一種穩(wěn)定的羥苯磺酸鈣制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于預防及治療糖尿病患者視網(wǎng)膜眼底病變及微循環(huán)障礙患者如各 種靜脈曲張和痔瘡、潰瘍腿、瘙癢性皮炎的一種藥物的制備方法，屬于醫(yī)藥技術領域。
【背景技術】
[0002] 糖尿病性視網(wǎng)膜病變（diabeticretinopathyDR)是糖尿病常見的微血管并發(fā) 癥。
[0003] 輕苯磺酸f丐（Calciumdobesilate，化學名：2,5_二輕基苯磺酸f丐是一種用于預 防及治療糖尿病患者視網(wǎng)膜眼底病變及微循環(huán)障礙患者的藥物。用法用量：一次〇. 5g，一 日三次，三月為一療程。羥苯磺酸鈣作為一種有效的糖尿病并發(fā)癥藥物已在臨床廣泛應用， 但是，由于其結(jié)構(gòu)上的特殊性，含有不穩(wěn)定的酚羥基集團，尤其是對水不穩(wěn)定，所以生產(chǎn)、儲 存、運輸過程中如環(huán)境濕度較高或制劑含水量大，則很容易受氧氣、光照等影響因素的作用 而產(chǎn)生降解生成有關物質(zhì)，外觀上也表現(xiàn)出容易色斑、花片等現(xiàn)象，從而降低藥效或產(chǎn)生不 良反應。
[0004] 在制劑工藝上進行研究，探索制備穩(wěn)定的羥苯磺酸鈣新的制備方法有重要的應用 價值。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術之缺陷而提供一種穩(wěn)定的羥苯磺酸鈣的制備方法，該方法 系采用"三重處置工藝"從不同角度回避了生產(chǎn)過程中可能導致水份增加的因素，生產(chǎn)出的 樣品外觀潔白美觀，穩(wěn)定性好。
[0006] 第一重處置方法： 原料藥的預處理：羥苯磺酸鈣極易吸潮，在存放、運輸過程中很容易引入水份，而水分 的存在會大大增加其降解速度，形成花片、霉斑等現(xiàn)象，產(chǎn)生不良反應。因此，本發(fā)明的研究 人員發(fā)現(xiàn)了一種"高溫煅燒-低溫真空干燥反復處理"工藝，不僅可以完全去除水份，而且 增加原料藥顆粒表面皸裂、破損、破碎程度，大大增加了比表面積，增加服用后的崩解、溶解 性能： 將原料藥平鋪于托盤，150°c煅燒30min后于-40°c冷凍真空干燥lh，所得處理過的原 料呈細粉無定形狀。
[0007] 第二重處置方法： 干法制粒或非水制粒： 藥物生產(chǎn)過程中一般都要經(jīng)過制粒、過篩整粒、壓片等環(huán)節(jié)。而羥苯磺酸鈣化合物結(jié)構(gòu) 中含有不穩(wěn)定的2,5二酚羥基，極易溶于水，極微溶于丙二醇，目前市場上銷售的同類產(chǎn)品 均為普通濕法制粒生產(chǎn)工藝，無法避免水份對其質(zhì)量的影響。本發(fā)明找到一種方法：即控制 制備過程中的水份含量可明顯增加成品收率及降低其降解，增加穩(wěn)定性。選擇干法制粒可 使制劑盡量避免接觸水份。將原輔材料不經(jīng)濕法制粒工藝直接壓成大片，再粉碎成顆粒狀， 過篩整粒后再行壓片，則可避免過程中接觸水份，同時應促持環(huán)境濕度。
[0008] 也可采用無水乙醇制粒工藝，避免水份摻入。
[0009] 第三重處置方法： 將壓好的片劑進行薄膜包衣，將進一步使藥物與空氣中的水份、氧氣、或光隔離，進而 增加制劑穩(wěn)定性。
[0010] 在處方中加入相應可接受的載體或賦形劑等藥用輔料制成普通片劑、口崩片、咀 嚼片、薄膜衣片、泡騰片等。
[0011] 經(jīng)過上述三重處置后的薄膜衣片與現(xiàn)有技術生產(chǎn)的普通片相比，藥物的穩(wěn)定性明 顯改善，從而保證了其有效性和安全性。
[0012] 可根據(jù)不同劑型選用不同的載體或賦形劑，調(diào)整適當?shù)谋壤?，如制片劑，當使顆粒具 有適當?shù)目蓧盒?、流動性和潤滑性，將藥物及輔料混合均勻后，加入料斗，使用標準凹沖壓片。
[0013] 由于干法制粒為防止吸潮，在各種片劑制備時宜選用較大壓力，但因此可能會導 致崩解時限過長，所以宜選用澎漲倍數(shù)較大的崩解劑。
[0014] 本發(fā)明所述的藥物制口服固體制劑，羥苯磺酸鈣可以為無水物或一水合物、以無 水物計含量為250mg~500mg。
[0015] 本發(fā)明所述的藥物制口服固體制劑，其特征在于，其輔料選用制劑過程中可接受 的載體或賦形劑。
[0016] 本發(fā)明所述的藥物制口服固體制劑，其可接受的載體或賦形劑等藥用輔料選自： 崩解劑：微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉、海藻酸等，粘合劑：羧甲基淀粉鈉、乙基纖 維素、可溶性淀粉、明膠、聚維酮等，潤滑劑：硬脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、微粉硅 膠、滑石粉等中的一種或幾種。
[0017] 本發(fā)明所述的藥物制口服固體制劑，其特征在于，制劑選自普通片劑、口崩片、咀 嚼片、薄膜衣片、泡騰片、顆粒劑、膠囊、沖劑、散劑、混懸劑或緩釋劑。
[0018] 本發(fā)明所述的藥物制口服固體制劑，優(yōu)選為薄膜衣片或膠囊。薄膜包衣材料選自： 羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯二醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸、甲基羥乙基纖 維素、羥乙基纖維素等中的一種或幾種。
[0019] 由于薄膜衣片使得藥物配方成份不致暴露于高濕、氧氣或光照環(huán)境，有利于長期 貯存的穩(wěn)定性。
【具體實施方式】
[0020] 實施例1:
【主權項】
1. 一種穩(wěn)定的羥苯磺酸鈣口服固體制劑的制備方法，其特征是采用"三重處置工藝"制 備，所述"三重處置工藝"是指：將原料藥羥苯磺酸鈣經(jīng)"高溫煅燒-低溫真空干燥"反復處 理后，采用"干法制粒"或"非水制粒"后壓片，繼而將素片薄膜包衣。
2. 根據(jù)權利要求1所述的方法，所述羥苯磺酸鈣可以為無水物或一水合物，以無水物 計含量為250mg~500mg。
3. 根據(jù)權利要求1所述的方法，其特征在于，其輔料選用制劑過程中可接受的載體或 賦形劑；包括：崩解劑：微晶纖維素、羥丙基甲基纖維素、淀粉、海藻酸中的一種或幾種，粘 合劑：羧甲基淀粉鈉、乙基纖維素、可溶性淀粉、明膠、聚維酮中的一種或幾種，潤滑劑：硬 脂酸、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、聚乙二醇、微粉硅膠、滑石粉中的一種或幾種。
4. 根據(jù)權利要求3所述的方法，其特征在于，該方法制得的制劑選自普通片劑、口崩 片、咀嚼片、薄膜衣片、泡騰片或緩釋劑。
5. 根據(jù)權利要求4所述的方法，該方法制得的制劑優(yōu)選為薄膜衣片。
6. 根據(jù)權利要求5所述的方法，薄膜包衣材料選自：羥丙基甲基纖維素、聚乙烯吡咯烷 酮、聚乙烯二醛二乙胺乙酯、甲基丙烯酸、甲基羥乙基纖維素、羥乙基纖維素中的一種或幾 種。
【專利摘要】本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術之缺陷而提供一種穩(wěn)定的羥苯磺酸鈣的藥物組合物，該組合物采用了“三重處置工藝”，從不同環(huán)節(jié)避免了水份對藥品的影響。并在處方中加入相應可接受的載體或賦形劑等藥用輔料制成薄膜衣片。與現(xiàn)有技術相比，藥物的穩(wěn)定性明顯改善，保證了有效性和安全性。
【IPC分類】A61K9-36, A61K9-30, A61K31-185
【公開號】CN104523643
【申請?zhí)枴緾N201410807813
【發(fā)明人】李雨先
【申請人】南京先宇科技有限公司
【公開日】2015年4月22日
【申請日】2014年12月23日