能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種能將生物活性物質(zhì)（包括化學(xué)合成活性物質(zhì)）輸送至生物體內(nèi)的 小分子化合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 具有生物活性的物質(zhì)可通過數(shù)種途徑輸送到生物體內(nèi)，但宄竟何種方法可以達(dá)到 輸送目的往往受制于輸送時(shí)的客觀條件。
[0003] 大多數(shù)具有生物活性的物質(zhì)（如降鈣素、干擾素、胰島素、特殊的黏多糖、肝素、肝 素類似物等）的臨床常用給藥途徑為注射用溶液劑和凍干粉針劑，給藥途徑比較單一，且 頻繁給藥，患者順應(yīng)性差。目前，此類物質(zhì)口服給藥的最大問題是機(jī)體的物理、化學(xué)和生物 學(xué)屏障影響其遞送。比如，蛋白質(zhì)類藥物是不可以采用口服方式給藥的，這主要是因?yàn)檫@類 藥在經(jīng)過消化道被吸收進(jìn)入血循環(huán)以前，往往被強(qiáng)烈的胃酸水解或被胃腸道的多種消化酶 所降解，從而失去生物活性。幾乎所有天然多肽、蛋白質(zhì)、多糖、磷脂和類脂等都在腸胃中降 解成小單元而被腸道吸收。
[0004] 因此，在設(shè)計(jì)具有生物活性的分子口服給藥途徑時(shí)就必需考慮這些客觀條件，使 用一些可行的方法來減少這類藥在腸胃中的降解。
[0005] 常用的方法是使用促滲劑，如表面活性劑、脂肪酸或膽鹽，增加粘液層和上皮細(xì)胞 層的通透性，擴(kuò)大細(xì)胞間隙。最常用的口服吸收促進(jìn)劑是膽鹽和脂肪酸，也有人使用水楊酸 鈉。該類物質(zhì)的最大缺點(diǎn)是無選擇性地作用于脂質(zhì)表面而可能使所有小腸內(nèi)容物成分包括 各種毒素和生物病原體進(jìn)入血液，也有潛在的細(xì)胞膜溶解和局部炎癥等毒性；幾乎所有多 肽藥物和黏膜傳遞都需要促滲劑，其種類繁雜，存在問題是如何降低刺激作用以及長期使 用是否影響上皮完整性，給黏膜造成直接損傷，故其在臨床上的應(yīng)用受到限制。
[0006] 應(yīng)用蛋白酶抑制劑可阻止胃腸消化酶對胰島素等的破壞，常用的酶抑制劑有甘膽 酸鈉、卡莫司他甲磺酸鹽、桿菌肽、抑肽酶、大豆胰酶抑制劑等，前3種效果較佳，主要影響 蛋白酶集中的大腸段的吸收。但酶抑制劑在顯著提高蛋白多肽類藥物口服給藥生物利用度 的同時(shí)，也會(huì)帶來很多不良反應(yīng)。即使忽略其全身性不良反應(yīng)，它還會(huì)對胃腸道內(nèi)營養(yǎng) 蛋白的消化吸收產(chǎn)生影響，對胃腸道蛋白酶的抑制作用產(chǎn)生反饋調(diào)節(jié)，從而刺激酶分泌， 長期治療還會(huì)導(dǎo)致脾臟肥大和增生；酶抑制劑在腸道內(nèi)還易被稀釋，因此使用量就必然加 大，而使用量過大可導(dǎo)致各種系統(tǒng)的毒性反應(yīng)。
[0007] 通過調(diào)整緊密連接的通透性，可以提高大分子藥物在細(xì)胞間隙的通過率，但結(jié)果 表明，很多物質(zhì)雖然能松弛緊密連接，顯著提高藥物在細(xì)胞間隙的透過性，卻同時(shí)出現(xiàn)安 全性問題。緊密連接一旦被打開，除了藥物能夠通過，一些在消化道中有毒或有害的蛋白 也會(huì)通過。因?yàn)楹芏嗌锼幘糜诼圆≈委?，長期吸收有害蛋白是這一途徑必須關(guān)注的 問題。
[0008] 對大分子藥物的理化性質(zhì)進(jìn)行修飾，通過制備前藥或類似物的方法，可以避免蛋 白酶或消化道內(nèi)其他酶對多肽蛋白類藥物的降解。例如，親脂化將藥物與一個(gè)脂溶性化合 物以共價(jià)或非共價(jià)的形式結(jié)合，增加多肽蛋白類藥物的脂溶性，或與聚乙二醇（PEG)結(jié) 合，會(huì)增加藥物的水溶性，可保護(hù)藥物免受消化系統(tǒng)蛋白酶的降解。前體藥物的應(yīng)用在很 大程度上拓寬了蛋白多肽藥物的應(yīng)用范圍，但修飾劑呈現(xiàn)多種聚合，選擇性不夠高，修飾 后的藥物Mr分布寬、活性低、穩(wěn)定性有時(shí)不夠理想成為突出問題；加之其結(jié)構(gòu)復(fù)雜性和缺 乏有效合成工藝，均是瓶頸。
[0009] 利用轉(zhuǎn)運(yùn)-載體分子，將其與多肽蛋白藥物結(jié)合，從而被消化道中內(nèi)源性的細(xì) 胞-轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)所識(shí)別，可以提高多肽蛋白類藥物的口服生物利用度，這種轉(zhuǎn)運(yùn)原理與細(xì)胞 膜上的載體介導(dǎo)和受體調(diào)控性的細(xì)胞內(nèi)吞作用有關(guān)，能夠特異性地識(shí)別介導(dǎo)或內(nèi)吞與大 分子藥物連接的配體，從而達(dá)到對大分子藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。比如，將藥物與某種二肽結(jié)合， 這種二肽能被細(xì)胞膜上的肽-內(nèi)流載體所識(shí)別介導(dǎo)，從而實(shí)現(xiàn)目標(biāo)大分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，使 大分子藥物的口服生物利用度提高。外排載體，比如P糖蛋白，能嚴(yán)重影響一些大分子藥 物，如多肽的口服吸收，因此，采用P糖蛋白抑制劑，可能會(huì)在一定程度上增加對P糖蛋白 底物的口服吸收。不過，總體上講，細(xì)胞膜載體的識(shí)別介導(dǎo)只能實(shí)現(xiàn)一些分子量相對較小 的分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。相反，受體調(diào)控的細(xì)胞內(nèi)吞機(jī)制卻基本不受分子大小的影響。
[0010] 細(xì)胞穿透性多肽（CPP)可能是通過與目標(biāo)物質(zhì)進(jìn)行雜合，從而幫助小分子、大分 子、脂質(zhì)體和納米粒等，透過細(xì)胞或組織。有研宄認(rèn)為，CPP的作用機(jī)制可能是通過直接干 擾細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)或細(xì)胞內(nèi)吞作用，將被傳送的物質(zhì)遞送到細(xì)胞質(zhì)內(nèi)。但到目 前為止，對CPP遞送方法的研宄還缺乏足夠的體內(nèi)數(shù)據(jù)支持，它們在治療過程中對藥物的 遞送機(jī)制和作用也不明確。
[0011] 微粒載體遞送系統(tǒng)能夠保護(hù)容易失活的大分子藥物在消化道劇烈的環(huán)境中，免 受酶系統(tǒng)的代謝和降解。在不加入促滲劑的情況下，某些微粒載體能夠被上皮細(xì)胞所吸 收，或被淋巴組織中的Peyer氏結(jié)（Peyer' s Patch)所吸收。目前已開發(fā)出基于水凝膠、 納米粒、微球，以及脂質(zhì)類（比如微乳，脂質(zhì)體和固體脂質(zhì)納米粒）等的高分子微粒載藥 系統(tǒng)，并用于大分子藥物的口服遞送。但在這些微粒載體遞送系統(tǒng)中，脂質(zhì)類藥物遞送系 統(tǒng)對于親水性大分子藥物，不能達(dá)到較高的包封率。另外，它們在消化道中的穩(wěn)定性較 差。普通的脂質(zhì)體和微乳基本無法滿足親水性大分子藥物的口服遞送。
[0012] 盡管一些改進(jìn)型的脂質(zhì)類載體，比如經(jīng)病毒糖蛋白包裹的致融類脂質(zhì)體，或粘附 性高分子材料包衣的脂質(zhì)體，雖然它們顯著提高了親水性大分子藥物在小腸中的吸收，但 總體上講，固體微粒比脂質(zhì)類載體，在大分子藥物的口服遞送中更具優(yōu)勢。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 要解決的技術(shù)問題：本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)存在的上述缺陷，提供一種 能將生物活性物質(zhì)有效輸送至生物體內(nèi)的小分子化合物及其應(yīng)用。
[0014] 技術(shù)方案：本發(fā)明之小分子化合物為具有下列通式的小分子化合物或其任何一種 可藥用的鹽：
[0015]
[0016] 所述通式中：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物，其特征在于，它是具有下列通式的小分 子化合物或其任何一種可藥用的鹽： I
所述通式中： A，B和C為取代基；A、B、C包括氫、鹵素、C1-C4飽和烷基、C 3-(：6環(huán)烷基、O-C「(；飽和 烷基、〇-(：3-(：6環(huán)烷基、0H、NH 2、CN、NO2、CF3、NHCO (C1-C4飽和烷基、C 3-C6環(huán)烷基、C 6-C1Q芳環(huán) 或C5-C9雜芳環(huán)）或OCF 3; D 為 0、ΝΗ，或 CH2; E 為羧酸基（C00H )，-C0NH0H，四唑，0H，-SO3H ; η 為整數(shù) 0, 1，2, 3, 4, 5, 6。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物，其特征在于，為 以下所列的一種或多種小分子化合物：

3. 根據(jù)權(quán)利要求權(quán)利要求1或2所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成 的制劑，其特征在于，所述制劑含有一種或兩種以上具有生物活性的物質(zhì)。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成的制劑，其特 征在于，所述制劑的pH值為2、3、4、5、6、7或8。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成的制劑，其特 征在于，所述制劑為液體、含有固體的懸浮液或固體。
6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成的制劑，其特 征在于，所述具有生物活性的物質(zhì)為蛋白質(zhì)、多肽、多糖、維生素、稀有金屬或小分子藥，所 述小分子化合物與生物活性物質(zhì)的摩爾比為：1 :〇. 01-1000。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成的制劑，其特 征在于，所述小分子化合物與生物活性物質(zhì)的摩爾比為:〇. 1、1 :〇. 5、1 :1、1 :5、1 :10、1 : 20,1 :50,1 :100,1 :200,1 :500。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成的制劑，其 特征在于，所述具有生物活性的物質(zhì)為選自如下物質(zhì)中的至少一種：酶抑制劑、蛋白酶抑制 劑、生長激素、人生長激素、重組人生長激素、肝素、未分級(jí)肝素、低分子量肝素、降鈣素、鮭 魚降鈣素、鰻魚降鈣素、人降鈣素、胰島素、豬胰島素、牛胰島素、人胰島素、重組人胰島素、 前列腺素、單克隆抗體、抗原、PYYy 36，抗炎劑、抗氧化劑、抗菌劑、抗微生物劑、維生素，以及 用聚乙二醇改性的各種衍生物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成的制劑，其特 征在于，為一種單元?jiǎng)┬?，含有下物質(zhì)中的至少一種：增強(qiáng)劑、絡(luò)合劑、增塑劑、緩沖劑、表面 活性劑、酸堿調(diào)節(jié)劑。
10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的能輸送生物活性物質(zhì)的合成小分子化合物制成的制劑，其 特征在于，單元?jiǎng)┬蜑槠瑺?、膠囊、粉末、液體或含固體的懸浮液。
【專利摘要】具有輸送生物活性物質(zhì)能力的合成小分子化合物及其應(yīng)用。本發(fā)明之小分子化合物或其任何一種可藥用的鹽具有如下通式：；A，B和C為取代基；可以是但不限于氫、鹵素、C1-C4飽和烷基、C3-C6環(huán)烷基、O-C1-C4飽和烷基、O-C3-C6環(huán)烷基、OH、NH2、CN、NO2、CF3、NHCO(C1-C4飽和烷基、C3-C6環(huán)烷基、C6-C10芳環(huán)或C5-C9雜芳環(huán))或OCF3；D為O、NH，或CH2；E為羧酸基(COOH)，-CONHOH，四唑，OH，-SO3H；n為整數(shù)0,1,2,3,4,5,6。
【IPC分類】A61K45-00, A61K47-22, A61K9-00, C07D311-22
【公開號(hào)】CN104758936
【申請?zhí)枴緾N201510105104
【發(fā)明人】王彥軍
【申請人】蘇州維泰生物技術(shù)有限公司
【公開日】2015年7月8日
【申請日】2015年3月11日