減少毒性的多柔比星助劑及其使用方法
【專利說明】減少毒性的多柔比星助劑及其使用方法
[0001] 本申請是以下申請的分案申請：申請日：2009年2月11日；【申請?zhí)枴?200980113739. 0(PCT/US2009/033825);發(fā)明名稱：同上。
[0002] 相關申請的奪叉參考
[0003] 按照35U.S.C. § 119(e)，本申請要求2009年2月12日提交的美國臨時專利申請 順序號61/028, 090提交日的優(yōu)先權；其公開內容通過引用結合到本文中。 技術背景
[0004] 多柔比星或羥基柔紅霉素為在化療中廣泛使用的抗腫瘤藥物 (Hortobdgyi, Drugs, 54(增補本4) : 1-7 (1997))。它為蒽環(huán)霉素抗生素，其結構與柔紅霉素 緊密相關（Minotti et al.，Pharmacologiy. Rev.，56 ;185_229(2004)。多柔比星（D0X)通 常用于多種癌癥的治療，包括血液、淋巴系統(tǒng)、膀胱、乳腺、胃、肺、卵巢、甲狀腺、神經、腎臟、 骨的癌；包括肌肉和腱的軟組織癌；多發(fā)性骨髓瘤和其它癌。
[0005] 多柔比星為高毒性藥物。心臟毒性為其最重要的劑量限制性毒性（Outomuro et al.，IntJCardiol.，117:6-15(2007))。隨著多柔比星蓄積劑量的增加，發(fā)生包括充血性心 衰、擴脹性心肌病的心臟副作用和死亡的風險也增加。
[0006] 使多柔比星的毒性減至最小的嘗試包括聯(lián)合化療、合成多柔比星類似物、抗體 綴合物、免疫療法和包埋在脂質體中。一種聯(lián)合療法使用右雷佐生（4-[1-(3, 5-二氧 代哌嗪-1-基）丙-2-基]哌嗪-2, 6-二酮），其為用于減少心臟毒性風險的心臟保護 劑(Hellmann, Semin Oncol, 25:48-54 (1998)和 Hasinoff and Herman Cardioiovasc Toxicol, 7:140-144(2007)。將道諾霉素和多柔比星組合的脂質體制劑似乎也得到減少的 心臟毒性（Batist, Cardiovasc Toxicol, 7:72-4 (2007)。但問題尚未解決，存在繼續(xù)發(fā)現(xiàn)新 的減少多柔比星毒性的方法的興趣。
[0007] 硝酮為先在化學系統(tǒng)隨后在生物化學系統(tǒng)中用于捕獲自由基（稱為自旋 俘獲）的亞胺的N-氧化物。發(fā)現(xiàn)硝酮具有治療神經變性疾病和其它衰老相關疾 病例如中風、早老性癡呆和癌癥發(fā)展的潛力（Floyd et al.，F(xiàn)reeRadicalBiology andMedicine，45, 1361-1374(2008))。除減少氧化性應激和限制氧化性傷害外，在炎癥相關 疾病動物模型中，還證明硝酮通過改變細胞信號過程而具有抗炎活性（Floyd et al.，F(xiàn)ree Radical BiologyandMedicine, 45, 1361-1374 (2008))〇
[0008] a _苯基-N-叔丁基硝酮（"PBN"）為大量研究的硝酮，發(fā)現(xiàn)該硝 酮在各種神經變性疾病和衰老相關疾病模型中具有有效藥理活性（Maples et al.,CNS Drugs, 18 (15) , 107 1 -1084 (2004) ；Green et al. ,Pharmaco1. Ther. , l〇〇(3), 195-214(2003) ；Floyd et al. , Ann. N. Y. Acad. Sci. , 959, 321-329 (2002)； Floyd et al. , Mech. Ageing Dev.,123 (8), 1021-1031 (2002) ；Kotake, Antioxid. Redox Signal.，1(4)，481-499(1999))。
[0009] 概沭
[0010] 提供使用多柔比星活性藥物的方法，其中觀察到減少的宿主毒性。在此類主題方 法中，和本發(fā)明多柔比星減毒助劑的給予聯(lián)合將有效量的多柔比星活性藥物給予宿主，其 中可將多柔比星活性藥物和多柔比星減毒助劑序貫、同時或其任何組合給予。多柔比星減 毒助劑為含硝酮官能團的化合物。還提供用于實施此類主題方法的組合物，例如具有減少 的毒性的多柔比星藥用組合物和包含所述組合物的藥劑盒。還提供含巰基修飾的硝酮的組 合物，所述組合物可用于所述主題方法和典型的利用或一般受益于利用硝酮化合物的其它 用途。因此，所述主題方法和組合物可用于各種不同用途，包括多種不同疾病的治療。舉例 說明本發(fā)明方法和組合物顯著優(yōu)點的示例性用途是減少多柔比星引起的心臟損害。
[0011] 1. 一種給予有需要的患者有效量的多柔比星活性藥物的方法，所述方法包括：
[0012] 將所述有效量的多柔比星活性藥物和有效減少所述多柔比星活性藥物的毒性的 量的多柔比星減毒助劑聯(lián)合給予所述患者，其中所述多柔比星減毒助劑為硝酮化合物。
[0013] 2.實施方案1的方法，其中所述硝酮化合物為式（I)化合物：
[0014]
【主權項】
1. 一種給予有需要的患者有效量的多柔比星活性藥物的方法，所述方法包括： 將所述有效量的多柔比星活性藥物和有效減少所述多柔比星活性藥物的毒性的量的 多柔比星減毒助劑聯(lián)合給予所述患者，其中所述多柔比星減毒助劑為硝酮化合物。
2. -種藥用組合物，所述組合物在藥學上可接受的媒介物中包含有效量的多柔比星活 性藥物和多柔比星減毒助劑，其中所述多柔比星減毒助劑為硝酮化合物。
3. -種治療患有細胞增埴疾病的患者的方法,所述方法包括： 將所述患者有效量的多柔比星活性藥物和有效減少所述多柔比星活性藥物的毒性的 量的多柔比星減毒助劑聯(lián)合給予，以治療所述患者的所述細胞増殖疾病，其中所述多柔比 星減毒助劑為硝酮化合物。
4. ー種藥劑盒，所述藥劑盒用于治療患有細胞增殖疾病的患者，所述藥劑盒含： (a) 多柔比星活性藥物；和 (b) 多柔比星減毒助劑，其中所述多柔比星減毒助劑為硝酮化合物。
5. -種用于治療患細胞增殖疾病的者的藥劑盒，所述藥劑盒含： (a) 使用多柔比星減毒助劑的說明書，和 (b) 含一種或多種多柔比星活性藥物、多柔比星減毒助劑的藥用組合物或其聯(lián)合藥 物，其中所述多柔比星減毒助劑含硝酮化合物或其衍生物，其中所述多柔比星減毒助劑任 選含作為單獨或混合成分的雙二氧代哌嗪化合物。
6. -種含多柔比星減毒助劑的藥用組合物，所述組合物含硝酮化合物或其衍生物，和 雙二氧代哌嗪化合物或其衍生物。
7. -種組合物，所述組合物含式（II)巰基修飾的硝酮化合物：
或其鹽、溶劑合物、水合物及其前藥形式和其空間異構體； 其中R為氫、巰基或巰基軛合物。
8. -種化合物，所述化合物選自：

【專利摘要】提供使用多柔比星活性藥物的方法，其中觀察到減少的宿主毒性。此類方法的各方面包括聯(lián)合給予患者有效量的多柔比星活性藥物與多柔比星減毒助劑例如硝酮化合物，或硝酮化合物與組合應用的雙二氧代哌嗪化合物。還提供用于實施主題方法的組合物。發(fā)現(xiàn)這些方法和組合物具有包括治療各種不同疾病的各種不同用途。
【IPC分類】C07C323-62, A61P39-00, A61K31-145, A61P29-00, A61P35-00, C07C323-47, A61K31-704, A61K31-15
【公開號】CN104622879
【申請?zhí)枴緾N201510019129
【發(fā)明人】W.A.加蘭, B.D.弗倫策爾
【申請人】托斯克公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2009年2月11日
【公告號】CA2715326A1, CN102006775A, CN102006775B, EP2242360A2, EP2242360A4, EP2242360B1, US8227517, US9061038, US20090325893, US20120329744, US20150258046, WO2009102808A2, WO2009102808A3