用于治療克羅恩氏病和相關(guān)病況以及感染的組合物和方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明大體上涉及醫(yī)學(xué)以及腸胃病學(xué)、藥理學(xué)和微生物學(xué)。在替代性實施方案中， 本發(fā)明提供了一種用于治療、改善以及預(yù)防哺乳動物的克羅恩氏?。–rohn'sdisease)(或 克羅恩氏綜合征、末端或遠(yuǎn)端回腸炎或局限性腸炎）或相關(guān)病癥和病況的"三聯(lián)組合"療 法，所述相關(guān)病癥和病況如哺乳動物的副結(jié)核病、或約尼氏?。↗ohne'sdisease)，包括遺 傳易感性病癥和慢性病癥，其中腸內(nèi)的微生物或細(xì)菌區(qū)系是至少一種致病因素或癥狀產(chǎn)生 因素；以及用于實施所述療法的組合物。在替代性實施方案中，本發(fā)明的方法和組合物包 括或包括使用包含能夠抑制或根除引起哺乳動物的克羅恩氏病或副結(jié)核病感染的微生物 群二重感染的活性劑的療法、藥劑、配制劑以及醫(yī)藥。在替代性實施方案中，本發(fā)明用于治 療、改善以及預(yù)防哺乳動物的克羅恩氏病和克羅恩氏病的并發(fā)癥或相關(guān)病癥和病況（如哺 乳動物的副結(jié)核病或約尼氏病）的方法和用途包括對有需要的個體（人或哺乳動物）施 用：（1)抗TNFa組合物或能夠向下調(diào)節(jié)TNFa活性的組合物；（2)高壓氧治療或HB0T;以 及（3)抗鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種（Mycobacteriumaviumsubspeciesparatuberculosis， MAP)(抗MAP)藥劑、組合物或療法。
【背景技術(shù)】
[0002] 克羅恩氏病是一種最有可能由某種形式的感染引起的慢性炎癥病況。最有可 能的感染因子是鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種（MAP)。可能導(dǎo)致克羅恩氏病的其它感染因子是 結(jié)核分枝桿菌（Mycobacteriumtuberculosis)，與克羅恩氏病難以區(qū)分；溶組織內(nèi)阿米 巴（Entamoebahistolytica)、大腸桿菌（Escherichiacoli)、小腸結(jié)腸炎耶爾森氏菌 (Yersiniaenterocolitica)以及非典型彎曲桿菌屬（Campylobacter)種?，F(xiàn)行的療法旨 在減輕炎癥，但日益傾向于治療潛在的感染。
[0003] 英夫利昔單抗（infliximab)能夠抑制免疫系統(tǒng)的特定區(qū)段并且在抑制炎癥方 面與硫挫嗓呤（azathioprine)、6_疏基-嗓呤、甲氨蝶呤（Methotrexate)以及潑尼松 (Prednisone)發(fā)揮相似的作用。英夫利昔單抗可以具有對抗MAP和含有MAP的細(xì)菌的抗微 生物活性。抗副結(jié)核分枝桿菌（抗MAP)療法可以成功地治愈克羅恩氏病，然而治愈時間可 以有所延遲并且可能甚至要耗費(fèi)好幾周或好幾個月來引起緩解?？筂AP療法可以較慢地發(fā) 揮作用。當(dāng)與諸如硫唑嘌呤或6-巰基-嘌呤等免疫抑制劑組合時，抗生素不發(fā)揮它們本應(yīng) 在克羅恩氏病中發(fā)揮的作用，這可能是因為內(nèi)源性免疫力受到抑制。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 在替代性實施方案中，本發(fā)明提供了用于治療、改善和/或預(yù)防哺乳動物的克羅 恩氏病、或克羅恩氏病的并發(fā)癥、或克羅恩氏病相關(guān)瘺、或相關(guān)病癥和病況，如哺乳動物的 副結(jié)核病或約尼氏病的方法、治療或"三聯(lián)組合"療法，所述方法、治療或"三聯(lián)組合"療法 包括對有需要的個體、哺乳動物或患者施用：
[0005] (1)抗TNFa組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性的組合物或藥物；
[0006] (2)高壓氧治療或HBOT、或高于大氣壓水平的氧氣的醫(yī)用；以及
[0007] (3)抗鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種（MAP)(也被稱作副結(jié)核分枝桿菌 (M.paratuberculosis)或鳥分枝桿菌亞種（M.aviumssp.))(抗MAP)藥劑、組合物、藥物或 療法。
[0008] 在本發(fā)明的方法、治療或"三聯(lián)組合"療法的替代性實施方案中：
[0009] (a)所述TNFa活性包括引起細(xì)胞的自噬或細(xì)胞凋亡；
[0010] (b)所述抗TNFa組合物或藥物、或所述能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性的組合 物或藥物包含能夠特異性結(jié)合TNFa或TNFa受體或TNFa下游效應(yīng)子的蛋白質(zhì)、肽或抗 體；
[0011] (c)(b)的方法、治療或"三聯(lián)組合"療法，其中抗體是或包括：英夫利昔單抗或 REMICADE?(楊森生物科技公司（JanssenBiotech,Inc.));阿達(dá)木單抗（adalimumab)或HUMIRA?(伊利諾伊州北芝加哥的艾伯維公司（Abbvie，NorthChicago,IL));賽妥珠單 抗（certolizumab)、聚乙二醇化賽妥珠單抗（certolizumabpegol)或CIMZIA?;戈利木 單抗（golimumab)或SMP0NI?;巴利昔單抗（basiliximab)或SMULECT?;達(dá)利珠單抗 (daclizumab)或ZENAPAX?;奧馬珠單抗（omalizumab)或X0LAIR?;或它們的任何組合；
[0012] (d)所述高壓氧治療或所述高于大氣壓水平的氧氣的醫(yī)用包括使用或施用：
[0013] 約100 %壓力的氧氣，
[0014] 約90%到100%的氧氣，
[0015] 約2. 5個絕對大氣壓或約2個絕對大氣壓到3個絕對大氣壓的氧氣，或
[0016] 每個療程或每次治療持續(xù)約90分鐘或持續(xù)約1小時到2小時的氧氣，或
[0017] 它們的任何組合；
[0018] (e)所述抗鳥分枝桿菌副結(jié)核亞種（MAP)藥劑、組合物、藥物或療法包括施用：
[0019] (1)大環(huán)內(nèi)醋（macrolide)抗生素；
[0020] (2)利福布丁（rifabutin)和大環(huán)內(nèi)酯抗生素；
[0021] (3)利福布丁或MYCOBUTIN?、大環(huán)內(nèi)酯抗生素以及氯法齊明（clofazimine);
[0022] (4)利福布丁、克拉霉素（clarithromycin)以及氯法齊明或LAMPRENE?的組合；
[0023] (5) (1)到（4)中的任一項，其中所述大環(huán)內(nèi)酯抗生素是或包括：克拉霉素 或TRUCLAR?、CRIXAN?、CLARITT?、CLARAC?、BIAXIN?、KLARICID?、KLACID?、KLARAM?、 KLABAX?、CLARIPEN?、CLAREM?、CLARIDAR?、FROMILID?、CLACID?、CLACEE?、VIKR0L?、 INFEX?、CLARIWIN?、RESCLAR?、RANBAXY?或CLARIHEXAL?;
[0024] 地紅霉素（dirithromycin)或DYNABAC?;
[0025] 羅紅霉素（roxithromycin)或XTHROCIN?、R0XL-150?、R0X0?或SURLID?;
[0026] 泰利霉素（telithromycin)或KETEK?;
[0027] 阿奇霉素（azithromycin)、ZITHROMAX?或AZITHROCIN?;
[0028] 醋竹桃霉素（troleandomycin)、TRIOCETIN?或TEKMISIN?;或
[0029] 它們的混合物或組合；
[0030] (6)硝基咪唑抗生素、甲硝唑（metronidazole)、5_硝基咪唑、或FLAGYL?;
[0031] (7)氟喹諾酮抗生素、環(huán)丙沙星（ciprofloxacin)、CILOXAN?、CIPRO?或 NE0FL0XIN?；
[0032] (8)硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑；
[0033] (9)氟喹諾酮抗生素或環(huán)丙沙星；
[0034] (10)硝基咪唑抗生素、甲硝唑或5-硝基咪唑以及氟喹諾酮抗生素或環(huán)丙沙星；
[0035] (11)利福昔明（rifaximin)、XIFAXAN?、XIFAXANTA?、NORMIX?、利福霉素 (rifamycin)或利福霉素B;
[0036] (12)利福平（rifampicin)、RIFADIN?、利福定（rifadine)、利霉素（rimycin)、 EREMFAT?、RIMACTANE?、RIFINAH?、吡嗪酰胺（pyrazinamide)或RIFATER?，任選地連同 異煙肼（isoniazid)、LANIAZID? 或NYDRAZID?;或利福平、RIFADIN?、利福定、利霉素、 EREMFAT?、RIMACTANE?或RIFINAH?連同吡嗪酰胺或RIFATER?和 / 或異煙肼、LANIAZID? 或NYDRAZID?;
[0037] (13)抗TNF a組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNF a活性的組合物或藥物 (在一個實施方案中，抗TNFa組合物或藥物被用作唯一的抗MAP劑，并且在這個實施方案 中，所述方法、治療或療法包括使用兩種藥劑，但具有三種功能）；
[0038] (14) (1)到（13)中任一項或幾項的混合物或組合；
[0039] (f)同時施用（1)的抗TNFa組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性的 組合物或藥物；（2)的高壓氧治療或HB0T、或高于大氣壓水平的氧氣的醫(yī)用；以及（3)的抗 MAP劑、組合物、藥物或療法；
[0040] (g)在施用（2)的高壓氧治療或HB0T、或高于大氣壓水平的氧氣的醫(yī)用和（3)的 抗MAP劑、組合物、藥物或療法之前、期間或之后、或療程之間施用（1)的抗TNFa組合物或 藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性的組合物或藥物；
[0041] (h)在施用（2)的高壓氧治療或HB0T、或高于大氣壓水平的氧氣的醫(yī)用和（1)的 抗TNFa組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性的組合物或藥物之前、期間或之 后、或療程之間施用（3)的抗MAP劑、組合物、藥物或療法；或
[0042] ⑴在施用（1)的抗TNFa組合物或藥物、或能夠向下調(diào)節(jié)或下調(diào)TNFa活性的組 合物或藥物和（3)的抗MAP劑、組合物、藥物或療法之前、期間或之后、或療程之間施用（2) 的高壓氧治療或HB0T、或高于大氣壓水平的氧氣的醫(yī)用。
[0043] 在本發(fā)明的方法、治療或"三聯(lián)組合"療法的替代性實施方案中：
[0044] 抗MAP或抗TNFa組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑被配制成可咀嚼的遞送 載體、口香糖、橡皮糖、糖果、糖錠、冰淇淋或冰或酸奶，
[0045] 單位劑量的抗MAP或抗TNFa組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑被配制成兒 科用單位劑量；
[0046] 單位劑量的抗MAP或抗TNFa組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑被配制成約 l〇mg到llOOmgm的單位劑量，或是每單位劑量約 10mg、20mg、30mg、40mg、50mg、60mg、70mg、 75mg、80mg、90mg、100mg、125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、 350mg、375mg、400mg、425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、 lOOOmg或llOOmg或更多，
[0047] 單位劑量的抗MAP或抗TNFa組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑被配制成如 下的每天一次或一天一次劑量或以如下的每天一次或一天一次劑量施用：每天約l〇〇mg、 125mg、150mg、175mg、200mg、225mg、250mg、275mg、300mg、325mg、350mg、375mg、400mg、 425mg、450mg、475mg、500mg、600mg、700mg、750mg、800mg、900mg、1000mg或llOOmg或更多、 或每天約lOOmgm到llOOmgm，
[0048] 單位劑量的抗MAP或抗TNFa組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑以如下的頻 率施用或設(shè)定：bid(每天兩次）、tid(每天三次）、每天四次、每天五次或每天六次或更多 次，并且任選地其中所述單位劑量和日劑量被調(diào)整為：對于每天的成人中值劑量來說，每天 約1000mg/70kg、或每天約14mg/kg(或例如，對于成人使用或?qū)τ?0kg的個體來說，在每天 五次的情況下，將是每單位劑量200mg);或?qū)τ趦嚎朴脛┝縼碚f，每天約350mg/25kg、或每 天約15mg/kg到16mg/kg;或等同方案（或例如對于兒科使用或?qū)τ?5kg的個體來說，在 每天五次的情況下，將是每單位劑量70mg)。
[0049] 在本發(fā)明的方法、治療或"三聯(lián)組合"療法的替代性實施方案中，所述抗MAP或抗 TNFa組合物、藥物、配制劑、醫(yī)藥或醫(yī)藥制劑進(jìn)一步包含或添加有：
[0050] 調(diào)味劑或甜味劑、阿斯巴甜、甜葉菊、羅漢果、蔗糖素、糖精、環(huán)己氨基磺酸鹽、木糖 醇、香草、人工香草或巧克力或草莓香料、人工巧克力香精、或它們的混合物或組合；
[0051] 防腐劑、苯甲酸、山梨酸鉀；
[0052] 至少一種益生菌或益生元，其中任選地，所述益生元包含菊粉，乳果糖，朝鮮薊、菊 苣根、燕麥、大麥、各種豆科植物、大蒜、羽衣甘藍(lán)、豆類，或flacks的提取物，或草藥，其中 任選地，所述益生菌包含培養(yǎng)的或從糞便中提取的微生物，或細(xì)菌、或細(xì)菌組分，并且任選 地，所述細(xì)菌或細(xì)菌組分包含或源自擬桿菌（Bacteroidetes)、厚壁菌（Firmicutes)、乳酸 桿菌（Lactobacilli)、雙歧桿菌（Bifidobacteria)、大腸桿菌、奠鏈球菌（Strepfecalis) 以及等同物；
[0053] 至少一種凝結(jié)劑，其中任選地，所述凝結(jié)劑包含竹芋或植物淀粉、面粉、馬鈴薯粉 或馬鈴薯淀粉、吸收劑聚合物、可吸收改性聚合物（AMP?)、END0CL0T?(加利福尼亞州的圣 克拉拉（SantaClara,CA))和/或玉米面或玉米淀粉；
[0054] 至少一種抗炎劑，其中任選地，所述抗炎劑包括或是4-氨基-水楊酸鹽或5-氨 基-水楊酸鹽、奧沙拉嘆（olsalazine)(例如DIPENTUM?)、美沙拉嘆（mesalazine)(也被 稱為美沙拉秦（mesalamine)或5-氨基水楊酸（5-ASA)，例如ASAC0L?或LIALDA?)、柳氮磺 胺吡啶（sulfasalazine)(例如AZULFIDINE?、SALAZOPYRIN?或SULAZINE?)、和 / 或巴柳氮 (balsalazide)(例如