一種厄他培南鈉藥物組合物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥領(lǐng)域，具體涉及一種厄他培南鈉藥物組合物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 厄他培南鈉（Ertapenem sodium,結(jié)構(gòu)式如式1),化學(xué)名為： (IR, 5S，6S，8R，2S*，4S*) -2-[2-[3-羧基-苯基氨基甲酰基]-吡咯烷基-4-硫代]-6- (1-羥 乙基）-1-甲基碳青霉烯-3-甲酸單鈉鹽，為美國默克公司和阿斯利康公司共同開發(fā)的新 型廣譜碳青霉烯類抗生素，對包括革蘭陽性菌與陰性需氧菌和厭氧菌均具有良好的抗菌活 性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種固態(tài)藥物組合物，其特征在于：其含有式1所示的厄他培南鈉，和式2所示的化 合物或其鈉鹽、水合物或溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的輔料，
2. 如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于：式2所示的化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、水合物或溶劑化物占其與式1所示的厄他培南鈉的總量的重量百分比為不低于 80%，優(yōu)選為不低于85%，更優(yōu)選為不低于90%。
3. 如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物，其特征在于：所述式2所示的化合物的鈉鹽 選自以下式2-a至式2-g所示化合物組成的組 ：
O
4. 一種如權(quán)利要求1或2所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于：包括如下步驟： (1) 配制碳酸氫鈉乙醇水溶液：將處方量的碳酸氫鈉溶解到5~10%的乙醇水溶液中， 制得碳酸氫鈉濃度為2-12%，優(yōu)選為3-7% (w/w)的碳酸氫鈉乙醇水溶液，降溫至-5~0°C， 備用； (2) -5~0°C溫度下，將處方量的厄他培南鈉原料緩慢加入到初始用量的步驟（1)的 碳酸氫鈉乙醇水溶液中，該初始用量為總用量的40~70 (w/w)%，攪拌，隨即緩慢加入剩余 量的碳酸氫鈉乙醇水溶液，任選地，滴加適量氫氧化鈉溶液，以維持反應(yīng)體系pH值在7. 0~ 8. 0之間； (3) 任選地，將步驟（2)所得溶液用活性炭處理，過濾，再進(jìn)行無菌過濾，得到無菌溶 液； (4) 將步驟（2)所得溶液進(jìn)行冷凍干燥，得固態(tài)藥物組合物；或?qū)⒉襟E（3)得到的無菌 溶液進(jìn)行冷凍干燥，得無菌固態(tài)藥物組合物。
5. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于：所述步驟（2)中碳酸氫鈉 總用量與厄他培南鈉原料的摩爾比為1. 5~3:1，優(yōu)選為2. 5~2:1。
6. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于：步驟（2)中碳酸氫鈉乙醇 水溶液的初始用量為總用量的45~60 (w/w) %。
7. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于：步驟（2)中反應(yīng)體系pH 維持在7. 3~7. 7,優(yōu)選為7. 4~7. 6。
8. 如權(quán)利要求4所述的藥物組合物的制備方法，其特征在于：步驟（4)為將步驟（2)中 得到的溶液，或?qū)⒉襟E（3)中得到的無菌溶液定量分裝于注射劑瓶，然后進(jìn)行冷凍干燥； 所述冷凍干燥過程為：注射劑瓶在-45~-40°C均熱處理3~5小時，然后維持此溫度， 低壓凍干機(jī)腔室壓力在20~30帕下維持2~4小時；加熱凍干機(jī)板層到-30~-25°C，低壓 凍干機(jī)腔室壓力在20~30帕下維持26~40小時；加熱凍干機(jī)板層溫度至(TC，并在20~ 30帕維持4~8小時；再升溫至20°C，并在10帕維持10~15小時；然后升溫至40°C，并 在10帕維持8~12小時；然后冷卻凍干機(jī)板層到室溫；在< 10帕壓力的部分真空下，將注 射劑瓶壓塞，從凍干機(jī)中取出。
9. 權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的藥物組合物或權(quán)利要求4-8任一項(xiàng)所述的方法獲得的固 態(tài)藥物組合物在制備抗感染藥物中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種厄他培南鈉固態(tài)藥物組合物及其制備方法，所述藥物組合物含有式1所示的厄他培南鈉，和式2所示的化合物或其鈉鹽、水合物或溶劑化物，以及藥學(xué)上可接受的輔料。本發(fā)明提供的厄他培南鈉固態(tài)藥物組合物中式2化合物或其可藥用的鹽、水合物或溶劑化物所占比例高達(dá)80%以上，大大提高了厄他培南鈉最終制劑的穩(wěn)定性。
【IPC分類】A61P31-04, A61K9-19, A61K31-407
【公開號】CN104739780
【申請?zhí)枴緾N201310750967
【發(fā)明人】白敏 , 郝衛(wèi)華, 龔登凰, 張雅然, 陳亞平, 康宏艷, 史穎
【申請人】石藥集團(tuán)中奇制藥技術(shù)（石家莊）有限公司, 石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司
【公開日】2015年7月1日
【申請日】2013年12月31日