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      癌癥治療的制作方法

      文檔序號(hào):8286868閱讀:367來源:國(guó)知局
      癌癥治療的制作方法
      【技術(shù)領(lǐng)域】
      [0001 ] 本發(fā)明涉及采用放射療法的癌癥治療。
      【背景技術(shù)】
      [0002] 癌癥的治療可以采用許多的方法。其中一種是使用放射增敏劑的放射療法。這種 雙管齊下的方法提高了成功治療癌癥的可能性。放射增敏劑是當(dāng)給藥到患者時(shí),能使腫瘤 對(duì)放射療法更加敏感的化合物,或者是充當(dāng)氧氣擬似物,從而增加電離輻射后能夠獲得的 自由基。后一種類型的化合物會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)的修復(fù)機(jī)制被擊潰,并發(fā)生細(xì)胞死亡。
      [0003] 專業(yè)人員施用放射增敏劑是很耗時(shí)間的,而涉及放射增敏劑的治療,醫(yī)療機(jī)構(gòu)的 收費(fèi)很高。通常,放射增敏劑通常以大體積液體通過靜脈或注射給藥,這需要大量的時(shí)間來 給藥,并且單個(gè)劑量可能需要超過一天的時(shí)間來給藥。給藥的侵入性會(huì)導(dǎo)致多個(gè)穿刺位置 存在感染的風(fēng)險(xiǎn)。
      [0004] 最重要的是,放射增敏劑的給藥使患者很痛苦。然而,為了在腫瘤內(nèi)保持治療有效 水平,可能每天給予對(duì)放射敏感性增強(qiáng)的放射增敏劑。然后,每天進(jìn)行照射(irridation)。 用作放射增敏劑的一些細(xì)胞毒素可能給藥沒那么頻繁,通常每3-4天一次,或至少每周一 次(例如,順鉑)。
      [0005] 相對(duì)于放射增敏劑的給藥,照射是一個(gè)相對(duì)簡(jiǎn)單的步驟。通常進(jìn)行5天的照射,然 后,在重復(fù)這一周期前,患者有兩天休息,直至由患者的臨床醫(yī)生設(shè)計(jì)的療程完成為止。此 夕卜,療程的長(zhǎng)短取決于患者、癌癥種類以及癌癥的階段。
      [0006] US 2008/0131376描述了低毒的含碳硼烷的卟啉化合物,其含有鹵族、胺或硝基基 團(tuán),及方法和它們的用途,尤其是用于腦腫瘤、頭頸及周圍組織腫瘤治療的硼中子俘獲療法 (BNCT)、X射線放射療法(XRT)和光動(dòng)力療法(PDT)。也描述了這些含碳硼烷的卟啉化合物 用于腫瘤成像和/或診斷方法中,如MRI、SPECT或PET。
      [0007] Daryoush Shahbazi-Gahrouei et al. ''Synthesis and Application of New Gadolinium-Porphyrins as Potential MR Imaging Contrast Agents for Cancer Detection in Nude Mice"Iranian Biomedical Journal &(2&3),pp 87-95(2001年 4月 和7月)中公開了 Gd-血卟啉和Gd-四-碳硼烷甲氧基苯基卟啉的結(jié)構(gòu),并記載了它們選 擇性聚集在裸鼠上的人類黑色素瘤異種移植體中。這些化合物被建議充當(dāng)MRI和BNCT雙 探針來使用。
      [0008] Kreimann et al. ''Biodistribution of a carborane-containing porphyrin as a targeting agent for Boron Neutron Capture Therapy of oral cancer in the hamster cheek pouch"Archives of Oral Biology, Vol.48,Issue 3,Pages 223-232, March 2003公開了 CuTCPH在倉(cāng)鼠口腔癌模型中的用途并考慮了其在腹膜給藥后的生物分 布,CuTCPH是一種親脂的含碳硼烷的四苯基卟啉。Kreimann等人也建議了這種化合物在 BNCT中是有用的。
      [0009] WO 2007/050564描述了含硼四苯基卟啉化合物用于腫瘤的BNCT、腫瘤的放射療 法以及腫瘤的roT中。
      [0010] US 2005/0287073描述了低毒的含碳硼烷的5, 10, 15, 20-四苯基卟啉化合物,以 及它們特別用于腦腫瘤、頭頸及周圍組織腫瘤治療的BNCT和PDT的方法。US 2005/0287073 也描述了這些含碳硼烷的四苯基卟啉化合物用于腫瘤成像和/或診斷方法中,如MRI、 SPECT 和 PET。
      [0011] US 2008/0233047描述了低毒的、鹵化的、含碳硼烷的5, 10, 15, 20-四苯基卟啉 化合物,以及它們特別用于腦腫瘤、頭頸及周圍組織腫瘤治療的BNCT和TOT的方法。US 2008/0233047也描述了這些鹵化的、含碳硼烷的四苯基卟啉化合物用于腫瘤成像和/或診 斷方法中,如MRI、SPECT或PET。
      [0012] 進(jìn)一步的背景在以下文件中描述:
      [0013] Miura et al.''Biodistribution and Toxicity of 2,4-Divinyl_nid〇-〇-car boranyldeuteroporphyrin IX in mice^Biochemical Pharmacology, Vol. 43, No. 3, pp 467-476, (1992).
      [0014] Miura et al. ''Synthesis of a Nickel Tetracarbonanylphenylporphyrin for Boron Neutron-Capture Therapy:Biodistribution and Toxicity in Tumour-Bearing Mice'Int.J. Cancer, 68, pp 114-119, (1996).
      [0015] Miura et al. ''Boron Neutron Capture Therapy of a Murine Mammary Carcinoma using a Lipophilic Carboranyltetraphenylporphyrin"Radiat ion Research,155, pp 603-610,(2001).
      [0016] Miura et al. ''Synthesis of copper octabromotetracarboranylphenylporphy rin for boron neutron capture therapy and its toxicity and biodistribution in tumour-bearing mice〃The British Journal of Radiology, 77, pp 573-580,(2004)·
      [0017] 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供替代的癌癥療法。某些實(shí)施例的目標(biāo)是提供改進(jìn)的療 法,其中,在采用放射療法的癌癥治療中使用一種化合物,其可延長(zhǎng)所述化合物劑量給藥之 間的時(shí)間。

      【發(fā)明內(nèi)容】

      [0018] 因此,本發(fā)明使用以下通式的化合物:
      【主權(quán)項(xiàng)】
      1. 一種下式的化合物:
      其中: Ri、R2、r3和R 4選自吸電子基團(tuán)、-NO 2、-畑2、面素或由下式表示的取代基:
      其中,Y可W在苯環(huán)的鄰、間或?qū)ξ簧?,并且選自氨、姪基、非芳香族碳環(huán)、非芳香族雜 環(huán)、芳基、燒基芳基、芳基燒基;或 姪基、非芳香族碳環(huán)、非芳香族雜環(huán)、芳基、燒基芳基或芳基燒基被1-4個(gè)親水基取 代,所述親水基選自哲基、燒氧基、-C(0)0R5、-S0R6、-S02R6、硝基、氨基、脈基、氨基甲酸醋 基、-SR7、-NR8r9或聚環(huán)氧燒姪;或由式(3)表示的取代基: --X--(CRWRii)r--Z (3); 其中,R1、R2、R嘴R4中的至少一個(gè)是式似表示的取代基,其中,Y代表式做; 其中: X選自氧或硫; R5、R6、R7、R8、R9、Rl嘴 R n選自氨和 C 1-C4姪基; Z是一碳棚燒簇,籠狀結(jié)構(gòu)中包含至少兩個(gè)碳原子和至少=個(gè)棚原子,或至少一個(gè)碳原 子和至少五個(gè)棚原子; r是0或從1到20的整數(shù); a代表從1到4的整數(shù);化及 其中,Ri、R2、R嘴R 4中的至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)、-NO 2、-畑2或面素;W及 M選自;兩個(gè)氨離子、單個(gè)一價(jià)金屬離子、兩個(gè)一價(jià)金屬離子、二價(jià)金屬離子、立價(jià)金屬 離子、四價(jià)金屬離子、五價(jià)金屬離子或六價(jià)金屬離子,其中,由單個(gè)一價(jià)金屬離子衍生的化 咐-金屬配合體由抗衡陽(yáng)離子平衡電荷,W及由=價(jià)、四價(jià)、五價(jià)或六價(jià)金屬離子衍生的化 咐-金屬配合體,是由適當(dāng)數(shù)量的抗衡陰離子,二價(jià)陰離子或=價(jià)陰離子平衡電荷,通過給 予單劑量所述化合物每2周不超過一次,用于放射療法的癌癥治療中。
      2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物,其中,所述單劑量的給藥每3-12周不超過一次。
      3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物,其中,所述單劑量的給藥每4-9周不超過一次。

      4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物,其中,所述單劑量的給藥每5-8周不超過一次。
      5. -種下式的化合物:
      其中: Ri、R2、r3和R 4選自吸電子基團(tuán)、-NO 2、-畑2、面素或由W下式表示的取代基:
      其中,Y可W在苯環(huán)的鄰、間或?qū)ξ簧希⑶疫x自氨、姪基、非芳香族碳環(huán)、非芳香族雜 環(huán)、芳基、燒基芳基、芳基燒基;或 姪基、非芳香族碳環(huán)、非芳香族雜環(huán)、芳基、燒基芳基或芳基燒基被1-4個(gè)親水基取 代,所述親水基選自哲基、燒氧基、-C(0)0R5、-S0R6、-S02R6、硝基、氨基、脈基、氨基甲酸醋 基、-SR7、-NR8r9或聚環(huán)氧燒姪;或由式(3)表示的取代基: --X--(CRWRii)r--Z (3); 其中,R1、R2、R嘴R4中的至少一個(gè)是式似表示的取代基,其中,Y代表式做; 其中: X選自氧或硫; R5、R6、R7、R8、R9、Rl嘴 R n選自氨和 C 1-C4姪基; Z是一碳棚燒簇,籠狀結(jié)構(gòu)中包含至少兩個(gè)碳原子和至少=個(gè)棚原子,或至少一 個(gè)碳原子和至少五個(gè)棚原子; r是0或從1到20的整數(shù); a代表從1到4的整數(shù);化及 其中,Ri、R2、R嘴R 4中的至少一個(gè)是吸電子基團(tuán)、-NO 2、-畑2或面素;W及 M選自;兩個(gè)氨離子、單個(gè)一價(jià)金屬離子、兩個(gè)一價(jià)金屬離子、二價(jià)金屬離子、立價(jià)金屬 離子、四價(jià)金屬離子、五價(jià)金屬離子或六價(jià)金屬離子,其中,由單個(gè)一價(jià)金屬離子衍生的化 咐-金屬配合體由抗衡陽(yáng)離子平衡電荷,而由=價(jià)、四價(jià)、五價(jià)或六價(jià)金屬離子衍生的化 咐-金屬配合體由適當(dāng)數(shù)量的抗衡陰離子,二價(jià)陰離子或=價(jià)陰離子平衡電荷,通過放射 療法用于癌癥治療中,其特征在于,所述化合物的單劑量的給藥用于治療的整個(gè)過程。
      6. 根據(jù)權(quán)利要
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