一種含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物及其膠囊 劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 消化道系統(tǒng)疾病是常見病、多發(fā)病，在該系統(tǒng)疾病中尤其以胃及十二指腸的發(fā)病 率最高，患病人數(shù)占世界人口的10%以上。胃腸道潰瘍是當(dāng)今影響人類健康的主要疾病之 一，因此，尋找療效好、價格低廉的抗?jié)儾∷幬锸俏覈幬镅邪l(fā)領(lǐng)域的熱點。
[0003] 枸櫞酸鉍鉀是一種不定組成的含鉍復(fù)合物，為白色粉末，味咸，在水中極易溶解， 在乙醇中溶解極微。枸櫞酸鉍鉀經(jīng)定量熱水溶解后口服，經(jīng)胃液水解后，可生成有效成分為 膠體次枸櫞酸鉍的沉淀，形成彌漫型的保護(hù)層覆蓋于潰瘍面上，促進(jìn)潰瘍粘膜再生和潰瘍 愈合。
[0004] 枸櫞酸鉍鉀應(yīng)用于治療胃腸道潰瘍已經(jīng)多年，但是由于在服藥過程中鉍會在腦、 骨等中會發(fā)生濃度累積，造成一定的不良反應(yīng)，其治療的療程不得長于28天，限制了枸櫞 酸秘鉀的使用。
[0005] 在枸櫞酸鉍鉀、甲硝唑、鹽酸四環(huán)素復(fù)方制劑中鹽酸四環(huán)素和枸櫞酸鉍鉀兩者的 相互產(chǎn)生影響，從而影響其療效。因此，需要一種可避免甲硝唑、鹽酸四環(huán)素和枸櫞酸鉍鉀 三種主要成分間的相互影響，且制備工藝相對簡單，適合于工業(yè)化大生產(chǎn)的枸櫞酸鉍鉀甲 硝唑、鹽酸四環(huán)素復(fù)方固體制劑及其制備方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的是提供一種新的含有甲硝唑、鹽酸四環(huán)素和枸櫞酸鉍鉀的藥物組合 物，該藥物組合物的穩(wěn)定性好、溶出度高。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的在于提供一種含有甲硝唑、鹽酸四環(huán)素和枸櫞酸鉍鉀的藥物 組合物的制備方法，該方法適合工業(yè)生產(chǎn)。
[0008] 具體而言，本發(fā)明提供了： 一種含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物，含有：枸櫞酸鉍鉀、甲硝唑、鹽酸四環(huán)素。
[0009] 一種含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物，含有：枸櫞酸鉍鉀、甲硝唑、鹽酸四環(huán)素，聚丙 烯酸樹脂。
[0010] 所述的含有枸櫞酸鉍鉀藥物組合物為膠囊劑。
[0011] 所述的含有枸櫞酸鉍鉀藥物組合物,各組分的重量比為： 枸櫞酸秘鉀 140重量份 甲硝唑 125重量份 鹽酸四環(huán)素 125重量份 聚丙烯酸樹脂 4~10重量份 潤滑劑 0. 5~5重量份。
[0012] 所述的聚丙烯酸樹脂為聚丙烯酸樹脂IV號。
[0013] 所述的潤滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種。
[0014] 所述的含有枸櫞酸鉍鉀藥物組合物制備成膠囊劑，其制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸四環(huán)素和甲硝唑過60目篩，用水制軟材，過60目篩，備用； (2) 干燥步驟（1)所得顆粒，控制水分含量小于等于1% ; (3) 聚丙烯酸樹脂與95%乙醇混合，制成包衣液； (4) 用步驟（3)所得的包衣液對步驟（2)所得的顆粒進(jìn)行包衣； (5) 將步驟（4)所得的包衣顆粒與處方量的枸櫞酸鉍鉀、潤滑劑混合均勻，灌裝至膠囊 中即得。
[0015] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有以下優(yōu)點和積極效果： 1、本發(fā)明的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，溶出度高于96%。
[0016] 2、本發(fā)明的產(chǎn)品生產(chǎn)操作簡單易行，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
【具體實施方式】
[0017] 以下通過【具體實施方式】的描述對本發(fā)明作進(jìn)一步說明，但這并非是對本發(fā)明的限 制，本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本發(fā)明的基本思想，可以做出各種修改或改進(jìn)，但是只要不脫離本 發(fā)明的基本思想，均在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。
[0018] 【有關(guān)物質(zhì)】取本品內(nèi)容物適量，置棕色量瓶中，加流動相適量，使樣品完全潤濕， 超聲10分鐘，加流動相制成每Iml中含有甲硝唑0. 5mg的溶液，混勻，離心(或過濾)，取 上清液作為供試品溶液；精密量取lml，置IOOml棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，混勻， 精密量取lml，置IOml棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，混勻，作為對照溶液；另取2-甲 基-5-硝基咪唑?qū)φ掌?mg，用流動相溶解，加入供試品溶液10ml，用流動相稀釋至100ml， 混勻，精密量取lml，置IOOml棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，作為系統(tǒng)適用性溶液。 照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定，用十八烷基硅烷鍵合硅膠 (5 μ m，4. 6X 250mm)為填充劑；以甲醇-I. 36g/L磷酸二氫鉀溶液（30:70)為流動相，檢測 波長為315nm。精密量取系統(tǒng)適用性溶液10 μ 1注入液相色譜儀，2-甲基-5-硝基咪唑(雜 質(zhì)Α)與甲硝唑之間分離度不得小于2. 0。精密量取供試品溶液與對照溶液各10 μ 1，分別 注入液相色譜儀。
[0019] 取本品內(nèi)容物適量，加溶劑（680mL的0,1M的草酸銨溶液和270mL的DMF混合)適 量，超聲使溶解，加稀釋劑制成每Iml中含有鹽酸四環(huán)素0. 5mg的溶液，離心，取上清液作為 供試品溶液(臨用新制);精密量取適量，加稀釋劑稀釋制成每Iml中約含5μ g的溶液，作為 對照溶液。照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定，用辛烷基硅烷鍵 合硅膠（ZORBAX SB C8, 5 μ m，4. 6 X 250mm)為填充劑；以草酸銨溶液-DMF-磷酸氫二銨溶液 (680 :270 :50)[精密量取0,1M的草酸銨溶液680ml，加入DMF 270ml，加入0. 2M的磷酸氫 二銨溶液50ml,混勻。]為流動相,檢測波長為280nm。分別取4-差向四環(huán)素、土霉素、差 向脫水四環(huán)素、鹽酸金霉素和鹽酸四環(huán)素各適量，加溶劑溶解并定量稀釋制成每Iml中含 4_差向四環(huán)素(雜質(zhì)B)、土霉素(雜質(zhì)C)、差向脫水四環(huán)素(雜質(zhì)D)、鹽酸金霉素(雜質(zhì)E)各 5 μ g/ml、含鹽酸四環(huán)素0. 5mg/ml的溶液，混勻，精密量取20 μ 1注入液相色譜儀，各組分之 間分離度應(yīng)符合規(guī)定。精密量取供試品溶液與對照溶液各20 μ 1，分別注入液相色譜儀。
[0020] 【溶出度】鹽酸四環(huán)素、甲硝唑避光試驗。取本品，照溶出度測定法（中國藥典 2010年版二部附錄XC第二法），以0,1N鹽酸(取鹽酸9ml，用水稀釋至1000ml) 900ml為 溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn),依法操作,經(jīng)20分鐘時,取溶液IOml,濾過,濾液作為鹽酸 四環(huán)素供試品溶液；同時相溶出杯中補(bǔ)加相同溫度的IOml溶出介質(zhì)；繼續(xù)試驗，經(jīng)30分 鐘時，取溶液l〇ml，濾過，濾液作為甲硝唑供試品溶液；另取鹽酸四環(huán)素對照品和甲硝唑?qū)?照品分別約l〇mg，精密稱定，置同一棕色量瓶中，加溶出介質(zhì)制成每Iml中含二者各0,1mg 的溶液，搖勻，作為對照品溶液；精密量取鹽酸四環(huán)素和甲硝唑供試品溶液和對照品溶液各 20 μ 1，照含量測定項下色譜條件測定，按外標(biāo)法以峰面積計算鹽酸四環(huán)素和甲硝唑的溶出 量。
[0021] 鉍取本品，照溶出度測定法（中國藥典2010年版二部附錄XC第二法），以水 900ml為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為每分鐘75轉(zhuǎn)，依法操作，經(jīng)20分鐘時，取溶液10ml，濾過，濾液作 為供試品溶液；另取鉍對照品約l〇mg，精密稱定，加水溶解并稀釋制成每Iml中含0. 04mg 的溶液，搖勻，作為對照品溶液，照原子吸收分光光度法（ChP2010附錄IV D)測定，按外標(biāo)法 以峰面積計算鉍的溶出量。
[0022] 【含量測定】 鹽酸四環(huán)素甲硝唑照高效液相色譜法（中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。 [0023] 測定法取本品裝量差異項下膠囊內(nèi)細(xì)粉適量，研細(xì)，精密稱取適量(約相當(dāng)于 鹽酸四環(huán)素 20mg，甲硝唑20mg)，加溶劑（680mL的0,1M的草酸銨溶液和270mL的DMF混 合）適量，超聲使溶解，加溶劑稀釋制成每Iml中含有鹽酸四環(huán)素和甲硝唑分別約0. 2mg的 溶液，離心，取上清液作為供試品溶液(臨用新制6小時內(nèi)測定完畢）；照高效液相色譜法 (中國藥典2010年版二部附錄V D)測定，用辛烷基硅烷鍵合硅膠（ZORBAX SB C8, 5 μ m， 4. 6 X 250mm)為填充劑；以草酸銨-磷酸氫二銨混合溶液-DMF (80:20)[精密量取0,1M的 草酸銨溶液1360ml，加入0. 2M的磷酸氫二銨溶液100ml，混勻，取此溶液800ml，加入DMF 200ml，混合]為流動相，檢測波長為254nm。精密量取供試品溶液10 μ 1，注入液相色譜儀， 記錄色譜圖，甲硝唑與其相鄰色譜峰（4-差向四環(huán)素）應(yīng)完全分離；另取鹽酸四環(huán)素和甲硝 唑?qū)φ掌犯鬟m量，同法測定。按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
[0024] 枸櫞酸照高效液相色譜法(中國藥典2010年版二部附錄V D)測定。
[0025] 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗用辛烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以水-甲醇 (4:1)(用稀磷酸調(diào)節(jié)pH2. 0?2. 5)為流動相，檢測波長為220nm。
[0026] 測定法取本品膠囊內(nèi)容物適量，用水溶解并定量稀釋制成每Iml中約含枸櫞酸 Img的溶液，作為樣品溶液；另取枸櫞酸對照品適量，精密稱定，用水溶解并稀釋制成每Iml 中約含枸櫞酸Img的溶液，精密量取對照品溶液，精密量取樣品溶液和對照品溶液各20 μ 1 注入液相色譜儀，記錄色譜圖，按外標(biāo)法以峰面積計算，即得。
[0027] 試驗例1 :處方篩選試驗 分別取枸櫞酸鉍鉀HOg (含量99. 9%，總雜0. 06%)、甲硝唑、鹽酸四環(huán)素 125g (含量 99. 9%，總雜0. 09%)，按下述處方(見表1)制得含有枸櫞酸鉍鉀甲硝唑、鹽酸四環(huán)素膠囊 1000個，檢測溶出度及有關(guān)物質(zhì)，結(jié)果見表2 : 表1枸櫞酸鉍鉀膠囊劑處方(單位：g)
【主權(quán)項】
1. 一種含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物，其特征在于藥物組合物含有：枸櫞酸鉍鉀、甲 硝唑、鹽酸四環(huán)素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有枸櫞酸鉍鉀枸的藥物組合物，藥物組合物含有：櫞酸鉍 鉀、甲硝唑、鹽酸四環(huán)素，聚丙烯酸樹脂。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物，其特征在于藥物組合物制 備成膠囊劑。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物，其特征在于各組分的重量比 為： 枸櫞酸秘鉀 140重量份 甲硝唑 125重量份 鹽酸四環(huán)素 125重量份 聚丙烯酸樹脂 4~10重量份 潤滑劑 0. 5~5重量份。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物，其特征在于所述的 聚丙烯酸樹脂為聚丙烯酸樹脂IV號。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物，其特征在于所述的潤 滑劑選自微粉硅膠、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或幾種。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1、2、3或4所述的含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物，其特征在于所述的 含有枸櫞酸鉍鉀藥物組合物制備成膠囊劑，其制備方法包括以下步驟： (1) 將鹽酸四環(huán)素和甲硝唑過60目篩，用水制軟材，過60目篩，備用； (2) 干燥步驟（1)所得顆粒，控制水分含量小于等于1% ; (3) 聚丙烯酸樹脂與95%乙醇混合，制成包衣液； (4) 用步驟（3)所得的包衣液對步驟（2)所得的顆粒進(jìn)行包衣； (5) 將步驟（4)所得的包衣顆粒與處方量的枸櫞酸鉍鉀、潤滑劑混合均勻，灌裝至膠囊 中即得。
【專利摘要】本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種含有枸櫞酸鉍鉀的藥物組合物及其制備方法，所述的藥物組合物含有枸櫞酸鉍鉀、甲硝唑、鹽酸四環(huán)素。本發(fā)明的產(chǎn)品穩(wěn)定性好，溶出完全，具有更加優(yōu)秀的產(chǎn)品質(zhì)量；本發(fā)明的產(chǎn)品生產(chǎn)操作簡單易行，適合于工業(yè)生產(chǎn)。
【IPC分類】A61K31-194, A61K31-65, A61P1-00, A61P1-04, A61K9-48, A61K31-4164
【公開號】CN104606208
【申請?zhí)枴緾N201510050203
【發(fā)明人】賈敬瓊, 譚中英, 王曉錄, 權(quán)超
【申請人】長春海悅藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2015年2月2日