專利名稱：一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及醫(yī)藥合成領(lǐng)域，更具體地，涉及一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。
背景技術(shù)：
3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸是一個非常有用的醫(yī)藥中間體，其吡啶環(huán)上氯原子非?；顫姡？梢酝ㄟ^取代反應(yīng)把它置換成我們想要的原子或基團，達到對其進行結(jié)構(gòu)修飾的目的。而位于吡啶上的溴原子，也是一個高活性的反應(yīng)位點，可以和一些片段或中間體發(fā)生過渡金屬催化的偶聯(lián)反應(yīng)如Buchwald-Hartwig反應(yīng)、Heck反應(yīng)、Sonogashira反應(yīng)、Still反應(yīng)和Suzuki反應(yīng),從而達到延長碳鏈,結(jié)構(gòu)修飾等目的。除此以外，還可以通過其羧基的反應(yīng)從而達到合成所需目標(biāo)分子的目的。正因為3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸具有如此優(yōu)越的可修飾特性，其在有機合成界，尤其是藥物化學(xué)界引起了廣泛的關(guān)注。從3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸這樣的中間體出發(fā)，合成具有特定結(jié)構(gòu)的分子，然后通過此分子的結(jié)構(gòu)修飾進行SAR的研究以其得到高效的藥物候選分子的研究開發(fā)工作也正有序的展開，也取得了非常重要的成果。目前，3_溴-6-氯卩比卩定-2-甲酸的主要合成方法為2_氟-3-溴_6_氯卩比唳通過取代反應(yīng)生成3-溴-6-氯吡啶-2-氰，然后再通過水解得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。該合成方法的主要缺點如下
(1)原料2-氟-3-溴-6-氯批唳的價格昂貴；
(2)在取代反應(yīng)中需使用劇毒原料氰化鈉，合成中的化學(xué)廢棄物容易導(dǎo)致環(huán)境污染與人身傷害；
(3 )該合成方法只適合在試驗室中小規(guī)模生產(chǎn)，不適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)，具有一定的局限性。由于現(xiàn)有技術(shù)在成本控制、環(huán)境保護、生產(chǎn)效率上存在一定的不足。因此，有必要提出一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，以降低生產(chǎn)成本、避免使用劇毒原料氰化鈉，減少環(huán)境污染，并使該合成方法適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提出一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。為實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明提供了一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，所述合成方法包括
步驟(I),其采用3-溴-6-氯批唳為起始原料，至少與過氧化尿素(Percarbamide)和三氟乙酸酐(TFAA)混合，進行氧化反應(yīng)得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物；
步驟(2)，將3-溴-6-氯吡啶氮氧化物至少與三甲基硅氰(TMSCN)和三乙胺(TEA)混合，反應(yīng)得到3-溴-6-氯批唳-2-氰；
步驟(3 )，將3-溴-6-氯吡啶-2-氰在硫酸(H2SO4)溶液中，進行水解反應(yīng)得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(I)的氧化反應(yīng)過程中加入氯仿下進行。作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(2)加入乙腈下進行。作為本發(fā)明的進一步改進，步驟(I)中的反應(yīng)溫度范圍為10°C 35°C，反應(yīng)時間大于或等于10小時。作為本發(fā)明的進一步改進，步驟(2)中的反應(yīng)時間大于或等于10小時。作為本發(fā)明的進一步改進，步驟(3)中硫酸溶液的質(zhì)量濃度為90°/Γ98%。作為本發(fā)明的進一步改進，所述步驟(3)中水解反應(yīng)的溫度為140°C 180°C，水解反應(yīng)時間為2. 5 4小時。與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明公開的一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸合成方法的有益效果為有效降低合成的成本，對環(huán)境友好，低毒安全使該合成方法適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。


附圖用來提供對本發(fā)明的進一步理解，與本發(fā)明的各實施例一起用于解釋本發(fā)明，但并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。在附圖中
圖1為本發(fā)明一種合成3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸優(yōu)選實施例的化學(xué)反應(yīng)過程示意圖。
具體實施例方式
附圖用來提供對本發(fā)明的進一步理解，與本發(fā)明的各實施例一起用于解釋本發(fā)明，但并不構(gòu)成對本發(fā)明的限制。發(fā)明首先介紹了術(shù)語定義和說明，然后介紹了一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法的相關(guān)實施例。在詳細介紹下述實施例詳情前，先定義或闡述一些術(shù)語。術(shù)語“醫(yī)藥中間體”是指一些用于藥品合成工藝過程中的一些化工原料或化工產(chǎn)
品O術(shù)語“SAR”是指藥物的“構(gòu)效關(guān)系”(StructureActivity Relationships)。“構(gòu)效關(guān)系”指的是藥物或其他生理活性物質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)與其生理活性之間的關(guān)系，是藥物化學(xué)的主要研究內(nèi)容之一
術(shù)語“飽和溶液”是指在一定溫度下，向一定量溶劑里加入某種溶質(zhì)，當(dāng)溶質(zhì)不能繼續(xù)溶解時，所得的溶液叫做這種溶質(zhì)的飽和溶液。術(shù)語“水解反應(yīng)”是指水與另一化合物反應(yīng)，該化合物分解為兩部分，水中氫原子加到其中的一部分，而羥基加到另一部分，因而得到兩種或兩種以上新的化合物的反應(yīng)過程。術(shù)語“液相萃取”是指兩個完全不互溶或部分互溶的液相接觸后，一個液相中的溶質(zhì)經(jīng)過物理或化學(xué)作用，在兩相中重新分配的過程。術(shù)語“加熱回流”是指用易揮發(fā)的有機溶劑提取原料成分，將浸出液加熱蒸餾，其中揮發(fā)性溶劑蒸餾出后又被冷卻，重復(fù)流回浸出容器中浸提原料，這樣周而復(fù)始，直至有效成分回流提取完全。術(shù)語“硅膠柱過濾”是指根據(jù)物質(zhì)在硅膠上吸附力的不同而得到分離的過程，一般情況下極性大的物質(zhì)易被硅膠所吸附，極性較弱的物質(zhì)不易被硅膠所吸附。實施例說明中,符號g=克，ml=毫升，mol=摩爾，°C =攝氏度，mmol=毫摩爾。本發(fā)明提供了一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法。首先，采用3-溴-6-氯批唳為起始原料，至少與過氧化尿素(Percarbamide)和三氟乙酸酐(TFAA)在氯仿溶液中，并在10°C 35°C的條件下，混合反應(yīng)大于或等于10小時，進行氧化反應(yīng)得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物；然后，將3-溴-6-氯吡啶氮氧化物至少與三甲基硅氰(TMSCN)和三乙胺(TEA)在乙臆溶液中混合，并加熱回流大于或等于10小時,反應(yīng)得到3-溴-6-氯卩比卩定-2-氰；最后，將3-溴-6-氯吡啶-2-氰在質(zhì)量濃度為90°/Γ98%的濃硫酸(H2SO4)溶液中進行水解反應(yīng)，得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。其中，最后一個步驟中與濃硫酸發(fā)生水解反應(yīng)的時間為2. 5^4小時。本發(fā)明的化學(xué)反應(yīng)過程的示意圖如圖1所示。實施例1
步驟(I):在冰浴冷卻條件·下將三氟乙酸酐(47. 6 ml, 336 mmol)加入到3-溴-6-氯批P定(32. 4 g, 168 mmol)和過氧化尿素(33. 2 g, 350 mmol)的氯仿(200 ml)溶液中。加完后反應(yīng)液攪拌10小時。反應(yīng)溫度為10°C。反應(yīng)充分后加入飽和硫代硫酸鈉溶液并將溶液攪拌40分鐘。溶液分層，水相用氯仿萃取兩次。合并有機相并分別用飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉溶液洗滌。有機相用無水硫酸鈉干燥后通過旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干后得到混合物。再將乙酸乙酯(200 ml)加入混合物再用濾紙過濾，所得固體用乙醚洗滌后干燥得到黃色3-溴-6-氯批唳氮氧化物固體(24 g,第一步驟收率68. 6%),此固體無需純化,直接用于下一步反應(yīng)。步驟(2):將3-溴-6-氯吡啶氮氧化物(24g，115 mmol), TMSCN (45. 7 g，461mmol)和TEA (34.8g，345 mmol)分別加入到乙氰溶液(575 ml)后，將混合物加熱回流10小時?；旌衔锿ㄟ^旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀旋干后，將殘留物經(jīng)過硅膠柱過濾后得到3-溴-6-氯吡唳-2-氰(IOg,粗品)。粗品無需純化,直接用于下一步反應(yīng)。步驟(3):將3-溴-6-氯吡啶-2-氰(IOg,粗品)溶解于100 ml質(zhì)量濃度為98%H2S04溶液中，并將混合物在140 °C下攪拌3. 5小時。待混合物冷至室溫后倒到500克冰中?；旌衔镞^濾后，所得固體用水洗滌，干燥后得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(8.1 g，兩步驟總收率 30. 0%)。其化合物波譜圖表征3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的參數(shù)如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。實施例2
本實施例與實施例1的主要區(qū)別在于步驟(I)和步驟(3)。步驟(I):本實施例中的反應(yīng)溫度為25°C。步驟(3):將3-溴-6-氯吡啶-2-氰(10g，粗品)溶解于100 ml質(zhì)量濃度為90%的H2SO4溶液中，并將混合物在150 °C下攪拌4小時。待混合物冷至室溫后倒到500克冰中?；旌衔镞^濾后，所得固體用水洗滌，干燥后得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(Sg，兩步驟總收率29. 6%)。其化合物波譜圖表征3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的參數(shù)如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。
實施例3
本實施例與實施例1的主要區(qū)別在于步驟(I)和步驟(3)。步驟(I):本實施例中的反應(yīng)溫度為25°C。步驟(3):將3-溴-6-氯吡啶-2-氰(10g，粗品)溶解于100 ml質(zhì)量濃度為90%的H2SO4溶液中，并將混合物在180 °C下攪拌3小時。待混合物冷至室溫后倒到500克冰中?；旌衔镞^濾后，所得固體用水洗滌，干燥后得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(8. Sg，兩步驟總收率32. 6%)。其化合物波譜圖表征3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的參數(shù)如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。實施例4
本實施例與實施例1的主要區(qū)別在于步驟(I)和步驟(3)。步驟(I):本實施例中的反應(yīng)溫度為35°C。步驟(3):將3-溴-6-氯吡啶-2-氰(10g，粗品)溶于H2SO4溶解于100 ml質(zhì)量濃度為90%的H2SO4溶液中，并將混合物在180 °C下攪拌2. 5小時。待混合物冷至室溫后倒到500克冰中。混合物過濾后，所得固體用水洗滌，干燥后得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸(8. 4g，兩步驟總收率31. 1%)。其化合物波譜圖表征3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的參數(shù)如下
1HNMR (400MHz，DMS0-d6) : 8. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz),9. 02 (d, I H, J=4. 8 Hz)。與現(xiàn)有技術(shù)相比，由于不使用劇毒試劑氰化鈉，同時避免使用2-氟-3-溴-6-氯吡啶這樣價格昂貴的原料，所以本發(fā)明的合成方法能有效降低生產(chǎn)成本，降低有毒化學(xué)品對人體的危害，減少環(huán)境污染，并使該合成方法適合于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。應(yīng)當(dāng)理解，雖然本說明書按照實施方式加以描述，但并非每個實施方式僅包含一個獨立的技術(shù)方案，說明書的這種敘述方式僅僅是為清楚起見，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)將說明書作為一個整體，各實施例中的技術(shù)方案也可以經(jīng)適當(dāng)組合，形成本領(lǐng)域技術(shù)人員可以理解的其他實施方式。上文所列出的一系列的詳細 說明僅僅是針對本發(fā)明的可行性實施方式的具體說明，它們并非用以限制本發(fā)明的保護范圍，凡未脫離本發(fā)明技藝精神所作的等效實施方式或變更均應(yīng)包含在本發(fā)明的保護范圍之內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，其特征在于，所述合成方法包括 步驟(I),其采用3-溴-6-氯批唳為起始原料，至少與過氧化尿素(Percarbamide)和三氟乙酸酐(TFAA)混合，進行氧化反應(yīng)得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物； 步驟(2)，將3-溴-6-氯吡啶氮氧化物至少與三甲基硅氰(TMSCN)和三乙胺(TEA)混合，反應(yīng)得到3-溴-6-氯批唳-2-氰； 步驟(3)，將3-溴-6-氯吡啶-2-氰在硫酸(H2SO4)溶液中，進行水解反應(yīng)得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(I)的氧化反應(yīng)過程中加入氯仿下進行。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(2)加入乙腈下進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(I)中的反應(yīng)溫度范圍為IO0C 35°C，反應(yīng)時間大于或等于10小時。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(2)中的反應(yīng)時間大于或等于10小時。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于步驟(3)中硫酸溶液的質(zhì)量濃度為909^98%。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的合成方法，其特征在于所述步驟(3)中水解反應(yīng)的溫度為·140。。 180°C，水解反應(yīng)時間為2. 5 4小時。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸的合成方法，其采用3-溴-6-氯吡啶為起始原料，與過氧化尿素、三氟乙酸酐發(fā)生氧化反應(yīng)得到3-溴-6-氯吡啶氮氧化物；然后與三甲基硅氰、三乙胺反應(yīng)得到3-溴-6-氯吡啶-2-氰；最后在硫酸中水解得到3-溴-6-氯吡啶-2-甲酸。本發(fā)明的合成方法具有操作安全、環(huán)境友好等優(yōu)點，尤其是避免使用2-氟-3-溴-6-氯吡啶這樣的昂貴原料與劇毒原料氰化鈉，所用原料成本低、毒性低，適合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
文檔編號C07D213/803GK103058921SQ20111032297
公開日2013年4月24日 申請日期2011年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2011年10月21日
發(fā)明者徐衛(wèi)良, 左冰, 徐煒政 申請人:蘇州滋康醫(yī)藥有限公司