用于增強(qiáng)治療劑透皮遞送的化學(xué)組合物和方法
【專利說(shuō)明】
[0001] 相關(guān)專利申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本專利申請(qǐng)是國(guó)際PCT專利申請(qǐng)，其要求2012年8月24日提交的美國(guó)專利申請(qǐng) 號(hào)61/693, 135和2013年3月12日提交的美國(guó)專利申請(qǐng)?zhí)?1/777, 276的優(yōu)先權(quán)，每個(gè)申 請(qǐng)的全部?jī)?nèi)容均通過(guò)引用整體并入本申請(qǐng)以用于所有目的。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本申請(qǐng)總體涉及治療劑的透皮遞送領(lǐng)域。更具體地，本申請(qǐng)涉及用于增強(qiáng)治療劑 透皮滲透的化學(xué)組合物和方法。
【背景技術(shù)】
[0004] 脂肪酸是透皮遞送領(lǐng)域中已知的化學(xué)增強(qiáng)劑。多種脂肪酸已用于增強(qiáng)若干藥物的 遞送。所使用的脂肪酸的清單是廣泛的，并且包括飽和脂肪酸如癸酸，不飽和脂肪酸如亞油 酸和C6至C18支鏈脂肪酸如異硬脂酸。已知羥基脂肪酸（例如2-羥基辛酸）對(duì)皮膚具有 塑化作用，但是尚未探索其針對(duì)藥物的皮膚滲透方面的作用。
[0005] 不同脂肪酸對(duì)藥物滲透通過(guò)皮膚的作用尚不十分明確，并且其取決于所使用的運(yùn) 載劑和藥物以及脂肪酸的結(jié)構(gòu)和濃度。例如，油酸已用于增加阿昔洛韋、四氫大麻酚、甘露 醇和二氫麥角胺的滲透性。月桂酸已用于增加納洛酮、二氫麥角胺和亮丙瑞林的滲透性。當(dāng) 運(yùn)載劑分別為丙二醇、PEG 400、礦物油、異丙醇和肉豆蔻酸異丙酯時(shí)，使用月桂酸作為增強(qiáng) 劑對(duì)納洛酮皮膚滲透的增強(qiáng)率為150、25、15、10和3。上述參考的意義是所述脂肪酸使一些 藥物的皮膚滲透性增加幾個(gè)數(shù)量級(jí)，而在類似實(shí)驗(yàn)條件下其他化合物的皮膚滲透性根本不 會(huì)受到如此大的影響。這支持了這樣的理解：化學(xué)增強(qiáng)作用更多是一種藝術(shù)而非科學(xué)。因 此，所述增強(qiáng)作用不能由藥物和脂肪酸或其運(yùn)載劑的性質(zhì)所預(yù)期。
[0006] 在通常情況下，皮膚滲透增強(qiáng)作用最佳的飽和脂肪酸是ClO和C12脂肪酸。C18不 飽和脂肪酸似乎優(yōu)于飽和脂肪酸，但是不清楚中等和低分子量脂肪酸也具有相同的關(guān)系。 在試圖確定支鏈對(duì)皮膚滲透作用影響的研宄中，除了在一些情況下以外，未觀察到支鏈和 直鏈脂肪酸之間的差異。增加制劑中脂肪酸的濃度也未顯示出線性應(yīng)答。
[0007] 然而，2 %與10 %之間的濃度能夠用于增加滲透性，并且限制脂肪酸導(dǎo)致的皮膚刺 激。
[0008] 本發(fā)明目前已發(fā)現(xiàn)具有本發(fā)明的不同分子量的兩種脂肪酸的組合物具有協(xié)同作 用，并且其使治療劑透皮滲透增加到驚人的程度。
[0009] 概沭
[0010] 本申請(qǐng)公開(kāi)了組合物增強(qiáng)治療劑的透皮滲透的不同實(shí)施方式。在一個(gè)實(shí)施方式 中，所述組合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同類物和第二脂肪酸或其衍生物或同類物， 所述第一脂肪酸包含約14個(gè)或更多的碳原子，所述第二脂肪酸包含約10個(gè)或更少的碳原 子。
[0011] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物包含第一脂肪酸和第二脂肪酸，其中所述第一 和第二脂肪酸包含不同數(shù)量的碳原子。所述組合物可以包含第一脂肪酸和第二脂肪酸，所 述第一脂肪酸包含約14個(gè)或更多的碳原子和所述第二脂肪酸包含約12個(gè)或更少的碳原 子。
[0012] 在另一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同類物、第二脂 肪酸或其衍生物或同類物和治療劑，其中所述第一脂肪酸包含約14個(gè)或更多的碳原子和 所述第二脂肪酸包含約10個(gè)或更少的碳原子。
[0013] 本申請(qǐng)還公開(kāi)了治療所需患者的方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，用于治療所需患者的 方法包括向患者的皮膚給予組合物，所述組合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同類物、第 二脂肪酸或其衍生物或同類物和治療劑，其中所述第一脂肪酸包含約14個(gè)或更多的碳原 子和所述第二脂肪酸包含約10個(gè)或更少的碳原子。
[0014] 在一個(gè)實(shí)施方式中，用于治療所需患者的方法包括向患者的皮膚給予組合物，所 述組合物包含第一脂肪酸、第二脂肪酸和治療劑，其中所述第一脂肪酸包含約14個(gè)或更多 的碳原子和所述第二脂肪酸包含約12個(gè)或更少的碳原子。
[0015] 本申請(qǐng)還公開(kāi)了組合物的使用方法。在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物的使用包括 生產(chǎn)用于治療疾病或狀況的藥物，所述組合物包含第一脂肪酸或其衍生物或同類物、第二 脂肪酸或其衍生物或同類物和治療劑，其中所述第一脂肪酸包含約14個(gè)或更多的碳原子 和所述第二脂肪酸包含約10個(gè)或更少的碳原子。
[0016] 在一個(gè)實(shí)施方式中，所述組合物的用途包括生產(chǎn)用于治療疾病或狀況的藥物，所 述組合物包含第一脂肪酸、第二脂肪酸和治療劑，其中所述第一脂肪酸包含約14個(gè)或更多 的碳原子和所述第二脂肪酸包含約12個(gè)或更少的碳原子。
[0017] 一般性描述和下述的詳細(xì)描述僅是示例性和解釋性的，而不是限制本發(fā)明，本發(fā) 明由所附的權(quán)利要求所定義。在本領(lǐng)域技術(shù)人員考慮本申請(qǐng)所提供的本發(fā)明的詳細(xì)描述后 對(duì)本發(fā)明的其他方面將是顯而易見(jiàn)的。
[0018] 附圖簡(jiǎn)沐
[0019] 當(dāng)結(jié)合附圖閱讀時(shí)，能夠更進(jìn)一步地理解概述以及下述詳細(xì)描述。為了說(shuō)明本發(fā) 明，以附圖表示本發(fā)明的示例性實(shí)施方式；然而，本發(fā)明不限于所公開(kāi)的特定方法、組合物 和裝置。此外，附圖不一定按照比例繪制。在附圖中：
[0020] 圖1顯示了在超過(guò)24小時(shí)時(shí)間段內(nèi)，沒(méi)有本發(fā)明益處的昂丹司瓊堿滲透通過(guò)人皮 膚的平均累積量；
[0021] 圖2顯示了在超過(guò)24小時(shí)時(shí)間段內(nèi)，沒(méi)有本發(fā)明益處的昂丹司瓊堿滲透通過(guò)人皮 膚的平均皮膚擴(kuò)散速率；
[0022] 圖3顯示了在超過(guò)24小時(shí)時(shí)間段內(nèi)，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式提供時(shí)昂丹司瓊堿 滲透通過(guò)人皮膚的平均累積量；
[0023] 圖4顯示了在超過(guò)24小時(shí)時(shí)間段內(nèi)，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式提供時(shí)昂丹司瓊堿 滲透通過(guò)人皮膚的平均擴(kuò)散速率；
[0024] 圖5顯示了在超過(guò)24小時(shí)時(shí)間段內(nèi)，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式提供時(shí)昂丹司瓊堿 滲透通過(guò)人皮膚的平均累積量；
[0025] 圖6顯示了在超過(guò)24小時(shí)時(shí)間段內(nèi)，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式提供時(shí)昂丹司瓊堿 滲透通過(guò)人皮膚的平均累積量；以及
[0026] 圖7顯示了在超過(guò)24小時(shí)時(shí)間段內(nèi)，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式提供時(shí)昂丹司瓊堿 滲透通過(guò)人皮膚的平均累積量；
[0027] 圖8顯示了根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施方式的昂丹司瓊滲透通過(guò)人皮膚的平均通量；
[0028] 圖9顯示了在有限劑量研宄中昂丹司瓊滲透通過(guò)人皮膚的平均通量；
[0029] 圖10顯示了在有限劑量研宄中滲透通過(guò)人皮膚的昂丹司瓊的平均累積量；
[0030] 圖11顯示了在無(wú)限劑量研宄中昂丹司瓊滲透通過(guò)人皮膚的平均通量；
[0031] 圖12顯示了在無(wú)限劑量研宄中滲透通過(guò)人皮膚的昂丹司瓊的平均累積量。
[0032] 說(shuō)明件實(shí)施方式的詳沐
[0033] 通過(guò)參考與作為本申請(qǐng)一部分的附圖和實(shí)施例有關(guān)的下述詳細(xì)描述，可以更加容 易地理解本發(fā)明。將理解本發(fā)明不限于本申請(qǐng)所描述和/或顯示的特定裝置、方法、應(yīng)用、 條件或參數(shù)，并且本申請(qǐng)中所使用術(shù)語(yǔ)的目的是僅通過(guò)示例方式描述特定實(shí)施方式，并非 旨在限制本發(fā)明。而且，除非上下文明確地指出，否則在說(shuō)明書包括所附權(quán)利要求書中所使 用的單數(shù)形式的"一個(gè)（a) "、"一種（an)"和"所述（the)"包括其復(fù)數(shù)形式，并且涉及某個(gè) 特定數(shù)值時(shí)至少包括該特定值。在本申請(qǐng)中使用的術(shù)語(yǔ)"多個(gè)"指一個(gè)以上。當(dāng)以值的范 圍表示時(shí)，另一個(gè)實(shí)施方式包括從一個(gè)特定值和/或至其他特定值。類似地，當(dāng)通過(guò)在前面 使用"約"表示近似值時(shí)，應(yīng)將其理解為形成另一個(gè)實(shí)施方式的特定值。所有的范圍都是開(kāi) 放式的和可組合的。
[0034] 應(yīng)理解為了清楚起見(jiàn)，本申請(qǐng)?jiān)诜謩e的實(shí)施方式中對(duì)本發(fā)明的某些特征進(jìn)行了描 述，其也可以在單獨(dú)的實(shí)施方式中以組合的方式提供。反之，為了簡(jiǎn)要起見(jiàn)，本申請(qǐng)?jiān)趩为?dú) 的實(shí)施方式中對(duì)本發(fā)明的不同特征進(jìn)行了描述，其也可以單獨(dú)地或以任意亞組合的形式提 供。而且，以范圍表示的值包括該范圍中的各個(gè)值和每個(gè)值。還應(yīng)注意，可以將權(quán)利要求撰 寫成排除任意任選的要素。正因?yàn)槿绱耍@一聲明旨在作為在與權(quán)利要求要素的列舉有關(guān) 的此類排他性術(shù)語(yǔ)如"單獨(dú)地"、"僅僅"等或使用"否定性"限制的先行基礎(chǔ)。最后，盡管可 以將實(shí)施方式作為一系列步驟中的一部分或者更一般的結(jié)構(gòu)中的一部分進(jìn)行描述，也可以 將各個(gè)所述步驟的本身認(rèn)為是獨(dú)立的實(shí)施方式。
[0035]目前已觀察到當(dāng)將兩種不同分子量的脂肪酸在一起用作用于增強(qiáng)藥物或生物制 品透皮滲透的組合物時(shí)，通過(guò)人皮膚的滲透比將每種所述的脂肪酸單獨(dú)使用時(shí)增加幾個(gè)數(shù) 量級(jí)。令人驚奇的是，當(dāng)將包括低分子量脂肪酸和高分子量脂肪酸的組合物與藥物聯(lián)用時(shí)， 所述藥物的透皮滲透被極大地增加。
[0036] 具體而言，如在實(shí)施例中進(jìn)一步所表明地，當(dāng)將油酸和乙酰丙酸一起使用時(shí)，在與 當(dāng)將油酸或乙酰丙酸單獨(dú)使用時(shí)相同的濃度下，滲透通過(guò)人皮膚的昂丹司瓊的累積量增 加：a)超過(guò)