專利名稱：一種鹽酸苯達(dá)莫司汀晶型及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化合物的多晶型物，更具體地說，涉及鹽酸苯達(dá)莫司汀的多晶型物。
背景技術(shù)：
鹽酸苯達(dá)莫司汀化學(xué)名為4-[5_[雙(2-氯乙基)氨基]-1_甲基-IH-苯并咪唑-2-基]丁酸鹽酸鹽，分子式為C16H21Cl2N3A · HCl，化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下鹽酸苯達(dá)莫司汀(bendamustine hydrochloride)最早于19世紀(jì)60年代初期由 Ozegowski等人在德國耶拿大學(xué)的微生物試驗(yàn)協(xié)會研制，是一種具有新作用機(jī)理的雙功能基烷化劑，具有抗腫瘤和殺細(xì)胞作用。其抗腫瘤和殺細(xì)胞作用主要?dú)w功于DNA單鏈和雙聯(lián)通過烷基化作用交聯(lián)，打亂DNA的功能和DNA的合成，使DNA和蛋白之間以及蛋白和蛋白之間產(chǎn)生交聯(lián)，從而發(fā)揮抗腫瘤作用。苯達(dá)莫司汀的制劑從1993年起先后以Cytostasan、Ribomustine商品名等在德國、日本、保加利亞、瑞士等國上市，用于治療慢性淋巴細(xì)胞性白血病、霍奇金病(淋巴網(wǎng)狀細(xì)胞肉瘤)、非霍奇金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤和乳腺癌。2008年美國FDA批準(zhǔn)C印halon公司的注射用苯達(dá)莫司汀(商品名=Treanda)用于慢性淋巴細(xì)胞性白血病(CLL)和非霍杰金淋巴瘤(NHL)治療。專利CN200980110767. 7公開了新的鹽酸苯達(dá)莫司汀的固體形式1、2、3、4，但對其
制備方法沒有詳述。專利W02010042568A1公開了一種鹽酸苯達(dá)莫司汀的晶型，以及5種制備此晶型的方法。此5種制備方法用到的主要溶劑為N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和四氫呋喃，此兩種溶劑都為二類溶劑，且DMF沸點(diǎn)較高，難以除去，產(chǎn)品中殘留量較高，對人體傷害較大。專利W02010144675A1公開了 R)rm A、B、C、D、Ε、F六種新晶型。涉及此六種晶型的制備方法所用溶劑包括二甲基亞砜(DMS0)、甲苯、四氫呋喃、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、 1，4- 二氧六環(huán)、甲酰胺、乙腈等二類溶劑，這些溶劑度人體傷害較大，且DMSO、DMF、1，4- 二氧六環(huán)、甲酰胺等沸點(diǎn)較高，難以除去。以上方法獲得的多晶型物存在以下缺陷
(1)單個雜質(zhì)很難達(dá)到0.1%以下；
(2)溶劑殘留很難符合藥典標(biāo)準(zhǔn)；
(3)溶解度不理想；(4)操作繁瑣，不適合工業(yè)化生產(chǎn)；
因此，對于鹽酸苯達(dá)莫司汀而言，本領(lǐng)域存在著這樣的需求適合工業(yè)化規(guī)模生產(chǎn)、理化性能優(yōu)異的新的多晶型。

發(fā)明內(nèi)容
經(jīng)大量的研究，令人驚奇的發(fā)現(xiàn)了新的鹽酸苯達(dá)莫司汀多晶型物I，成功地解決了現(xiàn)有技術(shù)的不足，具有理化性質(zhì)優(yōu)異、溶解性好、更適合工業(yè)化規(guī)模制備等優(yōu)點(diǎn)。本發(fā)明的目的是提供新的鹽酸苯達(dá)莫司汀多晶型物I。本發(fā)明另一個目的是提供上述新多晶型物I的制備方法。本發(fā)明所提供的鹽酸苯達(dá)莫司汀的多晶型物I，它顯示的特征X-射線粉末衍射圖(見

圖1)具有以2 θ表示的以下位置的一個或多個特征峰10.6士0.2、15.0士0.2、 18. 7士0. 2,20. 0士0. 2,22. 9士0. 2,26. 5士0. 2 ；特別在 7. 4士0. 2,13. 6士0. 2,17. 4士0. 2、 20. 3士0. 2,22. 0士0. 2,24. 3士0. 2 還有一個或多個衍射峰。鹽酸苯達(dá)莫司汀多晶型物I的X-衍射數(shù)據(jù)見表1 表1鹽酸苯達(dá)莫司汀晶型I的X-衍射數(shù)據(jù)
權(quán)利要求
1.一種鹽酸苯達(dá)莫司汀的多晶型物I，它顯示的特征X-射線粉末衍射圖具有以2 θ 表示的以下位置的一個或多個特征峰10. 6士0. 2、15. 0士0. 2、18. 7士0. 2、20. 0士0. 2、 22. 9士0. 2,26. 5士0. 2。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的多晶型物，其中X-射線衍射還在7.4士0. 2,13. 6士0. 2、 17. 4士0. 2,20. 3士0. 2,22. 0士0. 2,24. 3士0. 2 有一個或多個衍射峰。
3.一種制備權(quán)利要求1所述鹽酸苯達(dá)莫司汀的多晶型物I的方法，特征在于包括以下步驟(1)將苯達(dá)莫司汀粗品于lmol/L的鹽酸溶液中加熱溶解；(2)緩慢冷至室溫?cái)嚢? 2小時(shí)，再降溫至0 10°C使固體充分析出并養(yǎng)晶；(3)過濾收集固體，將所得固體于適量的丙酮中加熱至回流，攪拌1 2小時(shí)。
4.(4)緩慢冷至室溫?cái)嚢? 2小時(shí)，再降溫至0 10°C使固體充分析出并養(yǎng)晶； (5)過濾收集固體，干燥即可。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種鹽酸苯達(dá)莫司汀的新晶型及其制備方法，本發(fā)明所述鹽酸苯達(dá)莫司汀的多晶型物Ⅰ，它顯示的特征X-射線粉末衍射圖具有以2θ表示的以下位置的一個或多個特征峰10.6±0.2、15.0±0.2、18.7±0.2、20.0±0.2、22.9±0.2、26.5±0.2。本發(fā)明的新晶型具有溶解性好、穩(wěn)定性好等特點(diǎn)。制備方法操作簡便、易于工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號C07D235/16GK102351799SQ20111032413
公開日2012年2月15日 申請日期2011年10月24日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月24日
發(fā)明者宗在偉, 杜有國, 趙俊 申請人:江蘇奧賽康藥業(yè)股份有限公司