20(R)-人參皂苷Rg3在治療膀胱炎藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥領(lǐng)域，涉及一種治療膀胱炎的藥物或保健食品，特別涉及一種中 藥人參提取成分在治療膀胱炎藥物或保健食品中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 膀胱炎（cystitis)是泌尿系最常見(jiàn)疾病之一，幾乎全屬繼發(fā)性感染，尤以女性多 見(jiàn)。本病在大多數(shù)病例不是作為一個(gè)獨(dú)立的疾病出現(xiàn)，而是泌尿系統(tǒng)感染的一部分或是泌 尿系統(tǒng)其它疾病的繼發(fā)感染。膀胱的炎癥可分為急性與慢性?xún)煞N，兩者又可互相轉(zhuǎn)化，急性 膀胱炎得不到徹底治療可遷延成慢性，慢性膀胱炎在機(jī)體抵抗力降低或局部病變因素加重 時(shí)，又可轉(zhuǎn)化成急性發(fā)作。女性多合并尿道炎，男性常合并前列腺炎。正常膀胱粘膜具有抗 感染能力，且因尿液經(jīng)常排空，故不易發(fā)炎；但有尿道梗阻（如前列腺肥大、尿道狹窄）或 膀胱本身病變（如結(jié)石、異物、癌腫及留置導(dǎo)尿管）時(shí)，則易感染。致病菌以大腸桿菌和變 形桿菌最為多見(jiàn)，鏈球菌、葡萄球菌次之，常由尿道上升（如前列腺精囊炎、陰道炎）或自腎 (如腎盂腎炎）下行到膀胱，鄰近的炎癥（如盆腔炎）也可經(jīng)淋巴或直接延及。
[0003] 膀胱炎是一種常見(jiàn)的尿路感染性疾病，約占尿路感染總數(shù)的50%~70%。因細(xì)菌 感染而引起。其致病菌多數(shù)為大腸桿菌。
[0004] 通常多發(fā)生于女性，因?yàn)榕缘哪虻辣饶行缘哪虻蓝?，又接近肛門(mén)，大腸桿菌易侵 人。
[0005] 最典型的癥狀是尿頻、尿急、尿痛甚至有急迫性尿失禁，可以有血尿和膿尿。
[0006] 成人婦女膀胱炎的主要表現(xiàn)為尿路刺激征（膀胱刺激癥），即出現(xiàn)尿頻、尿急、尿 痛、排尿不適等癥狀。多有白細(xì)胞尿，偶有血尿，甚至肉眼血尿。一般無(wú)明顯的全身中毒癥 狀，少數(shù)病人可有腰痛、發(fā)熱（通常不超過(guò)38°C)。查血象，白細(xì)胞數(shù)通常無(wú)明顯增加。
[0007] 膀胱炎易發(fā)生于性交后、月經(jīng)期后及尿道、婦科器械檢查后。本病有自愈傾向，約 40%可在7~10天內(nèi)自愈。膀胱炎治愈后，再次發(fā)生很常見(jiàn)，但大多數(shù)（80%以上）是重新 感染，而復(fù)發(fā)者較為少見(jiàn)。
[0008] 膀胱炎的病因很多但大多數(shù)為化膿菌的感染。誘因有結(jié)石、異物腫瘤或阻塞性病 變，包括由于神經(jīng)系統(tǒng)疾產(chǎn)生的排尿功能障礙等。膀胱炎的急性炎癥的病理變化有粘膜充 血水腫、出血和潰瘍形成，并有膿液或壞死組織慢性炎癥主要有粘膜增生或萎縮、肉芽組織 形成，并有纖維組織增生膀胱容量減少；或并發(fā)阻塞所引起的肌肉肥大，膀胱容量增大甚至 有憩室形成等改變。還有一種特殊的炎癥變化是壞疽性膀胱炎為梭形桿菌、產(chǎn)氣莢膜桿菌 等引起的嚴(yán)重膀胱炎癥。
[0009] 憋尿的后果可能會(huì)導(dǎo)膀胱纖維化，使膀胱容量減少，甚至輸尿管尿液回流，造成腎 水腫與腎臟發(fā)炎，漲尿時(shí)疼痛會(huì)加倍，要命的是疼痛位置可能會(huì)于尿道口和會(huì)陰部，必須等 到排尿后疼痛才會(huì)稍緩。除此，性行為或生活上的各種壓力都會(huì)使病情加重或復(fù)發(fā)，呈現(xiàn)焦 慮、緊張的現(xiàn)象。所以，平常想要放尿，就應(yīng)該盡速排除，以免導(dǎo)致不堪的后果。
[0010] 臨床上所見(jiàn)慢性膀胱炎有以下幾種：
[0011] 1.間質(zhì)性膀胱炎（Hunner潰瘍）是一種特殊的慢性膀胱炎。其主要癥狀嚴(yán)重尿 頻、尿急、下腹痛、排尿痛、血尿等。多見(jiàn)于女病人。膀胱鏡檢查發(fā)現(xiàn)膀胱容量減少，在膀胱 底部或三角區(qū)有粘膜下出血。初次檢查時(shí)不易發(fā)現(xiàn)，而在排出膀胱內(nèi)液體再行充盈時(shí)才能 看到。亦可在膀胱頂部見(jiàn)到絨毛狀充血，范圍約有1~1.5cm直徑，其中心部位呈黃色。組 織學(xué)上除可觀(guān)察到慢性非特異性潰瘍性膀胱炎，有顯著的肥大細(xì)胞浸潤(rùn)外，尚有神經(jīng)周?chē)?的慢性炎性浸潤(rùn)。本病的病因不明，既無(wú)細(xì)菌感染亦無(wú)病毒或真菌可見(jiàn)。有人在本病病人 血內(nèi)查到間質(zhì)性膀胱炎的抗體，而認(rèn)為是一種自身免疫病。亦有人認(rèn)為本病與慢性肉芽腫 病有關(guān)，或認(rèn)為本病為一種神經(jīng)性病變。
[0012] 本病用抗菌藥物無(wú)效，將膀胱在全麻下進(jìn)行過(guò)度膨脹可取得暫時(shí)的癥狀緩解。其 他治療如安靜劑、抗組胺藥物、肝素、腎上腺糖皮質(zhì)激素或直接膀胱內(nèi)作硝酸銀燒灼等療效 不佳。
[0013] 2.濾泡性膀胱炎（follicularcystitis)本病常見(jiàn)于慢性尿路感染。膀胱鏡可觀(guān) 察到小的灰黃色隆起結(jié)節(jié)，常被炎性粘膜包圍，但有時(shí)在結(jié)節(jié)間亦可看到正常粘膜。病變常 見(jiàn)于膀胱三角區(qū)或膀胱底部。顯微鏡檢發(fā)現(xiàn)在粘膜固有層內(nèi)有淋巴細(xì)胞濾泡組成的結(jié)節(jié)， 需與腫瘤作鑒別。治療是控制感染，對(duì)癥處理。
[0014] 3.腺性膀胱炎（glandular cyslitis)膀胱粘膜水腫，其中有腺樣結(jié)構(gòu)增生，并有 許多炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)。患者以中年女性為多見(jiàn)。治療應(yīng)用抗菌藥物，并需去除發(fā)病因素。
[0015] 4.氣性膀胱炎（emphysematous cystitis)少見(jiàn)。常在糖尿病患者發(fā)生。由于在 膀胱壁內(nèi)葡萄糖被細(xì)菌（變形桿菌）侵入后而有發(fā)酵導(dǎo)致粘膜的氣性外形。抗菌藥物治療 后氣體即消失。
[0016] 5.壞疽性膀胱炎（gangrenous cystitis)這是膀胱損傷的一少見(jiàn)結(jié)果。嚴(yán)重感染 時(shí)可見(jiàn)膀胱壁膿腫與壞死。有的病人在整個(gè)膀胱壁有壞疽性改變，需作恥骨上膀修造瘺和 抗菌藥物沖洗。
[0017] 6.結(jié)痂性膀胱炎（incrusted cystitis)常見(jiàn)于女病人。這是由于有尿素分解細(xì) 菌感染，使尿液變成堿性，從而促使尿液內(nèi)無(wú)機(jī)鹽沉淀于膀胱底部，呈片狀、黃白色、堅(jiān)硬扁 平或略隆起的病變而被炎性粘膜所包圍。當(dāng)沉淀的物質(zhì)被揭去時(shí)，下面的粘膜極易出血。酸 化尿液與控制感染后沉淀物常消失。可用氟啶酸、氟哌酸、吡葉酸等治療。
[0018] 7.化學(xué)性膀胱炎（chemical cystitis)靜脈注射環(huán)磷酸胺可使該藥物代謝產(chǎn)物 在肝內(nèi)形成從膀胱排出，刺激膀胱粘膜引起嚴(yán)重的膀胱炎。膀胱上皮發(fā)生潰瘍。在粘膜固 有層的毛細(xì)血管擴(kuò)張，因而發(fā)生出血。嚴(yán)重的可使膀胱粘膜固有層和肌肉纖維化變導(dǎo)致膀 胱攣縮和膀胱輸尿管回流。這種膀胱炎治療困難，有時(shí)需用膀胱擴(kuò)大手術(shù)和輸尿管再植手 術(shù)。
[0019] 8.放射性膀胱炎（radiocystitis)膀胱接受放射線(xiàn)數(shù)月或數(shù)年，劑量超過(guò)40~ 65Gy(4000~6500rad)即可能出現(xiàn)放射性膀胱炎。血尿?yàn)槠渲饕Y狀。病理改變類(lèi)似環(huán)磷 酸胺所致的膀胱炎。治療不滿(mǎn)意，與環(huán)磷酸胺膀胱炎相似。強(qiáng)的松、維生素 E、局部應(yīng)用硝酸 銀和福爾馬林以及電燒灼均無(wú)肯定療效。出血時(shí)雖用雙髂內(nèi)動(dòng)脈結(jié)扎亦不易奏效。
[0020] 人參中藥中名貴藥材，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明人參的主要功效和作用有：對(duì)于神經(jīng)中 樞系統(tǒng)的作用，抗癌抗腫瘤作用，免疫功能調(diào)節(jié)作用，抗糖尿病的作用，增強(qiáng)肝功能作用，心 腦血管障礙改善，抗動(dòng)脈硬化作用，血壓調(diào)節(jié)作用，以及更年期障礙和抗骨質(zhì)疏松作用，抗 疲勞，抗氧化，抑制衰老等。人參皂苷作為人參的主要有效成分，被廣泛研究和使用，其中以 20 (R)-人參皂苷Rg3最為引人矚目，其作為人參的主要有效成分，安全性良好，已經(jīng)被制成 抗腫瘤口服制劑應(yīng)用于臨床，作為注射劑被深入研究。
[0021] 本發(fā)明人通過(guò)大量的現(xiàn)代科學(xué)研究，采用先進(jìn)的分離純化技術(shù)從人參藥材中提取 其治療膀胱炎的有效成分20 (R)-人參皂苷Rg3,并對(duì)20 (R)-人參皂苷Rg3及其相應(yīng)的藥物 制劑進(jìn)行了治療膀胱炎的藥效學(xué)、藥理學(xué)研究，結(jié)果表明20 (R)-人參皂苷Rg3單體藥理作 用清楚，治療膀胱炎功效強(qiáng)，毒副作用低，安全性高，可以為治療膀胱炎提供一種高效低毒 的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0022] 本發(fā)明的首要目的是針對(duì)上述治療膀胱炎的現(xiàn)有技術(shù)存在的技術(shù)缺陷，提供一 種20 (R)-人參皂苷Rg3治療膀胱炎的性能和功效，并針對(duì)上述現(xiàn)有技術(shù)存在的問(wèn)題，提供 20 (R)-人參皂苷Rg3新的藥用用途，即在治療膀胱炎的藥物或保健食品中的新應(yīng)用。
[0023] 為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明一方面提供一種20 (R)-人參皂苷Rg3在治療膀胱炎藥物 或保健品中的應(yīng)用。
[0024] 在篩選具有治療膀胱炎作用的天然活性成分的過(guò)程中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)人參的化學(xué)成 分中20 (R)-人參皂苷Rg3具有強(qiáng)烈的治療膀胱炎的作用。
[0025] 其中，所述藥物由20(R)_人參皂苷Rg3和藥學(xué)上可接受的載體組成。
[0026] 其中，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量為1 %~98% ;優(yōu)選為30~80%，進(jìn)一步 優(yōu)選為60%。
[0027] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進(jìn)一步優(yōu)選為 彡60 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為> 80 %，再更進(jìn)一步優(yōu)選為> 98 %。
[0028] 特別是，藥學(xué)上可接受的載體通常被保健專(zhuān)家認(rèn)可用于這一目的且作為 藥劑的非活性成分。有關(guān)藥學(xué)上可接受的載體的匯編可以在《藥物賦形劑手冊(cè)》 (Handbook of Pharmaceutical excipients，第 2 版，由 A. Wade 和 P.J. Weller 編輯； American Pharmaceutical Association 出版，Washington and The Pharmaceutical Press, London, 1994)等工具書(shū)中找到。
[0029] 尤其是，所述的載體包括賦形劑，如淀粉、水等；潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂等；崩解劑， 如微晶纖維素等；填充劑，如乳糖等；粘結(jié)劑，如預(yù)膠化淀粉、糊精等；甜味劑；抗氧化劑；防 腐劑、矯味劑、香料等；
[0030] 其中，所述藥物以片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、顆粒劑、糖漿劑、溶液劑、乳劑、注射 劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠型、霜?jiǎng)?、酊劑、巴布劑、橡膠貼膏劑或貼膏劑形式存在。
[0031] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進(jìn)一步優(yōu)選為 彡60 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為> 80 %，再更進(jìn)一步優(yōu)選為> 98 %。
[0032] 本發(fā)明另一方面提供一種含有20 (R)-人參皂苷Rg3的治療膀胱炎疾病的藥物或 保健品。
[0033] 其中，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為1 %~98% ;優(yōu)選為30~ 80 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為60 %。
[0034] 特別是，所述的20 (R)-人參皂苷Rg3含量彡1%，優(yōu)選為彡30%，進(jìn)一步優(yōu)選為 彡60 %，更進(jìn)一步優(yōu)選為> 80 %，再更進(jìn)一步優(yōu)選為> 98 %。
[0035] 特別是，所述20(R)_人參皂苷Rg3的重量與所述外用制劑的總重量之比為 0· 01-10 :100,優(yōu)選為 0· 1 ~10 :100,進(jìn)一步優(yōu)選為 1 ~10 :100。
[0036] 特別是，所述藥物或保健品中還包括石韋提取物、紅小豆提取物、甘草提取物、首 烏提取物、銀杏提取物、黑芝麻提取物、生姜提取物、葡萄子提取物、石榴子提取物、植物精 油、熊果苷、維生素 C及其衍生物或維生素 E及其衍生物。
[0037] 所述藥物可以采用本領(lǐng)域公知的方法制成各種劑型，如片劑、膠囊劑、丸劑、散劑、 顆粒劑、糖楽劑、溶液劑、注射劑、噴霧劑、氣霧劑、凝膠型、霜?jiǎng)?、II劑、巴布劑、橡膠貼膏劑 或貼膏劑等。
[0038] 本發(fā)明還提供了一種治療膀胱炎的方法，包括向受試者給予治療有效量的 20 (R)-人參皂苷Rg3的藥物組合物，其治療有效量為0. 6~12mg/kg · d，優(yōu)選為1~6mg/ kg · d，進(jìn)一步優(yōu)選為L(zhǎng) 5~3mg/kg · d。
[0039] 除非另外說(shuō)明，本文所用的術(shù)語(yǔ)"治療有效量"為需要產(chǎn)生有效作用的藥物的用 量；"治療有效量"是可以調(diào)整和變化的，最終由醫(yī)務(wù)人員確定，其所考慮的因素包括給藥途 徑和制劑的性質(zhì)、接受者的體重、年齡等一般情況以及所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重程度。
[0040] 與現(xiàn)有技術(shù)相比