瑞伐拉贊滴丸及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明創(chuàng)造涉及藥物配制品及其制備方法，具體為一種瑞伐拉贊滴丸及其制備方 法。
【背景技術(shù)】
[0002] 瑞伐拉贊是新一代可逆質(zhì)子泵抑制劑，也是全球唯一上市的鉀競(jìng)爭(zhēng)性酸泵抑制劑 或酸泵拮抗劑，是由韓國(guó)柳韓（yuhan)公司開發(fā)并擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)，用于治療十二指腸 潰瘍/胃炎和胃潰瘍。
[0003] 鹽酸瑞伐拉贊（Revaprazan)為酸泵拮抗劑（也稱為可逆性質(zhì)子泵抑制劑、鉀競(jìng)爭(zhēng) 性酸阻滯劑，P-CABs)。與傳統(tǒng)的PPI不同，P-CAB是通過競(jìng)爭(zhēng)性抑制質(zhì)子泵（即H+X-ATP 酶）中的K+而起作用，是一種可逆的K+拮抗劑。由于本藥瑞伐拉贊抑酸效果和質(zhì)子泵活 化情況無關(guān)，臨床上可明顯減少夜間酸突破的發(fā)生。P-CABs具有親脂性、弱堿性、解離常數(shù) 高和在低pH值時(shí)穩(wěn)定的特點(diǎn)。在酸性環(huán)境下，P-CABs立刻離子化，離子化形式通過離子 型結(jié)合抑制H+、K+-ATP酶，不需要集中于胃壁細(xì)胞的微囊和微管及酸的激活，能迅速升高胃 內(nèi)pH值，離解后酶活性恢復(fù)。人和動(dòng)物口服后能吸收迅速，達(dá)到血漿濃度的峰值。臨床和 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，P-CABs比PPI或H2受體阻滯劑起效更快，升高pH的作用更強(qiáng)。瑞伐拉贊 (revaprazan)對(duì)H+、K+-ATP酶的選擇性比Na+、K+-ATP酶高100倍以上。表明在治療劑量時(shí) P-CABs對(duì)其他的酶影響很小，對(duì)機(jī)體生理功能影響小。
[0004] 現(xiàn)有瑞伐拉贊類的藥物大多為片劑，存在服用量大、味道重難吞咽、起效緩慢等缺 點(diǎn)，因此尋求該類藥物的新型制劑類型是目前臨床治療的需要，同時(shí)，摸索出適合新的藥藥 劑形式的工藝也成為了目前研宄的重要問題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明創(chuàng)造要解決的問題是提供一種瑞伐拉贊的滴丸劑型及其制備方法。
[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明創(chuàng)造采用的技術(shù)方案是：一種瑞伐拉贊滴丸，所述滴 丸是由瑞伐拉贊細(xì)粉與基質(zhì)以1 : (1-60)的重量比組合而成。
[0007] 所述瑞伐拉贊細(xì)粉為瑞伐拉贊及其酸根衍生物中的一種或幾種的混合物，其中所 述瑞伐拉贊酸根衍生物包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根衍生物中的至少一 種。
[0008] 所述的基質(zhì)為聚乙二醇500-6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單硬脂 酸干油酸、蟲蠟、吐溫、司班中的一種或幾種按照任意重量比混合的混合物。
[0009] 所述的滴丸可制成普通滴丸，也可是緩釋滴丸制劑、控釋滴丸制劑、腸溶滴丸制 劑、包衣滴丸制劑。
[0010] 本發(fā)明的另一目的是提供一種瑞伐拉贊滴丸的制備方法，所述瑞伐拉贊滴丸的制 備方法步驟如下：
[0011] (1)按照比例分別稱取瑞伐拉贊細(xì)粉和基質(zhì)，并將所述基質(zhì)加熱至熔融狀態(tài)；
[0012] (2)將稱取好的瑞伐拉贊細(xì)粉加入所述步驟（1)中制備好的熔融狀態(tài)的基質(zhì)中， 充分?jǐn)嚢枋顾鋈鸱ダ澕?xì)粉均勻分散在熔融的基質(zhì)中形成熔融液；
[0013] (3)將所述熔融液置入滴丸機(jī)漏斗中，保溫，并調(diào)整滴頭溫度；
[0014] (4)選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣葘⑺鋈廴谝旱稳肜鋮s劑中；
[0015] (5)待所述熔融液在所述冷卻劑中收縮成型，取出，除去冷卻劑，干燥即得的所述 瑞伐拉贊滴丸。
[0016] 所述冷卻劑包括二甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液中的一種或幾種的 混合物。
[0017] 優(yōu)選的，步驟（3)所述保溫溫度為80°C。
[0018] 步驟⑷所述滴入冷卻劑的溫度是-5 °C。
[0019] 本發(fā)明創(chuàng)造具有的優(yōu)點(diǎn)和積極效果是：本發(fā)明通過實(shí)驗(yàn)研宄對(duì)瑞伐拉贊劑型進(jìn)行 了改造，從片劑改為滴丸劑，使藥物成分子、膠體或微晶狀態(tài)分散于基質(zhì)中，藥物的總表面 積增大，且基質(zhì)為親水性，對(duì)藥物具有潤(rùn)濕作用，能使藥物迅速溶散成微?；蛉芤海蚨?藥物的溶解和吸收加快，從而提高了生物利用度和藥物穩(wěn)定性，產(chǎn)生高效、方便的作用。而 且本發(fā)明的生產(chǎn)工藝是在原有技術(shù)上進(jìn)行了優(yōu)化和改進(jìn)，所生產(chǎn)出的的滴丸中藥物分散較 為均勻，藥物穩(wěn)定性高、口服后較易吸收，適合大規(guī)模生產(chǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 本發(fā)明提供一種瑞伐拉贊滴丸及其制備方法，該方法中以瑞伐拉贊為主要原料， 按照一定的比例，加入聚乙二醇等基質(zhì)，在經(jīng)過特定的工藝、設(shè)備加工制備而成。具體如 下：
[0021] (1)處方：瑞伐拉贊+基質(zhì)
[0022] 基質(zhì)：包含有聚乙二醇（1500、2000、4000、6000、8000、10000、20000)、硬脂酸聚烴 氧40酯、倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、羧甲基淀粉鈉、硬脂酸、硬脂酸鈉、甘油明膠、單硬脂酸甘 油脂、蟲膠、聚氧乙烯單硬脂酸酯、聚醚的一種或一種以上的成分。
[0023] 瑞伐拉贊與基質(zhì)的重量比為1 : (1-60)。
[0024] (2)制備工藝：具體實(shí)施步驟如下：
[0025] 第一步按照一定的比例將瑞伐拉贊與基質(zhì)混合。
[0026] 第二步采用水浴、油浴或其它加熱方式，將混合物料加熱至熔融狀態(tài)，攪拌均勻。
[0027] 第三步將以上熔融混合物置入滴丸機(jī)漏斗中，保溫，并調(diào)整滴頭溫度為80°C。
[0028] 第四步選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣龋稳隷5°C的冷凝劑中。冷凝劑可以是 液體石蠟、甲基硅油、植物油中的任意一種或幾種。
[0029] 第五步待收縮成型，取出，除去表面冷凝劑，干燥、包裝即得。
[0030] 其中，本發(fā)明中所選擇的瑞伐拉贊為具有下列特征的化合物及其酸根（包括但不 限于磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根等）衍生物：
[0031] 中文名稱：瑞伐拉贊及其酸根類衍生物
[0032] 英文名稱：Revaprazan
[0033] 化學(xué)名：4-【3,4_二氫-1-甲基-2(1H)-異喹啉基】-N-(4-氟苯基）-5,6_二甲 基-2-嘧啶胺
[0034] 分子式：C22H23FN4
[0035] 結(jié)構(gòu)式
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種瑞伐拉贊滴丸，其特征在于：所述滴丸是由瑞伐拉贊細(xì)粉與基質(zhì)以1 : (1-60) 的重量比組合而成；所述瑞伐拉贊細(xì)粉為瑞伐拉贊及其酸根衍生物中的一種或幾種的混合 物，其中所述瑞伐拉贊酸根衍生物包括磷酸、硫酸、鹽酸、硝酸、氫碘酸、馬來酸根衍生物中 的至少一種；所述的基質(zhì)為聚乙二醇500-6000、硬脂酸鈉、甘油明膠、泊洛沙姆、硬脂酸、單 硬脂酸干油酸、蟲蠟、吐溫、司班中的一種或幾種按照任意重量比混合的混合物。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的瑞伐拉贊滴丸，其特征在于：所述的滴丸可制成普通滴丸，也 可是緩釋滴丸制劑、控釋滴丸制劑、腸溶滴丸制劑、包衣滴丸制劑。
3. -種權(quán)利要求1所述的瑞伐拉贊滴丸的制備方法，其特征在于：所述瑞伐拉贊滴丸 的制備方法步驟如下： (1) 按照比例分別稱取瑞伐拉贊細(xì)粉和基質(zhì)，并將所述基質(zhì)加熱至熔融狀態(tài)； (2) 將稱取好的瑞伐拉贊細(xì)粉加入所述步驟（1)中制備好的熔融狀態(tài)的基質(zhì)中，充分 攪拌使所述瑞伐拉贊細(xì)粉均勻分散在熔融的基質(zhì)中形成熔融液； (3) 將所述熔融液置入滴丸機(jī)漏斗中，保溫，并調(diào)整滴頭溫度； (4) 選擇大小合適的滴嘴，以適當(dāng)?shù)乃俣葘⑺鋈廴谝旱稳肜鋮s劑中； (5) 待所述熔融液在所述冷卻劑中收縮成型，取出，除去冷卻劑，干燥即得的所述瑞伐 拉贊滴丸。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的瑞伐拉贊滴丸的制備方法，其特征在于：所述冷卻劑包括二 甲基硅油、液體石蠟、植物油、水、乙醇溶液中的一種或幾種的混合物。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的瑞伐拉贊滴丸的制備方法，其特征在于：步驟（3)所述保溫 溫度為80°C，步驟（4)所述滴入冷卻劑的溫度是-5°C。
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種可逆性質(zhì)子泵抑制劑瑞伐拉贊滴丸及其制備方法。本發(fā)明以瑞伐拉贊為原料，按處方加入基質(zhì)混合均勻，將混合物料加熱至熔融，攪拌均勻，置入專用的滴丸機(jī)，以適當(dāng)?shù)乃俣龋稳肜淠簞┲欣淠?。本發(fā)明產(chǎn)品具有生物利用度高，快速釋藥，起效迅速，藥物穩(wěn)定性高，服用方便；并且減少輔料用量，生產(chǎn)工藝簡(jiǎn)單，操作容易，重量差異小，降低生產(chǎn)成本；無粉塵，有利于勞動(dòng)保護(hù)。
【IPC分類】A61K31-506, A61K47-42, A61K47-34, A61P1-04, A61K47-12, A61K47-44, A61K9-20
【公開號(hào)】CN104523624
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201410772450
【發(fā)明人】黃四周, 李明亮, 王 琦
【申請(qǐng)人】天津市康瑞藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請(qǐng)日】2014年12月14日