用于非侵入地監(jiān)測個體的生物參數(shù)或生化參數(shù)的方法和系統(tǒng)的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及用于非侵入性地監(jiān)測個體的生物參數(shù)和狀況或生化參數(shù)和狀況的方 法和系統(tǒng)。本發(fā)明特別用于監(jiān)測與生物流體（例如血液）有關(guān)的各種參數(shù)和狀況一一例如， 血液中的葡萄糖濃度、呼吸、血液血氧定量、血液凝結(jié)--以及用于監(jiān)測與正在被檢查的內(nèi) 臟器官有關(guān)的參數(shù)。
【背景技術(shù)】
[0002] 人體體內(nèi)含有具有重要功能的許多流體。例如，在循環(huán)系統(tǒng)中流動的血液將必需 的物質(zhì)例如營養(yǎng)素和氧傳遞給細(xì)胞，并且將代謝廢物從這些細(xì)胞中運(yùn)走。另一流體為眼中 的房水。房水保持眼內(nèi)壓力并且使眼球膨脹，并且對無血管的眼部組織、后角膜、小梁網(wǎng)、晶 狀體和前部玻璃體提供營養(yǎng)素（例如，氨基酸和葡萄糖）。
[0003] 已知這些體液的一些特性指示人體的狀況，并且可以使用對這些特性的確定來監(jiān) 測人的健康。例如，血液葡萄糖水平（也稱為血液葡萄糖濃度）過高或過低可以指示消化 系統(tǒng)的機(jī)能故障，例如糖尿病。血氧水平通常被監(jiān)測用于識別氧飽和狀況，從而能夠識別低 氧血以及使得估計血液中的血紅蛋白。血醇水平（也稱為血醇濃度）指示酒精消耗并且可 以用于確定酒精對胃腸道、心血管及中樞神經(jīng)系統(tǒng)的不利影響。血醇水平還指示人的判斷 力及其進(jìn)行特定運(yùn)動（例如駕駛車輛）的能力受影響。在眼中，房水的重要特性是房水壓 力。該特性通常稱為"眼內(nèi)壓力"。高的眼內(nèi)壓力可以指示眼內(nèi)疾病，例如青光眼、虹膜炎和 視網(wǎng)膜脫落。
[0004] 在測量血液相關(guān)參數(shù)（例如葡萄糖水平和氧飽和度）的領(lǐng)域中，已經(jīng)創(chuàng)造出許多 非侵入性技術(shù)，包括基于阻抗的技術(shù)和光學(xué)。例如，在基于近紅外光譜學(xué)的葡萄糖計量儀 中，使用近紅外光譜光照射組織，并且對由組織反射的光和/或傳輸通過組織的光進(jìn)行測 量。光的被反射和/或傳輸?shù)牟糠种甘狙浩咸烟撬健＿@樣的葡萄糖計量儀用于從1毫 米至100毫米或者10微米至50微米變化的不同深度中的組織研宄。一些葡萄糖計量儀使 用喇曼光譜法（Raman spectroscopy)來測量受由葡萄糖引起的振動或旋轉(zhuǎn)而影響的散射 光?；诠饴暪庾V學(xué)的葡萄糖計量儀測量通過迅速加熱采樣區(qū)域而產(chǎn)生的聲壓波的參數(shù)。 其他葡萄糖計量儀測量由葡萄糖引起的光的散射和偏振參數(shù)的變化。飛秒脈沖干涉測量法 可以用于利用渡越時間方法通過使用飛秒量級的時間延遲來測量葡萄糖溶液的群折射指 數(shù)來確定葡萄糖濃度。光學(xué)相干層析成像技術(shù)可以用于測量和分析來自組織的特定層的相 干反向射光與參考光束之間的干涉圖案。
[0005] 就血醇水平而言，酒精水平通常通過確定受影響的人的呼吸和血液中的血醇濃度 (BAC，blood alcohol concentration)來測定。BAC測量的原理是基于酒精被口服進(jìn)入身 體系統(tǒng)的事實。酒精在身體的不同部位（主要是肝、腎、腦和肺）的均衡分布能夠非常快 速地達(dá)到。血液中的酒精與肺泡空氣中的酒精之比在34°C即氣息離開口腔的溫度時為約 2, 100:1。因此，通過測定受影響的人的呼吸和血液中的BAC來監(jiān)測醉酒或酒精消耗的程 度，但明顯的選擇為血液，可以僅通過繪制血液樣品來獲得絕對水平。存在使用碘量滴定 法、呼吸分析儀和生物傳感器來估計BAC的若干方法。
[0006] 就眼內(nèi)壓力而言，測量IOP的最常用的眼科裝置和當(dāng)前的黃金標(biāo)準(zhǔn)被稱為公知的 戈德曼眼壓計的壓平眼壓計。戈德曼眼壓計是基于眼為完美球體的假設(shè)。因此，在眼壓計 頭直接壓平眼角膜時實現(xiàn)固定的壓平度（直徑為3. 06毫米）所需要的力被轉(zhuǎn)換成毫米汞 柱（mmHg)以提供防止該變形的Ι0Ρ。不考慮戈德曼眼壓計的準(zhǔn)確度和精度，戈德曼眼壓計 經(jīng)受由于角膜的厚度和硬度的差異而引起的個體間變化，因而戈德曼眼壓計在作為侵入性 (接觸）技術(shù)用于監(jiān)測隨時間變化的IOP時具有限制。還要注意，涉及接觸眼角膜的該標(biāo) 準(zhǔn)方法還因而需要麻醉眼藥水。作為替選，可以在對眼施加給定的恒力時來測量壓平區(qū)域。 這可以例如通過從給定距離向眼中吹入標(biāo)準(zhǔn)強(qiáng)烈的空氣并且測量眼角膜的壓平區(qū)域。使用 該步驟，避免了測量中的接觸，但該技術(shù)仍然不適用于長時間段地監(jiān)測Ι0Ρ，也就是說，該技 術(shù)在識別峰和IOP變化時不適用。
[0007] 該典型眼壓計的單次測量工作原理鼓舞了研宄者開發(fā)連續(xù)的IOP監(jiān)測的新方 法。一些示例使用感測接觸透鏡、具有遙測壓力傳感器的一類植入物以及基于光學(xué)原理 的裝置。例如，在以下出版物中描述了后者：Asejczyk-Widlicka, M.，Pierscionek, B. K. , Fluctuations in intraocular pressure and the potential effect on aberrations of the eye, Br. J. Ophthalmol. 91, 1054-1058, 2007 ；De la Torre-Ibarra, M. H. , Ruiz, P. D. , Huntley, J. M. , Double-shot depth-resolved displacement field measurement using phase-contrast spectral optical coherence tomography,Opt.Express 14, 9643-9656, 2006 ；Matsumoto, T. , Nagata, R. , Saishin, M. , Matsuda, T. , Nakao, S. , Measu rement by holographic interferometry of the deformation of the eye accompanying changes in intraocular pressure, Appl. Opt. 17, 3538-3539, 1978。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明旨在提供用于通過分析與次級散斑圖案的離焦圖像對應(yīng)的圖像數(shù)據(jù)來非 侵入且非接觸地監(jiān)測對象的一個或更多個參數(shù)/狀況的新型技術(shù)，所述次級散斑圖案反映 對象響應(yīng)于相干照射而隨時間的變化。更具體地，本發(fā)明用于監(jiān)測/測量體液例如血液、房 水、顱內(nèi)腦脊液的參數(shù)/特性，并且因此，在下面針對該特定醫(yī)學(xué)應(yīng)用對本發(fā)明進(jìn)行描述。 另外，如以下將要描述，本發(fā)明的原理可以用在基于內(nèi)窺鏡的系統(tǒng)中，該系統(tǒng)通過對與在內(nèi) 臟器官的表面處產(chǎn)生的次級散斑圖案的離焦圖像對應(yīng)的圖像數(shù)據(jù)進(jìn)行分析來監(jiān)測內(nèi)臟器 官的（或者與內(nèi)臟器官有關(guān)的）一個或更多個生物醫(yī)學(xué)參數(shù)/狀況。例如，本公開內(nèi)容可以 用于監(jiān)測（測量）器官內(nèi)的流體流的一個或更多個參數(shù)（特性）以及用于檢測不同類型的 感染，例如，視網(wǎng)膜疾病、癌細(xì)胞等。應(yīng)當(dāng)理解，在以下描述中，術(shù)語"器官"也可以理解為器 官的一部分。例如，器官在本公開內(nèi)容中的意思可以指血管或者指器官內(nèi)的腫瘤細(xì)胞。另 外，術(shù)語"內(nèi)臟器官"通常可以指對象體內(nèi)的器官/組織，即，通過涉及切開皮膚的侵入性技 術(shù)或者通過不涉及切開皮膚的非侵入性技術(shù)例如內(nèi)窺鏡或穿刺等可訪問的器官/組織。
[0009] 本發(fā)明使用在由本申請的共同發(fā)明人研發(fā)并且已轉(zhuǎn)讓給本申請的受讓人的PCT 專利申請WO 2009/013738中所公開的成像技術(shù)。該技術(shù)旨在通過光學(xué)系統(tǒng)即所謂的"光聲 機(jī)"來確定對象的運(yùn)動。根據(jù)該技術(shù)，使用聚焦在離開對象的平面上的成像系統(tǒng)對從對象傳 播的相干散斑圖案進(jìn)行成像。
[0010] 現(xiàn)在，發(fā)明人已識別出對象的身體的各種生物或生化狀況影響身體的相應(yīng)部位的 運(yùn)動。例如，血液中的葡萄糖水平和酒精水平影響血液的粘稠度等。血液粘稠度的變化影 響血液流體與血管壁之間的摩擦力，并且因此，血液粘稠度的變化在血管中和接近血管的 皮膚上產(chǎn)生獨特的振動廓形。此外，上述化學(xué)物質(zhì)中的一些化學(xué)物質(zhì)，例如酒精，影響可以 使用所提到的光學(xué)技術(shù)提取的心臟搏動的速率和形狀。因此，本發(fā)明基于下述理解：在身體 部位的運(yùn)動（根據(jù)所述部位中的體液的運(yùn)動引起）與流體的一個或更多個特性之間存在規(guī) 定的關(guān)系。因此，發(fā)明人研宄了利用各種參數(shù)之間的關(guān)系從而表征所檢測的來自身