％)，為棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ10.39(s，1H)，8.19(s，1H)，8.05(s，1H)，7.91和7.18(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.68和7.35(AB四重峰，2H，J＝8.2Hz)，3.85(s，3H)，2.74(s，3H)，2.27(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C23H20N2O4S4，517.2(M+H)，實(shí)測值517.0.b)4-(4-{4-[(甲苯磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方法處理4-(4-{4-[(甲苯磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(15mg，0.029mmol)，獲得了4-(4-{4-[(甲苯磺?；?氨基]苯基}(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(17.9mg，81％)，為淺棕色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.94(brs，0.4H)，8.66(s，1H)，8.60(brs，0.3H)，8.08(s，1H)，7.93和7.20(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.68和7.35(AB四重峰，2H，J＝8.2Hz)，2.77(s，3H)，2.33(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C22H20N4O2S4501.1(M+H)，實(shí)測值501.1.
實(shí)施例138a)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基亞磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯在攪拌下，向764mg(2mmol)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)溶解在1，1，1，3，3，3-六氟異丙醇(2.5mL)內(nèi)的溶液中加入30％過氧化氫(0.45mL，4mmol)。將該溶液在室溫?cái)嚢?5小時(shí)。2小時(shí)后加入二氯甲烷(10mL)。4小時(shí)和24小時(shí)后，再加入過氧化氫(2×0.45mL批)。用10％亞硫酸鈉的鹽水溶液(4mL)處理該混合物。分離出有機(jī)層，用硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。通過硅膠(45g)柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇99/1(v∶v)洗脫，獲得了4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基亞磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯(720mg，90％)，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.37(s，1H)，8.30(s，1H)，8.05和7.52(AB四重峰，2H，J＝8.6Hz)，3.91(s，3H)，3.16(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，GA基質(zhì)m/z)計(jì)算值C16H12NO3S3Cl398.0(M+H)，實(shí)測值397.8.b)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基亞磺?；?噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基亞磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.25mmol)，通過制備薄層色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸9/1/0.5(v∶v∶v)洗脫，獲得了4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基亞磺酰基)噻吩-2-甲脒(18.2mg，19％)，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.33(s，1H)，8.22(s，1H)，8.05和7.57(AB四重峰，2H，J＝8.6Hz)，3.12(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)m/z)計(jì)算值C15H12N3OS3Cl382.0(M+H)，實(shí)測值382.1.
實(shí)施例139a)4-氰基-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯
在攪拌下，將(4.5g，21mmol)4-氰基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)溶解在二氯甲烷(250mL)中，并用間氯過苯甲酸(15.3g，90mmol)于室溫處理2.25小時(shí)。將該混合物過濾，用二氯甲烷(2×50mL)洗滌固體。將濾液用碳酸氫鈉(2×100mL)、硫代硫酸鈉(100mL)、碳酸氫鈉(100mL)、水(100mL)、鹽水(100mL)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，獲得了4-氰基-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯(4.91g，95％)，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.44(s，1H)，3.91(s，3H)3.58(s，3H).b)4-氰基-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯將4-氰基-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(2g，8mmol)與0.5M甲醇鈉在甲醇(16mL)中回流15分鐘。將該溶液冷卻，在布氏漏斗上收集固體結(jié)晶，并用甲醇(50mL)洗滌，獲得了4-氰基-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯(1.145g，73％)，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.87(s，1H)4.19(s，3H)，3.82(s，3H).c)4-(氨基硫代甲基)-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯4-氰基-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯(1g，5mmol)溶于無水甲醇(150mL)中，并加入三乙胺(3.5mL，25.4mmol)，用氬氣將該溶液脫氣10分鐘后，向溶液中通5小時(shí)硫化氫氣體。在室溫?cái)嚢?8小時(shí)后，通過通入氬氣(6小時(shí))將該溶液脫氣，濃縮至20mL，并加入丙酮(20mL)。在布氏漏斗上收集深色固體，并用丙酮洗滌。將固體從熱的乙醇(15mL)中重結(jié)晶，獲得了4-(氨基硫代甲基)-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯(683mg，59％)，為棕色油狀物。質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)C8H9NO3S2的計(jì)算值232.0(M+H)，實(shí)測值232.4d)5-甲氧基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方法，用400mg(1.73mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲氧基噻吩-2-甲酸甲酯與345mg(1.73mmol)2-溴苯乙酮(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)反應(yīng)，獲得了5-甲氧基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(56mg，10％)，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.22(s，1H)，8.14(s，1H)，8.05(m，2H)，7.47(m，2H)，7.36(m，1H)，4.26(s，3H)，3.85(s，3H).e)5-甲氧基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒按照與實(shí)施例10步驟(b)類似的方式處理5-甲氧基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(55mg，0.16mmol)，獲得了5-甲氧基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(36mg，69％)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.34(brs，2H)，8.94(brs，2H)，8.70(s，1H)，8.20(s，1H)，8.07(m，2H)，7.49(m，2H)，7.38(m，1H)，4.32(s，3H).
質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C15H13N3OS2316.5(M+H)，實(shí)測值316.1實(shí)施例140a)4-氰基-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯在攪拌下，向2.5g(10mmol)4-氰基-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(實(shí)施例139，步驟(a))在無水甲醇(15mL)內(nèi)的溶液中加入對(duì)甲氧基芐硫醇(3.8mL，28mmol)和三乙胺(1.4mL，10mmol)。將該溶液回流15分鐘并冷卻。在布氏漏斗上收集所得固體，并用甲醇(2×25mL)洗滌，獲得了4-氰基-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯(2.84g，89％)，為固體。b)4-(氨基硫代甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯按照實(shí)施例139步驟(c)的方法處理4-氰基-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯(2.5g；7.8mmol)，獲得了4-(氨基硫代甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯(1.32g，48％)，為固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.64(s，1H)，9.28(s，1H)，8.08(s，1H)，7.35和6.92(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，4.27(s，2H)，3.82(s，3H)，3.75(s，3H).c)5-(甲氧基苯硫基)-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將1.2g(3.4mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-[(4-甲氧基苯基)甲硫基]噻吩-2-甲酸甲酯的溶液與676mg(3.4mmol)2-溴苯乙酮(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)反應(yīng)，獲得了5-(甲氧基苯硫基)-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(755mg，49％)，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.26(s，1H)，8.22(s，1H)，8.04(m，2H)，7.48(m，2H)，7.38(m，1H)，7.33和6.89(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，4.40(s，2H)，3.86(s，3H)，3.72(s，3H).d)5-(甲氧基苯硫基)-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒按照實(shí)施例10步驟(b)的方式處理5-(甲氧基苯硫基)-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.22mmol)，獲得了5-(甲氧基苯硫基)-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(94mg，91％)，為橙色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.49(brs，2H)，9.15(brs，2H)，8.70(s，1H)，8.26(s，1H)，8.07(m，2H)，7.49(m，2H)，7.40(m，1H)，7.35和6.90(AB四重峰.2H，J＝8.7Hz)，4.41(s，2H)，3.73(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C22H19N3OS3438.5(M+H)，實(shí)測值438.1.
實(shí)施例141a)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯在攪拌下，將1g(2.6mmol)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)溶解在無水二氯甲烷(50mL)中，并用間氯過苯甲酸(1.94g，11.3mmol)于室溫處理1.5小時(shí)。將該溶液過濾，用二氯甲烷洗滌固體。將濾液用碳酸氫鈉溶液(2×20mL)、硫代硫酸鈉溶液(20mL)、碳酸氫鈉溶液(20mL)、鹽水(20mL)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，獲得了4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯(826mg，77％)，為黃褐色固體。質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)C16H12NO4S3Cl的計(jì)算值414.0(M+H)，實(shí)測值414.8。b)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.4mmol)，獲得了4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺?；?噻吩-2-甲脒(85mg，53％)，為黃色固體。c)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(苯基甲硫基)噻吩-2-甲脒按照與實(shí)施例140步驟(a)類似的方式，用芐硫醇(115μL，0.980μmol)處理80mg(0.2mmol)4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(甲基磺酰基)噻吩-2-甲脒的攪拌著的溶液，通過硅膠(20g)柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇∶乙酸9/1/0.5(v∶v∶v)洗脫，獲得了4-[4-(4-氯苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-(苯基甲硫基)噻吩-2-甲脒(75mg，85％)，為淺橙色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.44(brs，2H)，9.03(brs，2H)，8.67(s，1H)，8.33(s，1H)，8.08和7.56(AB四重峰，2H，J＝8.7Hz)，7.54-7.17(m，5H)，4.45(s，2H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C21H16N3S3Cl442.0(m+H)，實(shí)測值442.7.
實(shí)施例142a)1-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)]-2-溴乙-1-酮將1g(5mmol)5-(叔丁基)-2-甲基呋喃-3-甲酸(Maybridge，Cornwall，UK)在無水乙腈(4mL)中的溶液與6.25mL(12.5mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液(Aldrich，Milwaukee，WI)在室溫?cái)嚢?.75小時(shí)，將該混合物在冰浴上冷卻5分鐘。用10分鐘向該溶液中滴加30％溴化氫的乙酸溶液(2mL，10mmol)。將該混合物在冰浴上再攪拌20分鐘。將溶劑蒸發(fā)，獲得了1-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)]-2-溴乙-1-酮(1g，77％)，為棕色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ6.50(s，1H)，4.57(s，2H)，2.52(s，1H)，1.24(s，9H).質(zhì)譜(LCA，m/z)計(jì)算值C11H15O2Br，259.1和261.1(M+H)，實(shí)測值259.1和261.1.b)4-{4-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將955mg(3.86mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液與1g(3.86mmol)1-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)]-2-溴乙-1-酮反應(yīng)，獲得了4-{4-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(999mg，64％)，為紅-棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.14(s，1H)，7.74(s，1H)，6.46(s，1H)，3.86(s，3H)，2.74(s，3H)，2.66(s，3H)，1.27(s，9H)質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C19H21NO3S3，408.1(M+H)，實(shí)測值408.0.c)4-{4-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-{4-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(940mg，2.3mmol)，獲得了4-{4-[5-(叔丁基)-2-甲基(3-呋喃基)](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(930mg，定量收率)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.42(brs，2H)，9.03(brs，2H)，8.59(s，1H)，7.77(s，1H)，6.47(s，1H)，2.78(s，3H)，2.68(s，3H)，1.27(s，9H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C18H21N3OS3，392.1(M+H)，實(shí)測值392.1.
實(shí)施例143a)1-[3-(叔丁基)-1-芐基吡唑-5-基]-2-溴乙-1-酮將1g(3.6mmol)3-(叔丁基)-1-芐基吡唑-5-甲酰氯(Maybridge，Cornwall，UK)溶于無水乙腈(4mL)中，加入4.5mL(9mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)。在室溫?cái)嚢?小時(shí)20分鐘，然后將該混合物在冰浴上冷卻5分鐘。用15分鐘向該溶液中滴加30％溴化氫的乙酸溶液(2mL，10mmol)。將該混合物在冰浴上再攪拌15分鐘。過濾出沉淀固體，將溶劑蒸發(fā)，獲得了1-[3-(叔丁基)-1-芐基吡唑-5-基]-2-溴乙-1-酮(1.47g，定量收率)，為橙色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.33-7.06(m，5H)，7.08(s，1H)，5.64(s，2H)，4.57(s，2H)，1.28(s，9H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)m/z)計(jì)算值C16H19N2OBr，335.1和337.1(M+H)，實(shí)測值335.6和337.6.b)4-{4-[3-(叔丁基)-1-芐基吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將823mg(3.3mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(Maybridge，Cornwall，UK)的溶液與1.36g(3.3mmol)1-[3-(叔丁基)-1-芐基吡唑-5-基]-2-溴乙-1-酮反應(yīng)，獲得了4-{4-[3-(叔丁基)-1-芐基吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1.25g，79％)，為固體結(jié)晶。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.11(s，1H)，8.05(s，1H)，7.28-6.99(m，5H)，6.70(s，1H)，5.88(s，2H)，3.86(s，3H)，2.70(s，3H)，1.30(s，9H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C24H25N3O2S3，484.1(M+H)，實(shí)測值483.9.c)4-{4-[3-(叔丁基)-1-芐基吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-{4-[3-(叔丁基)-1-芐基吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1.2mg，2.6mmol)，獲得了4-{4-[3-(叔丁基)-1-芐基吡唑-5-基](1，3-噻唑-2-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒(1.21g，定量收率)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.43(brs，1H)，9.07(brs，1H)，8.60(s，1H)，8.04(s，1H)，7.37-6.97(m，5H)，6.70(s，1H)，5.92(s，2H)，2.73(s，3H)，1.30(s，9H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C23H25N5S3，468.1(M+H)，實(shí)測值468.1.
實(shí)施例144a)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸在攪拌下，將1g(3.9mmol)2-甲基-3，5-二溴噻吩(按照Kano，S.等人，Heterocycles 20(10)2035，1983的方法制得的)在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液冷卻至-78℃，用3分鐘加入2M正丁基鋰在環(huán)己烷中的溶液(1.93mL，3.87mmol)。在-78℃攪拌3分鐘后，將該混合物加到懸浮著干冰的四氫呋喃(100mL)中。將該混合物攪拌，并升至室溫。向該混合物中小心地加入6N鹽酸(50mL)。然后加入水(50mL)，并分離各層。用乙醚(4×30mL)萃取層。合并有機(jī)層，用水、鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，獲得了4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸與5-溴噻吩-2-甲酸的85/15混合物(780mg，90％)，為褐色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ13.33(brs，1H)，7.62(s，1H)，7.56和7.34(AB四重峰，0.35H，J＝3.9Hz)，2.41(s，3H).氣相色譜/質(zhì)譜(m/z)計(jì)算值C6H5O2SBr，220.9和222.9(M+H)，實(shí)測值221.3和223.3.計(jì)算值C5H3O2SBr，206.9和208.9(M+H)，實(shí)測值207.3和209.3.b)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯將780mg(3.5mmol)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸與5-溴噻吩-2-甲酸的85/15混合物溶于甲醇(50mL)中，并用9ml(18mmol)2M三甲基甲硅烷基重氮甲烷在己烷中的溶液(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)處理。將溶劑蒸發(fā)，獲得了4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯與5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的8/2混合物(858mg，定量收率)，為棕色油狀物。氣相色譜/質(zhì)譜(m/z)C7H7O2SBr的計(jì)算值234.9和236.9(M+H)，實(shí)測值235.3和237.3.C6H4O2SBr的計(jì)算值220.9和222.9(M+H)，實(shí)測值221.3和223.3。c)4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯將823mg(3.5mmol)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯與5-溴噻吩-2-甲酸甲酯的8/2混合物溶于無水二甲基甲酰胺(5mL)中，并與氰化酮(345mg，3.9mmol)回流7小時(shí)。將該冷卻的溶液倒入0.1M氰化鈉水溶液(200mL)中，并用乙醚(5×30mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水(2×30mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。將所得棕色固體通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯9/1(v∶v)洗脫，獲得了4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯與5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的95/5混合物(369mg，68％)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.06(s，1H)，8.05和7.90(2H，0.1H，J＝4.0Hz，次要成分)，3.87(s，3H，次要成分)，3.84(s，3H)2.68(s，3H)。d)4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例139步驟(c)的方式處理804mg(4.4mmol)4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯，將未反應(yīng)的原料腈分級(jí)結(jié)晶后，獲得了比例為2∶3的4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯和4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(457mg，48％)，為淺棕色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.93(brs，1H，次要)，9.34(brs，1H，次要)，8.06(s，1H，主要)，7.77(s，1H，次要成分)，3.84(s，3H，次要)，3.81(s，3H，主要)，2.68(s，3H，主要)，2.61(s，2H，次要).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C8H9NO2S2216.0(M+H)，實(shí)測值216.4.e)5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將200mg(0.93mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的溶液與185mg(0.93mmol)2-溴苯乙酮反應(yīng)，通過制備薄層色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯7/3(v∶v)洗脫，獲得了5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯與4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的混合物(96mg，36％)，為固體。f)5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸甲酯(64mg，0.23mmol)，通過制備高壓液相色譜(Dynamax C18柱，300?？讖?，10μm粒劑，40％-100％乙腈在0.1％三氟乙酸水溶液中的混合物(30分鐘))純化后，獲得了5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(0.6mg，0.9％)，為灰白色固體。1H-NMR(CD3OD，300MHz)δ8.44(s，1H)，8.02(m，2H)，7.92(s，1H)，7.45(m，2H)，7.36(m，1H)，2.96(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C15H13N3S2300.1(M+H)，實(shí)測值300.6.g)5-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺通過HPLC純化上一步驟所得的混合物，分離到了5-(4-苯基-1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酰胺，為灰白色固體(2mg)。1H-NMR(甲醇-d4；300MHz)δ7.99(m，2H)，7.97(s，1H)，7.95和7.78(AB四重峰，2H，J＝4.2Hz)，7.48-7.35(m，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)m/z)計(jì)算值C14H11N3S2286.0(M+H)，實(shí)測值286.2.
實(shí)施例145a)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方法，將257mg(0.48mmol，按含有60％腈的混合物計(jì))4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯的溶液與124mg(0.48mmol)2-溴-(3’，4’-二甲氧基)苯乙酮(實(shí)施例31，步驟(a))反應(yīng)，獲得了4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(95mg，53％)，為固體。質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)C18H17NO4S2的計(jì)算值376.1(M+H)，實(shí)測值376.3。b)4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(95mg，0.25mmol)，獲得了4-[4-(3，4-二甲氧基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺(8mg，9％)，為黃色固體。1H-NMR(甲醇-d4；300MHz)δ8.42(s，1H)，7.81(s，1H)，7.61(m，2H)，7.03(m，1H)，3.92(s，3H)，3.88(s，3H)，2.95(s，3H).質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C17H17N3O2S2360.1(M+H)，實(shí)測值360.2.
實(shí)施例146a)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸將27.65g(108mmol)2-甲基-3，5-二溴噻吩(按照Kano，S.等人，Heterocycles 20(10)2035，1983的方法制得的)在無水四氫呋喃(280mL)中的溶液冷卻至-78℃，用10分鐘加入2M正丁基鋰在環(huán)己烷中的溶液(54mL，108mmol)。在-78℃攪拌20分鐘后，向該溶液中通1.5小時(shí)的無水二氧化碳，同時(shí)讓該混合物升至室溫。向該混合物中小心地加入6N鹽酸(100mL)。分離各層，用乙醚(4×50mL)萃取水層。合并有機(jī)層，用鹽水洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，獲得了4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸(22.4g，94％)，為灰白色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ13.34(brs，1H)，7.61(s，1H)，2.41(s，3H).b)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯將5g(22.6mmol)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸溶于無水二氯甲烷(200mL)中，并與草酰氯(2mL，22.6mmol)和二甲基甲酰胺(100μL)反應(yīng)，在冰浴上攪拌30分鐘，然后在室溫?cái)嚢?.5小時(shí)。真空除去溶劑，將殘余物流過硅膠，用己烷∶乙酸乙酯7/3(v∶v)、乙酸乙酯、和二氯甲烷洗脫。真空除去溶劑，將所得油狀物溶于無水二氯甲烷(100mL)中。將該溶液與無水吡啶(9mL，113mmol)與無水異丙醇(40mL，522mmol)反應(yīng)88小時(shí)。真空除去溶劑，把殘余物在碳酸氫鈉(150mL)和二氯甲烷(75mL)之間分配。用二氯甲烷(2×20mL)萃取水層，合并有機(jī)層，用碳酸氫鈉(30mL)、鹽水(30mL)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。通過柱色譜法純化殘余物，用己烷∶乙酸乙酯9/1(v∶v)洗脫，獲得了4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(1.91g，32％)，為淺黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.66(s，1H)，5.07(七重峰，1H，J＝6.2Hz)，2.42(s，3H)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C9H11O2SBr264.2(M+H)，實(shí)測值264.8.c)4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯在攪拌下，將1.9g(7.3mmol)4-溴-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯溶于無水二甲基甲酰胺(30mL)中，并與氰化酮(785mg，8.8mmol)回流16小時(shí)。將該冷卻的溶液倒入0.1M氰化鈉水溶液(300mL)中，并用乙醚(4×40mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水(2×40mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥，并真空除去溶劑。通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯9/1(v∶v)洗脫，獲得了4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(960mg，63％)，為黃色固體結(jié)晶。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.01(s，1H)，5.09(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.67(s，3H)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz).d)4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯按照類似于實(shí)施例139步驟(c)的方式處理960mg(4.59mmol)4-氰基-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯的攪拌溶液，用乙醚重結(jié)晶后，獲得了4-(氨基硫代間接)-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(623mg，56％)，為固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.93(brs，1H)，9.34(brs，1H)，7.54(s，1H)，5.07(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.60(s，3H)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz).質(zhì)譜(MALDI-TOF，GA基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C10H13NO2S2244.0(M+H)，實(shí)測值243.8.e)5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸異丙酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將375mg(1.54mmol)4-(氨基硫代間接)-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯的溶液與307mg(1.54mmol)2-溴苯乙酮(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)反應(yīng)，用甲醇結(jié)晶后，獲得了5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸異丙酯(347mg，66％)，為淺棕色針狀物。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.23(s，1H)，8.09(s，1H)，8.05(m，2H)，7.49(m，2H)，7.38(m，1H)，5.13(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.86(s，3H)，1.33(d，6H，J＝6.2Hz).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H17NO2S2344.1(M+H)，實(shí)測值344.1.f)5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒
按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲酸異丙基酯(340mg，0.99mmol)，獲得了5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒(360mg，quantitiveyield)，為黃色固體。將該固體溶于無水甲醇(20mL)中，用1M HCl(g)的乙醚溶液處理。將溶劑真空蒸發(fā)，并用甲醇重結(jié)晶，獲得了5-甲基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒的鹽酸鹽(252mg，76％)，為淺棕色固體結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.45(brs，2H)，9.10(brs，2H)，8.56(s，1H)，8.27(s，1H)，8.06(m，2H)，7.50(m，2H)，7.40(m，1H)，2.93(s，3H).
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H13N3S2300.1(M+H)，實(shí)測值300.2.
實(shí)施例147a)2-甲基-5-[(甲基乙基)氧基羰基]噻吩-3-甲酸將500mg(2.39mmol)2-甲基-3-氰基噻吩-5-甲酸異丙酯與四氟鄰苯二甲酸(570mg，2.39mmol)的攪拌混合物在玻璃彈中于160℃加熱66小時(shí)。將冷卻的殘余物在熱的氯仿(30mL)中蒸煮，用蘇長巖處理，并經(jīng)由硅藻土過濾。用熱的氯仿(30mL)洗滌硅藻土。將冷卻的氯仿提取物過濾，并用飽和碳酸氫鈉(4×10mL)萃取。將該堿性萃取液用氯仿洗滌，經(jīng)由硅藻土過濾，并用濃鹽酸酸化至pH1。通過過濾收集該固體，用水(3×10mL)洗滌，獲得了2-甲基-5-[(甲基乙基)氧基羰基]噻吩-3-甲酸(288mg，53％)，為淺棕色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ13.03(brs，1H)，7.85(s，1H)，5.08(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.71(s，3H)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz).
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C10H12O4S229.1(M+H)，實(shí)測值228.8b)4-(2-溴乙?；?-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯在攪拌下，將300mg(1.3mmol)2-甲基-5-[(甲基乙基)氧基羰基]噻吩-3-甲酸溶于無水二氯甲烷(10mL)中，并用草酰氯(174μL，2mmol)和二甲基甲酰胺(50μL)處理。將該混合物在室溫?cái)嚢?.25小時(shí)，真空除去溶劑，并流過硅膠(1英寸，在60mL燒結(jié)玻璃布氏漏斗中)，用二氯甲烷(150mL)洗脫。按照類似于實(shí)施例142步驟(a)的方式處理該產(chǎn)物，獲得了4-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(266mg，67％)，為固體。c)4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將260mg(0.85mmol)4-(2-溴乙?；?-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯的溶液與65mg(0.85mmol)硫脲反應(yīng)，獲得了4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(257mg，定量收率)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.90(s，1H)，6.93(s，1H)，5.09(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.61(s，3H)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C12H14N2O2S2283.1(M+H)，實(shí)測值283.1d)4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-5-甲基噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(240mg，0.85mmol)，獲得了4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基))-5-甲基噻吩-2-甲脒(20mg，10％)，為固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.30(brs，2H)，8.99(bs，2H)，8.28(s，1H)，6.78(s，1H)，2.71(s，3H)；質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C9H10N4S2，238.8(M+H)，實(shí)測值239.2.
實(shí)施例148a)4-溴-5-乙基噻吩-2-甲酸將10g(35mmol)4，5-二溴噻吩-2-甲酸(Lancaster，Windham，NH，USA)在無水THF(100mL)中的攪拌溶液冷卻至-78℃。用15分鐘向該溶液中滴加35mL(70mmol)2.0M正丁基鋰在環(huán)己烷中的溶液(Aldrich，Milwaukee，WI，USA)，將該反應(yīng)混合物在-78℃攪拌15分鐘。用乙基碘(2.8mL，35mmol)處理該混合物，并升至室溫。將該混合物小心地倒入6N鹽酸(100mL)中，并用乙醚(4×50mL)萃取。將有機(jī)層用水(2×50mL)、鹽水(50mL)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，獲得了2-乙基-3-溴噻吩-5-甲酸鹽(7g，85％)，為深色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ13.25(brs，1H)，7.62(s，1H)，2.80(q，2H，J＝7.5Hz)，1.23(t，3H，J＝7.5Hz).b)4-溴-5-乙基噻吩-2-甲酸異丙酯將7g(30mmol)4-溴-5-乙基噻吩-2-甲酸溶于無水二氯甲烷(200mL)中，并用草酰氯(3.2mL，36mmol)和二甲基甲酰胺(0.5mL)處理18.5小時(shí)。真空除去溶劑，并流過硅膠(2英寸，在350mL燒結(jié)玻璃布氏漏斗中)，用700mL己烷∶乙酸乙酯9/1(v∶v)洗脫。將該洗脫液真空濃縮，把油狀物溶于無水二氯甲烷(200mL)中。用吡啶(12mL，150mmol)和無水異丙醇(60mL，750mmol)將該溶液在室溫處理4小時(shí)。真空除去溶劑，把殘余物在二氯甲烷(100mL)和水(200mL)之間分配。用二氯甲烷(2×30mL)萃取水層。將合并的有機(jī)層用碳酸氫鈉(2×30mL)、鹽水洗滌(30mL)，并真空干燥。將溶劑真空除去。通過硅膠(250g)柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯95/5(v∶v)洗脫，獲得了2-乙基-3-溴噻吩-5-甲酸異丙酯(4g，48％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ7.66(s，1H)，5.89(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.80(q，2H，J＝7.5Hz)，1.29(d，6H，J＝6.0Hz)，1.24(t，3H，J＝7.5Hz).c)4-氰基-5-乙基噻吩-2-甲酸異丙酯在攪拌下，將4g(14.4mmol)4-溴-5-乙基噻吩-2-甲酸異丙酯溶于無水二甲基甲酰胺(50mL)中，并與氰化酮(1.94g，22mmol)回流8小時(shí)。將該冷卻的混合物倒入0.1M氰化鈉(500mL)中，并用乙醚(4×50mL)萃取。將有機(jī)層用鹽水(50mL)洗滌兩次，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。通過硅膠(400g)柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯9/1(v∶v)洗脫，獲得了2-乙基-3-氰基噻吩-5-甲酸異丙酯(1.7g，53％)，為淡黃色油狀物。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.03(s，1H)，5.10(七重峰1H，J＝6.2Hz)，3.04(q，2H，J＝7.5Hz)，1.31(t，3H，J＝7.5Hz)，1.30(d，6H，J＝6.2Hz).質(zhì)譜(ESIm/z)計(jì)算值C11H13NO2S224.1(M+H)，實(shí)測值224.0.d)4-(氨基硫代甲基)-5-乙基噻吩-2-甲酸異丙酯按照實(shí)施例139步驟(c)的方法處理1.7g(7.6mmol)4-氰基-5-乙基噻吩-2-甲酸異丙酯的攪拌溶液，獲得了5-乙基-4-(氨基硫代甲基)-5-乙基噻吩-2-異丙酯(1.45g，74％)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.93(brs，1H)，9.39(brs，1H)，8.04(s，1H)，5.08(七重峰1H，J＝6.2Hz)，3.08(q，2H，J＝7.5Hz)，1.29(d，6H，J＝6.2Hz)，1.24(t，3H，J＝7.5Hz).e)5-乙基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸異丙酯按照類似于實(shí)施例8的方式，將將450mg(1.75mmol)5-乙基-4-(氨基硫代甲基)-5-乙基噻吩-2-甲酸異丙酯與348mg(1.75mmol)2-溴苯乙酮(Aldrich，Milaukee，WI，USA)反應(yīng)，獲得了5-乙基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸異丙酯(303mg，49％)，為灰白色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ8.22(s，1H)，8.07(s，1H)，8.03(m，2H)，7.49(m，2H)，7.38(m，1H)，5.13(七重峰1H，J＝62Hz)，3.34(q，2H，J＝7.4Hz)，1.39(t，3H，J＝7.4Hz)，1.33(d，6H，J＝6.2Hz).
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C19H19NO2S2358.1(M+H)，實(shí)測值358.1.f)5-乙基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)噻吩-2-甲脒按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理5-乙基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲酸異丙酯(250mg，0.70mmol)，獲得了5-乙基-4-(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))噻吩-2-甲脒(148mg，67％)，為黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.44(brs，2H)，9.07(brs，2H)，8.54(s，1H)，8.26(s，1H)，8.05(m，2H)，7.50(m，2H)，8.70(s，1H)，7.40(m，1H)，3.44(q，2H，J＝7.4Hz)，1.42(t，3H，J＝7.4Hz).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H15N3S2314.1(M+H)，實(shí)測值314.2.
實(shí)施例149a)4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯按照類似于實(shí)施例8步驟(a)的方式，將1.97g(8.1mmol)4-(氨基硫代甲基)-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯的溶液與1.74g(8.1mmol)3’-羥基-2-溴苯乙酮(實(shí)施例40，步驟(a))反應(yīng)，通過硅膠柱色譜純化，用己烷∶乙酸乙酯7/3(v∶v)洗脫，然后用乙腈結(jié)晶，獲得了4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(1.4g，48％)，為棕色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.57(brs，1H)，8.14(s，1H)，8.08(s，1H)，7.46(m，2H)，7.26(m，1H)，)，6.78(m，1H)，5.12(七重峰1H，J＝6.2Hz)，2.85(s，3H)，1.33(d，6H，J＝6.2Hz).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H17NO3S2360.1(M+H)，實(shí)測值360.1.b)4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺按照類似于實(shí)施例10步驟(b)的方式處理4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(1.4g，3.89mmol)，獲得了4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺(360mg，31％)，為棕色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.62(brs，1H)，9.45(brs，2H)，9.09(brs，2H)，8.53(s，1H)，8.16(s，1H)，7.47(m，2H)，7.27(m，1H)，6.80(m，1H)，2.93(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H13N3OS2316.1(M+H)，實(shí)測值316.2.
實(shí)施例150a)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基(2-噻吩基)}亞氨基甲基)甲酰胺在攪拌下，將320mg(1mmol)4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基噻吩-2-甲酰胺溶于二甲基甲酰胺(50mL)中，并用262mg(1.2mmol)二碳酸二叔丁酯(Acros，Pittsburgh，PA，USA)和二異丙基乙胺(261μL，1.5mmol)于室溫處理64小時(shí)。將該混合物倒入碳酸氫鈉溶液(200mL)中，并用二氯甲烷(6×30mL)萃取。將有機(jī)萃取液用鹽水(50mL)洗滌2次，并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，并通過硅膠(100g)柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95/5(v∶v)洗脫，獲得了(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基(2-噻吩基)}亞氨基甲基)甲酰胺(247mg，59％)，為黃色油狀物。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.56(s，1H)，9.12(brs，2H)，8.47(s，1H)，8.09(s，1H)，7.46(m，2H)，7.26(m，1H)，6.78(m，1H)，2.83(s，3H)，1.45(s，9H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C20H21N3O3S2416.1(M+H)，實(shí)測值415.7b)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯在攪拌下，將247mg(0.595mmol)(叔丁氧基)-N-({4-[4-(3-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲基(2-噻吩基)亞氨基甲基)甲酰胺溶于無水二甲基甲酰胺(4mL)中，并用碳酸銫(291mg，0.89mmol)和溴乙酸甲酯(136mg，0.89mmol)于60℃處理3小時(shí)。將該混合物倒入水(50mL)中，并用二氯甲烷(9×10mL)萃取。將有機(jī)萃取液用鹽水(10mL)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑，并通過硅膠(50g)柱色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇98/2(v∶v)洗脫，獲得了2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯(178mg，61％)，為油狀物。質(zhì)譜(ESI，m/z)C23H25N3O5S2的計(jì)算值488.1(M+H)，388.1((M-BOC)+H)，實(shí)測值487.8，388.2。c)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯在室溫將2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯(15mg，0.031mmol)用含有2.5％水的二氯甲烷∶三氟乙酸1/1(v∶v)處理1.5小時(shí)。真空除去溶劑，獲得了2-{3-[2-(5-脒基-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯(8.1mg，52％)，為棕色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.38(brs，2H)，8.94(brs，2H)，8.51(s，1H)，8.31(s，1H)，7.62(m，2H)，7.41(m，1H)，6.96(m，1H)，4.89(s，2H)，3.72(s，3H)，2.92(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H17N3O3S2388.1(M+H)，實(shí)測值388.3.
實(shí)施例151a)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸在攪拌下，將50mg(0.11mmol)2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲基-3噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯溶于四氫呋喃(10mL)中，并用2M氫氧化鈉水溶液(2mL)于室溫處理1小時(shí)10分鐘。將溶劑真空除去。通過將該固體流過硅膠(1英寸，60mL燒結(jié)玻璃布氏漏斗)來進(jìn)行純化，用二氯甲烷∶甲醇8/2(v∶v)洗滌，獲得了2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲基-3噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(44mg，88％)，為黃色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.38(brs，2H)，8.94(brs，2H)，8.51(s，1H)，8.31(s，1H)，7.62(m，2H)，7.41(m，1H)，6.96(m，1H)，4.89(s，2H)，3.72(s，3H)，2.92(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C22H23N3O5S2474.1(M+H)，374.1((M-BOC)+H)實(shí)測值374.2，473.7.b)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸將2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲基-3噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸甲酯(4mg，0.0084mmol)用含有2.5％水的二氯甲烷∶三氟乙酸1/1(v∶v)處理2小時(shí)35分鐘。真空除去溶劑，獲得了2-{3-[2-(5-脒基-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸(2.9mg，71％)，為固體。質(zhì)譜(ESI，m/z)C17H15N3O3S2的計(jì)算值373.1(M+H)，實(shí)測值374.2。c)4-(2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌嗪甲酸叔丁酯在攪拌下，將40mg(0.084mmol)2-{3-[2-(5-脒基-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙酸在無水二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用羥基苯并三唑(23mg，0.17mmol)、32mg(0.17mmol)N-叔丁氧基羰基哌嗪(Lancaster，Windham，NH，USA)、65mg(0.17mmol)O-(7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基脲六氟磷酸鹽(HATU)在室溫處理20小時(shí)。將該混合物在二氯甲烷(50mL)和鹽水(50mL)之間分配。將水層用二氯甲烷(50mL)萃取2次，合并有機(jī)層，用鹽水(50mL)洗滌，并用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。通過制備薄層色譜純化，用二氯甲烷∶甲醇95/5(v∶v)洗脫，獲得了4-(2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌嗪甲酸叔丁酯(25mg，46％)，為白色固體。1H-NMR(DMSO-d6；300MHz)δ9.13(brs，2H)，8.50(s，1H)，8.20(s，1H)，7.63(m，2H)，7.39(m，1H)，6.95(m，1H)，4.93(s，2H)，3.47-3.34(m，8H)，2.82(s，3H)，1.45(s，9H)，1.42(s，9H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C31H39N5O6S2642.3(M+H)，542.3((M-BOC)+H)，442.3((M-2BOC+H)，實(shí)測值642.0，542.2，442.3.d)5-甲基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌嗪基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒將4-(2-{3-[2-(5-{[(叔丁氧基)羰基氨基]亞氨基甲基}-2-甲基-3-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]苯氧基}乙?；?哌嗪甲酸叔丁酯(25mg，0.039mmol)用含有2.5％水的二氯甲烷∶三氟乙酸1/1(v∶v)于室溫處理2小時(shí)。真空除去溶劑，獲得了5-甲基-4-{4-[3-(2-氧代-2-哌嗪基乙氧基)苯基](1，3-噻唑-2-基)}噻吩-2-甲脒(27.4mg，定量收率)，為灰白色固體。1H-NMR(甲醇-d4；300MHz)δ8.41(s，1H)，7.94(s，1H)，7.67(m，2H)，7.39(m，1H)，7.00(m，1H)，4.96(s，2H)，3.88(m，4H)，3.25(m，4H)，2.95(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C21H23N5O2S2442.1(M+H)，實(shí)測值442.4.
實(shí)施例1524-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯在0℃、氮?dú)夥障?，?-甲硫基-(5-甲氧羰基)噻吩-3-甲酸(2.0g，8.61mmol)在28mL二氯甲烷內(nèi)的、含有0.8mL DMF的攪拌漿液中通過注射器加入草酰氯(1.9當(dāng)量，16.3mmol)。1小時(shí)后，將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，然后再攪?小時(shí)。在30mL燒結(jié)玻璃漏斗中，將該反應(yīng)混合物經(jīng)由用50％乙酸乙酯-己烷潤濕的20cm硅膠墊過濾，用相同溶劑系統(tǒng)進(jìn)一步洗脫，直至在UV下觀察到洗脫液中不含任何產(chǎn)物為止。將溶劑真空濃縮，與甲苯共沸(1×)，并真空干燥，獲得了酰氯(1.52g)，為淺黃色固體。將該酰氯溶于20mL CH3CN中，冷卻至0℃，并用通過注射器滴加的TMSCHN2(2.1當(dāng)量，6.3mL，2M的己烷溶液)處理。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?0.5h)，冷卻至5℃，立即用經(jīng)由滴液漏斗滴加的30％HBr-乙酸(0.66mL)處理。15分鐘后，在0℃，將該反應(yīng)用20mL乙醚稀釋，過濾并用乙醚(3×20mL)充分洗滌。將該黃色固體真空干燥，獲得了4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1.0g，37％收率)，為黃色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.84(s，3H)，5.03(s，2H)，8.29(s，1H).
實(shí)施例1534-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯在0℃、氮?dú)夥障拢?-甲基-(5-甲氧羰基)噻吩-3-甲酸(0.40g，1.75mmol)在15mL二氯甲烷內(nèi)的、含有0.8mL DMF的攪拌漿液中通過注射器加入草酰氯(1.9當(dāng)量，3.32mmol)。1小時(shí)后，將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝兀缓笤贁嚢?小時(shí)。將溶劑真空濃縮，與甲苯共沸(1×)，并真空干燥，獲得了酰氯(0.397g，1.60mmol)，為淺黃色固體。將該酰氯溶于7mL CH3CN中，冷卻至0℃，并用通過注射器滴加的TMSCHN2(2.1當(dāng)量，1.68mL，2M的己烷溶液)處理。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?0.5h)，冷卻至5℃，立即用經(jīng)由滴液漏斗滴加的30％HBr-乙酸(0.5mL)處理。15分鐘后，在0℃，在15mL燒結(jié)玻璃漏斗中，將該反應(yīng)混合物經(jīng)由用50％乙酸乙酯-己烷潤濕的10cm硅膠墊過濾，用相同溶劑系統(tǒng)進(jìn)一步洗脫，直至在UV下觀察到洗脫液中不含任何產(chǎn)物為止。將溶劑真空濃縮，真空干燥，獲得了異丙基-4-(2-溴乙酰基)-5-甲基噻吩-2-甲酸酯(0.329g，61％收率)，為油狀物，其在靜置下會(huì)固化成褐色固體。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.31(d，6H，J＝6.3Hz)，2.71(s，3H)，4.60(s，2H)，5.09(m，1H)，8.08(s，1H).
實(shí)施例154a)5-甲硫基-4-[2-(苯基氨基)-(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60.5mg，0.19mmol)與苯基硫脲(1當(dāng)量，30mg)在4mL丙酮中形成漿液，并加熱至70℃。3小時(shí)后，將該反應(yīng)冷卻至室溫，過濾，并真空干燥，獲得了62.5mg(69％收率)5-甲硫基-4-[2-(苯基氨基)-(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.65(s，3H)，3.83(s，3H)，6.95-6.99(m，1H)，7.28-7.35(m，4H)，7.67(d，1H，J＝1.4，7.7Hz)，8.06(s，1H)，10.54(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H14N2O2S3，362.49(M+H)，實(shí)測值363.7.b)5-甲硫基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在氮?dú)夥障?，向火燒干燥過的含有57.8mg(8當(dāng)量，1.08mmol)氯化銨的燒瓶中加入1.3mL甲苯。用3分鐘向該漿液中滴加AlMe3(8當(dāng)量，2M/己烷，0.54mL)，并攪拌5分鐘。然后迅速一次性加入5-甲硫基-4-[2-(苯基氨基)-(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(1當(dāng)量，60mg，0.135mmol)，將所得混合物浸在120℃油浴中。2小時(shí)10分鐘后，在該溫度下，TLC(硅膠60 F254，Merck KGaA，Darmstadt，Germany，9∶1∶0.5 CH2Cl2-MeOH-AcOH洗脫)顯示原料已消失，這表明反應(yīng)已完全。將該反應(yīng)冷卻至室溫，然后通過吸移管加到1.3g SiO2在20mL CHCl3內(nèi)的攪拌漿液中。用4mL MeOH洗滌燒瓶中的殘余物，進(jìn)行短暫超聲處理，然后加到二氧化硅漿液中。將該漿液攪拌10分鐘，然后經(jīng)由含20cm二氧化硅的15-mL燒結(jié)玻璃漏斗過濾，用50％CHCl3-MeOH洗滌。收集黃色級(jí)分，棄去在其之前的級(jí)分。TLC表明產(chǎn)物基本上是純的。真空除去溶劑，用10％MeOH-CH2Cl2研制殘余物。通過過濾除去固體。將溶劑濃縮，獲得了30.1mg(66％收率)5-甲硫基-4-[2-(苯基氨基)-(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，為紅棕色粉末。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.73(s，3H)，6.94-7.00(m，1H)，7.15(s，1H)，7.30-7.35(m，1H)，7.78(d，1H，J＝8.7Hz)，8.49(s，1H)，8.87(bs，2H)，9.31(bs，2H)，10.38(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C15H14N4S3，346.50(M+H)，實(shí)測值347.2.
實(shí)施例155a)4-{2-[(2-氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(50mg)與2-氯苯基硫脲(26.7mg)反應(yīng)，獲得了58mg(75％)4-{2-[(2-氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.82(s，3H)，7.04(m，1H)，7.32-7.38(m，2H)，7.47(dd，1H，J＝1.4，8.7Hz)，8.12(s，1H)，8.56(dd，1H，J＝1.4，8.3Hz)，9.75(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H13ClN2O2S3，396.94(M+H)，實(shí)測值397.1.b)4-{2-[(2-氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(2-氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(40mg，0.08mmol)，獲得了24mg(71.8％)4-{2-[(2-氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，7.04(td，1H，J＝1.4，7.8Hz)，7.21(s，1H)，7.35(t，1H，J＝8.5Hz)，8.42(s，1H)，8.57(dd，1H，J＝1.3，8.3Hz)，8.80(bs，2H)，9.26(bs，2H)，9.79(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C15H14N4S3Cl，380.94(M+H)，實(shí)測值381.1.
實(shí)施例156a)4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)與硫脲(12mg)反應(yīng)，獲得了54mg(70％收率)4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.69(s，3H)，3.83(s，3H)，7.00(s，1H)，8.05(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C10H10O2S3N2，286.41(M+H)，實(shí)測值287.1；b)4-(2-氨基-(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-(2-氨基(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(110mg，0.29mmol)。將所得脒(74mg)在3mL無水甲醇中于氮?dú)夥障聰嚢?，并用約1mL用無水HCl氣體飽和的乙醚處理。然后加入無水乙醚(1.5mL)，在室溫靜置2小時(shí)，然后過濾，獲得了40mg(45％收率)4-(2-氨基-(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.69(s，3H)，6.90(s，1H)，8.44(s，1H)，9.20，9.42(s，4H，NH)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C9H10N4S3，270.4(M+H)，實(shí)測值271.2.
實(shí)施例157a)4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(49.4mg，0.15mmol)與2，5-二甲氧基苯基硫脲(37.2mg)反應(yīng)，獲得了65.5mg(87％收率)4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.76(s，3H)，3.81(s，3H)，3.83(s，3H)，6.49(dd，1H，J＝3.0，8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝8.9Hz)，7.26(s，1H)，8.17(s，1H)，8.37(d，1H.J＝3.1Hz)，9.70(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C18H18N2O4S3，422.54(M+H)，實(shí)測值423.1.b)4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(45.5mg，0.09mmol)，然后通過制備薄層色譜(500mm硅膠板，J.T.Baker，Phillipsburg，NJ，10％-甲醇-CH2Cl2-飽和NH3洗脫)純化，獲得了9.9mg(27％收率)4-{2-[(2，5-二甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.60(s，3H)，3.73(s，3H)，3.81(s，3H)，6.48(dd，1H，J＝3.1，8.8Hz)，6.92(d，1H，J＝7.9Hz)，7.05(s，1H)，7.5(bs，2H)，8.04(s，1H)，8.34(d，1H，J＝1.0Hz)，9.6(bs，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C17H18N4O2S3，406.55(M+H)，實(shí)測值407.1.
實(shí)施例158a)4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(53.3mg，0.17mmol)與2-甲氧基苯基硫脲(34.5mg)反應(yīng)，獲得了61mg(76％收率)4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.67(s，3H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，6.53(d，1H，J＝6.8Hz)，7.13-7.24(m，2H)，7.29(s，3H)，7.59(m，1H)，8.16(s，3H)，10.32(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C17H16N2O3S3，392.52(M+H)，實(shí)測值393.2.b)4-{2-[3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(54.6mg，0.11mmol)，獲得了25.2mg(56％)4-{2-[3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，3.77(s，3H)，6.54(m，1H)，7.15(s，3H)，7.19-7.28(m，2H)，7.47(m，1H)，8.46(s，1H)，8.86(bs，2H)，9.28(bs，2H)，10.36(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H16N4OS3，376.52(M+H)，實(shí)測值377.2.
實(shí)施例159a)4-{2-[4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(53.3mg，0.17mmol)與5-甲氧基苯基硫脲(26.8mg)反應(yīng)，獲得了25mg(41％收率)4-{2-[4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.64，2.68(s，3H rotomer))，3.72，3.73(s，3H rotomer)，3.83(s，3H)，6.91(dd，2H，J＝6.7，8.8Hz)，7.21(s，1H)，7.59(d，1H，J＝9.0Hz)，7.67(d，1H，J＝9.0Hz)，8.05，8.13(s，1H rotomer)，10.16，10.34(bs，1H，rotomer)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C17H16N2O2S3，392.52(M+H)，實(shí)測值393.1.b)4-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(22mg，0.046mmol)，獲得了11.5mg(61％收率)4-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H)，3.73(s，3H)，6.91(d，2H，J＝9.0Hz)，7.08(s，1H)，7.69(d，2H，J＝9.1Hz)，8.44(s，1H)，8.83(bs，2H)，9.28(bs，2H)，10.15(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H16N4OS3，376.52(M+H)，實(shí)測值377.1.
實(shí)施例160a)4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)與4-N，N-二甲基氨基苯基硫脲(31.5mg)反應(yīng)，獲得了53.2mg(75％收率)4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.69(s，3H)，3.15(s，6H)，3.83(s，3H)，7.36(s，1H)，7.55(bs，2H)，7.88(d，2H，J＝8.3Hz)，8.16(s，1H)，10.56(bs，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C18H19N3O2S3，405.56(M+H)，實(shí)測值406.1.b)4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(50mg，0.10mmol)，獲得了9.4mg(22％收率)4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.70(s，3H)，2.84(s，6H)，6.75(d.2H，J＝9.2Hz)，7.00(s，1H)，7.56(d，2H，J＝9.1Hz)，8.31(s，1H)，8.68(bs，3H)，9.92(bs，1H).
實(shí)施例161a)4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)與2-甲基-4-氯苯基硫脲(32.1mg)反應(yīng)，獲得了62.2mg(79％收率)4-{2-[4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28，2.29(s，3H rotomer)，2.62，2.66(s，3H rotomer)，3.82(s，3H)，7.21-7.29(m，3H)，8.04，8.11(s，1H rotomer)，8.17(d，1H，J＝8.8Hz)，8.30(d，1H，J＝8.4Hz)，9.44(s，1H)，9.59(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C17H15CLN2O2S3，410.96(M+H)，實(shí)測值411.1.b)4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(55mg，0.17mmol)，獲得了16mg(22％收率)4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.30(s，3H)，2.70(s，3H)，7.15(s，1H)，7.23-7.29(m，2H)，8.34(d，1H，J＝8.6Hz)，8.44(s，1H)，8.86(bs，2H)，9.29(bs，2H)，9.47(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H15CLN4S3，394.97(M+H)，實(shí)測值395.1.
實(shí)施例162a)4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(50mg，0.16mmol)與二苯基甲烷硫脲(38mg)反應(yīng)，真空除溶劑后，獲得了145mg(100％收率)4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.50(s，3H)，2.80(s，3H)，6.13，6.18(d，1Hrotomer，J＝7.9Hz)，7.23-7.41(m，11H)，8.00，8.02(s，1H rotomer)，8.73，8.86(d，1H，rotomer，J＝8.0Hz)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C23H20N2O2S3，452.62(M+H)，實(shí)測值453.0.b)4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(96.3mg.0.18mmol)，獲得了16mg(20％收率)4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)2.59(s，3H)，6.23(d，1H，J＝7.9Hz)，6.84(s，1H)，7.22-7.40(m，10H)，8.09(bs，3H)，8.12(s，1H)，8.68(d，1H，J＝8.4Hz)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H20N4S3，436.62(M+H)，實(shí)測值437.1.
實(shí)施例163a)5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(131mg，0.42mmol)與丙基苯基硫脲(82.3mg)反應(yīng)，然后在15mL燒結(jié)玻璃漏斗中經(jīng)由5cm硅膠墊過濾，用10％甲醇-氯仿洗脫。將溶劑真空濃縮，獲得了203mg(100％收率)5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.89(m，2H)，2.62(s，3H)，2.63-2.71(m，2H)，3.27-3.39(m，2H)，3.82(s，3H)，6.97(s，1H)，7.15-7.31(m，5H)，8.06(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C19H20N2O2S3，404.57(M+H)，實(shí)測值405.1.b)5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(112mg，0.23mmol)，獲得了16mg(16％收率)5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，通過制備薄層色譜進(jìn)一步純化，用20％-甲醇-CH2Cl2-飽和NH3洗脫。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.89(m，2H)，2.54(s，1H)，2.66(at，2H，J＝7.3Hz).3.31(m，2H)，6.69(bs，3H)，6.76(s，1H)，7.15-7.31(m，5H)，7.69(m，1H)，7.84(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C18H20N4S3，388.58(M+H)，實(shí)測值389.2.
實(shí)施例164a)5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.21mmol)與2，4，5-三甲基苯基硫脲反應(yīng)，獲得了42.3mg(41％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.18(s，3H)，2.19(s，3H)，2.64(s，3H)，3.82(s，3H)，6.97(s，1H)，7.18(s，1H)，7.86(s，1H)，8.12(s，1H)，9.29(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C19H20N2O2S3，404.57(M+H)，實(shí)測值405.1.b)5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(37.3mg，0.07mmol)，獲得了28.3mg(95％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.16(s，3H)，2.19(s，3H)，2.20(s，3H)，2.68(s，3H)，6.97(s，1H)，7.03(s，1H)，7.84(s，1H)，8.41(s，1H)，8.84(bs，2H)，9.26(bs，3H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C18H20N4S3，388.58(M+H)，實(shí)測值389.2.
實(shí)施例165a)4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)與2-氟苯基硫脲反應(yīng)，獲得了55.6mg(70％收率)4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.68(s，3H)，3.83(s，3H)，6.96-7.04(m，1H)，7.14-7.29(m，3H)，7.35(s，1H)，8.06，8.14(s，1H rotomer).8.61(td，1H rotomer，J＝1.5，8.5Hz)，10.14，10.30(s，1Hrotomer)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H13FN2O2S3，380.48(M+H)，實(shí)測值381.1.b)4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(55.6mg，0.13mmol)，獲得了12.4mg(24％)4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)；δ2.72(s，3H)，3.16(s，3H)，6.97-7.08(m，1H)，7.18-7.36(m，4H)，8.49(s，1H)，8.70(td，1H，1.4，8.4Hz)，8.92(bs，2H)，9.32(bs，2H)，10.18(d，1H，J＝1.6Hz)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C15H13FN4S3，364.49(M+H)，實(shí)測值365.1.
實(shí)施例166a)4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)與2-甲基-3-氯苯基硫脲(39mg)反應(yīng)，獲得了61.8mg(66％收率)4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。質(zhì)譜(ESI)m/zC17H15ClN2O2S3的計(jì)算值410.96(M+H)，實(shí)測值411.1。b)4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽
按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-55-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(61.8mg，0.12mmol)，獲得了46.7mg(90％收率)4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.34(s，3H)，2.69(s，3H)，7.15(s，1H)，7.18-7.26(m，2H)，8.12(d，1H，J＝7.9Hz)，8.41(s，1H)，8.84(bs，2H)，9.27(bs，2H)，9.61(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H15ClN4S3，394.97(M+H)，實(shí)測值395.1.
實(shí)施例167a)4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)與2-異丙基苯基硫脲(40mg)反應(yīng)，獲得了33.1mg(36％收率)4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.17(d，6H，J＝6.7Hz)，2.60，2.65(s，3H rotomer)，3.27(s，1H)，3.82(s，3H)，7.13(s，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.34-7.37(m，1H)，7.78(m，1H)，7.99，8.08(s，1Hrotomer)，9.52，9.61(bs，1H rotomer)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C19H20N2O2S3，404.57(M+H)，實(shí)測值405.1.b)4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(33.1mg，0.06mmol)，獲得了22.4mg(88％)4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1HN NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.19(d，6H，J＝6.8Hz)，2.70(s，3H)，3.32(m，1H)，7.04(s，1H)，7.14-7.25(m，2H)，7.35(dd，1H，J＝1.4，7.5Hz)，7.86(dd，1H，J＝1.4，7.9Hz)，8.37(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C18H20N4S3，388.58(M+H)，實(shí)測值389.2.
實(shí)施例168a)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯
按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(336.3mg，1.08mmol)與4-芐氧基苯基硫脲(279mg)反應(yīng)，獲得了450mg(76％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。質(zhì)譜(ESI)m/zC23H20N2O3S3的計(jì)算值468.61(M+H)，實(shí)測值469.2。b)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(100mg，0.18mmol)，獲得了23.9mg(27％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.73(s，3H)，5.08(s，2H)，7.00(d，2H，J＝8.2Hz)，7.09(s，1H)，7.31-7.47(m，5H)，7.70(d，2H，J＝8.0Hz)，8.47(s，1H)，8.88(bs，2H)，9.30(bs，2H)，10.20(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H20N4OS3，452.62(M+H)，實(shí)測值453.1.
實(shí)施例169a)4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)與2-溴苯基硫脲(44mg0反應(yīng)，獲得了63.1mg(64％收率)4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.65(s，3H)，3.82(s，3H)，7.00(m，1H)，7.33(s，1H)，7.40(m，1H)，7.64(dd，1H，J＝1.4，7.9Hz)，8.04，8.11(s，1H rotomer)，8.27，8.37(dd，1H 9.60，9.80(bs，1Hrotomer，J＝1.5，8.2Hz)，質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H13BrN2O2S3，441.39(M+H)，實(shí)測值441.1.b)4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(63.1mg，0.12mmol)，獲得了47.9mg(86％)4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.70(s，3H)，7.01(m 1H)，7.20(s，1H)，7.40(m，1H)，7.65(dd，1H，J＝1.5，8.0)，8.38(dd，1H，J＝1.5，8.3Hz)，8.44(s，1H)，8.89 (bs，2H)，9.30 (bs，2H)，9.62(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C15H13BrN4S3，425.39(M+H)，實(shí)測值425.1.
實(shí)施例170a)4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)與2，6-二氯苯基硫脲(42mg)反應(yīng)，獲得了63.1mg(65％收率)4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.59(s.3H)，3.8(s，3H)，7.15(s，1H)，7.36(m，1H)，7.61(m，2H)，7.97(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H12Cl2N2O2S3，431.38(M+H)，實(shí)測值431.0.b)4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(43mg，0.08mmol)，獲得了14.5mg(40％收率)4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.69(s，3H)，7.15(s，1H)，7.18-7.26(m，2H)，8.13(d，1H，J＝7.5Hz)，8.41(s，1H)，8.84(bs，2H)，9.27(bs，2H)，9.61(bs，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C15H12Cl2N4S3，415.39(M+H)，實(shí)測值415.1.
實(shí)施例171a)4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)與2-溴-4-甲基苯基硫脲(47mg)反應(yīng)，獲得了62mg(61％收率)4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，3.82(s，3H)，7.21(m，1H)，7.27(s，1H)，7.48(m，1H)，8.14，8.17(s，1H rotomer)，9.52，9.72(bs，1H rotomer)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C17H15BrN2O2S3，455.42(M+H)，實(shí)測值455.0.b)4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(62mg，0.11mmol)，獲得了26mg(50％收率)4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，2.70(s，3H)，7.14(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝1.6，8.5Hz)，7.49(d，1H，J＝1.5Hz)，8.16(d，1H，8.3Hz)，8.41(s，1H)，8.85(bs，2H)，9.28 (bs，2H)9.53(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H15BrN4S3，439.42(M+H)，實(shí)測值439.1.
實(shí)施例172a)5-甲硫基-4-{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)與1-乙基嗎啉基硫脲(61.2mg)反應(yīng)，獲得了120.8mg(79％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(CD3OD，300MHz)δ2.64(s，3H)，3.43-3.52(m，5H)，3.83-3.86(m，10H)，6.95(s，1H)，8.04(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H21N3O3S3，399.55(M+H)，實(shí)測值400.1.b)5-甲硫基-4-{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸酯鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(62mg，0.12mmol)，獲得了26mg(52％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸酯鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.69(s，3H)，3.16-3.95(m，15H)，6.96(s，1H)，8.01(bs，1H)，8.49(s，1 H)，8.84 (bs，2H)，9.28(bs，2H)，10.49(bs，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C15H21N5OS3，383.56(M+H)，實(shí)測值384.2.
實(shí)施例173a)4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)與2，3-二氯苯基硫脲(42mg)反應(yīng)，獲得了60.5mg(62％收率)4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.82(s，3H)，7.27(dd，1H，J＝1.5，6.5Hz)，7.36(d，1H，J＝8.2Hz)，7.43(s，1H)，8.14(s，1H)，8.62(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，9.95(bs，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H12Cl2N2O2S3，431.38(M+H)，實(shí)測值431.1.b)4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(60.5mg，0.11mmol)，獲得了15mg(30％收率)4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，7.27-7.28-7.41(m，2H)，8.45(s，1H)，8.63(dd，1H，J＝1.5，8.4Hz)，8.84(bs，2H)，9.29(bs，2H)，9.99(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C15H12Cl2N4S3，415.34 (M+H)，實(shí)測值415.1.
實(shí)施例174a)5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽
按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)與2，3，4-三甲氧基苯基硫脲(46mg)反應(yīng)，獲得了61.8mg(63％收率)5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.67(s，3H)，3.81(s，6H)，3.82(s，3H)，7.11(s，2H)，7.25(s，1H)，8.19(s，1H)，10.25(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C18H20N4O3S3，436.56(M+H)，實(shí)測值437.1.b)5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(61.8mg，0.11mmol)，獲得了14mg(27％收率)5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.70(s，3H)，3.61(s，3H)，3.80(s，6H)，7.08(s，2H)，7.14(s，1H)，8.44(s，1H)，8.84(bs，2H)，9.26(bs，2H)，10.29(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C18H20N4O3S3，436.56(M+H)，實(shí)測值437.1.
實(shí)施例175a)5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(100mg，0.32mmol)與N-乙基哌啶基硫脲(60.6mg)反應(yīng)，獲得了90mg(59％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.41(m，2H)，1.70-1.79(m，6H)，2.65(s，3H)，2.95(m，2H)，3.52(m，2H)，3.73(m，2H)，3.82(s，3H)，7.08(s，1H)，7.96(at，1H，J＝5.3Hz)，8.09(s，1H)，9.40(bs，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C17H23N3O2S3，397.6(M+H)，實(shí)測值398.1.b)5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽
按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(72mg，0.15mmol)，獲得了26.8mg(43％收率)5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.40(m，2H)，1.72-1.79(m，6H)，2.69(s，3H)，2.96(m，2H)，3.51(m，2H)，3.76(m，2H)，6.97(s，1H)，8.08(t，1H，J＝5.5Hz)，8.60(s，1H)，8.95(bs，1H)，9.35(bs，2H)，10.25(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H23N5S3，381.1(M+H)，實(shí)測值382.2.
實(shí)施例176a)4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(111mg，0.35mmol)與4-甲基苯基甲基硫脲反應(yīng)，獲得了125mg(81％收率)4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。質(zhì)譜(ESI)m/zC18H18N2O2S2的計(jì)算值358.5(M+H)，實(shí)測值359.1。b)4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(118mg，0.26mmol)，獲得了58.2mg(54％收率)4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1， 3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.27(s，3H)，2.66(s，3H)，4.49(d，2H，J＝5.7Hz)，6.88(s，1H)，7.13(d，2H，J＝7.8Hz)，7.27(d，2H，J＝8.0Hz)，8.20(t，1H，J＝5.8Hz)，8.42(s，1H)，8.90(bs，2H)，9.27(bs，2H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C17H18N4S3，374.55(M+H)，實(shí)測值375.2.
實(shí)施例177a)氨基{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}甲-1-硫酮除非另有說明，否則所有硫脲、異硫氰酸酯、硫代酰胺和胺均購自Maybridge Chemical Co.Ltd.(Cornwall，U.K.)，TransworldChemical Co.(Rockville，MD)，或Aldrich Chemical Co.，(Milwaukee，WI)。將(i)4-氨基-4’-氯二苯基醚(TCI America，Portland OR，520mg，2.03mmol)在10mL乙醚中形成漿液，并用約1mL用HCl氣體飽和的乙醚處理。5分鐘后，真空除去溶劑。在室溫、攪拌下，通過滴液漏斗向胺-HCl鹽在20mL CHCl3-飽和碳酸氫鈉(1∶1，v/v)內(nèi)的雙相溶液中滴加在5mL氯仿中的硫光氣(1.2當(dāng)量，2.4mmol)。將該反應(yīng)混合物劇烈攪拌1小時(shí)(TLC，50％乙酸乙酯-己烷清楚地顯示轉(zhuǎn)化成了更高的Rf點(diǎn))，然后分離各層，用CHCl3(1×20mL)萃取水層，將合并的有機(jī)層用鹽水洗滌(1×20mL)，并干燥(Na2SO4)。將溶劑真空濃縮，獲得了4-(4-氯苯氧基)苯基異硫氰酸酯粗產(chǎn)物(414mg)。(ii)將4-(4-氯苯氧基)-苯基異硫氰酸酯轉(zhuǎn)移到裝配有尼龍包衣攪拌棒的Ace Glass耐壓管中，并用5mL 2.0M NH3的甲醇溶液(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)處理。將該管密封，并浸在80℃油浴中。2小時(shí)后，將該反應(yīng)混合物在冰浴中冷卻至0℃。過濾出沉淀，并真空干燥，獲得了氨基{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}甲-1-硫酮(328mg，79％)。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.02(m，4H)，7.41(m，4H)，9.65(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C13H11ClN2OS，278.8(M+H)，實(shí)測值279.4.b)4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(309mg，1.0mmol)與氨基{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}甲-1-硫酮(297mg)反應(yīng)，獲得了410mg(72％收率)4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。質(zhì)譜(ESI)m/zC22H17ClN2O3S3的計(jì)算值489.1(M+H)，實(shí)測值489.1。c)4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽
按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(300mg，0.52mmol)，獲得了129.9mg(49％收率)4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H)，6.97(m，2H)，7.07(m，2H)，7.15(s，1H)，7.40(m，2H)，7.85(m，2H)，8.46(s，1H)，8.82(bs，2H)，9.27(bs，2H)，10.43(bss，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C21H17ClN4OS3，473.1(M+H)，實(shí)測值473.2，475.1.
實(shí)施例178a)5-甲硫基-4-[2-({4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基氧基)]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(70mg，0.23mmol)與4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基氧基]硫代苯甲酰胺(50mg)反應(yīng)，獲得了115mg(98％收率)5-甲硫基-4-[2-({4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基氧基)]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.70(s，3H)，3.85(s，3H)，7.38(m，3H)，8.10(m，1H)，8.18(s，1H)，8.28(dd，1H，J＝2.7，8.8Hz)，8.32(s，1H)，8.60(m，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H15F3N2O3S3，508.56(M+H)，實(shí)測值509.2.b)5-甲硫基-4-[2-({4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基氧基)]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-[2-({4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基氧基)]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯(95mg，0.18mmol)，獲得了30.3mg(32％收率)5-甲硫基-4-[2-({4-[5-(三氟甲基)(2-吡啶基氧基)]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.75(s，3H)，7.34(d，1H，J＝8.7Hz)，7.41(m，2H)，8.01(s，1H)，8.10-8.14(m，2H)，8.29(dd，1H，J＝2.5，8.4Hz)，8.60(m，1H)，8.63(s，1H)，8.91(bs，2H)，9.31(bs，2H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C21H15F3N4OS3，492.6(M+H)，實(shí)測值493.1.
實(shí)施例179a)4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(200mg，0.64mmol)與4-苯氧基苯基硫脲(158mg)反應(yīng)，獲得了300mg(88％收率)4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H18N2O3S3，454.6(M+H)，實(shí)測值455.2.b)4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(230mg，0.42mmol)，通過制備薄層色譜(20％甲醇-CH2Cl2-飽和NH3，500mm硅膠板，J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)純化，獲得了86mg(47％收率)產(chǎn)物。將46mg等分試樣溶于1mL甲醇中，用3滴用HCl氣體飽和的乙醚處理，并與甲苯(2×5mL)真空濃縮，獲得了42.3mg(21％收率)4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，6.97-7.11(m，4H)，7.15(s，1H)，7.36(m，2H)，7.72，7.85(d，2H rotomer，J＝8.7Hz)，8.36，8.55(s，1H rotomer)，9.00(bs，2H)，9.35(bs，2H)，10.49(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C21H18N4OS3，438.6(M+H)，實(shí)測值439.2.
實(shí)施例180a)氨基{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}甲-1-硫酮按照實(shí)施例177步驟(a)的方法處理4-氨基二苯基胺(500mg，2.71mmol)，用甲苯重結(jié)晶，獲得了350mg(53％收率)氨基{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}甲-1-硫酮。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.80(m，1H)，7.01-7.24(m，8H，8.15(s，1H)，9.45(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C13H13N3S，243.33(M+H)，實(shí)測值244.2.b)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)與氨基{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}甲-1-硫酮(70.8mg)反應(yīng)，獲得了71mg(47％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.82(s，3H，6.73(m，1H)，6.96-7.24(m，9H，7.63(d，1H，J＝8.6Hz)，8.12(s，1H)，10.13(bs，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H19N3O2S3，453.60(M+H)，實(shí)測值454.2.c)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(71mg，0.13mmol)，獲得了23.3mg(38％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H，6.74(t，1H，J＝7.3Hz)，6.98(d，1H，J＝7.6Hz)，7.08(m，2H)，7，18(m，2H)，7.66(d，2H，J＝8.9Hz)，7.99(s，1H，8.45(s，1H)，9.03(bs，4H)，10.17(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C21H19N5S3，437.59(M+H)，實(shí)測值438.2.
實(shí)施例181a)氨基{[4-芐基苯基]氨基}甲-1-硫酮按照實(shí)施例177步驟(a)的方法處理4-芐基苯基胺(500mg，2.73mmol)，獲得了410mg(62％收率)氨基{[4-芐基苯基]氨基}甲-1-硫酮。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.89(s，2H)，7.14-7.28(m，9H)，9.59(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C14H14N2S3，242.1(M+H)，實(shí)測值243.2.b)5-甲硫基-4-(2-{[4-芐基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)與氨基{[4-芐基苯基]氨基}甲-1-硫酮(70.5mg)反應(yīng)，獲得了70.1(47％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-芐基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.82(s，3H)，3.87(s，2H)，7.14-7.30(m，8H)，7.66(d，2H，J＝8.5Hz)，8.12(s，1H)，10.23(s，1H)；(質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H19N3O2S3，453.6(M+H)，實(shí)測值454.2.c)5-甲硫基-4-(2-{[4-芐基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-(2-{[4-芐基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(82.2mg，0.15mmol)，獲得了33.4mg(47％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-芐基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H)，3.89(s，2H)，7.12(s，1H)，7.16-7.29(m，7H)，7.69(d，2H，J＝8.6Hz)，8.43(s，1H)，9.02(bs，4H)，10.28(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H20N4S3，436.6(M+H)，實(shí)測值437.2.
實(shí)施例182a)({4-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}磺?；?哌啶按照實(shí)施例177步驟(a)的方法處理4-氨基苯基磺?；哙?500mg，2.08mol)，獲得了382mg(61％收率)of({4-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}磺酰基)哌啶。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.34(m，2H)，1.53(m，4H)，2.85(m，4H)，7.62(m，2H)，7.78(m，2H)，10.10(bs，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C12H17N3O2S2，299.4(M+H)，實(shí)測值300.2b)5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺酰基)苯基]氨基](1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)與({4-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}磺?；?哌啶(87.1mg)反應(yīng)，獲得了105mg(63％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺酰基)苯基]氨基](1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.33(m，2H)，1.52(m，4H)，2.69(s，3H)，2.84(m，4H)，3.82(s，3H)，7.43(s，1H)，7.66(m，2H)，7.98(m，2H)，8.16(s，1H)，10.85(s，1H)；(質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C21H23N3O4S4，509.69(M+H)，實(shí)測值510.2.c)5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺酰基)苯基]氨基](1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺?；?苯基]氨基](1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(105mg，0.17mmol)，獲得了30.3mg(34％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺?；?苯基]氨基](1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.36(m，2H)，1.54(m，4H)，2.76(s，3H)，2.86(m，4H)，7.30(s，1H)，7.68(d，2H，J＝8.8Hz)，8.03(d，2H，J＝8.8Hz)，8.51(s，1H)，8.84(bs，2H)，9.28(bs，2H)，10.94(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C2H23N5O2S5，493.69(M+H)，實(shí)測值494.2.
實(shí)施例183a)氨基(3-喹啉基氨基)甲-1-硫酮按照實(shí)施例177步驟(a)的方法處理3-氨基喹啉(500mg，3.46mmol)，獲得了285mg(41％收率)氨基(3-喹啉基氨基)甲-1-硫酮。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ7.57(m，1H)，7.67(m，1H)，7.94(m，2H)，8.41(d，1H，J＝2.4Hz)，8.85(d，1H，J＝2.5Hz)，10.03(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C10H9N3S，203.3(M+H)，實(shí)測值204.1.b)5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)與氨基(3-喹啉基氨基)甲-1-硫酮(59.1mg)反應(yīng)，獲得了107.5mg(78％收率)5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.75(s，3H)，3.84(s，3H)，7.52(s，1H)，7.92-8.05(m，2H)，8.22(s，1H)，9.22(m，2H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C19H15N3O2S3，413.54(M+H)，實(shí)測值414.1.c)5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(107.5mg，0.21mmol)，獲得了4.5mg(4.9％收率)5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.80(s，3H)，7.29(s，1H)，7.59(m，2H)，7.93(m，2H)，8.54(s，1H)，8.89(bs，2H)，8.91(m，1H)，9.16(m，1H)，9.29(bs，2H)，10.97(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C18H15N5S3，397.5(M+H)，實(shí)測值398.1.
實(shí)施例184a)5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(65mg，0.21mmol)與2-萘基硫脲(42.4mg)反應(yīng)，獲得了82.5mg(80％收率)5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.67(s，3H)，3.83(s，3H)，7.31(s，1H)，7.50-7.67(m，4H)，7.93(m，1H)，8.15(s，1H)，8.31-8.35(m，1H)，8.46(d，1H，J＝7.6)，10.22(s，1H))；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C20H16N2O2S3，412.6(M+H)，實(shí)測值413.1.c)5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(42.7mg，0.086mmol)，獲得了5.8mg(16％收率)5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H)，7.12-7.27(m，3H)，7.50-7.68(m，3H)，7.94(m，1H)，8.32-8.35(m，m，1H)，8.51(s，1H)，8.97(bs，2H)，9.34(bs，2H)，10.26(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C19H16N4S3，396.6(M+H)，實(shí)測值397.2.
實(shí)施例185a)4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜環(huán)戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(65mg，0.21mmol)與2，3-亞甲二氧基苯基硫脲(41.2mg)反應(yīng)，獲得了51mg(50％收率)4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜環(huán)戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.66(s，3H)，3.83(s，3H)，5.98(s，2H)，6.84-6.89(m，1H)，6.96，7.04(dd，1H rotomer，J＝2.2，8.5Hz)，7.25(s，1H)，7.46，7.60(d，1H rotomer，J＝2.1Hz)，8.05，8.13(s，1H rotomer)，10.19，10.34(s，1H，rotomer)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C17H14N2O4S3，406.5(M+H)，實(shí)測值407.1.b)4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜環(huán)戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜環(huán)戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(51mg，0.10mmol)，獲得了16.6mg(39％收率)4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜環(huán)戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，5.98(s，2H)，6.87(d，1H，J＝8.2Hz)，7.09-7.13(m，2H)，7.67(d，1H，J＝2.4Hz)，8.50(s，1H)，8.95(bs，2H)，9.33(bs，2H)，10.30(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C16H14N4O2S3，390.51(M+H).實(shí)測值391.2；實(shí)施例186a)氨基[(7-溴芴-2-基)氨基]甲-1-硫酮按照實(shí)施例177步驟(a)的方法處理2-氨基-7溴芴(500mg，1.90mmol)，獲得了128mg(21％收率)氨基[(7-溴芴-2-基)氨基]甲-1-硫酮。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ3.35(s，2H)，7.35(d，1H，J＝8.3Hz)，7.54(d，1H，J＝8.0Hz)，7.66(s，1H)，7.77-7.87(m，3H)，9.80(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C14H11BrN2S，319.2(M+H)，實(shí)測值320.1，321.1.b)4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(90mg，0.28mmol)與氨基[(7-溴芴-2-基)氨基]甲-1-硫酮(92.8mg)反應(yīng)，獲得了141mg(82％收率)4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.70(s，3H)，3.83(s，3H)，3.93(s，2H)，7.33(s，1H)，7.51(dd，1H，J＝1.9，8.0Hz)，7.65(dd，1H，J＝2.0，8.4Hz)，7.74(ad，2H，J＝8.3Hz)，7.83(ad，1H，J＝8.4Hz)，8.18(s，1H)，8.23(d，1H，J＝1.4Hz)，10.47(s，1H).c)4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(4)的方法處理4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(100mg，0.15mmol)，獲得了3.3mg(4％收率)4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.76(s，3H)，3.95(s，2H)，7.18(s，1H)，7.54(dd，1H，J＝1.8，10.0Hz)，7.67-7.76(m，3H)，7.85(d，1H，J＝8.2Hz)，8.23(s，1H)，8.50(s，1H)，10.53(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H17BrN4S3，513.5(M+H)，實(shí)測值513.1，515.1.
實(shí)施例187a)4-{2-[(4-環(huán)己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(65mg，0.21mmol)與4-環(huán)己基苯基硫脲(49.2mg)反應(yīng)，獲得了45mg(41％收率)4-{2-[(4-環(huán)己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.23-1.39(m，5H)，1.71-1.79(m，5H)，2.68(s，3H)，3.83(s，3H)，7.16(d，2H，J＝8.6Hz)，7.26(s，1H)，7.65(d，2H，J＝8.7Hz)，8.14(s，1H)，10.19(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H24N2O2S3，444.64(M+H)，實(shí)測值445.2.b)4-{2-[(4-環(huán)己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-{2-[(4-環(huán)己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(31.1mg，0.059mmol)，獲得了12.8mg(47％收率)4-{2-[(4-環(huán)己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.33-1.40(m，5H)1.68-1.79(m，5H)，2.44(m，1H)，2.73(s，3H)，7.12(s，1H)，7.18(d，2H，J＝8.7Hz)，7.68(d，2H，J＝8.7Hz)，8.47(s，1H)，8.85(bs，2H)，9.32(bs，2H)，10.28(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C21H24N4S3，428.64(M+H)，實(shí)測值429.2.
實(shí)施例188a)氨基{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}甲-1-硫酮按照實(shí)施例177步驟(a)部分(ii)的方法處理4-苯基偶氮苯基異硫氰酸酯(314mg，1.30mmol)，獲得了295mg(88％收率)氨基{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}甲-1-硫酮。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ6.84(m，1H)，7.57(m，2H)，7.73(m，2H)，7.85-7.89(m，4H)，10.04(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C13H12N4S，256.3(M+H)，實(shí)測值257.2.b)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽
按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(65mg，0.21mmol)與氨基{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}甲-1-硫酮(53.8mg)反應(yīng)，獲得了80.6mg(70％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.72(s，3H)，3.84(s，3H)，7.46(s，1H)，7.49-7.61(m，3H)，7.84(m，2H)，7.91-8.02(m，4H)，8.20(s，1H)，10.83(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H18N4O2S3，466.6(M+H)，實(shí)測值467.1.c)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(47.7mg，0.087mmol)，獲得了32.8mg(77％收率)5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.78(s，3H)，7.26(s，1H)，7.49-7.63(m，3H)，7.66-7.74(m，3H)，7.84-8.08(m，3H)，8.60(s，1H)，11.02(bs，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C21H18N6S3，450.6(M+H)，實(shí)測值451.1.
實(shí)施例189a){3-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}甲-1-醇按照實(shí)施例177步驟(a)的方法處理3-氨基芐醇(550mg，4.46mmol)，獲得了618mg(76％收率){3-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}甲-1-醇。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ4.47(d，2H，J＝5.6Hz)，5.19(t，1H，J＝5.7Hz)，7.06(d，1H，J＝6.2Hz)，7.18-7.30(m，3H)，9.73(s，1H).b)5-甲硫基-4-(2-{[3-(羥基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1.01g，3.26mmol)與{3-[(氨基硫代甲基)氨基]苯基}甲-1-醇反應(yīng)，獲得了1.42g(92％收率)甲基-5-甲硫基-4-(2-{[3-(羥基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.67(s，3H)，3.83(s，3H)，4.49(s，2H)，6.92(m，1H)，7.23-7.31(m，2H)，7.60(m，1H)，7.81(bs，1H)，8.17(s，1H)，10.29(bs，1H).c)5-甲硫基-4-(2-{[3-(羥基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-(2-{[3-(羥基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(700mg，1.47mmol)，使用1∶9∶1甲醇-CH2Cl2-DMF作為洗脫劑，獲得了195mg(32％收率)5-甲硫基-4-(2-{[3-(羥基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.71(s，3H)，4.50(s，2H)，6.93(d，1H，J＝7.6Hz)，7.15(s，1H)，7.21-7.27(m，1H)，7.38(bs，1H)，7.65(d，1H，J＝8.1Hz)，7.80(s，1H)，8.53(s，1H)，8.94(bs，2H)，9.32(bs，2H)，10.37(s，1H)；質(zhì)譜(ES)m/z計(jì)算值C16H16N4OS3，376.5(M+H)，實(shí)測值377.2.
實(shí)施例190a)((叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(3-羥基甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亞氨基甲基]甲酰胺將5-甲硫基-4-(2-{[3-(羥基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒(103mg，0.27mmol)在THF(4mL)中形成漿液，并用0.5mL 0.5N NaOH處理。一次性加入二碳酸叔丁酯(0.40mmol)，并將所得混合物攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物在二氯甲烷與水之間分配。分離出有機(jī)層，用鹽水(1×20mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，通過制備薄層色譜(500mm硅膠板，J.T.Baker，Phillipsburg，NJ，1％甲醇-二氯甲烷)純化，獲得了45mg(35％收率)((叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(3-羥基甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亞氨基甲基]甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.44(s，9H)，2.66(s，3H)，4.49(d，2H，J＝5.7 Hz)，5.15(t，1H，J＝5.5Hz)，6.92(d，1H，J＝7.5Hz)，6.96(s，1H)，7.26(m，1H)，7.66-7.75(m，2H)，8.38(s，1H)，8.98(bs，2H)，10.24(s，1H).b)(叔丁氧基)-N-(亞氨基{4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)}甲基)甲酰胺在氮?dú)夥障?，?(叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(3-羥基甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亞氨基甲基]甲酰胺(45mg，0.094mmol)的攪拌溶液中加入三乙胺(2當(dāng)量，26.3μl)，然后加入甲磺酰氯(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI，0.13mmol，10.2μl)。將該反應(yīng)混合物攪拌1小時(shí)，然后在二氯甲烷與水之間分配。將有機(jī)層用鹽水(20mL)洗滌，在15mL燒結(jié)玻璃漏斗中經(jīng)由5-cm硅膠墊過濾，并干燥(Na2SO4)。真空除去溶劑，獲得了甲磺酸酯粗產(chǎn)物(44mg)，不用進(jìn)一步純化立即使用。向25.3mg(0.045mmol)該甲磺酸酯在0.5mL DMF內(nèi)的溶液中加入3-甲基哌啶(0.18mmol，21.4μl)，將所得混合物在油浴中于65℃加熱4小時(shí)。通過制備薄層色譜(250mm硅膠板，10％甲醇-二氯甲烷，J.T.Baker，Phillipsburg，NJ)純化，獲得了8.2mg(32％收率)(叔丁氧基)-N-(亞氨基{4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)}甲基)甲酰胺。質(zhì)譜(ESI)m/zC27H35N5O2S3的計(jì)算值557.8(M+H)，實(shí)測值557.9，458.2(-C(O)OC(CH3)3。c)4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽將(叔丁氧基)-N-(亞氨基{4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基(2-噻吩基)}甲基)甲酰胺(8.2mg，0.014mmol)在2mL 10％3N HCl-乙酸乙酯溶液中于0℃攪拌30分鐘，然后真空除去溶劑，獲得了8mg(100％收率)4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ0.83(d，3H，J＝5.6Hz)，1.54-2.48(m，5H)，2.52-2.63(m，4H)，2.66(s，3H)， 4.23(d，2H，J＝4.8Hz)，7.15-7.23(m，2H)，7.41(t，1H，J＝7.8Hz)，7.86-7.92(m，2H)，8.63(s，1H)，9.01(bs，2H)，9.42(bs，2H)，10.63(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H27N5S3，457.7(M+H)，實(shí)測值458.2.
實(shí)施例191a)5-甲硫基-4-{2-[(3-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙酰基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(60mg，0.19mmol)與3-羥基苯基硫脲(32.6mg)反應(yīng)，獲得了80.2mg(92％收率)甲基-5-甲硫基-4-{2-[(3-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.67(s，3H)，3.83(s，3H)，6.38(d，1H，J＝7.6Hz)，7.06-7.12(m，2H)，7.20-7.29(m，2H)，8.14(s，1H)，10.17(s，1H).b)4-{2-[(3-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲硫基-4-{2-[(3-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸甲酯氫溴酸鹽(460mg，1.0mmol)，獲得了215mg(54％收率)4-{2-[(3-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。質(zhì)譜(ESI)m/zC15H14N4OS3的計(jì)算值362.5(M+H)，實(shí)測值363.2。c)(叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(4-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亞氨基甲基]甲酰胺向4-{2-[(3-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽(215mg，0.48mmol)在4mL二氯甲烷-DMF(3∶1，v/v)內(nèi)的攪拌溶液中加入二異丙基乙胺(1.2equiv)。然后通過滴液漏斗滴加在1mL二氯甲烷中的二碳酸二叔丁酯(1.2當(dāng)量，127mg，Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)。將該反應(yīng)混合物攪拌過夜，在二氯甲烷與水之間分配，分離各層。將有機(jī)層干燥(Na2SO4)，并真空濃縮。通過快速色譜法(1％甲醇-二氯甲烷)純化殘余物，獲得了60mg(27％收率)(叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(4-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亞氨基甲基]甲酰胺。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.44(s，9H)，2.72(s，3H)，6.38(m，1H)，6.96(s，1H)，7.06-7.12(m，2H)，7.28(m，1H)，8.35(s，1H)，9.00(bs，2H)9.28(s，1H)，10.11(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值 C20H22N4O3S3，462.6(M+H)，實(shí)測值462.7，363.2[-C(O)OC(CH3)3].d)(叔丁氧基)-N-{[4-(2-{[3-(氨基甲?；籽趸?苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基(2-噻吩基)]亞氨基甲基}甲酰胺向(叔丁氧基)-N-[(4-{2-[(4-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基(2-噻吩基))亞氨基甲基]甲酰胺(65mg，0.14mmol)在1.5mL DMF內(nèi)的攪拌溶液中依次加入Cs2CO3(1.5當(dāng)量，60.1mg，Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)、溴乙酰胺(1.2當(dāng)量，20.4mg，Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI)、和催化量的KI。將該反應(yīng)在油浴中加熱至58℃，攪拌48小時(shí)，然后再加入0.6當(dāng)量的溴乙酰胺。繼續(xù)攪拌24小時(shí)，然后將該反應(yīng)混合物真空濃縮。通過制備薄層色譜(50％乙酸乙酯-己烷)純化，獲得了9mg(12％收率)(叔丁氧基)-N-{[4-(2-{[3-(氨基甲?；籽趸?苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基(2-噻吩基)]亞氨基甲基}甲酰胺。
質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C22H25N5O4S3，519.7(M+H)實(shí)測值519.7，420.7[-C(O)OC(CH3)3].e)4-(2-{[4-(氨基甲?；籽趸?苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽在0℃，向(叔丁氧基)-N-{[4-(2-{[3-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基(2-噻吩基)]亞氨基甲基}甲酰胺(約4mg，0.007mmol)在二氯甲烷-DMF(4mL，3∶1v/v)內(nèi)的攪拌懸浮液中加入1mL三氟乙酸。將該均相溶液于該溫度下再攪拌40分鐘，用30分鐘溫?zé)嶂潦覝兀⒄婵諠饪s，獲得了4mg(100％收率)4-(2-{[4-(氨基甲?；籽趸?苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.75(s，3H)，4.21(d，2H，J＝5.7Hz)，6.64(dd，1H，J＝2.4，8.2Hz)，6.97(dd，1H，J＝1.1，8.2Hz)，7.16(s，1H)，7.22(m，1H).7.60-7.63(m，1H)，7.69-7.72(m，1H)，7.88(t，1H，J＝2.1Hz)，8.42(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C17H17N5O2S3，419.6(M+H)，實(shí)測值420.1.
實(shí)施例192a)5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸異丙酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(84mg，0.27mmol)與3，4，5三甲氧基苯基硫脲(66.5mg)反應(yīng)，獲得了68mg(48％收率)5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸異丙酯氫溴酸鹽。
質(zhì)譜(Esr)m/z計(jì)算值C21H24N2O5S2，448.56(M+H)，實(shí)測值449.0.b)5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸異丙酯氫溴酸鹽(59mg，0.11mmol)，獲得了24.4mg(50％收率)5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.81(s，3H)，3.61(s，3H)，3.77(s，6H)，7.04(s，2H)，7.09(s，1H)，8.40(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C18H20N4O3S2，404.5(M+H)，實(shí)測值405.2.
實(shí)施例193a)5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸異丙酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(91mg，0.29mmol)與4-苯氧基苯基硫脲(72.6mg)反應(yīng)，獲得了115mg(75％收率)5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸異丙酯氫溴酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ1.28(d，6H，J＝6.2Hz)，2.70(s，3H)，6.06(五重峰，1H，J＝6.2Hz)，6.92-7.09(m，5H)，7.15(s，1H)，7.30-7.37(m，2H)，7.56-7.70(m，2H)，7.98(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C24H22N2O3S2，450.6(M+H)，實(shí)測值451.2，409.2[-CH(CH3)2].b)5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲酸異丙酯氫溴酸鹽(95.5mg，0.17mmol)，獲得了23.8mg(32％收率)5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.76(s，3H)，6.95-7.12(m，6H)，7.34-739(m，2H)，7.72-7.78(m，2H)，8.33(s，1H)，8.98(bs，3H)，10.29(bs，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C21H18N4O2S3，406.5(M+H)，實(shí)測值407.2.
實(shí)施例194a)5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸異丙酯氫溴酸鹽按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，將4-(2-溴乙?；?-5-甲基噻吩-2-甲酸異丙酯(64mg，0.21mmol)與苯基硫脲(32.1mg)反應(yīng)，獲得了80mg(87％收率)5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸異丙酯氫溴酸鹽。
質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C18H18N2O2S2，358.5(M+H)，實(shí)測值359.2.b)5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲酸異丙酯氫溴酸鹽(74mg，0.16mmol)，獲得了15mg(28％收率)5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，通過從甲醇-水中重結(jié)晶進(jìn)一步純化。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.79(s，3H)，6.96(t，1H，J＝7.2Hz)，7.09(s，1H)，7.33(t，2H，J＝7.5Hz)，7.71(d，2H，J＝7.7Hz)，8.39(s，1H)，8.95(bs，2H)，9.33(bs，2H)，10.37(s，1H)；質(zhì)譜(ES)m/z計(jì)算值C15H14N4S3，314.4(M+H)，實(shí)測值315.2.
實(shí)施例195a)4-(4-異噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照實(shí)施例154步驟(a)的方法，按照實(shí)施例177步驟(a)的方法，將4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(872mg，2.51mmol)與2-溴-1-異噁唑-5-基乙-1-酮(737mg，由乙噁唑-5-甲?；戎频玫腫Maybridge Chemicals，Cornwall，UK])反應(yīng)，獲得了704mg(83％收率)4-(4-異噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.75(s，3H)，3.85(s，3H)，6.93(d，1H，J＝1.8Hz)，8.22(s，1H)，8.38(s，1H)，8.70(d，1H，J＝1.8Hz).b)4-(4-異噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-(4-異噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(350mg，1.03mmol)，獲得了290mg(78％收率)4-(4-異噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，取等分試樣通過從甲醇-異丙醇-水(3∶1∶0.2，v/v/v)中重結(jié)晶來進(jìn)一步純化。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.79(s，3H)，6.93(d，1H，J＝1.9Hz)，8.45(s，1H)，8.74(m，2H)，9.23(bs，2H)，9.53(bs，2H)；質(zhì)譜(MALDI-TOF，CHCA基質(zhì))m/z計(jì)算值C12H10N4OS3，322.4(M+H)，實(shí)測值323.3.
實(shí)施例196a)4-[4-(2-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照實(shí)施例177步驟(a)的方法，將4-(氨基硫代甲基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(808mg，3.26mmol)與2-(2-溴乙?；?羥基苯(925mg，由乙酸2-(氯羰基)苯基酯制得的[Aldrich Chemicals，Milwaukee，WI])反應(yīng)，獲得了433 mg(37％收率)4-[4-(2-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.77(s，3H)，3.86(s，3H)，6.91-7.00(m，2H)，7.23(m，1H)，8.14-8.19(m，2H)，8.24(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值 C16H13NO3S3，363.48(M+H)，實(shí)測值364.2.b)4-[4-(2-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽按照實(shí)施例154步驟(b)的方法處理4-[4-(2-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(400mg，1.1mmol)，獲得了173mg(41％收率)4-[4-(2-羥基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.81(s，3H)，6.92-7.02(m，2H)，7.22(m，1H)，8.20(dd，1H，J＝1.7，7.8Hz)，8.27(S，1H)，8.65(s，1H)，9.00(bs，2H)，9.41(bs，2H)，10.58(s，1H)；質(zhì)譜(ESI)m/z計(jì)算值C15H13N3OS3，347.48(M+H)，實(shí)測值348.2.
實(shí)施例1975-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯向在烘箱中干燥過的具有攪拌棒的玻璃瓶中加入65.2mg(0.244mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、5.2mg(9.5mol％)乙酸鈀(II)、22.2mg(14.6mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP)、125mg(0.384mmol)碳酸銫、50.3mg(0.349mmol)6-氨基喹啉。將該玻璃瓶轉(zhuǎn)移到手套袋中，用氬氣吹掃，并加入無水甲苯(488μL)。用具有塔夫綸襯里的螺旋蓋將該瓶蓋上，并在100℃加熱48小時(shí)。向該冷卻的懸浮液中加入乙酸乙酯(4mL)，將該混合物過濾(硅藻土)，用乙酸乙酯(2×2mL)洗滌，并真空除去溶劑。在10-g二氧化硅SPE柱上通過色譜法純化所得殘余物，用5-12％乙酸乙酯-二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了53.3mg(66％)本標(biāo)題化合物，為淺黃色樹脂狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.77(dd，1H，J＝4.2，1.6Hz)，8.04(d，1H，J＝9.4Hz)，8.02(d，1H，J＝8.4Hz)，7.90(s，1H)，7.41(dd，1H，J＝9.0，2.6Hz)，7.36(ad，1H，J＝8.3，4.2Hz)，7.27(d，1H，J＝2.6Hz)，3.92(s，3H)和2.45(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H15N2O2S2，331.1(M+H)，實(shí)測值331.2.b)5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氬氣氛下，將三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，0.76mL，1.52mmol)滴加到氯化銨(85.6mg，1.60mmol)在無水甲苯(0.76mL)內(nèi)的懸浮液中。將該混合物在25℃攪拌30分鐘，然后加入50.2mg(0.152mmol)5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)。將該反應(yīng)混合物緩慢地加熱至100℃，并攪拌4小時(shí)。將該冷卻的混合物加到硅膠(3g)在氯仿(15mL)中的劇烈攪拌著的漿液中。將該懸浮液過濾(硅藻土)，用25％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)、50％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)和75％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)洗滌。將合并的洗滌液濃縮，在5-g二氧化硅SPE柱上純化所得殘余物，用10-15％MeOH-二氯甲烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了42.2mg(79％)本標(biāo)題化合物，為黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.39(brs，2H)，9.12(brs，2H)，8.63(dd，1H，J＝4.2，1.6Hz)，8.44(s，1H)，8.16(m.2H)，7.89(d，1H，J＝8.5Hz)，7.54(dd，1H，J＝9.1，2.6Hz)，7.39(dd，1H，J＝8.3，4.2Hz)，7.20(d，1H，J＝2.5Hz)和2.55(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H14N4S2，315.1(M+H)，實(shí)測值315.2.
實(shí)施例198
5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯使用62.2mg(0.233mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、4.7mg(9.0mol％)乙酸鈀(II)、20.0mg(13.8mol％)外消旋BINAP、140mg(0.430mmol)碳酸銫、48.2mg(0.285mmol)3-氨基聯(lián)苯和466μL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例197步驟(a)相同的操作，如上所述進(jìn)行色譜純化，用20-40％二氯甲烷-己烷洗脫，獲得了52.3mg(63％)本標(biāo)題化合物，為黃色樹脂狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.g1(s，1H)，7.61(m，2H)，7.46(m，2H)，7.38(m，2H)，7.21(m，2H)，7.03(m，1H)，6.22(s，1H)，3.90(s，3H)，2.43(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C19H17NO2S2，356.1(M+H)，實(shí)測值356.2.b)5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用46.4mg(0.131mmol)5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、0.76mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，1.57mmol)、87.7mg氯化銨(1.64mmol)和0.79mL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例197步驟(b)相同的操作，并在5-g-二氧化硅SPE柱上純化，用5-10％MeOH-二氯甲烷洗脫，獲得了46.8mg(95％)本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.04(brs，4H)，8.10(s，1H)，8.06(s，1H)，7.62(m，2H)，7.46(m，2H)，7.35(m，2H)，7.19(t，1H，J＝1.9Hz)，7.12(d，1H，J＝8.2Hz)，6.95(dd，1H，J＝7.8，1.9Hz)，2.53(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H17N3S2，340.1(M+H)，實(shí)測值340.2.
實(shí)施例1995-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯使用104mg(0.389mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、7.1mg(8.1mol％)乙酸鈀(II)、29.3mg(12.1mol％)外消旋BINAP、192mg(0.589mmol)碳酸銫、70.5mg(0.489mmol)3-氨基喹啉和778μL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例197步驟(a)相同的操作，如上所述進(jìn)行色譜純化，用3-8％乙酸乙酯-二氯甲烷洗脫，獲得了34.4mg(27％)本標(biāo)題化合物，為黃色樹脂狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.73(d，1H，J＝2.5Hz)，8.04(d，1H，J＝8.2Hz)，7.85(d，1H，J＝4.0Hz)，7.71(d，1H，J＝7.9Hz)，7.62(m，1H)，7.56(m，2H)，6.34(s，1H)，3.93(s，3H)和2.46(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H14N2O2S2，331.1(M+H)，實(shí)測值331.3.b)5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用32.3mg(0.0977mmol)5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、0.586mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，1.17mmol)、65.8mg氯化銨(1.26mmol)和0.59mL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例197步驟(b)相同的操作，并在5-g二氧化硅SPE柱上純化，用5-12％MeOH-二氯甲烷洗脫，用MeOH-MeCN(1∶1)濃縮一次后，獲得了17.3mg(51％)本標(biāo)題化合物，為淺褐色固體結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.09(brs，4H)，8.79(s，1H)，8.56(s，1H)，8.12(s，1H)，7.89(m，1H)，7.79(m，1H)，7.56(s，1H)，7.50(m，2H)和2.55(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H14N4S2，315.1(M+H)，實(shí)測值315.4.
實(shí)施例2005-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯使用50.9mg(0.191mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、2.7mg(6.3mol％)乙酸鈀(II)、11.3mg(9.5mol％)外消旋BINAP、101mg(0.310mmol)碳酸銫、25.9mg(0.270mmol)2-氨基嘧啶和381μL二氧雜環(huán)己烷，進(jìn)行與實(shí)施例197步驟(a)相同的操作，如上所述進(jìn)行色譜純化，用5-10％乙酸乙酯-己烷洗脫，獲得了16.7mg(31％)本標(biāo)題化合物，為黃色固體結(jié)晶。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.72(s，1H)，8.49(d，1H，J＝4.8Hz)，6.80(t，1H，J＝4.8Hz)，3.92(s，3H)，2.42(s，3H)和1.28(brs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C11H11N3O2S2，282.0(M+H)，實(shí)測值282.3.b)5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用15.2mg(0.0540mmol)5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、0.324mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，0.648mmol)、36.4mg氯化銨(0.680mmol)和0.32mL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例197步驟(b)相同的操作，并在2-g二氧化硅SPE柱上純化，用5-15％MeOH-二氯甲烷洗脫，用MeOH-MeCN(1∶10)濃縮一次后，獲得了11.4mg(70％)本標(biāo)題化合物，為淺黃色固體結(jié)晶。
1H-NMR(DMSO-d6，300MHz)δ9.24(brs，2H)，8.85(brs，2H)，8.45(d，1H，J＝4.8Hz)，8.25(s，1H)，6.87(t，1H，J＝4.8Hz)和2.53(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C10H11N5S2，266.1(M+H)，實(shí)測值266.2.
實(shí)施例2014-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用122mg(0.457mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、9.9mg(9.7mol％)乙酸鈀(II)、42.3mg(14.9mol％)外消旋BINAP、206mg(0.632mmol)碳酸銫、102mg(0.582mmol)4-環(huán)己基苯胺和913μL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例197步驟(a)相同的操作，如上所述進(jìn)行色譜純化，用20-40％二氯甲烷-己烷洗脫，獲得了73.8mg(45％)本標(biāo)題化合物，為淺綠色樹脂狀物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.74(s，1H)，7.15(d，2H，J＝8.4Hz)，6.98(d，2H，J＝8.4Hz)，6.12(s，1H)，3.88(s，3H)，2.48(m，1H)，2.39(s，3H)，1.87(m，4H)，1.76(brd，1H，J＝12.5Hz)，1.41(m，4H)和1.28(m，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C19H23NO2S2，362.1(M+H)，實(shí)測值362.4.b)4-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用70.2mg(0.194mmol)4-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、0.970mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，1.94mmol)、109mg氯化銨(2.04mmol)和0.97mL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例197步驟(b)相同的操作，并在10-g二氧化硅SPE柱上純化，用4-8％MeOH-二氯甲烷洗脫，獲得了57.7mg(78％)本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.45(brs，4H)，7.97(s，1H)，7.86(s，1H)，7.08(d，2H，J＝8.5Hz)，6.92(d，2H，J＝8.5Hz)，2.48(s，3H)，1.65-1.85(m，5H)和1.35(m，5H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H23N3S2，346.1(M+H)，實(shí)測值346.4.
實(shí)施例2024-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯向含有1.0g(4.30mmol)5-(甲氧基羰基)-2-甲硫基噻吩-3-甲酸(在實(shí)施例95中制得的)、1.01mL(1.1當(dāng)量，4.73mmol)二苯基磷?；B氮化物、和1.57mL(2.1當(dāng)量，9.03mmol)N，N-二異丙基乙胺的耐壓管(Ace Glass，Vineland，NJ)中加入7mL叔丁醇。將所得混合物密封，并在油浴中于80℃加熱6小時(shí)。將該深色反應(yīng)混合物冷卻至室溫，并真空濃縮。將該油狀粗產(chǎn)物溶于3mL二氯甲烷，然后依次用2mL 1∶1二氯甲烷-三氟乙酸和0.5mL水處理。6小時(shí)后，將該混合物真空濃縮，溶于50mL二氯甲烷中，用飽和碳酸氫鈉洗滌，干燥(Na2SO4)，過硅膠墊，用50％乙酸乙酯-己烷洗脫。將溶劑真空濃縮，通過制備薄層色譜(20％乙酸乙酯-己烷，2000μm硅膠)純化該胺粗產(chǎn)物，獲得了210mg(24％)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，為蜂蜜色油狀物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.28(s，3H)，3.77(s，3H)，5.36(bs，2H)，7.24(s，1H).
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C7H9NO2S2，204.02(M+H)，實(shí)測值204.0.
實(shí)施例2034-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯向98mg(0.48mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯的5mL二相CH2Cl2-NaHCO3(1∶1，v/v)攪拌混合物中加入43μL(1.2當(dāng)量，0.57mmol)硫光氣(Aldrich Chemical，Milwaukee，WI)。將該反應(yīng)劇烈攪拌過夜，用二氯甲烷(50mL)稀釋，并分離各層。將有機(jī)層用碳酸氫鈉(1×15mL)、鹽水(1×15mL)洗滌，并干燥(Na2SO4)。將溶劑真空濃縮，獲得了異硫氰酸粗產(chǎn)物，將其溶于5mL 2M NH3的MeOH溶液，并攪拌過夜。將該反應(yīng)混合物濃縮至1/2體積，并過濾。將過濾出的固體用丙酮洗滌，干燥，獲得了79.8mg(63.4％)4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯，為淺黃褐色固體。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.51(s，3H)，3.81(s，3H)，7.41(bs，2H)，8.03(s，1H)和9.27(bs，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C8H10N2O2S3，263.00(M+H)，實(shí)測值263.2.
實(shí)施例2045-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯向含有40mg(0.15mmol)4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯和30.3mg(1當(dāng)量，0.15mmol)溴苯乙酮的25-mL園底燒瓶中加入2mL丙酮，將所得混合物加熱回流18小時(shí)。將該反應(yīng)冷卻至室溫，過濾，獲得了50mg(92％)5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲酸甲酯，不用進(jìn)一步純化直接使用。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.49(s，3H)，3.84(s，3H)，7.09(s，1H)，7.26-7.48(m，3H)，7.85(m，2H)，8.63(s，1H)，10.06(bs，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H14N2O2S3，363.03(M+H).實(shí)測值363.4.b)5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將47mg(0.13mmol)5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲酸甲酯與0.5mL(8當(dāng)量，1.04mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，并通過制備薄層色譜(20％MeOH-CHCl3-飽和NH3，500μm硅膠板)純化，獲得了19mg(42％)5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒，為黃色固體。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.43(s，3H)，7.27-7.42(m，4H)，7.90(d，2H，J＝7.1Hz)，8.41(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H14N4S3，347.05(M+H)，實(shí)測值347.1.
實(shí)施例2055-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例204步驟(a)的方法，將53mg(0.2mmol)4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與55.6mg(0.2mmol)4-苯基溴苯乙酮反應(yīng)3小時(shí)，獲得了57mg(65％)5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.51(s，3H)，3.86(s，3H)，6.93(s，1H rotomer)，7.10(s，1H rotomer)，7.27(s，1Hrotomer)，7.37-7.50(m，3H rotomer)，7.72-7.76(m，4H mtomer)，8.4(d，2H，8.4Hz)，8.66(s，1H rotomer)，10.10(bs，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C22H18N2O2S3，439.06(M+H)，實(shí)測值439.2.b)5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將57mg(0.12mmol)5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯與6.7當(dāng)量(0.87mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，并通過制備薄層色譜(20％MeOH-CHCl3-飽和NH3，500μm硅膠板)純化，獲得了20.7mg(40.7％)5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.51(s，3H)，6.93(s，1H)，7.10(s，1H)，7.27(s，1H)，7.35-7.50(m，4H)，7.72-7.76(m，4H)，7.94-7.96(m，2H)，8.66(s，1H)，10.11(bs，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C21H18N4S3，423.08(M+H)，實(shí)測值423.2.
實(shí)施例2064-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯
使用類似于實(shí)施例204步驟(a)的方法，將51mg(0.19mmol)4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與41.4mg(0.38mmol)2-溴苯基乙基酮(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)在2mL DMF中反應(yīng)4小時(shí)。將該反應(yīng)混合物真空濃縮，獲得了73mg(100％)4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C17H16N2O2S3，377.05(M+H)，實(shí)測值377.2.b)4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將73mg(0.19mmol)4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(1.5mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，并通過制備薄層色譜(20％MeOH-CHCl3-飽和NH3，500μm硅膠板)純化，獲得了17.9mg(26％)4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1HNMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.40(s，3H)，2.51(s，3H rotomer)，2.73(s，3Hrotomer)，7.29-7.44(m，2H rotomer)，7.64-7.73(m，3H rotomer)，7.95(s，1Hrotomer)，8.06(s，1H rotomer).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H16N4S3，361.06(M+H)，實(shí)測值361.2.
實(shí)施例2074-{[4-羥基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-{[4-羥基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例204步驟(a)的方法，將56mg(0.21mmol)4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與40mg(0.21mmol)溴噻吩丙酮(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)，獲得了40.3mg(54％)4-{[4-羥基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C11H11F3N2O3S3，373.00(M+H)，實(shí)測值373.0.b)4-{[4-羥基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將40mg(0.11mmol)4-{[4-羥基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(0.89mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，并通過制備薄層色譜(20％MeOH-CHCl3-飽和NH3，500μm硅膠板)純化，獲得了11mg(28％)4-{[4-羥基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，為環(huán)合縮醛胺和開環(huán)亞胺互變異構(gòu)體的約1∶1混合物。1H NMR(DMSO-d6，300MHz)δ2.73(s，3H互變異構(gòu)體)，2.89(s，3H互變異構(gòu)體)，3.36(d，2H，J＝6.5Hz)，3.62(d，2H，J＝7.2Hz)，7.95(s，1H)，8.36(bs，2H)，9.79(bs，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C10H11F3N4OS3，357.01(M+H)，實(shí)測值357.2.
實(shí)施例2085-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯向裝配有塔夫綸包衣攪拌棒和橡膠隔膜的在烘箱中干燥過的園底燒瓶中加入190mg(0.93mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、320mg(2當(dāng)量，1.86mmol)2-萘硼酸(Lancaster Synthesis，Windham，NH)、和168mg(1當(dāng)量，0.93mmol)Cu(OAc)2(AldrichChemical Co.，Milwaukee，WI)。用氬氣吹掃該燒瓶，然后依次加入4mL二氯甲烷和259μL(2當(dāng)量，1.86mmol)NEt3。將該混合物劇烈攪拌48小時(shí)，然后經(jīng)由小的二氧化硅墊過濾，用50％乙酸乙酯-己烷洗脫。將溶劑真空濃縮，并通過制備薄層色譜(25％乙酸乙酯-己烷，1000μM二氧化硅板)，獲得了170mg(55％)5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯和54mg(28％)回收的4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.43(s，3H)，3.92(s，3H)，6.29(s，1H)，7.21(dd，1H，J＝2.35，8.7Hz)，7.33-7.37(m，2H)，7.45(m，1H)，7.71(d，1H，J＝8.2Hz)，7.78(m，2H)，7.88(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C17H15NO2S2，330.06(M+H)，實(shí)測值330.1.b)5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將730mg(2.21mmol)5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(17.7mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，并通過制備薄層色譜(20％MeOH-CHCl3-飽和NH3，500μm硅膠板)純化，獲得了5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒，將其溶于4mL無水MeOH中，冷卻至0℃，并用1.6mL(1.5當(dāng)量，3.31mmol)2M HCl的乙醚溶液處理。將該反應(yīng)在5℃貯藏過夜，然后依次與甲苯(3×10mL)和己烷(2×10mL)真空濃縮。將所得黃色固體真空干燥，獲得了415mg(53.6％)5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒鹽酸鹽。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.53(s，3H)，7.20(d，1H，J＝2.2Hz)，7.24-7.31(m，2H)，7.38(m，1H)，7.69(d，1H，8.1Hz)，7.75-7.79(m，2H)，8.13(s，1H)，8.24(s，1H)，9.06(bs，2H)，9.33 (bs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H15N3S2，314.08(M+H)，實(shí)測值314.5.
實(shí)施例2094-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將66.6mg(0.32mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與100mg(2當(dāng)量，0.64mmol)4-氯硼酸反應(yīng)，獲得了11.8mg(11.7％)4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯和21mg(31.5％)未反應(yīng)的原料。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.41(s，3H)，3.89(s，3H)，6.09(bs，1H)，6.94(d，2H，J＝8.6Hz)，7.25(d，2H，J＝8.6Hz)，7.70(s，1H).b)4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將11.8mg(0.037mmol)4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(2.96mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了13mg(100％)4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.41(s，3H)，6.91-6.95(m，2H)，7.10-7.13(m，2H)，7.64(s，1H)7.93(s，1H)，8.67(bs，2H)，9.11(bs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C12H12ClN3S2，298.02(M+H)，實(shí)測值298.1.
實(shí)施例2104-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將55.7mg(0.27mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與73.4mg(2當(dāng)量，0.54mmol)3-甲基苯基硼酸反應(yīng)，獲得了29.2mg(36.8％)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.35(s，3H)，2.40(s，3H)，3.89(s，3H)，6.11(bs，1H)，6.80-6.86(m，3H)，7.20(m，1H)，7.77(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H15NO2S2，294.06(M+H)，實(shí)測值294.1.b)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將29.2mg(0.098mmol)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(0.78mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，并通過制備薄層色譜(20％MeOH-CHCl3-飽和NH3，500μm硅膠板)純化，獲得了27mg(100％)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。
NMR(CDCl3，400MHz)δ2.24(s，3H)，2.50(s，3H)，6.65(d，1H，J＝7.3Hz)，6.74-6.76(m，2H)，7.10(m，1H)，7.88(s，1H)，7.97(s，1H)，9.07(bs，3H).
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H15N3S2，278.08(M+H)，實(shí)測值278.2.
實(shí)施例2114-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將73.2mg(0.35mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與109mg(2當(dāng)量，0.70mmol)3-甲氧基苯基硼酸反應(yīng)，獲得了25.2mg(23％)4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.40(s，3H)，3.81(s，3H)，3.89(s，3H)，6.12(s，1H)，6.43-6.63(m，2H)，7.20(m，1H)，7.78(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H15NO3S2，310.06(M+H)，實(shí)測值310.1.b)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將25.2mg(0.081mmol)4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(0.64mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了27mg(100％)4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO，400MHz)δ2.49(s，3H)，3.71(s，3H)，6.41(dd，1H.J＝2.1.8.0Hz)，6.49(m，1H)，6.50-6.54(m，1H)，7.12(m，1H)，7.97(s，1H)，8.01(s，1H)，8.88(bs，2H)，9.23(bs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H15N3OS2，294.07(M+H)，實(shí)測值294.1.
實(shí)施例2124-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與118mg(2當(dāng)量，0.72mmol)3-異丙基苯基硼酸反應(yīng)，獲得了22.6mg(19.5％)4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.27(d，6H，J＝6.9Hz)，2.40(s，3H)，2.89(m，1H)，3.88(s，3H)，6.15(s，1H)，6.86-6.89(m，3H)，7.24(m，1H)，7.77(s，1H).b)4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將22.6mg(0.07mmol)4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(0.56mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了18.9mg(78.8％)4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.18(d，6H，J＝9.2Hz)，2.51(s，3H)，2.81(m，1H)，6.71-6.77(m，2H)，6.85(s，1H)，7.14(m，1H)，7.98(s，1H)，8.32(s，1H)，8.88(bs，2H)，9.23(bs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H19N3S2，306.11(M+H)，實(shí)測值306.2.
實(shí)施例2135-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與120mg(2當(dāng)量，0.72mmol)3-硝基苯基硼酸反應(yīng)，獲得了14.5mg(12.4％)5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.45(s，3H)，3.93(s，3H)，6.21(s，1H)，7.41-7.47(m，2H)，7.73-7.78(m，3H).b)5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將14.5mg(0.04mmol)5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(0.35mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了4.3mg(34.8％)5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C12H12N4O2S2，309.05(M+H)，實(shí)測值309.2.
實(shí)施例2144-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與118mg(2當(dāng)量，0.72mmol)4-異丙基苯基硼酸反應(yīng)，獲得了14.5mg(12.5％)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ1.26(d，6H，J＝6.2Hz)，2.39(s，3H)，2.89(m，1H)，3.89(s，3H)，6.98-7.01(m，2H)，7.17-7.19(m，2H)，7.73(s，1H).b)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將14.5mg(0.045mmol)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(0.36mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了11.4mg(74％)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.17(d，6H，J＝9.2Hz)，2.51(s，3H)，2.81(m，1H)，6.92(d，2H，J＝11.4Hz)，7.10(d，2H，J＝11.2Hz)，7.88(s，1H)，7.96(s，1H)，8.89(bs，2H)，9.22(bs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H19N3S2，306.11(M+H)，實(shí)測值306.2.
實(shí)施例2154-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與108mg(2當(dāng)量，0.72mmol)3，4-二甲基苯基硼酸反應(yīng)，獲得了135.9mg(32.4％)4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.24(s，3H)，2.26(s，3H)，2.38(s，3H)，3.88(s，3H)，6.11(bs，1H)，6.80-6.84(m，2H)，7.07(d，1H，J＝7.9Hz)，7.71(s，1H).b)4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將35.6mg(0.116mmol)4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(0.93mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了26.1mg(68.5％)4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.13(s，3H)，2.16(s，3H)，2.51(s，3H)，6.69-6.78(m，2H)，6.99(d，1H，J＝10.8Hz)，7.76(s，1H)，7.91(s，1H)，8.82(bs，2H)，9.17(bs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H17N3S2，292.09(M+H)，實(shí)測值292.2.
實(shí)施例216
5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與142.5mg(2當(dāng)量，0.72mmol)4-苯基苯基硼酸反應(yīng)，獲得了24.5mg(19.1％)5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.45(s，3H)，3.92(s，3H)，6.38(bs，1H)，7.08-7.14(m，2H)，7.33(m，1H)，7.43-7.46(m，2H)，7.54-7.60(m，4H)，7.82(s，1H).b)5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將24.5mg(0.07mmol)4-[(4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(0.56mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了16.9mg(64.1％)5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.51(s，3H)，7.03(d，2H，J＝8.6Hz)，7.26-7.61(m，7H)，8.04(s，1H)，8.15(s，1H)，8.88(bs，2H)，9.25(bs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H17N3S2，340.09(M+H)，實(shí)測值340.2.
實(shí)施例2174-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與155.5mg(2當(dāng)量，0.72mmol)3-氟-4-苯基苯基硼酸反應(yīng)，獲得了50.6mg(41.6％)4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.44(s，3H)，3.91(s，3H)，6.19(s，1H)，6.78-6.86(m，2H)，7.32-7.39(m，2H)，7.73-7.47(m，2H)，7.55(d，1H，J＝6.9Hz)，7.82(s，1H).b)4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將50.6mg(0.13mmol)4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(1.08mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了39mg(76.1％)4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.51(s，3H)，6.75-6.87(m，2H)，7.30-7.50(m，6H)，8.06(s，1H)，8.37(s，1H)，8.90(bs，2H)，9.27(bs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H16FN3S2，358.08(M+H)，實(shí)測值358.2.
實(shí)施例2184-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與119.4mg(2當(dāng)量，0.72mmol)3，4-亞甲二氧基苯基硼酸反應(yīng)，獲得了24.4mg(20.9％)4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。1H NMR(CDCl3，400MHz)δ2.39(s，3H)，3.87(s，3H)，5.96(s，2H)，6.00(bs，1H)，6.52(dd，1H，J＝2.3，8.3Hz)，6.63(d，1H，J＝2.2Hz)，6.76(d，1H，J＝8.3Hz)，7.59(s，1H).b)4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將24.4mg(0.075mmol)4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(0.6mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了7.7mg(29.7％)4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.51(s，3H)，5.95(s，2H)，6.46(dd，1H，J＝3.0，11.2Hz)，6.65(d，1H，J＝2.8Hz)，6.79(d，1H，J＝11.0Hz)，7.80(s，1H)，7.87(s，1H)，8.91(bs，2H)，9.24 (bs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H13N3O2S2，308.05(M+H)，實(shí)測值308.2.
實(shí)施例2194-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用類似于實(shí)施例208步驟(a)的方法，將74.4mg(0.36mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與128mg(2當(dāng)量，0.72mmol)4-丁基苯基硼酸反應(yīng)，獲得了22.2mg(18.3％)4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
1H NMR(CDCl3，400MHz)δ0.97(t，2H，J＝7.4Hz)，1.38(m，2H)，1.59(m，2H被水覆蓋)，2.39(s，3H)，2.58(t，2H，J＝7.6Hz)，3.90(s，3H)，6.12(bs，1H)，6.97(d，2H，J＝8.2Hz)，7.12(d，2H，J＝8.4Hz)，7.73(s，1H).b)4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將22.2mg(0.06mmol)4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(0.52mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了18.9mg(88％)4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ0.89(t，2H，J＝9.7Hz)，1.23-1.33(m，2H)，1.51(m，2H)，2.47-2.50(m，2H被DMSO-d6覆蓋)，2.51(s，3H)，6.90(d，2H，J＝11.3Hz)，7.05(d，2H，J＝11.2Hz)，7.86(s，1H)，7.94(s，1H)，8.78(bs，2H)，9.21(bs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H21N3S2，320.13(M+H)，實(shí)測值320.2.
實(shí)施例2205-甲硫基-4-[芐基氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[芐基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯向裝配有攪拌棒和隔膜蓋的2英錢小瓶中加入稱量的60mg(0.29mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯和30.7mg(0.29mmol)苯甲醛。向該小瓶中加入1mL二氯甲烷-DMF(2∶1，v/v)，并加入135mg(2.2當(dāng)量，0.63 mmol)NaHB(OAc)3。用氬氣吹掃該反應(yīng)并攪拌48小時(shí)。然后加入2mL甲醇，將該反應(yīng)再攪拌15分鐘，然后用20mL二氯甲烷稀釋。用水(2×20mL)洗滌有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮到經(jīng)烘箱干燥過的2英錢小瓶中，獲得了含有未還原亞胺的5-甲硫基-4-[芐基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯粗產(chǎn)物。將該粗的反應(yīng)混合物不用進(jìn)一步純化直接轉(zhuǎn)化成脒。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H15NO2S2，294.06(M+H)，實(shí)測值292.2(亞胺)，294.2.b)5-甲硫基-4-[芐基氨基]噻吩-2-甲脒向含有攪拌棒和5-甲硫基-4-[芐基氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(假設(shè)0.29mmol)的2英錢小瓶中加入2mL甲苯，然后加入8當(dāng)量(2.32mmol)AlMe3/NH4Cl試劑。將所得黃色混合物在110℃加熱3小時(shí)，冷卻至室溫，然后加入1g硅膠在10mL氯仿中的漿液。攪拌15分鐘后，將該漿液經(jīng)由包含硅膠墊的15-mL燒結(jié)玻璃漏斗過濾，用50％CHCl3-CH3OH洗脫。將溶劑真空除去，殘余物用10％甲醇研制并過濾。真空除去溶劑，獲得了粗產(chǎn)物，通過制備薄層色譜(500μm SiO2，20％CH3OH-CHCl3-飽和NH3)純化，獲得了14.8mg(18.3％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯計(jì))5-甲硫基-4-[芐基氨基]噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.49(s，3H)，4.35(d，2H，J＝6.7Hz)，5.91(t，1H，J＝6.8Hz)，7.20-7.38(m，6H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H15N3S2，278.08(M+H)，實(shí)測值278.3.
實(shí)施例2214-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用實(shí)施例220步驟(a)的方法，將60mg(0.29mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、42.3mg(0.29mmol)5-茚滿甲醛和135mg(2.2當(dāng)量，0.63mmol)NaHB(OAc)3進(jìn)行反應(yīng)，獲得了4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C17H19NO2S2，334.09(M+H)，實(shí)測值332.3(亞胺)，333.4.b)4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒
使用實(shí)施例220步驟(b)的方法，獲得了22.0mg(27.3％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯計(jì))4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.94-2.01(m，2H)，2.49(s，3H)，2.77-2.82(m，4H)，4.29(d，2H，J＝5.6Hz)，5.78(t，1H，J＝8.1Hz)，7.08(d，1H，J＝7.8Hz)，7.14(d，1H，J＝7.5Hz)，7.20(s，1H)，7.23(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H19N3S2，318.11(M+H)，實(shí)測值318.3.
實(shí)施例2224-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用實(shí)施例220步驟(a)的方法，將60mg(0.29mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、42.9mg(0.29mmol)2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-甲醛和135mg(2.2當(dāng)量，0.63mmol)NaHB(OAc)3進(jìn)行反應(yīng)，獲得了4-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H17NO3S2，336.07(M+H)，實(shí)測值334.3(亞胺)，335.3.b)4-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用實(shí)施例220步驟(b)的方法，獲得了21.8mg(23.5％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯計(jì))4-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.49(s，3H)，3.13(t，2H，J＝8.7Hz)，4.24(d，2H，J＝6.6Hz)，4.48(t，2H，J＝8.7Hz)，5.69(t，1H，J＝6.7Hz)，6.68(d，1H，J＝12.4Hz)，7.06(d，1H，J＝7.4Hz)，7.21(s，1H)，7.26(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H17N3OS2，320.09(M+H)，實(shí)測值320.3.
實(shí)施例2235-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯使用實(shí)施例220步驟(a)的方法，將60mg(0.29mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、49.9mg(0.29mmol)4-甲?；?2-苯基咪唑、和135mg(2.2當(dāng)量，0.63mmol)NaHB(OAc)3進(jìn)行反應(yīng)，獲得了5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C17H17N3O2S2，360.08(M+H)，實(shí)測值360.0.b)5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒使用實(shí)施例220步驟(b)的方法，獲得了30.9mg(30％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯計(jì))5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.49(s，3H)，4.30-4.38(m，3H)，7.09(bs，1H)，7.32(m，1H)，7.40-7.44(m，3H)，7.90-7.95(m，3H)，8.43(bs，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H17N5S2，344.10(M+H)，實(shí)測值344.2.
實(shí)施例2245-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯使用實(shí)施例220步驟(a)的方法，將60mg(0.29mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、45.5mg(0.29mmol)2-喹啉甲醛、和135mg(2.2當(dāng)量，0.63mmol)NaHB(OAc)3進(jìn)行反應(yīng)，獲得了5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C17H16N2O2S2，345.07(M+H)，實(shí)測值343.3(亞胺)，345.2.b)5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒使用實(shí)施例220步驟(b)的方法，獲得了2.5mg(2.6％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯計(jì))5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H16N4S2，329.09(M+H)，實(shí)測值329.3.
實(shí)施例2254-{[(3-羥基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-{[(3-羥基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用實(shí)施例220步驟(a)的方法，將61.6mg(0.30mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、49.5mg(0.30mmol)3-乙酰氧基苯甲醛、和135mg(2.2當(dāng)量，0.63mmol)NaHB(OAc)3進(jìn)行反應(yīng)，獲得了4-{[(3-羥基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H16NO3S2，352.07(M+H)，實(shí)測值350.2(亞胺)，352.1.b)4-[[(3-羥基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用實(shí)施例220步驟(b)的方法，獲得了7.9mg(8.9％按4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯計(jì))4-{[(3-羥基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H15N3OS2，294.07(M+H)，實(shí)測值294.3.
實(shí)施例2265-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯在0℃，通過注射器向114mg(0.55mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯在4mL二氯甲烷內(nèi)的攪拌溶液中加入142μL(1.5當(dāng)量，0.82mmol)N，N-二異丙基乙胺，然后加入71.3μL(1.1當(dāng)量，0.61mmol)苯甲酰氯。將該反應(yīng)溫?zé)嶂潦覝?，并攪?小時(shí)。然后將該反應(yīng)混合物在40mL 1∶1二氯甲烷-飽和碳酸氫鈉(v/v)之間分配，分離出有機(jī)層，用20mL鹽水洗滌，干燥(Na2SO4)，并真空濃縮，獲得了113mg(66.8％)5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯，不用進(jìn)一步純化直接使用。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.55(s，3H)，3.83(s，3H)，7.47-7.56(m，2H)，7.64(m，1H)，7.88(s，1H)，7.93-7.99(m，2H)，10.12(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H13NO3S2，308.04(M+H)，實(shí)測值308.2.b)5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒使用類似于實(shí)施例154步驟(b)的方法，將100mg(0.32mmol)4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與8當(dāng)量(2.58mmol)AlMe3/NH4Cl試劑反應(yīng)，獲得了95.4mg(100％)5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.59(s，3H)，7.30-7.64(m，3H)，7.98-8.00(m，2H)，8.23(s，1H)，9.19(bs，2H)，9.41(bs，2H)，10.35(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H14N3OS2，292.06(M+H)，實(shí)測值292.2.
實(shí)施例227-240向裝配有攪拌棒和塔夫綸隔膜的2英錢瓶中加入0.3-0.6mmol酰氯(1當(dāng)量)，然后加入1當(dāng)量4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(1M二氯甲烷溶液)。向每個(gè)瓶中加入1.5當(dāng)量N，N-二異丙基乙胺。用氬氣吹掃每個(gè)瓶，并攪拌3小時(shí)。然后向每個(gè)瓶中加入4mL飽和碳酸氫鈉，并繼續(xù)攪拌5分鐘。通過移液管除去水層，向每個(gè)瓶中加入硫酸鈉。將這些小瓶放置過夜，然后將內(nèi)容物經(jīng)由5-g硅膠(SPE柱)填料過濾，用0.5％MeOH-二氯甲烷洗脫。將酰胺真空濃縮到預(yù)稱量的、具有攪拌棒和塔夫綸隔膜的2英錢瓶中以進(jìn)行隨后的脒化反應(yīng)。用氬氣吹掃小瓶，加入2mL甲苯，然后加入8當(dāng)量AlMe3/NH4Cl試劑(1M甲苯溶液)。將該反應(yīng)在加熱裝置中于100℃加熱3小時(shí)。然后冷卻至室溫，然后加入1.5g硅膠在15mL氯仿中的漿液。將各個(gè)瓶劇烈攪拌15分鐘，然后經(jīng)由包含20cm硅膠墊的15-mL燒結(jié)玻璃漏斗過濾，用50％CHCl3-CH3OH洗脫。收集黃色級(jí)分并真空濃縮，所得固體用10％甲醇-氯仿研制并過濾。真空濃縮，獲得了脒粗產(chǎn)物，通過制備薄層色譜(20％CH3OH-CHCl3-飽和NH3，500μm SiO2)純化，獲得了呈其各自游離堿形式的脒。

a按開始的4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯計(jì)算的收率。
實(shí)施例2274-((2E)-3-苯基丙-2-烯酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-((2E)-3-苯基丙-2-烯?；被?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯收率100％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.49(s，3H)，3.83(s，3H)，7.12(d，1H，J＝15.7Hz)，7.41-7.66(m，6H)，8.24(s，1H)，9.92(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H15NO3S2，334.06(M+H)，334.1.b)4-((2E)-3-苯基丙-2-烯?；被?-5-甲硫基噻吩-2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.54(s，3H)，7.13(d，1H，J＝15.7Hz)，7.41-7.51(m，3H)，7.59-7.66(m，2H)，8.40(s，1H)，8.81(bs，3H)，10.02(bs，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H15N3OS2，318.07(M+H)，318.2.
實(shí)施例2284-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯收率53％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.55(s，3H)，3.83(s，3H)，7.62(d，2H，J＝8.5Hz)，7.87(s，1H)，7.97(d，2H，J＝8.5Hz)，10.21(s，1H).b)4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.59(s，3H).7.63-7.66(m，2H)，7.98-8.01(m，2H)，8.99(bs，2H)，9.33(bs，2H)，10.39(s，1H)質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H12ClN3OS2，326.02(M+H)，實(shí)測值326.2.
實(shí)施例2294-(環(huán)己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(環(huán)己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯收率69.9％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.22-1.81(m，11H)，2.51(s，3H)，3.82(s，3H)，7.97(s，1H)，9.55(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H19NO3S2，314.09(M+H).實(shí)測值314.2.b)4-(環(huán)己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.59(s，3H)，7.63-7.66(m，2H)，7.98-8.01(m，2H)，8.99(bs，2H)，9.33(bs，2H)，10.39(s，1H).
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H20N3OS2，298.10(M+H)，實(shí)測值298.2.
實(shí)施例2304-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯a)4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯收率80％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.56(s，3H)，2.61(s，3H)，3.82(s，3H)，7.70(d，1H，J＝8.1Hz)，7.86(s，1H)，8.19(dd，1H，J＝1.7，8.0Hz)，8.56(d，1H，J＝1.7Hz)，10.41(s，1H).
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H14N2O5S2，367.42(M+H)，實(shí)測值367.2.b)4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.47(s，3H)，2.61(s，3H)，7.12(bs，3H)，7.69-7.73(m，2H)，8.20(dd，1H，J＝1.6，7.9Hz)，8.57(d，1H，J＝1.6Hz).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H14N4O3S2，351.06(M+H)，實(shí)測值351.2.
實(shí)施例2314-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯收率100％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.54(s，3H)，3.83(s，3H)，6.71(dd，1H，J＝1.8，3.4Hz)，7.33(d，1H，J＝3.5Hz)，7.87(s，1H)，7.95(m，1H)，9.93(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C12H11NO4S2，298.02(M+H)，實(shí)測值298.3.b)4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.51(s.3H)，6.71(dd，1H，J＝1.8，3.5Hz)，7.18(bs，3H)，7.32(d，1H，J＝3.4Hz)，7.79(s，1H)，7.96(m，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值 C11H11N3O2S2，282.04(M+H)，實(shí)測值282.2.
實(shí)施例2324-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(2，2-二甲基丙?；被?-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯收率93.4％。1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.23(s，9H)，2.51(s，3H)，3.81(s，3H)，7.74(s，1H)，9.04(s，1H).
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C12H17NO3S2，288.07(M+H)，實(shí)測值288.1.b)4-(2，2-二甲基丙?；被?-5-甲硫基噻吩-2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.24(s，9H)，2.55(s，3H)，8.05(s，1H)，9.0(bs，3H)，9.1(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C11H17N3OS2，272.09(M+H)，實(shí)測值272.2.
實(shí)施例2334-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯收率96.9％。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H13C12NO5S2，457.97(M+H)，實(shí)測值457.9.b)4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.53(s，3H)，6.12-6.17(m，1H)，6.79(d，1H，J＝1.8Hz)，7.40-7.43(m，2H)，7.70(m，1H)，8.13(s，1H)，8.92(bs，2H)，9.21(bs，1H)，10.06(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C17H14Cl2N3O3S2，441.99(M+H)，實(shí)測值442.2.
實(shí)施例2345-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯收率80.8％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.59-7.67(m，3H)，7.80(d，1H，J＝6.8Hz)，8.02-8.34(m，4H)，10.38(s，1H).b)5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.50(s，3H)，7.60(m，3H)，7.76(d，1H，J＝6.7Hz)，7.94(s，1H)，8.03(d，1H，J＝6.8Hz)，8.09(d，1H，8.3Hz)，8.30(d，1H，J＝8.8Hz).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C17H15N3OS2，342.07(M+H)，實(shí)測值342.2.
實(shí)施例2355-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯收率80.9％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.59(s，3H)，3.86(s，3H)，8.03-8.06(m，3H)，8.24-8.29(m，3H)，9.58(s，1H)，10.63(s，1H).b)5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.53(s，3H)，7.21(bs，3H)，7.74(s，1H)，7.96-7.98(m，2H)，8.19-8.22(m，4H)，9.77(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H14N4OS2，343.45(M+H)，實(shí)測值343.1.實(shí)施例2364-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯收率90.3％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.55(s，3H)，3.83(s，3H)，3.85(s，3H)，7.19(m，1H)，7.39-7.59(m，3H)，7.85(s，1H)，10.09(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H15NO4S2，338.05(M+H)，實(shí)測值338.3.b)4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.58(s.3H)，3.84(s，3H)，7.19(dd，1H，J＝2.1，8.1Hz)，7.45-7.57(m，3H)，8.15(s，1H)，9.11(bs，4H)，10.32(bs，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H15N3O2S2，322.07(M+H)，實(shí)測值322.2.
實(shí)施例2374-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙?；被鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.47
(s，3H)，3.67(s，2H)，3.70(s，3H)，3.75(s，3H)，3.80(s，3H)，6.8 1(dd，1H，J＝3.0，8.8Hz)，6.87(d，1H，J＝3.0Hz)，6.93(d，1H，J＝8.9Hz)，8.04(s，1H)，9.62(s，1H)；b)4-[2-(2，5-二甲氧基苯基)乙酰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.38(s，3H)，3.66(s，2H)，3.70(s，3H)，3.76(s，3H)，6.81(dd，1H，J＝3.3，8.0Hz)，6.88-6.94(m，2H)，7.91(s，1H)，9.42(bs，1H).
實(shí)施例2384-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.36(t，3H，J＝7.0Hz)，2.54(s，3H)，3.83(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，7.05(d，2H，J＝8.8Hz)，7.87(s，1H)，7.93(d，2H，J＝8.8Hz)，9.93(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C16H17NO4S2，352.07(M+H)，實(shí)測值352.2.b)4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.36(t，3H，J＝7.0Hz)，2.55(s，3H)，4.13(q，2H，J＝7.0Hz)，7.04-7.08(m，2H)，7.94-7.97(m，2H)，8.09(s，1H)；8.73(bs，3H)，10.01(bs，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H17N3O2S2，336.08(M+H)，實(shí)測值336.2.
實(shí)施例2395-甲硫基-4-(2-苯氧基乙?；被?噻吩-2-甲脒a)5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙酰基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯收率79％。
1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.48(s，3H)，3.82(s，3H)，4.78(s，2H)，6.97-7.02(m，2H)，7.31-7.35(m，2H)，8.05(s，1H)，9.80(s，1H).b)5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙?；被?噻吩-2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.52(s，3H)，4.81(s，2H)，6.97-7.04(m，3H)，7.3 1-7.35(m，2H)，8.26(s，1H)，8.84(bs，4H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H15N3O2S2，322.43(M+H)，實(shí)測值322.2.
實(shí)施例240
4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯收率79％。1H NMR(DMSO-d6，400MHz)δ2.40(s，3H)，2.55(s，3H)，3.83(s，3H)，4.78(s，2H)，7.42-7.43(m，2H)，7.47-7.77(m，2H)，7.86(s，1H)，10.06(s，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H15NO3S2，322.06(M+H)，實(shí)測值322.2.b)4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒1H NMR(DMSO-d6，400MHz)2 2.40(s，3H)，2.55(s，3H)，7.43-7.44(m，2H)，7.75-7.78(m，2H)，8.05(s，1H)，8.52(bs，3H)，10.12(bs，1H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H15N3OS2，306.07(M+H)，實(shí)測值306.2.
實(shí)施例241a)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯向依據(jù)Kleemann，等人，EP 0676395A2的方法制得的4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸(87mmol)在無水甲醇(750mL)4的攪拌溶液中滴加亞硫酰氯(7mL，96mmol)。在室溫?cái)嚢?0分鐘后，將該溶液加熱至回流并攪拌7.5小時(shí)。將該溶液冷卻，真空除去溶劑。將所得固體溶于二氯甲烷(1500mL)中，并用飽和碳酸氫鈉(2×300mL)、水(300mL)、飽和鹽水(300mL)洗滌，用無水硫酸鈉干燥。真空除去溶劑。將所得固體用己烷/乙酸乙酯重結(jié)晶2次，獲得了4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(4.4g，19％)。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.66(s，1H)，3.90(s，3H)，2.60(s，3H).b)5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯將在上一步驟中制得的60mg(0.225mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯3.0mg(6mol％)乙酸鈀(II)(Aldrich ChemicalCo.，Milwaukee，WI)、12.6mg(9mole％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(Strem，Newburyport，MA)、110mg(0.34mmol，1.5eq)碳酸銫(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)、和54mg(0.29mmol，1.3eq)3-芐氧基苯胺(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)的無水混合物加到經(jīng)烘箱干燥過的1英錢玻璃瓶中。將該玻璃瓶在手套袋中用干燥氬氣吹掃，加入無水甲苯(450μL，0.5M)，將該混合物在100℃加熱36小時(shí)。向該冷卻的懸浮液中加入乙酸乙酯(4mL)，將該混合物過1英寸硅藻土，用乙酸乙酯(2×4mL)洗滌，并真空除去溶劑。通過制備薄層色譜(1∶1二氯甲烷/己烷)純化，獲得了13mg本標(biāo)題化合物(15％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.77(s，1H)，7.47-6.59(m，9H)，6.11(s，1H)，5.07(s，2H)，3.89(s，3H)，2.47(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C20H19NO3S2，386.1(M+H)，實(shí)測值386.3.c)5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒在0℃、無水氮?dú)夥障拢?0分鐘將三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，2mL)滴加到氯化銨(216mg)在甲苯(2mL)內(nèi)的攪拌著的懸浮液中。將該混合物在25℃攪拌30分鐘后，大多數(shù)固體已溶解，將該混合物置于注射器中，并加到13mg(0.03mmol)5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯中。將該反應(yīng)混合物逐漸加熱至回流，并攪拌2小時(shí)10分鐘。將該冷卻的混合物倒入硅膠(2g)在氯仿(20mL)內(nèi)的劇烈攪拌著的漿液中。向該懸浮液中加入甲醇(50mL)，將該混合物在燒結(jié)玻璃布氏漏斗中過1英寸硅膠，用甲醇(50mL)洗滌，將溶劑真空除去。將粗產(chǎn)物在5g硅膠SPE柱上純化，首先用二氯甲烷洗脫，然后用10％甲醇在二氯甲烷中的混合物洗脫掉產(chǎn)物。通過制備高壓液相色譜(HPLC)在Dynamax C 18柱(60?？讖剑?0μM粒徑)上將產(chǎn)物進(jìn)一步純化，用40-100％甲醇在0.1％三氟乙酸中的混合物洗脫(30分鐘)，獲得了5.4mg本標(biāo)題化合物(45％)，為黃色固體。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.44-6.60(m，9H)，5.08(s，2H)，2.48(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C19H19N3OS2，370.1(M+H)，實(shí)測值370.2.
實(shí)施例242a)5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯
按照實(shí)施例241步驟(b)的方法處理80mg(0.299mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與72mg(0.389mmol，1.3eq)3-苯氧基苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)的攪拌懸浮液。通過制備薄層色譜進(jìn)一步純化，用10％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了36mg本標(biāo)題化合物(32％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.76(s，1H)，7.40-6.65(m，9H)，6.26(s，1H)，3.89(s，3H)，2.40(s，3H)質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C19H17NO3S2，372.1(M+H)，實(shí)測值372.2.b)5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒按照實(shí)施例241步驟(c)的方法處理5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(36mg，0.097mmol)，但是不進(jìn)行HPLC純化，獲得了30mg本標(biāo)題化合物(86％)，為橙色玻璃狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ9.28(s，2H)，8.11(s，2H)，7.99(s，1H)，7.34-6.50(m，9H)，6.29(s，1H)，2.35(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H17N3OS2，356.1(M+H)，實(shí)測值356.2.
實(shí)施例243a)5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯按照實(shí)施例241步驟(b)的方法處理80mg(0.299mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與72mg(0.389mmol，1.3eq)4-苯氧基苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)的攪拌懸浮液。通過制備薄層色譜進(jìn)一步純化，用10％乙酸乙酯在己烷中的混合物洗脫，獲得了53mg本標(biāo)題化合物(48％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.70(s，1H)，7.34-7.00(m，9H)，6.11(s，1H)，3.89(s，3H)，2.42(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C19H17NO3S2，372.1(M+H)，實(shí)測值372.1.b)5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒按照實(shí)施例241步驟(c)的方法處理5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯(53mg，0.14mmol)，但是不進(jìn)行HPLC純化，獲得了58mg本標(biāo)題化合物(定量收率)，為橙色玻璃狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ8.89(s，2H)，8.59(s，2H)，8.00(s，1H)，7.25-6.87(m，9H)，6.20(s，1H)，2.27(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H17N3OS2，356.1(M+H)，實(shí)測值356.2.
實(shí)施例244a)4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例241步驟(b)的方法處理103mg(0.386mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與57mg(0.46mmol，1.2eq)2-甲氧基苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)的攪拌懸浮液，獲得了78mg本標(biāo)題化合物(65％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.82(s，1H)，7.12-6.52(m，4H)，6.52(s，1H)，3.92(s，3H)，3.87(s，3H)，2.40(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H15NO3S2，310.1(M+H)，實(shí)測值310.2.b)4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照實(shí)施例241步驟(c)的方法處理4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(78mg，0.25mmol)，但是不進(jìn)行HPLC純化，獲得了75mg本標(biāo)題化合物(86％)，為橙色玻璃狀物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.91(s，1H)，7.15-6.93(m，4H)，3.93(s，3H)，2.48(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H15N3OS2，294.1(M+H)，實(shí)測值294.2.
實(shí)施例245b)4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯將100mg(0.374mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯、51mg(14.9mol％)三(二亞芐基丙酮)二鈀(Lancaster，Pelham，NH)、52mg(22.3mole％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(Strem，Newburyport，MA)、183mg(0.56mmol，1.5eq)碳酸銫(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)、和71μL(0.49mmol，1.3eq)2-甲基苯胺(Aldrich Chemical Co.，Milwaukee，WI)的無水混合物加到經(jīng)烘箱干燥過的1英錢玻璃瓶中。將該玻璃瓶在手套袋中用干燥氬氣吹掃，加入無水甲苯(750μL，0.5M)，將該混合物在100℃加熱40小時(shí)。向該冷卻的懸浮液中加入乙酸乙酯(4mL)，將該混合物過1英寸硅藻土，用乙酸乙酯(2×4mL)洗滌，并真空除去溶劑。通過制備薄層色譜(1∶1二氯甲烷/己烷)純化，獲得了67mg本標(biāo)題化合物(61％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.64(s，1H)，7.23-6.94(m，4H)，5.91(brs，1H)，3.88(s，3H)，2.41(s，3H)，2.31(s，3H).
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H15NO2S2，294.1(M+H)，實(shí)測值294.2.b)4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照實(shí)施例241步驟(c)的方法處理4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(67mg，0.23mmol)，但是不進(jìn)行HPLC純化，獲得了20mg本標(biāo)題化合物(30％)，為黃色玻璃狀物。
1H-NMR(CD3OD；400MHz)δ7.56(s，1H)，7.24-6.99(m，4H)，2.49(s，3H)，2.29(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H15N3S2，278.1(M+H)，實(shí)測值278.2.
實(shí)施例246a)4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例241步驟(b)的方法處理80mg(0.299mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與41μL(0.389mmol，1.3eq)3-氯苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)的攪拌懸浮液，獲得了47mg本標(biāo)題化合物(65％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.75(s，1H)，7.23-6.89(m，4H)，6.10(s，1H)，3.89(s，3H)，2.42(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H12NO2S2Cl，314.0(M+H)，實(shí)測值314.1.b)4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照實(shí)施例241步驟(c)的方法處理4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(47mg，0.15mmol)，獲得了33mg本標(biāo)題化合物(75％)，為淺黃色固體。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.22(s，2H)，8.81(s，2H)，8.22(s，1H)，7.99(s，1H)，7.24-6.82(m，4H)，2.53(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C12H12N3S2Cl，298.0(M+H)，實(shí)測值298.3.
實(shí)施例247a)4-(甲基苯基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例245步驟(a)的方法處理100mg(0.374mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯與72μL(0.487mmol，1.3eq)N-甲基苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)的攪拌懸浮液，獲得了23mg本標(biāo)題化合物(21％)，為黃色油狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.61(s，1H)，7.26-6.68(m，5H)，3.89(s，3H)，3.25(s，3H)，2.50(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H15NO2S2，294.1(M+H)，實(shí)測值294.3.b)4-(甲基苯基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照實(shí)施例241步驟(c)的方法處理4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(23mg，0.078mmol)，但不進(jìn)行HPLC純化，獲得了5.6mg本標(biāo)題化合物(26％)，為黃色玻璃狀物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.83(s，1H)，7.24-6.71(m，4H)，3.27(s，3H)，2.57(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H15N3S2，278.1(M+H)，實(shí)測值278.3.
實(shí)施例248a)5-甲基-4-(苯基氨基)噻吩-2-甲酸甲酯按照類似于實(shí)施例241的方法處理400mg(1.7mmol)5-甲基-4-溴噻吩-2-甲酸甲酯與192L(2.1mmol，1.25eq)苯胺(Aldrich，Milwaukee，WI)，獲得了66 mg本標(biāo)題化合物(16％)，為棕色玻璃狀物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ.7.70(s，1H)，7.56(s，1H)，7.17(m，2H)，6.72(m，3H)，3.79(s，3H)，2.31(s，3H).質(zhì)譜(MALDI，2，5-二羥基苯甲酸基質(zhì)，m/z)計(jì)算值C13H13NO2S，248.1(M+H)，實(shí)測值247.5.b)5-甲基-4-(苯基氨基)噻吩-2-甲脒
按照實(shí)施例241步驟(c)的方法處理4-(甲基苯基氨基)-5-甲基噻吩-2-甲酸甲酯(66mg，0.27mmol)，但不進(jìn)行HPLC純化，獲得了57mg本標(biāo)題化合物(91％)，為棕色玻璃狀物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ9.17(s，2H)，8.85(s，2H)，7.98(s，1 H)，7.85(s，1H)，7.21-6.73(m，5H)，2.39(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C12H13N3S，232.1(M+H)，實(shí)測值232.2.
實(shí)施例249a)4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯按照與實(shí)施例241步驟(b)類似的方式處理100mg(0.267mmol)5-甲基-4-溴-噻吩-2-甲酸甲酯和66mg(0.35mmol，1.3eq)4-氨基-N，N-二甲基苯胺(Fluka，Milwaukee，WI)，但是對(duì)于制備薄層色譜純化，使用1∶1乙酸乙酯/己烷洗脫，獲得了86mg本標(biāo)題化合物(定量收率)，為橙色玻璃狀物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ 7.53(s，1H)，7.16和6.62(AB四重峰，4H，J＝8.9Hz)，5.99(s，1H)，3.86(s，3H)，2.94(s，6H)，2.39(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H18N2O2S2，323.1(M+H)，實(shí)測值323.3.b)4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒按照實(shí)施例241步驟(c)的方法處理4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(86mg，0.267mmol)，但是不進(jìn)行HPLC純化。通過流過1英寸堿性礬土來進(jìn)一步純化，用10％甲醇在二氯甲烷中的混合物(15mL)洗脫，獲得了62mg本標(biāo)題化合物(76％)，為棕色玻璃狀物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ8.95(s，4H)，7.75(s，1H)，7.56(s，1H)，6.97和6.72(AB四重峰，4H，J＝8.9Hz)，2.83(s，6H)，2.44(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H18N4S2，307.1(M+H)，實(shí)測值307.3.
實(shí)施例2504-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯向在烘箱中干燥過的玻璃瓶中加入100mg(0.374mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、5.8mg(6.9mol％)乙酸鈀(II)、21.7mg(9.3mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘(BINAP)、171.5mg(0.526mmol)碳酸銫、和59mg(0.487mmol)4-乙基苯胺。將該玻璃瓶轉(zhuǎn)移到手套袋中，用氬氣吹掃，并加入無水甲苯(749μL)。用具有塔夫綸襯里的螺旋蓋將該瓶蓋上，并在100℃加熱48小時(shí)。將該混合物過濾(硅藻土)，用乙酸乙酯(2×2mL)洗滌，并真空除去溶劑。在1mm二氧化硅制備板上純化所得殘余物，用40％二氯甲烷-己烷洗脫，獲得了14mg(12％)4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯淺黃色樹脂狀物，將其直接用于下一步驟。b)4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在0℃、氬氣氛下，將三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，0.182mL，0.363mmol)滴加到氯化銨(19mg，0.363mmol)在無水甲苯(1mL)內(nèi)的懸浮液中。將所得混合物在25℃攪拌30分鐘，然后加入14mg(0.036mmol)4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)。將該反應(yīng)混合物緩慢地加熱至100℃，并攪拌4小時(shí)。將該冷卻的混合物加到硅膠(1.3g)在氯仿(20mL)內(nèi)的劇烈攪拌著的漿液中。及該懸浮液過濾(二氧化硅)，用50％MeOH-二氯甲烷(2×50mL)洗滌。將洗滌液濃縮，在0.5mm二氧化硅制備板上純化所得殘余物，用10％MeOH-二氯甲烷洗脫，獲得了8mg(67％)4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，為黃色油狀物。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.84(s，1H)，7.14(d，2H，8Hz)，7.01(d，2H，8Hz)，2.55(q，2H，65.5Hz)，2.48(s，3H)，1.23(t，3H，15.2Hz).
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C14H17N3S2，292.1(M+H)，實(shí)測值292.5.
實(shí)施例2515-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯使用100mg(0.374mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、5.5mg(6.5mol％)乙酸鈀(II)、23.6mg(10.1mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、194mg(0.595mmol)碳酸銫、97.3mg(0.488mmol)4-芐氧基苯胺和749uL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例250步驟(a)相同的操作，并如上所述進(jìn)行色譜純化，用40％二氯甲烷-己烷洗脫，獲得了7mg(5％)5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯，為黃色樹脂狀物，將其直接用于下一步驟中。b)5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用7mg(0.018mmol)5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、0.091mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，0.182mmol)、10mg氯化銨(0.182mmol)和1mL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例250步驟(b)相同的操作，在0.5mm二氧化硅制備板上純化，用10％MeOH-二氯甲烷洗脫，獲得了3mg(41％)5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，為黃色油狀物。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.72(s，1H)，7.45(d，2H，7Hz)，7.39(t，2H，9Hz)，7.37(d，1H，12Hz)，7.06(d，2H，12Hz)，6.97(d，2H，12Hz)，5.08(s，2H)，2.46(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C19H19N3OS2，370.1(M+H)，實(shí)測值370.3.
實(shí)施例2525-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯使用100mg(0.374mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、5.5mg(6.5mol％)乙酸鈀(II)、21.6mg(9.3mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、173.7mg(0.533mmol)碳酸銫、92.3mg(0.500mmol)N-苯基-1，4-苯二胺和749uL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例250步驟(a)相同的操作，并如上所述進(jìn)行色譜純化，用40％二氯甲烷-己烷洗脫，獲得了58mg(42％)5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯，為棕色固體。1H-
NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.85(s，1H)，7.61(s，1H)，7.48(s，1H)，7.14(t，2H，16Hz)，6.99(d，2H，16Hz)，6.90(q，4H，44Hz)，6.70(t，2H，4Hz)，3.77(s，3H)，2.43(s，3H).b)5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽使用58mg(0.156mmol)5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、0.783mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，1.56mmol)、84mg氯化銨(1.56mmol)和10mL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例250步驟(b)相同的操作，經(jīng)由二氧化硅墊純化，用50％MeOH-二氯甲烷洗脫，獲得了50mg(75％)5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒鹽酸鹽，為棕色固體。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ7.91(d，2H，12Hz)，7.78(s，1H)，7.20(t，3H，12Hz)，7.04-6.94(m，5H)，6.71(m，1H)，2.47(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C18H18N4S2，355.1(M+H)，實(shí)測值355.4.
實(shí)施例2534-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽a)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯向在烘箱中干燥過的具有攪拌棒的玻璃瓶中加入120mg(0.449mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、7.1mg(7mol％)乙酸鈀(II)、29.4mg(10.5mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、205mg(0.629mmol)碳酸銫、和69.1mg(0.561mmol)對(duì)甲氧基苯胺的混合物。將該玻璃瓶轉(zhuǎn)移到手套袋中，用氬氣吹掃，并加入無水甲苯(0.9mL)。用具有塔夫綸襯里的螺旋蓋將該瓶蓋上，并在100℃加熱48小時(shí)。向該冷卻的懸浮液中加入乙酸乙酯(4mL)，將該混合物過濾(硅藻土)，用乙酸乙酯(2×2mL)洗滌，并真空除去溶劑。通過硅膠制備薄層色譜(40％二氯甲烷在己烷中的混合物)純化所得殘余物，獲得了83mg(60％)本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.39(s，3H)，3.82(s，3H)，3.87(s，3H)，6.03(s，1H)，6.89(m，2H)，7.03(m，2H)，7.58(s，1H).b)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒鹽酸鹽在室溫、氬氣氛下，將三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，2mL，4mmol)滴加到氯化銨(216mg，4mmol)在無水甲苯(1mL)內(nèi)的懸浮液中。將所得混合物在25℃攪拌30分鐘，然后加入在無水甲苯(1mL)中的80mg(0.259mmol)4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)。將該反應(yīng)混合物緩慢地加熱至100℃，并攪拌2.5小時(shí)。將該冷卻的混合物加到硅膠(3g)在氯仿(20mL)內(nèi)的劇烈攪拌著的漿液中。將該懸浮液過濾，用MeOH(4×5mL)和50％MeOH-二氯甲烷(4×5mL)洗滌。將合并的洗滌液濃縮，在2-g二氧化硅SPE柱上純化所得殘余物，用5％MeOH-二氯甲烷洗脫，獲得了50mg(59％)本標(biāo)題化合物，為橙色固體。
1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ 2.44(s，3H)，3.69(s，3H)，6.84(m，2H)，6.98(m，2H)，7.73(s，1H)，7.84(s，1H)，9.01(brs，2H)，9.24(brs，2H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H15N3OS2，294.1(M+H)，實(shí)測值294.2.
實(shí)施例2544-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基-噻吩-2-甲脒a)4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯向在烘箱中干燥過的具有攪拌棒的玻璃瓶中加入120mg(0.449mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、41mg(10mol％)三(二亞芐基丙酮)二鈀、42mg(15mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、205mg(0.629mmol)碳酸銫、和70mg(0.56mmol)3-氟-4-甲基苯胺的混合物。將該玻璃瓶轉(zhuǎn)移到手套袋中，用氬氣吹掃，并加入無水甲苯(0.9mL)。用具有塔夫綸襯里的螺旋蓋將該瓶蓋上，并在100℃加熱48小時(shí)。向該冷卻的懸浮液中加入乙酸乙酯(4mL)，將該混合物過濾(硅藻土)，用乙酸乙酯(2×2mL)洗滌，并真空除去溶劑。通過硅膠制備薄層色譜(10％乙醚在己烷中的混合物)純化所得殘余物，獲得了103mg(78％)本標(biāo)題化合物，為黃色油狀物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.22(d，3H，J＝1.6
Hz)，2.40(s，3H)，3.89(s，3H)，6.09(s，1H)，6.68(m，1H)，6.71(s，1H)，7.08(m，1H)，7.72(s，1H).b)4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用103mg(0.349mmol)4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、2mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，4mmol)、216mg氯化銨(4mmol)和2mL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例253步驟(b)相同的操作，在2-g二氧化硅SPE柱上純化，用5％MeOH-二氯甲烷洗脫，獲得了45mg(44％)本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ2.13(s，3H)，2.50(s，3H)，6.70(m，2H)，7.10(m，1H)，7.98(s，1H)，8.09(s，1H)，9.16(brs，4H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H14FN3S2，296.1(M+H)，實(shí)測值296.2.
實(shí)施例2554-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用在900μL甲苯中的120mg(0.449mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、41mg(10mol％)三(二亞芐基丙酮)二鈀、42mg(15mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、205mg(0.629mmol)碳酸銫、和74.8mg(0.56mmol)5-氨基茚滿，進(jìn)行與實(shí)施例254步驟(a)相同的操作，如上所述進(jìn)行色譜純化，用40％二氯甲烷-己烷洗脫，獲得了100mg(73％)本標(biāo)題化合物，為黃色樹脂狀物。1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ2.05-2.12(m，2H)，2.85-2.90(m， 4H)，3.86(s，3H)，6，09(s，1H)，6.82(d，1H，J＝8.0Hz)，6.93(s，1H)，7.14(d，1H，J＝8.0Hz)，7.70(s，1H).b)4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用100mg(0.33mmol)4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、2mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，4mmol)、216mg氯化銨(4mmol)和2mL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例253步驟(b)相同的操作，并在2-g二氧化硅SPE柱上純化，用5％MeOH-二氯甲烷洗脫，獲得了65mg(65％)本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。
1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.99(m，2H)，2.48(s，3H)，2.78(m，4H)，6.77(dd，1H，J＝8.0，1.78Hz)，6.86(s，1H)，7.08(d，1H，J＝8.1Hz).7.80(s，1H)，7.94(s，1H)，9.13(brs，4H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C15H17N3S2，304.1(M+H)，實(shí)測值304.3.
實(shí)施例2564-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒a)4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯使用在900μL甲苯中的120mg(0.449mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)中制得的)、41mg(10mol％)三(二亞芐基丙酮)二鈀、42mg(15mol％)外消旋-2，2’-二(二苯基膦基)-1，1′-聯(lián)萘、205mg(0.629mmol)碳酸銫、和118mg(0.56mmol)3-氨基-9-乙基咔唑，進(jìn)行與實(shí)施例254步驟(a)相同的操作，如上所述進(jìn)行色譜純化，用40％二氯甲烷-己烷洗脫，獲得了80mg(47％)本標(biāo)題化合物，為黃色樹脂狀物。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ1.46(t3H，J＝7.2Hz)，2.44(s，3H)，3.85(s，3H)，4.39(q，2H，J＝7.2Hz)，6.25(s，1H)，7.24(m，1H)，7.28(s，1H)，7.40(m，2H)，7.49(m，1H)，7.61(s，1H)，7.83(d，1H，J＝2.1Hz)，8.06(d，1H，J＝7.8Hz).b)4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒使用80mg(0.21mmol)4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、2mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，4mmol)、216mg氯化銨(4mmol)和2mL甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例253步驟(b)相同的操作，在2-g二氧化硅SPE柱上純化，用5％MeOH-二氯甲烷洗脫，獲得了56mg(70％)本標(biāo)題化合物，為黃色泡沫狀物。1H-NMR(DMSO-d6，400MHz)δ1.31(t，3H，J＝7.0Hz)，2.50(s，3H)，4.42(q，2H，J＝7.0Hz)，7.14(m，1H)，7.27(dd，1H，J＝8.7，2.1Hz)，7.43(m，1H)，7.56(m，2H)，7.82(d，1H，J＝2.0Hz)，7.87(s，1H)，7.92(s，1H)，8.10(d，1H，J＝7.7Hz)，9.11(brs，4H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C20H20N4S2，381.1(M+H)，實(shí)測值381.3.
實(shí)施例257和2585-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽4-{二[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽a)5-甲硫基-4-[(苯基磺?；?氨基]噻吩-2-甲酸甲酯和4-{二[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯向經(jīng)烘箱干燥過的具有攪拌棒的園底燒瓶中加入50mg(0.24mmol)4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例202中制得的)、68mg(0.27mmol)4-聯(lián)苯基磺酰氯和50mg(0.49mmol)4-二甲基氨基吡啶的混合物。用干燥氬氣吹掃該燒瓶，并加入無水乙腈(3mL)。將該反應(yīng)回流3小時(shí)，然后真空除去溶劑。用乙酸乙酯(2×25mL)和1N HCl(50mL)萃取該反應(yīng)粗產(chǎn)物。收集有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，獲得了泡沫狀物，在二氧化硅上進(jìn)行色譜純化，用30％乙醚-己烷洗脫，獲得了143mg 5-甲硫基-4-[(4-苯基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲酸甲酯和4-{二[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯的混合物。該混合物不用進(jìn)一步純化直接用于下一反應(yīng)。
質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C19H17NO4S3，420.0(M+H)，實(shí)測值419.7.b)5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽和4-{二[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽在0℃、氬氣氛下，將三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，1.36mL，2.72mmol)滴加到氯化銨(155mg，2.89mmol)在無水甲苯(2.0mL)內(nèi)的懸浮液中。將該混合物在25℃攪拌30分鐘，然后加入在無水甲苯(2.0mL)中的143mg 5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}噻吩-2-甲酸甲酯和4-{二[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯的混合物(在上一步驟中制得的)。將該反應(yīng)混合物緩慢地加熱至100℃，并攪拌4小時(shí)。將該冷卻的混合物加到硅膠(3g)在氯仿(15mL)內(nèi)的劇烈攪拌著的漿液中。將該懸浮液過濾(硅藻土)，用25％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)、50％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)和75％MeOH-二氯甲烷(2×5mL)洗滌。將合并的洗滌液濃縮，在10-g二氧化硅SPE柱上純化所得殘余物，用10-15％MeOH-二氯甲烷(用氨飽和的)進(jìn)行梯度洗脫，獲得了66mg本標(biāo)題化合物，為黃色固體。通過使用Rainin SD-1 Dynamax系統(tǒng)和2-in.C18反相Dynamax 60A柱進(jìn)行的制備反相HPLC對(duì)該混合物進(jìn)行色譜純化，使用30％MeOH/0.1％TFA水溶液-100％MeOH以50mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得了15mg 5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C18H17N3O2S3的計(jì)算值404.0(M+H)，實(shí)測值404.1；和11mg 4-{二[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽。質(zhì)譜(ESI，m/z)C30H25N3O4S4的計(jì)算值619.8(M+H)，實(shí)測值620.2。
實(shí)施例259-282使用與實(shí)施例257和258相同的方法合成下述化合物
*質(zhì)譜數(shù)據(jù)不確定實(shí)施例288
5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽a)5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲酸甲酯向經(jīng)烘箱干燥的具有攪拌棒的園底燒瓶中加入100mg(0.37mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241中制備的)、20mg Cu(O)(Brewster，R.Q.and Groening T.，OrganicSyntheses，Vol.II，Note 1，pp 445-446)和42mg(0.46mmol)苯酚的混合物。用干燥氬氣吹掃該燒瓶，并加入無水四氫呋喃(5mL)。將該反應(yīng)回流48小時(shí)，然后真空除去溶劑。在10-g二氧化硅SPE柱上純化所得殘余物，用50-100％二氯甲烷-己烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了48mg 5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲酸甲酯(37％)。
1H-NMR(CDCl3，400MHz)δ7.39(s，1H)，7.32(m，2H)，7.09(m，2H)，6.97(d，1H，J＝8.4Hz)，3.86(s，3H)和2.49(s，3H).b)5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽使用48.0mg(0.17mmol)5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、78mg氯化銨(1.5mmol)、0.68mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，1.3mmol)和3mL無水甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例257相同的操作，如上所述用Rainin SD-1 Dynamax系統(tǒng)和2-in.C18反相Dynamax 60A柱進(jìn)行反相HPLC色譜純化，使用30％MeOH/0.1％TFA的水溶液-100％MeOH以50mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫。1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ7.66(s，1H)，7.39(t，2H，J＝7.5Hz)，7.17(t，2H，J＝7.4Hz)，7.02(d，1H，J＝7.7Hz)和2.58(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C12H12N2OS2，265.0(M+H)，實(shí)測值262.2.
實(shí)施例2895-甲硫基-4-(苯基磺?；?噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽a)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸向溶解在25mL MeOH內(nèi)的1.0g(3.7mmol)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯(在實(shí)施例241步驟(a)制得的)中加入溶解在10mL水中的450mg NaOH。將該反應(yīng)在室溫?cái)嚢?小時(shí)，然后真空除去溶劑。用乙酸乙酯(2×50mL)和1N HCl萃取該反應(yīng)的殘余物。收集有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，獲得了833mg(89％)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸，為白色固體。b)5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲酸向經(jīng)烘箱干燥的具有攪拌棒的園底燒瓶中加入100mg(0.39mmo1)4-溴-5-甲硫基噻吩-2-甲酸(在上述實(shí)施例中制備的)。用干燥氬氣吹掃該燒瓶，加入無水四氫呋喃(3mL)。然后將該溶液冷卻至-78℃，之后加入511μL叔丁基鋰(0.87mmol，1.7M的四氫呋喃溶液)。將該混合物攪拌45分鐘，加入77mg苯磺?；?0.39mmol)，并將該反應(yīng)升至室溫。將該反應(yīng)攪拌12小時(shí)，然后小心地用水處理。真空除去溶劑，用乙酸乙酯(2×50ml)和1N鹽酸萃取該反應(yīng)殘余物。收集有機(jī)層，干燥(Na2SO4)，過濾并真空濃縮，獲得了130mg固體。該固體不用進(jìn)一步純化直接用于下一步驟。c)5-甲硫基-4-(苯基磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯向25mg上一步驟所得混合物在3mL MeOH內(nèi)的溶液中滴加397μL三甲基甲硅烷基重氮甲烷(0.79mmol，2M的己烷溶液)，將該反應(yīng)攪拌1小時(shí)。真空除去溶劑。在10-g二氧化硅SPE柱上純化所得殘余物，用50-100％乙酸乙酯-己烷進(jìn)行梯度洗脫，獲得了13.8mg 5-甲硫基-4-(苯基磺?；?噻吩-2-甲酸甲酯。質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C13H12O4S3，329.0(M+H)，實(shí)測值329.0.d)5-甲硫基-4-(苯基磺?；?噻吩-2-甲脒三氟乙酸鹽使用13.8mg(0.044mmol)5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲酸甲酯(在上一步驟中制得的)、20mg氯化銨(0.376mmol)、0.176mL三甲基鋁(2.0M的甲苯溶液，0.353mmol)和3mL無水甲苯，進(jìn)行與實(shí)施例257步驟(b)相同的操作，如上所述用Rainin SD-1Dynamax系統(tǒng)和2-in.C18反相Dynamax 60A柱進(jìn)行反相HPLC色譜純化，使用30％MeOH/0.1％TFA的水溶液-100％MeOH以50mL/分鐘的流速進(jìn)行梯度洗脫，獲得了2.3mg 5-甲硫基-4-(苯基磺?；?噻吩-2-甲脒。
1H-NMR(CD3OD，400MHz)δ8.42(s，1H)，8.04(m，2H)，7.70(m，2H)，7.62(m，1H)和2.70(s，3H).質(zhì)譜(ESI，m/z)計(jì)算值C12H12N2O2S3，313.0(M+H)，實(shí)測值313.2.
實(shí)施例290制備片劑如下制備分別含有25.0、50.0和100.0mg活性化合物的片劑a.4-(4-甲基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；b.4-[4-(4-苯基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。
含有25-100mg活性化合物的給藥片劑
將上述所有活性化合物、纖維素和部分玉米淀粉混合，并制成10％玉米淀粉糊。將所得顆粒過篩、干燥并與剩余的玉米淀粉和硬脂酸鎂混合。然后將所得顆粒壓制成每片分別含有25.0、50.0和100.0mg活性成分的片劑。
實(shí)施例291制備靜脈內(nèi)溶液如下制備上述活性化合物的靜脈內(nèi)給藥劑型
采用上述用量，在室溫將活性化合物溶解在預(yù)先制備好的氯化鈉、檸檬酸和檸檬酸鈉在注射用水中(USP，見United StatesPharmacopeia/National Formulary 1995版的第1636頁，由UnitedStates Pharmacopeial Convention，Inc.出版，Rockville，Maryland(1994))的溶液中。
實(shí)施例292純化酶的體外抑制作用試劑所有緩沖鹽得自Sigma Chemical Company(St.Louis，MO)，并且是可得到的最高純度。酶底物，N-苯甲酰基-Phe-Val-Arg-對(duì)-硝基anilide(Sigma B7632)、N-苯甲?；?Ile-Glu-Gly-Arg-對(duì)-硝基N-酰苯胺(anilide)鹽酸鹽(Sigma B2291)、N-對(duì)-甲苯磺酰基-Gly-Pro-Lys-對(duì)-硝基N-酰苯胺(Sigma T6140)、N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Phe-對(duì)-硝基N-酰苯胺(Sigma S7388)和N-CBZ-Val-Gly-Arg-對(duì)-硝基N-酰苯胺(Sigma C7271)得自Sigma。N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Argp-硝基N-酰苯胺(BACHEM L-1720)和N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Val-對(duì)-硝基N-酰苯胺(BACHEM L-1770)得自BACHEM(King of Prussia，PA)。
人α-凝血酶、人Xa因子和人纖溶酶得自Enzyme ResearchLaboratories(South Bend，Indiana)。牛α-胰凝乳蛋白酶(SigmaC4129)牛胰蛋白酶(Sigma T8642)和人腎細(xì)胞尿激酶(Sigma U5004)得自Sigma。人白細(xì)胞彈性硬蛋白酶得自Elastin Products(Pacific，MO)。Ki測定所有分析均以試驗(yàn)化合物抑制酶催化水解肽對(duì)硝基N-酰苯胺底物的能力為基礎(chǔ)。在典型的Ki測定中，在DMSO中制備底物，并在由5.0mM HEPES、200mM NaCl的溶液(pH7.5)中稀釋。每一底物的最終濃度如下。通常，底物濃度低于試驗(yàn)測定的Km值。將試驗(yàn)化合物制備成1.0mg/mL DMSO溶液。在DMSO中制備稀釋液，得到包括200倍濃度范圍的8個(gè)終濃度。制備下列濃度的、在分析緩沖液中的酶溶液。
在典型的Ki測定中，向96孔板的每一孔中吸量入280μL底物溶液、10μL試驗(yàn)化合物溶液，并將該板在37℃、于MolecularDevices平板讀數(shù)器中熱平衡＞15分鐘。加入10μL等分量的酶使反應(yīng)開始，并在405nm記錄吸光度的增加15分鐘。與低于總底物水解10％相應(yīng)的數(shù)據(jù)用于計(jì)算。用不含試驗(yàn)化合物的樣品速率(吸光度的變化速度作為時(shí)間的函數(shù))除以含有試驗(yàn)化合物的樣品速率，并作為試驗(yàn)化合物濃度的函數(shù)繪圖。使數(shù)據(jù)擬合線性回歸，并計(jì)算線的斜率值。斜率的倒數(shù)是試驗(yàn)測定的Ki值。凝血酶通過測定水解底物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-對(duì)-硝基N-酰苯胺的能力，評(píng)價(jià)凝血酶活性。制備在分析緩沖液中的濃度為32μM(32pM＜＜Km＝180μM)的底物溶液。最終的DMSO濃度是4.3％。將純化的人α-凝血酶在分析緩沖液中稀釋至15nM濃度。最終的試劑濃度是[凝血酶]＝0.5nM，[底物N-琥珀酰-Ala-Ala-Pro-Arg-對(duì)-硝基N-酰苯胺]＝32pM。因子X[FXa]通過測定水解底物N-苯甲酰基-Ile-Glu-Gly-Arg-對(duì)-硝基N-酰苯胺鹽酸鹽的能力，評(píng)價(jià)FXa活性。制備在分析緩沖液中的濃度為51μM(51＜＜Km＝1.3mM)的底物溶液。最終的DMSO濃度是4.3％。將純化的人X因子在分析緩沖液中稀釋至300nM濃度。最終的試劑濃度是[FXa]＝10nM，[N-苯甲?；?Ile-Glu-Gly-Arg-對(duì)-硝基N-酰苯胺鹽酸鹽]＝51μM。血纖蛋白溶酶通過測定水解底物N-對(duì)-Tosyl-Gly-Pro-Lys-對(duì)-硝基N-酰苯胺的能力，評(píng)價(jià)血纖維蛋白溶酶活性。制備在分析緩沖液中的濃度為37μM(37μM＜＜Km＝243μM)的底物溶液。最終的DMSO濃度是4.3％。將純化的人血纖維蛋白溶酶在分析緩沖液中稀釋至240nM濃度。最終的試劑濃度是[血纖維蛋白溶酶]＝8nM，[N-對(duì)-甲苯磺?；?Gly-Pro-Lys-對(duì)-硝基N-酰苯胺]＝37μM。胰凝乳蛋白酶通過測定水解底物N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Phe-對(duì)-硝基N-酰苯胺的能力，評(píng)價(jià)胰凝乳蛋白酶活性。制備在分析緩沖液中的濃度為14μM(14μM＜＜Km＝62，)的底物溶液。最終的DMSO濃度是4.3％。將純化的牛胰凝乳蛋白酶在分析緩沖液中稀釋至81nM濃度。最終的試劑濃度是[胰凝乳蛋白酶]＝2.7nM，[N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Phe-對(duì)-硝基N-酰苯胺]＝141M。胰蛋白酶通過測定水解底物N-苯甲?；?Phe-Val-Arg-對(duì)-硝基N-酰苯胺的能力，評(píng)價(jià)胰蛋白酶活性。制備在分析緩沖液中的濃度為13μM(13μM＜＜Km＝291μM)的底物溶液。最終的DMSO濃度是4.3％。將純化的牛胰蛋白酶在分析緩沖液中稀釋至120nM濃度。最終的試劑濃度是[胰蛋白酶]＝4nM，[N-苯甲?；?Phe-Val-Arg-對(duì)-硝基N-酰苯胺]＝13LM。彈性蛋白酶通過測定水解底物N-琥珀酰基-Ala-Ala-Pro-Val-對(duì)-硝基N-酰苯胺的能力，評(píng)價(jià)彈性蛋白酶活性。制備在分析緩沖液中的濃度為19μM(19μM＜＜Km＝89，)的底物溶液。最終的DMSO濃度是4.3％。將純化的人白細(xì)胞彈性蛋白酶在分析緩沖液中稀釋至750nM濃度。最終的試劑濃度是[彈性蛋白酶]＝25nM，[N-琥珀?；?Ala-Ala-Pro-Val-對(duì)-硝基N-酰苯胺]＝19M。尿激酶通過測定水解底物N-CBZ-Val-Gly-Arg-對(duì)-硝基N-酰苯胺的能力，評(píng)價(jià)尿激酶活性。制備在分析緩沖液中的濃度為100μM(100μM＜＜Km＝1.2mM)的底物溶液。最終的DMSO濃度是4.3％。將純化的人腎尿激酶在分析緩沖液中稀釋至1.2μM濃度。最終的試劑濃度是[尿激酶]＝40nM，且N-CBZ-Val-Gly-Arg-對(duì)-硝基N-酰苯胺]＝100mM。
這些實(shí)例性測定的結(jié)果如下表所示。
蛋白酶抑制數(shù)據(jù)蛋白酶Ki實(shí)施例#微摩爾胰蛋白酶0.858 8胰蛋白酶0.47452因子Xa 2.73 94因子Xa 3.00119胰凝乳蛋白酶4.90 11tPA 9.49 1纖溶酶 7.31 12C1S 0.940 283此外，對(duì)于uPA，下述化合物具有介于0.016-3.5微摩爾之間的Ki值Ex.#28、40、53、79、84、89、131、138、139、140、143、145、172、187、200、204、206、208、213、220、222、223、227、233、235、239、260、281和288。
這些結(jié)果表明本發(fā)明化合物是包括尿激酶在內(nèi)的蛋白酶的抑制劑。
雖然已充分地描述了本發(fā)明，但是本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，在不影響本發(fā)明范圍或其任何實(shí)施方式的前體下，可在寬并且同等的條件、配方、以及其它參數(shù)范圍內(nèi)實(shí)施本發(fā)明。本文所引用的所有專利和出版物都全文引入本發(fā)明以作參考。
權(quán)利要求
1.式I化合物、其溶劑合物、水合物或可藥用鹽 其中X是O、S或NR7，其中R7是氫、烷基、芳烷基、羥基(C2-4)烷基、或烷氧基(C2-4)烷基；Y是直接共價(jià)鍵、CH2或NH；Z是NR5R6、氫或烷基，條件是每當(dāng)Z是氫或烷基時(shí)，Y是NH；R1是氫、氨基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基或-CH2R，其中R是羥基、氨基或C1-3烷氧基；R2與R3獨(dú)立地為i.氫；ii.鹵素；iii.羥基；iv.硝基；v.氰基；vi.氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、一烷基一芳烷基氨基、一雜環(huán)氨基、二雜環(huán)氨基、一烷基一雜環(huán)氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺酰基氨基、芳烷基磺?；被?、芳烯基磺?；被⒎蓟酋；被?、雜芳基磺?；被?、二(芳烷基磺?；?氨基、二(芳烯基磺?；?氨基、二(芳基磺酰基)氨基、或二(雜芳基磺?；?氨基、甲酰基氨基、烷酰基氨基、烯酰基氨基、炔?；被⒎减；被?、芳烷?；被?、芳烯?；被?、雜芳?；被?、雜芳烷?；被(S)CNH-、或硫代酰基氨基，其中任何含有芳基或雜芳基的基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代，并且任何含有雜環(huán)的基團(tuán)可任選被環(huán)取代；vii.氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、?；?、氨基酰基、一芳基氨基羰基、二芳基氨基羰基或一烷基一芳基氨基羰基；viii.氨基硫代羰基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、硫代?；虬被虼；?；ix.氨基羰基氨基、一-和二烷基氨基羰基氨基、一-和二芳基氨基羰基氨基、或一-和二芳烷基氨基羰基氨基；x.氨基羰基氧基、一-和二烷基氨基羰基氧基、一-和二芳基氨基羰基氧基、一-和二芳烷基氨基羰基氧基；xi.氨基磺?；?、一-和二烷基氨基磺?；⒁?和二芳基氨基磺?；?、或一-和二芳烷基氨基磺酰基；xii.烷氧基、或烷硫基，其中每一基團(tuán)的烷基部分可任選被取代；xiii.芳烷氧基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷硫基、芳硫基、或雜芳硫基，其中每一基團(tuán)的芳基部分可任選被取代；xiv.烷基磺?；?，其中烷基部分可任選被取代；xv.芳烷基磺酰基、芳烯基磺酰基、芳基磺?；螂s芳基磺?；?，其中每一基團(tuán)的芳基部分可任選被取代；xvi.鏈烯基、或炔基；xvii.任選取代的芳基；xviii.任選取代的烷基；xix.任選取代的芳烷基；xx.任選取代的雜環(huán)；或xxi.任選取代的環(huán)烷基；且R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、一烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基烷基、氰基、氨基、烷氧基、或羥基、或-CO2Rw，其中Rw是烷基、環(huán)烷基、苯基、芐基、 其中Rd和Re獨(dú)立地為氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，Rf是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，R6是氫、C1-6烷基、C2-6鏈烯基或苯基，且Rh是芳烷基或C1-6烷基；條件是，至少一個(gè)R2或R3選自(a)任選取代的烷基，優(yōu)選C1-C6烷基，更優(yōu)選C1-C3；(b)烷氧基、芳氧基、烷硫基或芳硫基，任一所述基團(tuán)可任選被取代；(c)任選取代的C6-C14芳基、或任選取代的芳烷基，除了當(dāng)R1和R2都是氫或甲基時(shí)，R3不是硝基苯基或氨基苯基；(d)任選取代的雜環(huán)；和(e)任選取代的環(huán)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2或R3是烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺?；?，其中所述烷基、環(huán)烷基、烷氧基、烷硫基或烷基磺?；系耐榛糠挚扇芜x被1-4個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、羥基、巰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲?；被Ⅴ；被?、氨基?；⒁煌榛被驶?、二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代?；被?、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎纪榛酋；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被⒎纪榛酋；被⑼檠趸驶被?、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
3.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是任選取代的烷基或烷硫基。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中所述1-4個(gè)取代基選自氯、羥基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲?；被?、C2-6?；被被驶2-8氨基?；2-6硫代?；被?、氨基硫代羰基、C2 -8氨基硫代酰基、C1-6烷氧基、C6-14芳氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C1-6芳烷基磺酰基氨基、C1-6芳基磺?；被?、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一(C6-10)芳基氨基羰基氧基、二(C6-10)芳基氨基羰基氧基、一芳烷基羰基氧基、二芳烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C7-C15芳烷氧基羰基氨基、和C6-C10芳氧基羰基氨基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3當(dāng)中至少有一個(gè)是芳基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷基、芳氧基、芳烷硫基、芳烷基磺?；?、芳基磺?；㈦s環(huán)或雜環(huán)烷基，所述基團(tuán)可任選被1-4個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、羥基、巰基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲?；被Ⅴ；被被；⒁煌榛被驶?、二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺?；?、芳基磺?；⒎纪榛酋；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被?、芳烷基磺?；被?、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中所述1-4個(gè)取代基選自氯、羥基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲?；被2-6?；被被驶?、C2-8氨基?；3-7環(huán)烷基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C6 -14芳氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C6-14芳基、四唑基、噻吩基、3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞丙二氧基、C1-6烷基磺酰基氨基、C1-6芳烷基磺酰基氨基、C1-6芳基磺?；被?、一或二烷基氨基羰基氧基、一或二C6-10芳基氨基羰基氧基、一或二芳烷基羰基氧基、C1-6烷氧基羰基氨基、C7-C15芳烷氧基羰基氨基、C6-C10芳氧基羰基氨基、C2-6硫代?；被被虼驶?、和C2-8氨基硫代?；?。
7.權(quán)利要求1的化合物，其中X是硫或氧；Y是共價(jià)鍵或-NH-；R1是氫、氨基、羥基或鹵素；一個(gè)R2或R3為氫、C1-6烷硫基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；而另一個(gè)R2或R3為氨基?；?、酰基氨基、氨基磺?；?、磺?；被被驶被?、烷氧基羰基氨基、任選取代的噁唑基、任選取代的異噁唑基、任選取代的苯并噻吩基、任選取代的呋喃基、任選取代的吡唑基或任選取代的吡啶基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R4、R5和R6為氫。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X是硫或氧；Y是共價(jià)鍵或-NH-；Z是NR5R6；R1是氫、氨基、羥基或鹵素；一個(gè)R2或R3為氫，C1-6烷硫基、C1-6烷基、或C1-6烷氧基；而另一個(gè)R2或R3為 其中Ar是苯基、噻唑基、噻唑啉基、噁唑基、異噻唑基、異噁唑基、呋喃基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、四唑基、吡咯基、吡唑基、噁二唑基、噁唑啉基、異噁唑啉基、咪唑啉基、三唑基、吡咯啉基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、1，3-噁唑烷-2-酮基、和咪唑啉-2-酮基；R8和R9獨(dú)立地選自氫、鹵素、氨基、一(C1-4)烷基氨基、芳基氨基、一(C6-14)芳基氨基、二(C6-14)芳基氨基、一(C6-14)芳(C1-6)烷基氨基、二(C6-14)芳(C1-6)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲酰基氨基、C2 -6酰基氨基、氨基羰基、C2-8氨基?；2-6硫代?；被被虼驶?、C2-8氨基硫代酰基、C1-6烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-6烷氧基、羧基、羧基(C1-6)烷基、C2-8烷氧基羰基、硝基、氰基、三氟甲基、四唑基、噻吩基、C6-14芳氧基、C1-6烷硫基、C6-14芳硫基、C6-14芳基、和(C6-14)芳(C1-6)烷基，其中任何所述基團(tuán)的芳基部分可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、羥基、氨基、一(C1-4)烷基氨基、二(C1-4)烷基氨基、甲?；被?、C1-4酰基氨基、C1-4氨基酰基、一(C1-4)烷基氨基羰基、二(C1-4)烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、C1-4硫代?；被被虼驶?、C1-4烷氧基、C6-10芳氧基、氨基羰基氧基、一(C1-4)烷基氨基羰基氧基、二(C1-4)烷基氨基羰基氧基、一(C6-10)芳基氨基羰基氧基、二(C6-10)芳基氨基羰基氧基、一(C4-12)芳烷基氨基羰基氧基、二(C4-12)芳烷基氨基羰基氧基、C1-4烷基磺?；?、C6-10芳基磺酰基、(C7-12)芳烷基磺?；?、C1-4烷基磺?；被?、C6 -10芳基磺?；被?C7-12)芳烷基磺?；被?、C1-4烷氧基羰基氨基、C7-12芳烷氧基羰基氨基、C6-10芳氧基羰基氨基、一(C1-4)烷基氨基硫代羰基、二(C1-4)烷基氨基硫代羰基、C7-12芳烷氧基、羧基、羧基(C1-4)烷基、C1-4烷氧基羰基、C1-4烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、C1-4烷硫基、C6-10芳硫基，3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、和3，4-亞丙二氧基取代，且R4、R5、R6獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、氨基、C1-4烷氧基或羥基。
10.權(quán)利要求9的化合物，其中X是硫；Y是共價(jià)鍵；Z是NR5R6；R1是氫；R2是 其中Ar是苯基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、或咪唑基；R8和R9獨(dú)立地選自氫和C6-10芳基，其可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代氯、羥基、C1-4烷基、C3-6環(huán)烷基、C1-4烷氧基、氨基、羧基、苯基、萘基、聯(lián)苯基、羥基苯基、甲氧基苯基、氯苯基、二氯苯基、氨基苯基、羧基苯基、硝基苯基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞甲二氧基、和3，4-亞丙二氧基；R3是甲硫基或甲基；且R4、R5、R6是氫。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中X是硫；Y是直接的共價(jià)鍵；Z是NR5R6；R1是氫；R2是烷基、芳(烷基)、烷基磺?；?、-SO2-烷基、酰氨基、脒基或 其中Ar是選自下述的芳族基或雜芳族基苯基、噻唑基、噁唑基、咪唑基和吡啶基；R8和R9獨(dú)立地選自氫、羧基、苯基、萘基、烷基、吡啶基、噁唑基、呋喃基、環(huán)烷基和氨基，任一所述基團(tuán)可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、烷基、鹵代烷基、烷芳基、雜芳基、苯基、萘基、烷氧基、芳氧基、羥基、氨基硝基、噻吩基、苯并噻吩基、芴基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞甲二氧基、3，4-亞丙二氧基、芳基磺酰氨基、烷基磺酰氨基和芳氧基，每一所述1-3個(gè)取代基可進(jìn)一步任選地被一個(gè)或多個(gè)選自烷氧基、鹵代烷基、鹵素、烷基、氨基、乙?；⒘u基、二烷基氨基、二烷基氨基?；?、一烷基氨基?；?SO2-雜芳基、-SO2-芳基、或芳基的基團(tuán)取代；R3是-SO2-烷基、三氟甲基、S(O)-烷基、氫、烷氧基、烷硫基、烷基、芳烷硫基；且R4、R5、R6是氫。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中Ar是噻唑基，且至少一個(gè)R17和R18是苯基。
13.權(quán)利要求11或12的化合物，其中所述噻唑基是噻唑-2-基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R2是4-苯基噻唑-2-基，其中所述苯基可進(jìn)一步任選被取代。
15.權(quán)利要求11或12的化合物，其中所述噻唑基是噻唑-4-基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中所述R2是2-氨基噻唑-4-基。
17.權(quán)利要求11的化合物，其中所述噁唑基是噁唑-2-基。
18.權(quán)利要求11的化合物，其中所述噁唑基是噁唑-4-基。
19.權(quán)利要求11的化合物，其中R3是甲硫基。
20.式I化合物、其溶劑合物、水合物或可藥用鹽 其中X是硫；Y是共價(jià)鍵；Z是NR5R6；R1是氫；R2是 其中Ar是苯基、噻唑基、或噁唑基；R8和R9獨(dú)立地選自氫和C6-10芳基，其中所述芳基可任選被1-3個(gè)獨(dú)立地選自氯、羥基、C1-4烷基、C1-4烷氧基、苯基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞甲二氧基、和3，4-亞丙二氧基的取代基取代；R3是甲硫基；且R4、R5、R6是氫。
21.式I化合物、其溶劑合物、水合物或可藥用鹽 其中X是硫；Y是共價(jià)鍵；R1是氫；R2是 其中Ar是噻唑基；R8和R9獨(dú)地選自氫和被磺酰胺基取代的C6-10芳基；R3是甲硫基；且R4、R5、R6是氫。
22.權(quán)利要求21的化合物，其中所述磺酰胺基是C6-10芳基磺酰胺基、烷基磺酰胺基、烷氧基磺酰胺基或雜芳基磺酰胺基。
23.權(quán)利要求22的化合物，其中所述磺酰胺基選自4-甲基苯基磺酰胺基、甲基磺酰胺基、苯基磺酰胺基、三氟甲基磺酰胺基、4-氟苯基磺酰胺基、4-氯苯基磺酰胺基、3-氯苯基磺酰胺基、4-甲氧基磺酰胺基、2，4-二氟苯基磺酰胺基、2-(噻吩)磺酰胺基、2-(5-氯噻吩)磺酰胺基、丁基磺酰胺基、和異丙基磺酰胺基。
24.式I化合物、其溶劑合物、水合物或可藥用鹽 其中X是硫；Y是共價(jià)鍵；Z是NR5R6；R1是氫；R2是 其中Ar是噻唑基；R8和R9獨(dú)立地選自氫和被選自下述基團(tuán)取代的C6-10芳基-OCH2C(O)-烷氧基、-OCH2C(O)-氨基、-OCH2C(O)-NH-烷基或-OCH2C(O)-N(烷基)2；R3是甲硫基；且R4、R5、R6是氫。
25.式III化合物或其鹽 其中A是甲硫基或甲基；G’是-O-、-S-、-NH-、或共價(jià)鍵；n是1-10的整數(shù)；m是0-1的整數(shù)；且R’和R″獨(dú)立地選自氫、烷基、芳基或芳烷基，或者R’和R″與它們所連的氮原子一起形成任選含有另外的O、N或S雜原子的3-8元雜環(huán)。
26.權(quán)利要求25的化合物，其中所述3-8元雜環(huán)含有另外的N原子，所述另外的N原子可任選被氫、C1-4烷基、C6-10芳基、C6-10芳(C1-4)烷基、C1-6烷氧基、烷氧基羰基或芐氧基羰基取代。
27.權(quán)利要求25的化合物，其中所述3-8元雜環(huán)是哌嗪基、吡咯烷基、哌啶基或嗎啉基，其進(jìn)一步任選被1-4個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲?；被?、?；被?、氨基?；⒁煌榛被驶?、二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代?；被被虼驶⑼檠趸?、芳氧基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺?；?、芳基磺?；?、芳烷基磺酰基、烷基磺?；被⒎蓟酋；被⒎纪榛酋；被?、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
28.權(quán)利要求11的化合物，其中Ar是噻唑基；且R8和R9的一個(gè)是氫，R8和R9的另一個(gè)是氨基，所述氨基可任選被下述基團(tuán)取代鹵素、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲?；被?、?；被被；?、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代?；被?、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺?；⒎蓟酋；?、芳烷基磺?；?、烷基磺?；被⒎蓟酋；被⒎纪榛酋；被⑼檠趸驶被?、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
29.式IV化合物 其中A是甲硫基或甲基；且R是氫、C6-14芳基、C1-6烷基、烷氧基(C6-14)芳基、氨基(C6-14)芳基、一烷基氨基(C6-14)芳基、二烷基氨基(C6-14)芳基、C6-10芳(C1-6)烷基、C1-6烷(C6-14)芳基、氨基(C1-6)烷基、一烷基氨基(C1-6)烷基、二烷基氨基(C1-6)烷基、羥基(C6-14)芳基、或羥基(C1-6)烷基，其中任一所述基團(tuán)進(jìn)一步任選被1-4個(gè)選自下述基團(tuán)的非氫取代基取代鹵素、羥基、氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、甲?；被?、酰基氨基、氨基酰基、一或二烷基氨基羰基、硫代羰基氨基、硫代酰基氨基、氨基硫代羰基、烷氧基、芳氧基、氨基羰基氧基、一或二烷基氨基羰基氧基、一或二芳基氨基羰基氧基、一或二芳烷基氨基羰基氧基、烷基磺酰基、芳基磺?；?、芳烷基磺?；⑼榛酋；被⒎蓟酋；被⒎纪榛酋；被?、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、一或二烷基氨基硫代羰基、芳烷氧基、羧基、羧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、硝基、氰基、三氟甲基、烷硫基和芳硫基。
30.權(quán)利要求29的化合物，其中所述化合物是4-{2-[(3-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(二苯基甲基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(3-苯基丙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2，4，5-三甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-氟苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(3-氯-2-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[2-(甲基乙基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-溴苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2，6-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2-溴-4-甲基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-{2-[(2，3-二氯苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-{2-[(2-哌啶基乙基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，4-(2-{[(4-甲基苯基)甲基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(4-氯苯氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-苯氧基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-芐基苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基)噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(哌啶基磺?；?苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-[2-(3-喹啉基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-[2-(2-萘基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，4-[2-(2H-苯并[3，4-d]1，3-二氧雜環(huán)戊烷-5-基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(7-溴芴-2-基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(4-環(huán)己基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[4-(苯基二氮烯基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))噻吩-2-甲脒，5-甲硫基-4-(2-{[3-(羥基甲基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-噻吩-2-甲脒，4-[2-({3-[(3-甲基哌啶基)甲基]苯基}氨基)(1，3-噻唑-4-基)]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-{2-[(3-羥基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，4-(2-{[4-(氨基甲酰基甲氧基)苯基]氨基}(1，3-噻唑-4-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-{2-[(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-{2-[(4-苯氧基苯基)氨基](1，3-噻唑-4-基)}噻吩-2-甲脒，5-甲基-4-[2-(苯基氨基)(1，3-噻唑-4-基)]噻吩-2-甲脒，4-(4-異噁唑-5-基(1，3-噻唑-2-基))-5-甲硫基噻吩-2-甲脒。
31.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-苯基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-甲基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-羥基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亞乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亞丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-(萘-2-基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；和4-異丙基磺?；?5-甲硫基噻吩-2-甲脒；或它們的水合物、溶劑合物或可藥用鹽。
32.權(quán)利要求11的化合物，其中所述化合物是4-苯基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-苯基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-羥基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亞乙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亞丙二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-異丙基磺酰基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-甲基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-萘基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯-3-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-甲基-4-苯基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯-3-硝基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-苯基噁唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)-5-甲基噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)-5-甲基-噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-氟-5-三氟甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-溴苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-亞甲二氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二(三氟甲基)苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基咪唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，4-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-芐基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，4-二氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-甲基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2，5-二甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4，5-二苯基)噻唑-2-基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-苯基)噻唑-4-基-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-氯-3-吡啶基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(苯氧基甲基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-環(huán)己基噻唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-氯苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-羥基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-三氟甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(2-氯-4-吡啶基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(5-苯基-2-吡啶基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-氯苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3-甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，5-二甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2-氨基噻唑-4-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-氯-2-甲基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-二甲基氨基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-甲氧基苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(4-羥基-3-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[4-(3-羥基-4-甲氧基苯基)噻唑-2-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-氟苯基氨基)噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，4，5-三甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3-氯-2-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-異丙基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-芐氧基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-溴苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，5-二氯苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-溴-4-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2，3-二氯苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3，4，5-三甲氧基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-哌啶基乙基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(4-甲基苯基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(4-苯基噁唑-2-基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(二苯基甲基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(3-苯基丙基)氨基噻唑-4-基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；或它們的水合物、溶劑合物或可藥用鹽。
33.治療選自良性前列腺肥大、前列腺癌、腫瘤轉(zhuǎn)移、再狹窄和牛皮癬的疾病的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的式I化合物、其溶劑合物、水合物或可藥用鹽 其中X是O、S或NR7；R7是氫、烷基、芳烷基、羥基(C3-4)烷基、烷氧基(C3-4)烷基；Y是共價(jià)鍵、CH2或NH；Z是NR5R6；R1是氫、氨基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、-CH2R，其中R是羥基氨基或C1-3烷氧基；R2與R3獨(dú)立地為i.氫；ii.鹵素；iii.羥基；iv.硝基；v.氰基；vi.氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、烷芳基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺?；被?、芳烷基磺酰基氨基、芳基磺?；被?、甲?；被?、酰基氨基、H(S)CNH-、或硫代?；被籿ii.氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、酰基、芳基氨基羰基、或氨基?；籿iii.氨基硫代羰基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、硫代?；虬被虼；?；ix.氨基羰基氨基、一烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、一芳基氨基羰基氨基、二芳基氨基羰基氨基、一芳烷基氨基羰基氨基、或二芳烷基氨基羰基氨基；x.氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、或二芳烷基氨基羰基氧基；xi.氨基磺?；⒁煌榛被酋；⒍榛被酋；?、一芳基氨基磺?；?、二芳基氨基磺酰基、或一芳烷基氨基磺酰基、或二芳烷基氨基磺?；?；xii.烷氧基、或烷硫基，其中所說烷氧基或烷硫基基團(tuán)的烷基部分可任選被取代；xiii.芳烷氧基、芳氧基、芳烷硫基、或芳硫基，其中所述芳烷氧基，芳氧基，芳烷硫基或芳硫基基團(tuán)的芳基部分可任選被取代；xiv.烷基磺?；?，其中烷基部分可任選被取代；xv.芳烷基磺?；?、或芳基磺?；?，其中每一基團(tuán)的芳基部分可任選被取代；xvi.鏈烯基、或炔基；xvii.任選取代的芳基；xviii.任選取代的烷基；xix.任選取代的芳烷基；xx.任選取代的雜環(huán)；或xxi.任選取代的環(huán)烷基；且R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、一烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基烷基、氰基、氨基、烷氧基、或羥基。
34.權(quán)利要求33的方法，其中所述有效量為約0.01-約50毫克/千克/天。
35.權(quán)利要求34的方法，其中所述有效量為約0.1-約20毫克/千克/天。
36.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求1或11的化合物或其可藥用酯、鹽或醚和可藥用載體。
37.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中所述化合物的含量為0.01-100毫克。
38.抑制選自嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、胰彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、凝血酶、尿激酶、因子Xa、纖溶酶、嗜熱菌蛋白酶、C-1酯酶、C-3轉(zhuǎn)化酶、頂體蛋白、凝血酶、激肽釋放酶和胃蛋白酶的蛋白酶的方法，包括將所述蛋白酶與權(quán)利要求1或11的化合物接觸。
39.權(quán)利要求38的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、纖溶酶或尿激酶。
40.治療成人呼吸窘迫綜合征、傷口愈合、痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、瘤形成、轉(zhuǎn)移、肺氣腫、阿耳茨海默氏病、胰腺炎、良性前列腺肥大、前列腺癌、牛皮癬或帕金森氏病的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的權(quán)利要求1或11的化合物。
41.權(quán)利要求36的藥物組合物，其中所述組合物適于非胃腸道、口服、皮下、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、腹膜內(nèi)、透皮、頰或經(jīng)眼給藥。
42.制備式I化合物、其溶劑合物、水合物或可藥用鹽的方法 其中X是O、S或NR7；R7是氫、烷基、芳烷基、羥基(C2-4)烷基、烷氧基(C2-4)烷基；Y是共價(jià)鍵、CH2或NH；R1是氫、氨基、羥基、鹵素、氰基、C1-4烷基、或-CH2R，其中R是羥基氨基或C1-3烷氧基；R2與R3獨(dú)立地為i.氫；ii.鹵素；iii.羥基；iv.硝基；v.氰基；vi.氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、烷芳基氨基、烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基、烷基磺?；被⒎纪榛酋；被?、芳基磺?；被?、甲酰基氨基、酰基氨基、H(S)CNH-、或硫代?；被?；vii.氨基羰基、一烷基氨基羰基、二烷基氨基羰基、?；?、芳基氨基羰基、或氨基?；?；viii.氨基硫代羰基、一烷基氨基硫代羰基、二烷基氨基硫代羰基、硫代酰基或氨基硫代?；籭x.氨基羰基氨基、一烷基氨基羰基氨基、二烷基氨基羰基氨基、一芳基氨基羰基氨基、二芳基氨基羰基氨基、一芳烷基氨基羰基氨基、或二芳烷基氨基羰基氨基；x.氨基羰基氧基、一烷基氨基羰基氧基、二烷基氨基羰基氧基、一芳基氨基羰基氧基、二芳基氨基羰基氧基、一芳烷基氨基羰基氧基、或二芳烷基氨基羰基氧基；xi.氨基磺?；?、一烷基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、一芳基氨基磺?；?、二芳基氨基磺酰基、或一芳烷基氨基磺?；?、或二芳烷基氨基磺酰基；xii.烷氧基、或烷硫基，其中所述烷氧基或烷硫基基團(tuán)的所說烷基部分可任選被取代；xiii.芳烷氧基、芳氧基、芳烷硫基、或芳硫基，其中所述芳烷氧基，芳氧基，芳烷硫基或芳硫基基團(tuán)的芳基部分可任選被取代；xiv.烷基磺?；?，其中烷基部分可任選被取代；xv.芳烷基磺?；?、或芳基磺?；?，其中每一基團(tuán)的芳基部分可任選被取代；xvi.鏈烯基、或炔基；xvii.任選取代的芳基；xviii.任選取代的烷基；xix.任選取代的芳烷基；xx.任選取代的雜環(huán)；或xxi.任選取代的環(huán)烷基；且R4、R5和R6獨(dú)立地為氫、C1-4烷基、芳基、羥基烷基、氨基烷基、一烷基氨基(C2-10)烷基、二烷基氨基(C2-10)烷基、羧基烷基、氰基、氨基、烷氧基、羥基、或肼基；所述方法包括(a)在接近0℃的溫度、惰性氣氛下，將路易斯酸加到無水氯化銨在非質(zhì)子傳遞溶劑內(nèi)的攪拌著的懸浮液中，以形成混合物；(b)將所述混合物在攪拌下溫至室溫，然后攪拌所述混合物直至基本上所有固體都溶解；(c)將式V化合物加到所述混合物中 其中R1-R3、R7、X和Y如上所定義；且R8選自烷基和芳基；(d)將所述混合物回流加熱預(yù)定時(shí)間，然后將所述混合物冷卻至室溫。
43.權(quán)利要求42的方法，其中所述路易斯酸是三甲基鋁或三乙基鋁。
44.權(quán)利要求42的方法，其中所述非質(zhì)子傳遞溶劑選自甲苯、苯、二甲苯或。
45.適于口服給藥的權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述化合物的含量為25毫克-100毫克。
46.適于非胃腸道給藥的權(quán)利要求41的藥物組合物，其中所述化合物的含量為0.5毫克-10毫克。
47.權(quán)利要求1的化合物，其中X是硫。
48.權(quán)利要求1的化合物，其中Y是共價(jià)鍵。
49.權(quán)利要求1的化合物，其中R1是氫。
50.權(quán)利要求1的化合物，其中R4、R5、和R6都是氫。
51.權(quán)利要求1的化合物，其中R3是甲硫基或甲基。
52.權(quán)利要求1的化合物，其中R2的芳基部分可任選被1-4個(gè)選自下述基團(tuán)的取代基取代鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、硝基、三氟甲基、C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6-10芳基甲氧基、C1-6氨基烷基、羧基、3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞丙二氧基、氨基、一(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、一(C6-10)芳基氨基、二(C6-10)芳基氨基、C1-6烷基磺酰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、C1-8酰基氨基、C1-8烷氧基羰基、C1-6烷?；被?、C6-14芳?；被1-6羥基烷基、甲基磺?；?、苯基磺?；?、噻吩基和四唑基。
53.權(quán)利要求52的化合物，其中任一所述C6-10芳基、C6-10芳氧基、C6- 10芳基甲氧基進(jìn)一步任選被一個(gè)或兩個(gè)氯、鹵素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、羥基、硝基、三氟甲基、羧基、3，4-亞甲二氧基、3，4-亞乙二氧基、3，4-亞丙二氧基、或氨基取代。
54.權(quán)利要求52的化合物，其中所述任選取代基是被1個(gè)或2個(gè)氯、氨基、甲基、甲氧基或羥基取代的噻吩基。
55.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C1-6烷基磺?；被?、C6-10芳(C1-6)烷基磺?；被?、C6-10芳(C2-6)烯基磺酰基氨基、C6-10芳基磺酰基氨基、雜芳基磺?；被⒍?C6-10芳(C1-6)烷基磺?；?氨基、二(C6-10(芳(C2-6)烯基磺?；?氨基、二(C6-10芳基磺?；?氨基、或二(雜芳基磺酰基)氨基，其中任一含芳基或雜芳基的基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代。
56.權(quán)利要求55的化合物，其中R2是C6-10芳基磺?；被?、二(C6-10芳基磺?；?氨基、C6-10芳(C1-3)烷基磺?；被?、二(C6-10芳(C1-3)烷基磺?；?氨基、或噻吩基磺酰基氨基，所述任一含芳基或噻吩基的基團(tuán)進(jìn)一步任選被取代。
57.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是聯(lián)苯基磺?；被?、二(聯(lián)苯基磺酰基)氨基、萘-2-基磺?；被?、二(萘-2-基磺?；?氨基、6-溴萘-2-基磺?；被⒍?6-溴萘-2-基磺?；?氨基、萘-1-基磺?；被⒍?萘-1-基磺?；?氨基、2-甲基苯基磺?；被?、二(2-甲基苯基磺酰基)氨基、3-甲基苯基磺?；被?、二(3-甲基苯基磺?；?氨基、4-甲基苯基磺?；被?、二(4-甲基苯基磺?；?氨基、芐基磺?；被?、4-甲氧基苯基磺酰基氨基、二(4-甲氧基苯基磺?；?氨基、4-碘苯基磺酰基氨基、二(4-碘苯基磺酰基)氨基、3，4-二甲氧基苯基磺酰基氨基、二(3，4-二甲氧基苯基磺?；?氨基、2-氯苯基磺酰基氨基、二(2-氯苯基磺酰基)氨基、3-氯苯基磺酰基氨基、二(3-氯苯基磺?；?氨基、4-氯苯基磺?；被?、二(4-氯苯基磺?；?氨基、苯基磺?；被?、二(苯基磺?；?氨基、4-叔丁基苯基磺?；被?、二(4-叔丁基苯基磺?；?氨基、2-苯基乙烯基磺?；被?、或4-(苯基磺?；?噻吩-2-基磺?；被?br> 58.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是氨基、一(C1-6)烷基氨基、二(C1-6)烷基氨基、一(C6-10)芳基氨基、二(C6-10)芳基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳基氨基、一芳(C1-6)烷基氨基、二(C6-10)芳(C1-6)烷基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳(C1-6)烷基氨基、一雜芳基氨基、二雜芳基氨基、一(C1-6)烷基一雜芳基氨基，其中任一含芳基或雜芳基的基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代。
59.權(quán)利要求58的化合物，其中R2是一(C6-10)芳基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳基氨基、一(C6-10)芳(C1-3)烷基氨基、一(C1-6)烷基一(C6-10)芳(C1-3)烷基氨基、一雜芳基氨基、或一(C1-6)烷基一雜芳基氨基。
60.權(quán)利要求59的化合物，其中R2是1，3-噻唑-2-基氨基、咪唑-4-基氨基、喹啉-2-基氨基或喹啉-6-基氨基。
61.權(quán)利要求58的化合物，其中R2是苯氨基、萘-2-基氨基、萘-1-基氨基、4-(聯(lián)苯基)噻唑-2-基氨基、4-(苯基)噻唑-2-基氨基、4-苯基-5-甲基噻唑-2-基氨基、4-羥基-4-三氟甲基噻唑-2-基氨基、3-苯基苯基氨基、嘧啶-2-基氨基、4-異丙基苯基氨基、3-異丙基苯基氨基、4-苯基苯基氨基、3-氟-4-苯基苯基氨基、3，4-亞甲二氧基苯基氨基、正丁基苯基氨基、N-甲基-N-(2-甲基苯基)氨基、3-硝基苯基氨基、4-甲氧基苯基氨基、3-甲氧基苯基氨基、2-甲氧基苯基氨基、2-甲基苯基氨基、3-甲基苯基氨基、3，4-二甲基苯基氨基、3-氯苯基氨基、4-氯苯基氨基、4-(3-氟-4-甲基苯基)氨基、4-(茚滿-5-基)氨基、芐基氨基、茚滿基甲基氨基、2，3-二氫苯并呋喃基甲基氨基、2-苯基咪唑-5-基氨基、3-羥基芐基氨基、3-苯氧基苯基氨基、4-苯氧基苯基氨基、3-芐氧基苯基氨基、4-芐氧基苯基氨基、喹啉-6-基氨基、喹啉-3-基氨基、4-(苯基氨基)苯基氨基、4-(4-乙基苯基)苯基氨基、4-(二甲基氨基)苯基氨基、4-環(huán)己基苯基氨基、4-(9-乙基咔唑-3-基)氨基、4-(叔丁基)苯基氨基、或4-甲硫基苯基氨基。
62.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是烷酰基氨基、烯酰基氨基、芳?；被⒎纪轷；被?、芳烯酰基氨基、雜芳酰基氨基、或雜芳基烷?；被我凰龌鶊F(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代。
63.權(quán)利要求62的化合物，其中R2是(C6-10)芳基羰基氨基、C6-10芳(C1-3)烷基羰基氨基、C6-10芳(C2-3)烯基羰基氨基、C6-10芳氧基(C1-3)烷基羰基氨基、C3-8環(huán)烷基羰基氨基、C1-6烷基羰基氨基、或雜芳基羰基氨基。
64.權(quán)利要求63的化合物，其中R2是呋喃基羰基氨基、和喹啉基羰基氨基。
65.權(quán)利要求63的化合物，其中R2是3-羥基苯基羰基氨基、2-苯基乙烯基羰基氨基、苯基羰基氨基、環(huán)己基羰基氨基、4-甲基-3-硝基苯基羰基氨基、呋喃-2-基羰基氨基、叔丁基羰基氨基、5-(3，5-二氯苯氧基)呋喃-2-基羰基氨基、萘-1-基羰基氨基、喹啉-2-基羰基氨基、4-乙氧基苯基羰基氨基、苯氧基甲基羰基氨基、或3-甲基苯基羰基氨基。
66.權(quán)利要求1的化合物，其中R2是C6-10芳氧基、C6-10芳(C1-6)烷氧基、C6-10芳基磺酰基、C6-10芳(C1-6)烷基磺?；⒒駽6-10芳(C2-6)烯基磺?；我凰龌鶊F(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代。
67.權(quán)利要求66的化合物，其中R2是C6-10芳氧基、或C6-10芳基磺酰基。
68.權(quán)利要求67的化合物，其中R2是苯氧基、萘氧基、苯基磺?；⒒蜉粱酋；?。
69.權(quán)利要求1的化合物，其中所述化合物是5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯；4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯；5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒；4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[4-羥基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[芐基氨基]噻吩-2-甲脒；4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-{[(3-羥基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-((2E)-3-苯基丙-2-烯酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(環(huán)己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2，2-二甲基丙酰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)乙酰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙酰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(甲基苯基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲基-4-(苯基氨基)噻吩-2-甲脒；4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}噻吩-2-甲脒；4-{二[(4-苯基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[二(2-萘基磺?；?氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(6-溴(2-萘基))磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(6-溴(2-萘基))磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[二(萘基磺?；?氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(3-甲基苯基)磺酰基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[芐基磺?；鵠氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(苯基磺酰基)噻吩-2-甲脒；及其鹽、溶劑合物、水合物或前藥。
70.式I化合物、或其溶劑合物、水合物或可藥用鹽 其中X是氧或硫；Y是共價(jià)鍵或-NH-；Z是NR5R6；R1是氫、氨基、羥基或鹵素；R2是烷基磺酰基氨基、芳烷基磺?；被?、芳烯基磺?；被?、芳基磺酰基氨基、雜芳基磺酰基氨基、二(芳烷基磺酰基)氨基、二(芳烯基磺?；?氨基、二(芳基磺?；?氨基、或二(雜芳基磺?；?氨基，其中任一含芳基或雜芳基的基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代；或氨基、一烷基氨基、二烷基氨基、一芳基氨基、二芳基氨基、一烷基一芳基氨基、一芳烷基氨基、二芳烷基氨基、一烷基一芳烷基氨基、一雜環(huán)氨基、二雜環(huán)氨基、一烷基一雜環(huán)氨基，其中任一含芳基或雜環(huán)的基團(tuán)可任選被取代；或烷?；被?、烯?；被?、炔?；被?、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、芳烯?；被?、雜芳?；被?、雜芳基烷酰基氨基，其中任一所述基團(tuán)可任選在芳環(huán)上被取代；或烷氧基、烷硫基、芳氧基、芳烷氧基、芳硫基、芳烷硫基、芳基磺?；⒎纪榛酋；⒎枷┗酋；渲腥我凰龌鶊F(tuán)可任選被取代；或烷氧基羰基氨基、芳烷氧基羰基氨基、芳氧基羰基氨基，其中任一含芳基的基團(tuán)可任選在芳香環(huán)上被取代；或甲?；被(S)CNH-、或硫代?；被籖3是氫，C1-6烷基，任選被OH、NH2、COOH，氨基羰基取代的C1-6烷基，或C1-6烷氧基。
71.藥物組合物，其中含有權(quán)利要求70的化合物或其可藥用酯、鹽或醚和可藥用載體。
72.權(quán)利要求71的藥物組合物，其中所述化合物的含量為0.01-100毫克。
73.抑制選自嗜中性白細(xì)胞彈性蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、胰蛋白酶、胰彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、凝血酶、尿激酶、因子Xa、纖溶酶、嗜熱菌蛋白酶、C-1酯酶、C-3轉(zhuǎn)化酶、頂體蛋白、凝血酶、激肽釋放酶、和胃蛋白酶的蛋白酶的方法，包括將所述蛋白酶與權(quán)利要求70的化合物接觸。
74.權(quán)利要求73的方法，其中所述蛋白酶是胰蛋白酶、胰凝乳蛋白酶、纖溶酶或尿激酶。
75.治療成人呼吸窘迫綜合征、傷口愈合、痛風(fēng)、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、再灌注損傷、動(dòng)脈粥樣硬化、再狹窄、瘤形成、轉(zhuǎn)移、肺氣腫、阿耳茨海默氏病、胰腺炎、良性前列腺肥大、前列腺癌、牛皮癬或帕金森氏病的方法，包括給需要這種治療的患者施用有效量的權(quán)利要求70的化合物。
76.權(quán)利要求70的化合物，其中所述化合物是5-甲硫基-4-(6-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(3-喹啉基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(嘧啶-2-基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(4-環(huán)己基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-氨基-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯；4-[(氨基硫代甲基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯；5-甲硫基-4-[(4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(4-苯基苯基)(1，3-噻唑-2-基)]氨基}噻吩-2-甲脒；4-[(5-甲基-4-苯基(1，3-噻唑-2-基))氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[4-羥基-4-(三氟甲基)(1，3-噻唑啉-2-基)]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-萘基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(4-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[3-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-硝基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-{[4-(甲基乙基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3，4-二甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(4-苯基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[(3-氟-4-苯基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2H-苯并[d]1，3-二氧雜環(huán)戊烯-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-丁基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[芐基氨基]噻吩-2-甲脒；4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2，3-二氫苯并[b]呋喃-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-苯基咪唑-4-基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-喹啉基甲基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-{[(3-羥基苯基)甲基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(苯基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-((2E)-3-苯基丙-2-烯?；被?-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-氯苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(環(huán)己基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-甲基-3-硝基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲酸甲酯4-(2-呋喃基羰基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(2，2-二甲基丙?；被?-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[5-(3，5-二氯苯氧基)(2-呋喃基)]羰基氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(萘基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-喹啉基羰基氨基)噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[2-(2-羥基-5-甲氧基苯基)乙?；被鵠-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-乙氧基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(2-苯氧基乙?；被?噻吩-2-甲脒；4-[(3-甲基苯基)羰基氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[3-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(3-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(4-苯氧基苯基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[(2-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(2-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-氯苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(甲基苯基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲基-4-(苯基氨基)噻吩-2-甲脒；4-{[4-(二甲基氨基)苯基]氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(4-乙基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(苯基甲氧基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[4-(苯基氨基)苯基]氨基}噻吩-2-甲脒；4-[(4-甲氧基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(3-氟-4-甲基苯基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-(茚滿-5-基氨基)-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-[(9-乙基咔唑-3-基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}噻吩-2-甲脒；4-{二[(4-苯基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(2-萘基磺酰基)氨基]噻吩-2-甲脒；4-[二(2-萘基磺酰基)氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(6-溴(2-萘基))磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(6-溴(2-萘基))磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-[(萘基磺?；?氨基]噻吩-2-甲脒；4-[二(萘基磺?；?氨基]-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(2-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(3-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；4-{二[(4-甲基苯基)磺?；鵠氨基}-5-甲硫基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-{[芐基磺酰基]氨基}噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-苯氧基噻吩-2-甲脒；5-甲硫基-4-(苯基磺?；?噻吩-2-甲脒；或其鹽或前藥。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)化合物、及其水合物、溶劑合物或可藥用鹽,其中X是O、S或NR
文檔編號(hào)A61K31/403GK1337961SQ99816415
公開日2002年2月27日 申請(qǐng)日期1999年8月11日 優(yōu)先權(quán)日1999年2月9日
發(fā)明者C·R·伊里格, N·L·薩巴森格, J·B·霍夫曼, K·J·維爾森, M·J·魯?shù)婪? J·J·瑪魯甘 申請(qǐng)人:三維藥物公司